EA016886B1 - Лечение инфекционных болезней - Google Patents

Лечение инфекционных болезней Download PDF

Info

Publication number
EA016886B1
EA016886B1 EA200970663A EA200970663A EA016886B1 EA 016886 B1 EA016886 B1 EA 016886B1 EA 200970663 A EA200970663 A EA 200970663A EA 200970663 A EA200970663 A EA 200970663A EA 016886 B1 EA016886 B1 EA 016886B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
use according
hydrogen
halogen
agent
Prior art date
Application number
EA200970663A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970663A1 (ru
Inventor
Биргит Келгор Гиверкман
Original Assignee
Бкг Фарма Апс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бкг Фарма Апс filed Critical Бкг Фарма Апс
Publication of EA200970663A1 publication Critical patent/EA200970663A1/ru
Publication of EA016886B1 publication Critical patent/EA016886B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Dairy Products (AREA)

Abstract

Данное изобретение направлено на определенные тиоксантеновые производные и фенотиазиновые производные, имеющие общую формулу (I)приемлемые для применения в качестве противоинфекционных средств, в частности для лечения инфекционных болезней. Кроме того, данное изобретение относится к композициям, включающим указанные противоинфекционные средства.

Description

Область изобретения
Данное изобретение направлено на применение противоинфекционных средств, в частности тиоксантеновых производных и фенотиазиновых производных, для лечения инфекционных болезней.
Предпосылки
Устойчивость к химиотерапии является общей клинической проблемой у пациентов с инфекционными болезнями. Во время лечения инфекций мишени лекарственного средства клетки прокариотических или эукариотических микроорганизмов, как выяснили, часто являются не восприимчивыми к ряду лекарственных средств, которые имеют различное строение и функции. Это явление назвали множественной лекарственной устойчивостью (ΜΌΚ).
Число бактерий с множественной противомикробной устойчивостью, которую вызывают инфекции в больницах/отделениях интенсивной терапии, повышается, и обычным становится обнаружение микроорганизмов, чувствительных к более чем 10 различным антибиотикам. Примеры таких устойчивых бактерий включают метициллинустойчивые и метициллин-ванкомицинустойчивые 8!арйу1ососсик аигеик; ванкомицинустойчивые энтерококки, такие как Ейегососсик Гаесайк и Ейегососсик Гаесшш; пенициллинустойчивые 8!гер!ососсик рпеитошае и цефалоспорин- и хинолонустойчивые грамотрицательные палочки (колиформы), такие как виды Е. сой, 8а1топе11а, К1еЬк1е11а рпеитошае, виды Ркеиботопак и виды Еп1егоЬас!ег. Совсем недавно появились устойчивые ко всем антибиотикам грамотрицательные и грамположительные бациллы.
Скорость появления такой устойчивости к множеству антибиотиков не соответствует скорости разработки новых антибиотиков, и поэтому возможно, что пациенты с серьезными инфекциями скоро не будут поддаваться лечению имеющимися в настоящее время противоинфекционными средствами. Некоторые международные сообщения осветили потенциальные проблемы, связанные с появлением противомикробной устойчивости во многих областях медицины, а также описали трудности лечения пациентов с инфекциями, вызванными этими микроорганизмами.
Хотя большинство стойких микроорганизмов присутствуют в больницах, штаммы множественно устойчивых бактерий, таких как 8!гер!ососсик рпеитошае и МусоЬас!егшт 1иЬегси1ок18, также вызывают тяжелые внебольничные инфекции. Распространенность устойчивой к лекарственному средству 81гер1ососсик рпеитошае возросла в 60 раз с 1980 с 51 и 8% изолятов, демонстрирующих среднюю или высокую устойчивость к пенициллину или цефалоспоринам третьего поколения соответственно. Таким образом, становится сложнее лечить пневмококковую пневмонию противоинфекционными средствами первой линии. Устойчивые бактерии из больниц могут быть переданы населению пациентами, пришедшими при продолжительном лечении домой, например множественно устойчивые 8!арйу1ососси8 аигеик и ванкомицинустойчивые энтерококки.
Фенотиазины, как показали, принадлежали группе лекарственных средств, известных для модификации устойчивости к одному или более противобактериальному средству у определенных бактерий. Фенотиазины и тиоксантены применяются клинически как нейролептические и противорвотные средства. Фенотиазины и структурально родственные антипсихотические средства ингибируют некоторые клеточные ферменты и блокируют функцию важных клеточных рецепторов. Экстрапирамидные побочные эффекты, связанные с антипсихотической терапией, объясняются связыванием допаминового рецептора. В целом оказалось, что такие экстрапирамидные побочные эффекты были ограничены в клинических испытаниях с помощью фенотиазинов и тиоксантенов в непсихических областях, таких как лечение рака.
Хотя механизм, которым фенотиазины и другие лекарственные средства модулируют ΜΌΚ, еще не ясен, предположили, что их фармакологические свойства могут быть опосредованы, по меньшей мере, частично ингибированием выкачивающих насосов. Кроме того, прометазин был признан эффективным противоплазмидным средством в культурах, содержащих виды бактерий, таких как ЕксйепсЫа со11, Уегкйиа еШегосоййса, 8!арйу1ососсик аигеик и ЛдгоЬас!егшт ФтеГашепк. Однако применяемые концентрации обычно много выше клинически релевантных концентраций.
Недавно было показано, что определенные производные фенотиазина и тиоксантена, применяемые как противоинфекционные соединения, эффективны при уничтожении возбудителей инфекции, таких как множественно устойчивые возбудители инфекции, даже при клинически релевантных концентрациях, когда применяются в комбинации с противоинфекционным средством. Соответственно, АО 05105145 раскрывает применение определенных тиоксантеновых производных и фенотиазиновых производных как противоинфекционных соединений для лечения инфекционной болезни в комбинации с противоинфекционным средством.
Некоторые фенотиазиновые и тиоксантеновые производные раскрыты в патенте США 6569853.
Флупентиксол раскрыт в патенте Великобритании 925538 в применении в качестве транквилизатора, атарактика, противорвотного, антигистамина, противоспазмалитического и общего депрессанта центральной нервной системы. Не упомянута какая-либо его противоинфекционная активность или активность против устойчивости.
Некоторые тиоксантеновые производные раскрыты в патенте Великобритании 863699 как транквилизаторы. Не упомянута какая-либо его противоинфекционная активность или активность против устойчивости.
- 1 016886 \νϋ 2005/105145 А раскрывает применение определенных фенотиазинов и тиоксантенов, например флупентиксола и клопентиксола, как противобактериальных средств. Решаемая проблема касается комбинационного лечения инфекционных болезней, и идея этого раскрытия состоит в том, что раскрытые соединения не приемлемы для введения как отдельные противобактериальные средства, а скорее раскрытые соединения приемлемы для комбинационного лечения, где другое антибиотическое средство применяется одновременно в комбинации с раскрытыми соединениями. Данное изобретение отличается решением другой проблемы обеспечением новых соединений (соединений, которые находятся среди раскрытых соединений νθ 2005/105145), которые, как выяснили, приемлемы для введения как отдельные противоинфекционные средства.
Патентный документ ЕР-А-0338532 раскрывает применение клопентиксола среди других соединений в качестве противопротозойного средства.
Ко1ас/ко\\ък| М е! а1., 1п1егпа11оиа1 1оигиа1 οί Аийт1сгоЫа1 Адеий (2003) νοί 2, пг. 3 раскрывает 1гаи8флупентиксол среди ряда соединений - модуляторов множественной лекарственной устойчивости дрожжей.
КпЧещеп е! а1., 1и1егиаИоиа1 1оигиа1 οί АиИт1сгоЫа1 Адеий (2000) νο1 14, иг. 3 раскрывает с18- и 1гаи8-флупентиксол как ингибиторы ВИЧ.
Как показали, фенотиазины и тиоксантены обладают умеренной, но широкой противомикробной активностью. М1С (минимальная концентрация соединения, при которой ингибируется возбудитель инфекции) обычно выше клинически релевантных концентраций, поскольку обнаруженные минимальные эффективные концентрации 1и νίΙΐΌ составляют от приблизительно 20 до нескольких сотен мг/л. Релевантные уровни в сыворотке фенотиазинов и тиоксантенов обычно находятся в диапазоне от приблизительно 0,3 цг/л до 0,5 мг/л (0,3 нг/мл-0,5 цг/мл), чтобы избежать потенциальных побочных эффектов.
Тиоксантены показывают геометрическую стереоизомерию. С18 и 1ган8 формы, как показали ранее, имели примерно равную умеренную противобактериальную активность. М1С обычно далеки от клинически релевантных концентраций.
Мойеикеи & Кгщйаикеи (Ас!а Ра1йо1од1са М1сгоЫо1одюа 8саибтау1а, кесйои В, 95В, ио. 6 (1987)) показали, что с18/1гаи8 смесь Ν-деалкилклопентиксола обладала умеренным ингибиторным эффектом на различные лабораторные бактериальные штаммы. Бактериальные штаммы не были устойчивыми к противоинфекционным средствам (т.е. они не обладали какой-либо приобретенной устойчивостью и описывались как чувствительные). Ингибиторный эффект измеряли как значения 1С50, дающие концентрации, при которых ингибируется 50% популяции отдельного бактериального штамма. Авторы утверждают, что с18/1гап8 смесь Ν-деалкилклопентиксола была не способна ингибировать 50% тестируемых грамотрицательных штаммов, даже при концентрации 100 цМ (59,7 цг/мл). Далее авторы утверждают, что для ингибирования всех тестируемых грамположительных штаммов требовалась концентрация 12,5 цг/мл сщ/1гаи8 смеси Ν-деалкилклопентиксола, измеренная по 1С50. Вычисление 1С50 основывается на полуколичественной оценке размера колоний, растущих в чашках, выполненной невооруженным глазом. Этот способ не одобрен №'.'СЬ8 (Национальный комитет по клиническим и лабораторным стандартам) или европейскими директивами. Мойеикеи & КгщБаикеи ничего не сообщают о минимальной ингибирующей концентрации (М1С) соединений. Минимальная ингибирующая концентрация (М1С) является международной одобренной мерой противоинфекционности соединений. М1С определена как самая низкая ингибирующая концентрация, показывающая видимое отсутствие роста согласно директивам Νί.'ί.Ε8. Концентрации 1С50 в большинстве случаев, если не всегда, в несколько раз ниже, чем соответствующее значение М1С. Согласно публикации КгМещеп в Эаш511 Мебюа1 Ви11еИи Уо1. 37 №. 2, арп1 1990, основанной на результатах, например, вышеупомянутого исследования Мойеикеи & КпШащеп. концентрации, необходимые для применения в качестве антибиотика, в 100-1000 раз превышают концентрации, допустимые для людей без побочных эффектов. Как видно на стр. 170, автор утверждает, что концентрации психотерапевтических лекарственных средств, используемых в экспериментах 1и νίΙΐΌ (I, II, III, IV, V, VI, VII и VIII) по меньшей мере в 100-1000 раз выше, чем концентрации в плазме свободного лекарственного средства, чем могут быть измерены у психиатрических пациентов при лечении. Поэтому на стр. 176 автор заключает, что ...оценка экспериментов ш νίΙΐΌ с лечением 1гап8-клопентиксолом мышей, инфицированных пневмококком, показывает, что трудно понять, как терапевтические дозы известных психотерапевтических лекарственных средств и отдельных их аналогов могли бы применяться как антибиотические лекарственные средства.
Такие сообщения КтЕБаикеи е! а1., что очевидно необходимы очень высокие уровни соединения для ингибирования роста бактерий, даже измеренные по Η50, вероятно объясняют отсутствие интереса у исследователей в применении этого типа производных фенотиазина и тиоксантена для лечения инфекционной болезни.
Ясно, что повышение устойчивости к противоинфекционным средствам, таким как антибиотики, представляет главное препятствие в лечении инфекций. Таким образом, существует насущная потребность в новых противоинфекционных средствах.
Целью данного изобретения является обеспечение противоинфекционных средств, способных
- 2 016886 убить или ингибировать рост клинически релевантных микроорганизмов, особенно устойчивых, включая множественно устойчивые, клеток или микроорганизмов введением клинически релевантных количеств таких противоинфекционных средств субъекту, нуждающемуся в этом.
Описание изобретения
Как будет понятно из обсуждения выше, в известном уровне техники до настоящего времени тиоксантены и фенотиазины считались неприемлемыми для лечения инфекций в качестве одиночного противоинфекционного средства, поскольку необходимое терапевтическое количество таких противоинфекционных средств вызвало бы тяжелые побочные эффекты.
Таким образом, несмотря на предубеждение в данной области, что концентрации тиоксантена и фенотиазина намного выше клинического релевантного уровня, они были бы необходимы для борьбы с микроорганизмами, в частности устойчивыми или множественно устойчивыми микроорганизмами, в качестве одиночного противоинфекционного средства, поэтому в данном изобретении изучается этот вопрос в дополнительных деталях с помощью исследования эффекта такого противоинфекционного средства на клинически релевантные изоляты, включая устойчивые и множественно устойчивые штаммы, с использованием клинически релевантных количеств противоинфекционных средств, описанных здесь. Кроме того, в данном изобретении исследуется влияние стереоизомерии на активность.
Обнаружили, что с применением клинически релевантных количеств противоинфекционных средств, описанных здесь, достигается эффективное уничтожение микроорганизмов, включая устойчивые или множественно устойчивые клинически релевантные изоляты. Вопреки существующему мнению, это открытие делает возможной эффективную борьбу с микроорганизмами с помощью применения противоинфекционных средств, описанных здесь, в качестве одиночного противоинфекционного средства.
Следовательно, в первом аспекте данное изобретение касается применения клинически релевантного количества, обеспечивающего стабильную концентрацию в сыворотке менее 20,0 мг/л, средства общей формулы (I)
где V выбран из группы, включающей 8, 8О2, 80, О и ΝΗ;
представляет собой N или С=СН;
η - целое число в диапазоне от 1 до 6;
каждый X отдельно выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, возможно замещенный С1-6-алкил и возможно замещенный С1-6-алкокси;
К2 выбран из группы, включающей Р, С1, Вг, I, СН2У, СНУ2 и СУ3, где Υ представляет собой атом галогена;
К1, В3. К4, К6, В-. К8, К9, К10, К11, К13 и К14, каждый отдельно, выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный С1-6-алкил и возможно замещенный С1-6-алкокси; и
К12 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, факультативно замещенный С1-6алкил или факультативно замещенный С1-6-алкокси;
или соли его для лечения или профилактики инфекционной болезни, вызванной возбудителем инфекции, выбранным из патогенных бактерий, грибов и вируса.
Данное изобретение далее касается применения средства по данному изобретению для получения лекарства для лечения или профилактики инфекционной болезни. Данное изобретение далее касается применения средства по данному изобретению для лечения или профилактики инфекционной болезни.
В предпочтительном аспекте представляет собой С=СН, а К12 представляет собой водород, гидрокси, амино, нитро, галоген, ΟΗ2Υ, ΟΗΥ2 и СΥ3, где Υ представляет собой атом галогена.
Другой аспект данного изобретения будет очевиден из описания ниже и приложенной формул изобретения.
- 3 016886
Детальное описание изобретения
Определения.
В данном контексте выражение С1_6-алкил означает группу линейного или разветвленного насыщенного углеводорода, имеющую от одного до шести атомов углерода, такую как метил, этил, п-пропил, изопропил, п-бутил, изобутил, кес-бутил, 1гс1-бутил. п-пентил, изопентил, неопентил и п-гексил.
В данном контексте выражение С3-6-циклоалкил охватывает трех-, четырех-, пяти- и шестичленные кольца, включающие только атомы углерода, тогда как выражение гетероциклил означает трех-, четырех-, пяти- и шестичленные кольца, где атомы углерода вместе с 1-3 гетероатомами составляют указанное кольцо. Гетероатомы независимо выбраны из кислорода, серы и азота. Кольца С3-6-циклоалкила и гетероциклила могут факультативно содержать одну или более ненасыщенных связей, расположенных таким образом, что не возникает ароматическая π-электронная система.
Иллюстративными примерами С3-6-циклоалкила являются карбоциклы циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, 1,3-циклогексадиени 1,4циклогексадиен.
Иллюстративными примерами гетероциклилов являются содержащие азот гетероциклы 2пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, 3пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил. Связывание с гетероциклом может быть в положении гетероатома или через атом углерода гетероцикла.
В данном контексте выражение С2-6-алкенил означает линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую от двух до шести атомов углерода и содержащую одну или более двойную связь. Иллюстративные примеры С2-6-алкенильных групп включают аллил, гомоаллил, винил, кротил, бутенил, пентенил и гексенил. Иллюстративные примеры С2-6-алкенильных групп с более чем одной двойной связью включают бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил. Положение двойной связи(ей) может быть любым положением вдоль углеродной цепи.
В данном контексте выражение С2-6-алкинил означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от двух до шести атомов углерода и содержащую одну или более тройную связь. Иллюстративные примеры С2-6-алкинильных групп включают ацетилен, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил. Положение тройной связи(ей) может быть любым положением вдоль углеродной цепи. Более чем одна связь может быть ненасыщенной, так что С2-6-алкинил является диин или энедиин, как известно специалисту в данной области.
Применяемое здесь выражение С1-6-алкокси означает С1-6-алкил-окси, такие как метокси, этокси, п-пропокси, изопропокси, п-бутокси, изобутокси, 5сс-бутокси, 1ге1-бутокси, п-пентокси, изопентокси, неопентокси и п-гексокси.
Выражение галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
В данном контексте выражение арил означает карбоциклическое ароматическое кольцо или систему колец. Более того, выражение арил включает конденсированные кольцевые системы, где по меньшей мере два арильных кольца, или по меньшей мере один арил и по меньшей мере один С3-6циклоалкил, или по меньшей мере один арил и по меньшей мере один гетероциклил участвуют по меньшей мере в одной химической связи. Иллюстративные примеры арильных колец включают фенил, нафталенил, фенантренил, антраценил, аценафтиленил, тетралинил, фторенил, инденил, индолил, кумаранил, кумаринил, хроманил, изохроманил и азуленил.
В данном контексте выражение гетероарил означает арильную группу, где один или более атом углерода в ароматическом кольце замещен одним или более гетероатомом, выбранным из группы, включающей азот, серу, фосфор и кислород. Кроме того, в данном контексте выражение гетероарил включает конденсированные кольцевые системы, где по меньшей мере одно арильное кольцо и по меньшей мере одно гетероарильное кольцо, по меньшей мере два гетероарила, по меньшей мере один гетероарил и по меньшей мере один гетероциклил или по меньшей мере один гетероарил и по меньшей мере один С3-6циклоалкил участвуют по меньшей мере в одной химической связи.
Иллюстративные примеры гетероарила включают фуранил, тиенил, пирролил, феноксазонил, осказолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил изотиазолил, оксадиазолил, фуразанил, тиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил и триазинил, изоиндолил, индолинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензопиразолили, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пиринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинилтиенофуранил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и тиантренил.
В данном контексте выражение возможно замещенный означает, что рассматриваемая группа может быть замещена один или несколько раз, например 1-5 раз, предпочтительно 1-3 раза, наиболее предпочтительно 1-2 раза одной или более группами, выбранными из группы, включающей С1-6-алкил, С1-6-алкокси, оксо (которая может быть представлена в таутомерной енольной форме), карбоксил, амино, гидрокси (которая, когда присутствует в енольной системе, может быть представлена в таутомерной кето-форме), нитро, сульфоно, сульфанил, С1-6-карбоксил, С1-6-алкоксикарбонил, С1-6-алкилкарбонил, формил, арил, арилокси, арилоксикарбонил, арилкарбонил, гетероарил, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино,
- 4 016886 карбамоил, моно- и ди(С1_б-алкил)аминокарбонил, амино-С1.б-алкиламинокарбонил, моно- и ди(С1-6алкил)амино-С1_6-алкиламинокарбонил, С1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С1-6алканоилокси, С1-6-алкилсульфонилокси, дигалоген-С1-6-алкил, тригалоген-С1-6-алкил и галоген, где арили гетероарил-заместители сами могут быть замещены 1-3 раза С1-6-алкилом, С1-6-алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино или галогеном. Обычно вышеуказанные заместители могут быть дополнительно факультативно замещены.
Выражение возбудитель инфекции означает патогенные микроорганизмы, такие как бактерии, вирусы, грибы и внутри- или экстраклеточные паразиты. В предпочтительном аспекте данного изобретения выражение возбудитель инфекции означает патогенные микроорганизмы, такие как бактерии, грибы и вирусы. В более предпочтительном аспекте данного изобретения выражение возбудитель инфекции означает только патогенные бактерии, грибы и вирусы. В еще более предпочтительном аспекте данного изобретения выражение возбудитель инфекции означает только патогенные бактерии, грибы и вирусы. В одном аспекте данного изобретения выражение возбудитель инфекции означает только патогенные бактерии. В одном аспекте данного изобретения выражение возбудитель инфекции означает только патогенные грибы. В одном аспекте данного изобретения выражение возбудитель инфекции означает только патогенные вирусы.
Аналогично, выражение инфекционная болезнь применяется к болезни, вызванной возбудителем инфекции.
В данном контексте выражение противоинфекционное средство охватывает средства, способные убить, ингибировать или иным путем замедлить рост возбудителя инфекции. В предпочтительном аспекте данного изобретения выражение противоинфекционное средство охватывает средства, способные убить, ингибировать или иным путем замедлить рост возбудителя инфекции при введении субъекту в количествах, не превышающих 20 мг/л. Выражение противоинфекционное средство, таким образом, охватывает средства, которые показывают значение М1С, равное или меньшее 20 цг/мл, при определении как описано здесь в примерах. Выражение противоинфекционное средство можно применять взаимозаменяемо с выражением антибиотик или противовирусное средство или противогрибковое средство в зависимости от природы возбудителя инфекции. Специфические примеры антибиотиков, обычно применяемых для лечения бактериальных и грибковых инфекций, включают, но не ограничиваются, аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин и тобрамицин; кабецефемы, такие как лоракарбеф; карбапенемы, такие как эртапенем, имипенем/циластатин и меропенем; цефалоспорины, такие как цефадроксил, цефазолин, цефалексин, цефаклор, цефамандол, цефалексин, цефокситин, цефпрозил, цефуроксим, цефиксим, цефдинир, цефдиторен, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидин, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон и цефепим; макролиды, такие как азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин и тролеандомицин; монобактам; пенициллины, такие как амоксициллин, ампициллин, карбенициллин, клоксациллин, диклоксациллин, нафциллин, оксациллин, пенициллин О, пенициллин V, пиперациллин и тикарциллин; полипептиды, такие как бацитрацин, колистин и полимиксин В; хинолоны, такие как ципрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин и тровафлоксацин; сульфонамиды, такие как мафенид, сульфацетамид, сульфаметизол, сульфосалазин, сульфисоксазол и триметоприм-сульфаметоксазол; тетрациклины, такие как демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин и тетрациклин.
Специфические примеры противовирусных средств, обычно применяемых для лечения вирусных инфекций, включают, но не ограничиваются, ацикловир, амантадин, цидофовир фамцикловир, фомивирсен, фоскарнет, ганцикловир, интерферон альфа, осельтамивир, пенцикловир, рибавирин, римантадин, трифлуридин, валацикловир, валганцикловир, видарабин и занамивир.
Специфические примеры противогрибковых средств, обычно применяемых для лечения тяжелых грибковых инфекций, включают, но не ограничиваются, амфотерицин В, каспофунгин, флуконазол, флуцитозин, итраконазол, кетоконазол и вориконазол.
В данном контексте возбудитель инфекции является устойчивым или устойчивым к лекарственному средству, если возбудитель инфекции претерпел изменение, которое снижает или элиминирует эффективность противоинфекционного средства, обычно применяемого для лечения инфекций, вызванных возбудителем инфекции. Аналогично, выражение лекарственная устойчивость означает случай, когда болезнь, например инфекционная болезнь, не отвечает на терапевтическое средство, такое как противоинфекционное средство. Лекарственная устойчивость может быть свойственной, означающей, что болезнь никогда не отвечала на терапевтическое средство, или приобретенной, означающей, что болезнь прекращает отвечать на терапевтическое средство, на которое ранее она отвечала.
В данном контексте возбудитель инфекции является множественно устойчивым, если возбудитель инфекции претерпел изменение, которое снижает или элиминирует эффективность двух или более противоинфекционных средств, которые обычно применяются для лечения инфекций, вызываемых возбудителем инфекции. Аналогично, множественная лекарственная устойчивость является типом лекарственной устойчивости, где болезнь, например инфекционная болезнь, устойчива к ряду лекарственных средств, такому как ряд противоинфекционных средств.
- 5 016886
Выражение клинически релевантное количество означает, что противоинфекционное средство вводится пациенту в количестве, которое, с одной стороны, способно ослабить симптомы инфекционной болезни или лечить инфекционную болезнь пациента, но, с другой стороны, является нетоксичным для пациента и не приводит к неприемлемым побочным эффектам. Как определено выше, многие, если не все, из противоинфекционных средств, описанных здесь, как известно, вызывают тяжелые побочные эффекты у пациентов, когда вводятся в слишком высоких концентрациях, т.е. в количествах, которые не являются клинически релевантными.
В данном контексте выражение натуральное происхождение, когда используется применительно к выражению возбудитель инфекции, т.е. применительно к патогенным микроорганизмам, означает, что возбудитель инфекции, вызывающий инфекционную болезнь, является микроорганизмом, который можно обнаружить в природе, включая человека. Будет подразумеваться, что возбудители инфекции, такие как ген-манипулированные лабораторные штаммы, или возбудители инфекции, которые были изменены другими средствами и/или манипулированные человеческим вмешательством, не охвачены выражением натуральное происхождение.
Выражение сыворотка применяется в ее обычном значении, т.е. как плазма крови без фибриногена и других факторов свертывания крови.
Здесь выражение стабильная концентрация в сыворотке (противоинфекционного средства) подразумевает такие значения свободного несвязанного лекарственного средства, которые снова возникают с каждой дозой и находятся в состоянии равновесия между количеством вводимого противоинфекционного средства и количеством, выведенным в данный интервал времени.
В данном контексте выражение лечение касается введения лекарственного средства субъекту и включает: ί) предотвращение инфекционной болезни (т.е. причинные клинические симптомы инфекционной болезни не развиваются), ίί) ингибирование инфекционной болезни (т.е. задержка развития клинических симптомов инфекционной болезни) и ш) облегчение болезни (т.е. обеспечение регрессии клинических симптомов инфекционной болезни), а также их комбинации.
Выражения профилактика или профилактическое лечение касается лечения субъекта, который не инфицирован, но который может быть восприимчивым или подвергаться риску инфицирования.
Выражение субъект, как применяется здесь, означает живое позвоночное животное, например млекопитающее, такое как человек.
Фармацевтически приемлемый означает приемлемый для применения для млекопитающего, в частности приемлемый для применения для человека.
Противоинфекциониые средства
В общей формуле (I) выше заместители Κι, К2, К3, Кд, К5, К6, К7, К8, К9, Кю, Κπ, Κι3 и К14, каждый отдельно, выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, факультативно замещенный С1-6-алкил, факультативно замещенный С2-6-алкенил, факультативно замещенный С2-6алкинил и факультативно замещенный С1-6-алкокси, факультативно замещенный С2-6-алкенилокси, карбокси, факультативно замещенный С1-6-алкоксикарбонил, факультативно замещенный С1-6-алкилкарбонил, фомил, факультативно замещенный С1-6-алкилсульфониламино, факультативно замещенный арил, факультативно замещенный арилоксикарбонил, факультативно замещенный арилокси, факультативно замещенный арилкарбонил, факультативно замещенный ариламино, арилсульфониламино, факультативно замещенный гетероарил, факультативно замещенный гетероарилоксикарбонил, факультативно замещенный гетероарилокси, факультативно замещенный гетероарилкарбонил, факультативно замещенный гетероариламино, гетероарилсульфониламино, факультативно замещенный гетероциклил, факультативно замещенный гетероциклилоксикарбонил, факультативно замещенный гетероциклилокси, факультативно замещенный гетероциклилкарбонил, факультативно замещенный гетероциклиламино, гетероциклилсульфониламино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбамоил, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонил, амино-С1-6-алкиламинокарбонил, моно- и ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкиламинокарбонил, С1-6алкилкарбониламино, амино-С1-6-алкилкарбониламино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкилкарбониламино, амино-С1-6-алкиламино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкиламино, циано, гуанидино, карбамидо, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфонил, С1-6-алкилсульфинил, С1-6-алкилсульфонилокси, аминосульфонил, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонил и факультативно замещенный С1-6-алкилтио.
К12 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, факультативно замещенный С1-6алкил или факультативно замещенный С1-6-алкокси.
Предпочтительно К12 выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, амино, нитро и факультативно замещенный С1-6-алкил. Более предпочтительно К12 представляет собой водород, гидрокси, амино, нитро, галоген, СН2У, СНУ2 и СУ3. где каждый Υ отдельно выбран из водорода, гидрокси, амино, нитро или галогена.
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения К12 выбран из группы, включающей водород, СН3 и СН2ОН.
В более предпочтительном варианте осуществления данного изобретения К12 выбран из группы, включающей водород и СН3.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления К12 представляет собой водород.
- 6 016886
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения Я2 заместитель представляет собой электроноакцепторную группу, такую как галоген, нитро или галогензамещенный С1_6-алкил. Более предпочтительно Я2 выбран из группы, включающей Б, С1, Вг, I, СН2У, СНУ2 и СУ3 (где Υ представляет атом галогена), такой как СН2С1, СН2Б, СНС12, СНБ2, СС13 или СБ3, в частности СС13 или СБ3. Наиболее предпочтительно Я2 представляет собой С1 или СБ3.
Заместители К.1, Я3, Я4, Я5, Я6, Я7, К.х. Я9, К.10, К.ц, Я13 и Я14, каждый отдельно, предпочтительно выбраны из группы, включающей водород, факультативно замещенный С1-6-алкил и факультативно замещенный С1-6-алкокси. Более предпочтительно все из Я1, Я3, К4, Я5, К.6, Я7, Я8, Я9, Я10, К.ц, Я13 и Я14 представляют собой водород.
Следовательно, в высокопредпочтительном варианте осуществления данного изобретения Я2 представляет собой С1 или СБ3, а каждый из Я1, Я3, Я4, Я5, Я6, Я7, Я8, Я9, Я10, К.ц, Я13 и Я14 представляет собой водород.
Как упомянуто выше, V выбран из группы, включающей 8, 8О2, 80, О и ИН, такие как 8 или 80. В высокопредпочтительном варианте осуществления данного изобретения V представляет собой 8.
Как будет понятно, в случае, когда представляет собой Ν, а V представляет собой 8, противоинфекционное средство общей формулы (I) является фенотиазином общей формулы (II)
где η - целое число в диапазоне от 2 до 6, такое как 2, 3, 4, 5 или 6, и каждый X отдельно выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, факультативно замещенный С1-6-алкил и факультативно замещенный С1-6-алкокси.
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения η представляет собой 2 или 3, X представляет собой водород или СН3, а Я12 представляет собой водород или СН3. В особенности, как показали, когда η представляет собой 2, каждый X представляет собой водород, а Я12 представляет собой водород или СН3, средства общей формулы (II) показывают сильную противоинфекционную активность. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления данного изобретения вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, формирует алкильную цепь (И-(СНХ)П-) с факультативно замещенной пиперазинильной группой. Пиперазинильная группа предпочтительно незамещена или замещена в пара-положении (Я12). Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой И-(СН2)3-4-метилпиперазинил, ΝСН2-СН(СН3)-4-метилпиперазинил, И-(СН2)3-пиперазинил или И-СН2-СН(СН3)-4-метилпиперазинил. В частности, структура, где вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой И-(СН2)3-пиперазинил, предпочтительна.
Специфические примеры вышеупомянутых фенотиазинов включают перфеназин и прохлорфеназин.
Как также будет понятно, в случае, когда представляет собой С=СН, η - целое число в диапазоне от 1 до 5, а V представляет собой 8, противоинфекционное средство общей формулы (I) является тиоксантеном общей формулы (III)
- 7 016886
:ΗΧΚ,
Тиоксантен общей формулы (III) образует С18- и 1тап8-изомеры. В данном контексте средства общей формулы (111а), как говорят, находятся в с18-конфигурации (где пиперазинильная группа должна интерпретироваться как находящаяся на той же стороне двойной связи, что и часть молекулы, содержащей К2 группу), тогда как средства общей формулы (ШЬ), как говорят, находятся в 1тап8-конфигурации (где пиперазинильная группа должна интерпретироваться как находящаяся на противоположной стороне двойной связи от части молекулы, содержащей К2 группу)
где п - целое число в диапазоне от 1 до 5, такое как 1, 2, 3, 4 или 5, и каждый X отдельно выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, факультативно замещенный С1-6-алкил и факультативно замещенный С1-6-алкокси.
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения п представляет собой 2 или 3, X представляет собой водород или СН3, а К12 представляет собой водород или СН3. В особенности, показано, что, когда п представляет собой 2, каждый X представляет собой водород, а К12 представляет собой водород или СН3, средства общей формулы (111а) и (111Ь) показывают сильную противоинфекционную активность при клинически релевантных концентрациях. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления данного изобретения вместе с функциональной группой, присоединенной к нему,
- 8 016886 формирует алкенильную цепь (С=С-(СНХ)П-) с факультативно замещенной пиперазинильной группой. Пиперазинильная группа предпочтительно незамещена или замещена в пара-положении (К.12)-. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой ССН-(СН2)2-4-метилпиперазинил, ССН-СН2-СН(СН3)-4-метилпиперазинил, ССН-(СН2)2-пиперазинил или ССН-СН2-СН(СН3)-пиперазинил. В частности, структура, где вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой ССН-(СН2)2-4-метилпиперазинил, предпочтительна.
Специфические примеры тиоксантенов по данному изобретению включают Ν-деалкилфлупентиксол (4-[3 -(2-(трифторметил)тиоксантен-9-илиден)пропил]-1 -пиперазин), Ν-деалкилклопентиксол (4-[3-(2-хлортиоксантен-9-илиден)пропил]-1-пиперазин), Ν-деметилфлупентиксол (4-[3-(2-(трифторметил)тиоксантен-9-илиден)пропил]-1-метилпиперазин), Ν-деметилклопентиксол (4-[3-(2-хлортиоксантен-9-илиден)пропил]-1-метилпиперазин). В особенности предпочтительным противоинфекционным средством для применения по данному изобретению являются Ν-деалкилфлупентиксол и Ν-деалкилклопентиксол. Наиболее предпочтительным является Ν-деалкилклопентиксол.
Показали, что тиоксантеновые противоинфекционные средства данного изобретения повышают эффективность как противоинфекционные средства с увеличением степени изомерной чистоты. Другими словами, показали, что в то время как и средства общей формулы (111а) (ск-изомеры), и средства общей формулы (ШЬ) (ктаик-изомеры) проявляют сильные противоинфекционные свойства, изомерные смеси средств общей формулы (111а) и (ШЬ) показывают сниженную противоинфекционную активность. Этот удивительный эффект можно видеть, например, в примерах 6, 7 и 8.
В особенности, во время серии экспериментов, проведенных для данного изобретения, показали, что присутствие ктаик-изомера ингибирует противоинфекционные свойства ск-изомера и что присутствие ск-изомера ингибирует противоинфекционные свойства ктапк-изомера. Даже небольшие количества изомерной примеси одного изомера может ингибировать противоинфекционные свойства других релевантных противоинфекционных изомеров.
Следовательно, большей частью предпочтительно, что соединения общей формулы (III) применяются как чистые или в значительной степени чистые изомеры. Следовательно, соединения по данному варианту осуществления предпочтительно применяются при изомерной чистоте по меньшей мере 60%, например по меньшей мере 70%, например по меньшей мере 80%, например по меньшей мере 90% или даже по меньшей мере 95% или даже по меньшей мере 98%.
Специфические примеры вышеупомянутых тиоксантенов включают №деалкил-1тап8-флупентиксол (или 1тап8-1-(3-(2-фтортиоксантен-9-илиден)пропил)пиперазин), Ν-деалкил-ск-флупентиксол (или ск-1(3-(2-фтортиоксантен-9-илиден)пропил)пиперазин), Х-деалкил-1гап5-клопентиксол (или 1гап5-1-(3-(2хлортиоксантен-9-илиден)пропил)пиперазин), Ν-деалкил-ск-клопентиксол (или ск-1-(3-(2-хлортиоксантен-9-илиден)пропил)пиперазин), к-деметил-1гап8-флупентиксол, Ν-деметил-ск-флупентиксол, №деметил-1тап8-клопентиксол и Ν-деметил-ск-клопентиксол.
Во время серии экспериментов, проведенных для данного изобретения, показали, что 1тап8-формы соединений по данному изобретению являются самыми сильными противоинфекционными средствами. Кроме того, видимое отсутствие антипсихотической активности или экстрапирамидных побочных эффектов 1тап8-форм делает их в особенности привлекательными для применения в качестве противоинфекционных средств. Следовательно, в целом предпочтительно, что соединения общей формулы (III) имеют 1тап8-конфигурацию, т.е. структура представлена общей формулой (ШЬ).
Таким образом, в особенно предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, где п представляет собой 2, каждый X представляет собой водород, а К.12 представляет собой водород или СН3, средства общей формулы (ШЬ) показывают сильную противоинфекционную активность при клинически релевантных концентрациях. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления данного изобретения вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, формирует алкенильную цепь (С=С-(СНХ)п-) с факультативно замещенной пиперазинильной группой в ктапк-конфигурации. Пиперазинильная группа предпочтительно незамещена или замещена в пара-положении (К.12)-. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой ССН-1тап8-(СН2)2-4-метилпиперазинил, ССН-1тап§-СН2-СН(СН3)-4-метилпиперазинил, ССН-кгап§-(СН2)2-пиперазинил или ССН-кгап§-СН2-СН(СН3)-пиперазинил. В частности, структура, где вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой ССН1тап8-(СН2)2-4-пиперазинил, предпочтительна.
Особенно предпочтительными противоинфекционными средствами для применения по данному изобретению являются Х-деалкил-1гаи8-флупентиксол и Х-деалкил-1гаи8-клопентиксол. Наиболее предпочтительным является Х-деалкил-1тап8-клопентиксол (или ΐ^аи8-1-(3-(2-хлортиоксантен-9илиден)пропил)пиперазин).
Как видно из формул, показанных здесь, и определений, связанных с ними, некоторые из противоинфекционных средств, описанных здесь, являются хиральными. Более того, присутствие определенных ненасыщенных или циклических фрагментов или нескольких стереогенных атомов предусматривает существование диастереомерных форм некоторых из противоинфекционных средств. Данное изобретение
- 9 016886 имеет целью включать все стереоизомеры, включая оптические изомеры и их смеси, а также чистые, частично обогащенные или, где нужно, рацемические формы. В частности, многие из противоинфекционных средств, описанных здесь, могут быть в форме Е- или Ζ-стереоизомеров или смесей таких изомеров.
Кроме того, следует понимать, что противоинфекционные средства, описанные здесь, включают возможные их соли, из которых фармацевтически приемлемые соли, конечно, особенно релевантны для терапевтических применений. Соли включают кислотные аддитивные соли и основные соли. Примерами кислотных аддитивных солей являются гидрохлоридные соли, фумарат, оксалат и т.п. Примерами основных солей являются соли, где (оставшийся) противоион представляет собой выбранный из щелочных металлов, таких как натрий и калий, щелочно-земельных металлов, таких как кальциевые соли, калиевые соли, и аммонийных ионов (+Ν(Β')4, где В' независимо обозначают факультативно замещенный С1-6алкил, факультативно замещенный С2-6-алкенил, факультативно замещенный арил или факультативно замещенный гетероарил. Фармацевтически приемлемые соли, например, описаны в Ветшд1оп'8 - Тйе 8с1еисе апй Ртаейее οί Рйаттасу, 201й Ей. Л1Гопхо В.Сеппато (Ей.), ЫрршсоИ. νίΐΐίηιηχ & ΧνίΙΒίιτδ: Ι8ΒΝ: 0683306472, 2000, и в Епсус1орей1а оГ Рйаттасеийса1 Тесйпо1оду.
Эффект противоинфекционных средств можно испытать, как описано здесь, и эффективность противоинфекционного средства против выбранных микроорганизмов можно выразить как значение М1С.
Минимальная ингибирующая концентрация (М1С) согласно директивам Νί.'ί.Έ·8 определяется как наименьшая ингибирующая концентрация, не показывающая видимого роста.
Противоинфекционность противоинфекционных средств, описанных здесь, можно оценить любым из способов, доступных специалисту в данной области, включая ш уйто испытания, описанные здесь в примерах. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения противоинфекционное средство и возбудитель инфекции (и, следовательно, инфекционная болезнь, которую лечат) показывают значение М1С, равное или меньше 20 цг/мл при определении, как описано здесь в примерах. Более предпочтительно противоинфекционное средство и возбудитель инфекции показывают значение М1С, равное или меньшее 16 цг/мл, при определении, как описано здесь в примерах. Еще более предпочтительно значение М1С равно или меньше 8 цг/мл, например равно или меньше 4 цг/мл, например максимум 4,0. Еще более предпочтительно значение М1С равно или меньше 2 цг/мл, например максимум 2,0, максимум 1,0 или даже максимум 0,5.
Терапия, фармацевтические композиции и дозировки
Как объясняется выше, противоинфекционные средства, описанные здесь, полезны для лечения инфекционных болезней. Таким образом, противоинфекционные средства, описанные здесь, можно применять для получения лекарства для лечения инфекционной болезни, где противоинфекционные средства являются одиночным противоинфекционным средством.
Таким образом, в одном варианте осуществления данное изобретение касается противоинфекционных средств, описанных здесь, для применения при лечении инфекционной болезни, где противоинфекционные средства являются одиночным противоинфекционным средством.
Кроме того, противоинфекционные средства, описанные здесь, полезны для профилактического лечения инфекционных болезней. Они могут быть особенно релевантны в ситуациях, где субъект имеет высокий риск получения инфекций, например пациенты с ослабленным иммунитетом или пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство. Таким образом, противоинфекционные средства, описанные здесь, также можно применять для получения лекарства для профилактического лечения инфекционной болезни, где противоинфекционные средства являются одиночным противоинфекционным средством.
Таким образом, в другом варианте осуществления данное изобретение касается противоинфекционных средств, описанных здесь, для применения в профилактическом лечении инфекционной болезни, где противоинфекционные средства являются одиночным противоинфекционным средством.
В дополнительном аспекте данное изобретение направлено на противоинфекционные средства, описанные здесь, для применения в качестве лекарств для лечения инфекционной болезни.
В дополнительном аспекте данное изобретение направлено на противоинфекционные средства, описанные здесь, для применения в качестве лекарств для лечения множественно устойчивых инфекций.
Дополнительный аспект данного изобретения касается способа лечения или предотвращения инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту противоинфекционного средства, как описано здесь.
Терапия.
Как будет понятно из приведенного описания, инфекционная болезнь, подлежащая лечению, обычно вызывается возбудителем инфекции, таким как бактерия, вирус, гриб или внутри- или внеклеточный паразит, в частности бактерия. Возбудитель инфекции типично имеет природное происхождение, т.е. бактерия природного происхождения, вирус природного происхождения, гриб природного происхождения или внутри- или внеклеточный паразит природного происхождения, в частности бактерия природного происхождения.
Конкретнее, возбудителем инфекции может быть грамотрицательная или грамположительная бактерия.
- 10 016886
Специфические примеры включают грамотрицательные бактерии рода, выбранного из группы, включающей ЕксйепсШа, Рто1еик, 8а1шопе11а, К1еЬк1е11а, Ртоу1бепс1а, Еп1етоЬас1ет, Вшкйо1бепа, Ркеиботопак, Асше1оЬас1ет, Аеготопак, НаеторЫ1ик, Уегщша, Ыещкепа, Егтша, Кйоборкеиботопак и Вигк1ю1бепа.
Специфические примеры грамположительных бактерий включают бактерии из рода, выбранного из группы, включающей ЬасФЬасШик, А/отЫ/оЬшт, 81тер1ососсик, Ребюсоссик, Рйо1оЬас1етшт, ВасШик, Еп1етососсик, 81арйу1ососсик, С1ок1пбшт, Ви1упу1Ьгю, 8рЫпдотопак, Яйобососсик и 81гер1отусек.
В других вариантах осуществления возбудитель инфекции, например, из рода, выбранного из группы, включающей МеИапоЬааетшш, 8и1Го1оЬик, Атсйаеод1оЬи, Н1юбоЬас1ег и 8тог1и/оЬшт.
В следующих вариантах осуществления возбудителем инфекции является гриб, такой как из рода Мисог или Сапб1ба, например Мисог гасетокик или Саиб1ба а1Ысапк; из рода Сту1ососсик, например Сг. пеоГогтапк; или из рода АкретдШик, например А. ГитшдаШк.
В других вариантах осуществления возбудителем инфекции являются протозоа, такие как малярийный или криптоспоридиевый паразит.
Токсичность и терапевтическую эффективность противоинфекционных средств, описанных здесь, можно определить с помощью стандартных фармацевтических методик на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, с помощью определения БО50 (доза, летальная для 50% популяции) и ЕЭ50 (доза, терапевтически эффективная в 50% популяции). Дозовое соотношение между токсическими и терапевтическими эффектами является терапевтическим индексом, и его можно выразить как соотношение между ЬП50 и ЕЭ50 (ЬП50/ЕП50). Предпочтительны противоинфекционные средства, которые показывают большие терапевтические индексы. Данные, полученные из испытаний этой клеточной культуры или исследований на животных, можно применять в формулировании диапазона дозировки для применения на людях.
Дозировка таких противоинфекционных средств лежит предпочтительно в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ЕЭ50 с небольшой токсичностью или ее отсутствием. Дозировка может варьировать в этом диапазоне в зависимости от используемой дозированной формы и используемого пути введения.
Фармацевтические композиции.
Противоинфекционные средства, описанные здесь, типично сформулированы в фармацевтическую композицию перед применением в качестве лекарственного вещества.
Следовательно, в дополнительном аспекте данное изобретение касается фармацевтической композиции, включающей противоинфекционное средство, как описано здесь, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Путь введения противоинфекционных средств, описанных здесь, может быть любым приемлемым путем, который приводит к концентрации в крови или ткани, соответствующей клинически релевантной концентрации. Таким образом, например, могут применяться следующие пути введения, хотя данное изобретение не ограничивается ими: оральный путь, парентеральный путь, кожный путь, назальный путь, ректальный путь, вагинальный путь и окулярный путь. Специалисту в данной области будет ясно, что путь введения зависит от конкретного рассматриваемого противоинфекционного средства, в особенности, выбор пути введения зависит от физико-химических свойств противоинфекционного средства, а также возраста и веса пациента, от конкретной болезни или состояния и тяжести его. Однако обычно предпочтительными являются оральный и парентеральный пути.
Противоинфекционные средства, описанные здесь, могут содержаться в любом соответствующем количестве в фармацевтической композиции и обычно содержатся в количестве около 0,1-95 вес.% общего веса композиции.
Композиция может находиться в дозированной форме, такой как стандартная лекарственная форма, которая приемлема для орального, парентерального, ректального, кожного, назального, вагинального и/или окулярного пути введения. Таким образом, композиция может быть в форме, например, таблеток, капсул, пилюль, порошков, гранул, суспензий, эмульсий, растворов, гелей, включая гидрогели, паст, мазей, кремов, пластырей, примочек, доставляющих устройств, суппозиториев, клизм, инъекций, имплантатов, спреев, аэрозолей, и в другой приемлемой форме.
Фармацевтические композиции могут быть сформулированы согласно традиционной фармацевтической практике, см., например, НеттЦоп'к Рйагтасеибса1 8с1епсек и Епсус1ореб1а оГ Рйагтасеибса1 Тесйпо1оду, ебйеб Ьу 8татЬпск, 1. & 1. С. Воу1ап, Магсе1 Эеккег, 1пс., №\ν Уотк, 1988. Типично, противоинфекционные средства, описанные здесь, сформулированы, по меньшей мере, с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Фармацевтически приемлемые носители или наполнители известны специалисту в данной области.
Фармацевтические композиции для орального применения включают таблетки, содержащие противоинфекционное средство, как описано здесь, факультативно в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным противоинфекционным средством, в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями. Эти наполнители могут быть, например, инертными разбавителями или заполнителями, такими как сахароза, сорбитол, сахар, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, крахмалы,
- 11 016886 включая картофельный крахмал, кальция карбонат, натрия хлорид, лактоза, кальция фосфат, кальция сульфат или натрия фосфат; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например производные целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу, крахмалы, включая картофельный крахмал, кроскармеллозу натрия, альгинаты или альгиновую кислоту; связывающие средства, например сахароза, глюкоза, сорбитол, аравийская камедь, альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин, крахмал, пептизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, магния алюминия силикат, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль; и смазывающие средства, включая глиданты и антиадгезивы, например магния стеарат, цинка стеарат, стеариновая кислота, диоксид кремния, гидрогенизированные растительные масла или тальк.
Другими фармацевтически приемлемыми наполнителями могут быть красители, ароматизаторы, пластификаторы, увлажнители, буферные средства и т. п.
Таблетки могут быть непокрытыми, или их можно покрыть известными методами, факультативно для задержки распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, для обеспечения длительного действия за более длительный период. Покрытие может применяться для высвобождения противоинфекционного средства по предопределенной модели, например, для достижения состава регулируемого высвобождения (см. ниже), или его можно применять, чтобы активное лекарственное вещество высвобождалось только после прохождения через желудок (энтеросолюбильное покрытие). Покрытие может быть сахарным покрытием, пленочным покрытием (например, на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, акрилатных сополимеров (Еибгадй Е®), полиэтиленгликолей и/или поливинилпирролидона) или энтеросолюбильным покрытием (например, на основе сополимера метакриловой кислоты (Еибгадй® Ь и 8), целлюлозы ацетат фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцината, поливинилацетат фталата, шеллака и/или этилцеллюлозы).
Кроме того, может использоваться материал задержки во времени, такой как, например, глицерил моностеарат или глицерил дистеарат.
В дополнение, твердые таблетированные композиции, как упомянуто выше, могут быть обеспечены покрытием для защиты композиции от нежелательных химических изменений, например химической деградации, до высвобождения противоинфекционного средства.
Покрытие может применяться на твердой дозированной форме подобно описанному в Лс.|исои5 П1ш соабпд 1атс5 Α. 8οίΙζ в Епсус1ореб1а оГ РЬагтасеибса1 Тесйпо1оду, νοί 1, рр. 337-349 ебйеб Ьу 8^агЬпск, I. & 1. С. Воу1ап, Магсе1 Эеккег, 1пс., Νον Уогк, 1988.
Составы для орального применения также могут быть представлены как жевательные таблетки или как твердые желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например картофельным крахмалом, лактозой, микрокристаллической целлюлозой, кальция карбонатом, кальция фосфатом или каолином, или как мягкие желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Порошки и гранулы можно получить с помощью ингредиентов, упомянутых выше под таблетками и капсулами, традиционным способом с помощью, например, смесителя, аппарата псевдоожиженного слоя или оборудования сушки распылением.
Композиции регулированного высвобождения для орального применения можно, например, сформировать для высвобождения активного лекарственного вещества с помощью регулирования растворения и/или диффузии активного лекарственного вещества.
Регулированное высвобождение растворением или диффузией можно достичь с помощью соответствующего покрытия таблетированного, капсульного, пилюльного или гранулированного состава противоинфекционного средства или с помощью заключения рассматриваемого противоинфекционного средства, например, в соответствующую матрицу.
Покрытие регулируемого высвобождения может включать одно или более из покрывающих веществ, упомянутых выше, и/или, например, шеллак, пчелиный воск, гликовоск, гидрированное касторовое масло, карнаубский воск, стеариловый спирт, глицерил моностеарат, глицерил дистеарат, глицерин пальмитостеарат, этилцеллюлоза, акриловые смолы, 61-полимолочная кислота, целлюлозы ацетат бутират, поливинилхлорид, поливинилацетат, винилпирролидон, полиэтилен, полиметакрилат, метилметакрилат, 2-гидроксиметакрилат, метакрилатные гидрогели, 1,3-бутиленгликоль, этиленгликоль метакрилат и/или полиэтиленгликоли.
В матричном составе регулируемого высвобождения противоинфекционного средства материал матрицы может включать, например, гидратированную метилцеллюлозу, карнаубский воск и стеариловый спирт, карбопол 934, силикон, глицерил тристеарат, метилакрилат-метилметакрилат, поливинилхлорид, полиэтилен и/или галогенированный фтороуглеводород.
Композиция регулируемого высвобождения противоинфекционных средств, описанных здесь, также может находиться в форме плавучей таблетки или капсулы, т.е. таблетки или капсулы, которая после
- 12 016886 орального введения плавает сверху содержимого желудка в течение определенного периода времени. Состав плавучей таблетки рассматриваемого противоинфекционного средства можно получить гранулированием смеси противоинфекционного средства, наполнителей и 20-75% вес./вес. гидроколлоидов, таких как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Затем полученные гранулы можно прессовать в таблетки. При контакте с желудочным соком таблетка может формировать в значительной степени водонепроницаемый гелевый барьер вокруг своей поверхности. Гелевый барьер участвует в поддержании плотности менее единицы, тем самым позволяя таблетке удерживаться на плаву в желудочном соке.
Порошки, дисперсные порошки или гранулы, приемлемые для получения водной суспензии путем добавления воды, также являются приемлемыми дозированными формами. Состав в виде суспензии представляет противоинфекционное средство в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и одним или более консервантом.
Приемлемыми диспергирующими или увлажняющими средствами являются, например, фосфатиды природного происхождения, например лецитин, или продукты конденсации этилен оксида, например, с жирной кислотой, длинноцепочечным алифатическим спиртом или неполным эфиром, происходящим от жирных кислот, и гексит или гексита ангидриды, например полиоксиэтилена стеарат, плиоксиэтилена сорбитол моноолеат, полиоксиэтилена сорбитан моноолеат и т. п.
Приемлемыми суспендирующими средствами являются, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрия альгинат и т.п.
Фармацевтическую композицию также можно вводить парентерально инъекцией, инфузией или имплантацией (внутривенно, внутримышечно, внутрисуставно, подкожно или т.д.) в дозированных формах, составах или, например, приемлемыми устройствами доставки или имплантатами, содержащими общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители и адъюванты.
Состав и получение таких композиций хорошо известны специалисту в данной области фармацевтического состава. Специфические составы можно найти в пособии под названием КетшдФп'к Рйагтасеийса1 8с1епсе§.
Композиции для парентерального применения могут быть представлены в стандартных лекарственных формах, например в ампулах, или во флаконах, содержащих несколько доз, и в которых может быть добавлен приемлемый консервант (см. ниже). Композиция может быть в форме раствора, суспензии, эмульсии, устройства для инфузии или устройства для доставки для имплантации, или она может быть представлена в виде сухого порошка, подлежащего восстановлению водой или другой приемлемой средой перед применением. Кроме противоинфекционных средств, описанных здесь, композиции могут включать приемлемые парентерально допустимые носители и/или наполнители, или активное лекарственное вещество может быть заключено в микросферы, микрокапсулы, наночастицы, липосомы или подобное для регулируемого высвобождения. Кроме того, композиция может в дополнение удобно включать суспендирующие, растворяющие, стабилизирующие, регулирующие рН средства и/или диспергирующие средства.
В другом рассматриваемом варианте осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция является твердой дозированной формой, такой как таблетка, полученная из зернистого материала, описанного в \УО 03/004001 и \УО 2004/062643.
Как показано выше, фармацевтические композиции могут содержать противоинфекционное средство в форме стерильной инъекции. Для приготовления такой композиции противоинфекционное средство растворяют или суспендируют в парентерально приемлемой жидкой среде. Приемлемыми средами и растворителями, которые можно использовать, являются вода, вода для регулирования рН до приемлемого значения путем добавления соответствующего количества хлороводородной кислоты, гидроксида натрия или приемлемого буфера, 1,3-бутандиола, раствора Рингера и изотонического раствора хлорида натрия. Водный состав также может содержать один или более консервант, например метил, этил или ппропил р-гидроксибензоат. В случаях, когда противоинфекционное средство слабо или плохо растворяется в воде, можно добавить улучшающее растворение или повышающее растворимость средство, или растворитель кроме воды может включать 10-60% вес./вес. пропиленгликоля или подобного.
Дозировки.
Как подробно обсуждалось ранее, важным аспектом данного изобретения является то, что противоинфекционные средства, описанные здесь, способны убить возбудителей инфекции, когда вводятся в клинически релевантных количествах, т. е. в количествах, достаточно небольших, чтобы избежать тяжелых побочных эффектов, обычно связанных с противоинфекционными средствами, описанными здесь.
Будет понятно, что вводимая дозировка будет зависеть формы введения (см. ниже). Независимо от формы введения противоинфекционное средство должно вводится в клинически релевантных количествах, т.е. в количествах, которые, с одной стороны, оказывают релевантный терапевтический эффект, а с другой стороны, не дают тяжелых побочных эффектов.
Предпочтительно противоинфекционное средство, как описано здесь, вводится в клинически релевантном количестве, обеспечивающем стабильную концентрацию в сыворотке менее 20 мг/л. Более предпочтительно противоинфекционное средство вводится в релевантном количестве, обеспечивающем
- 13 016886 стабильную концентрацию в сыворотке менее 10 мг/л, например менее 8,0 мг/л. Более предпочтительно противоинфекционное средство вводится в клинически релевантном количестве, обеспечивающем стабильную концентрацию в сыворотке менее 7,0 мг/л, таком как менее 6,0 мг/л, например менее 5,0 мг/л. Еще более предпочтительно противоинфекционное средство вводится в клинически релевантном количестве, обеспечивающем стабильную концентрацию в сыворотке менее 4,0 мг/л, таком как менее 3,0 мг/л, например менее 2,0 мг/л. Наиболее предпочтительно противоинфекционное средство вводится в клинически релевантном количестве, обеспечивающем стабильную концентрацию в сыворотке менее 1,5 мг/л, например около 1,0 мг/л или около 0,5 мг/л.
Другими словами, противоинфекционное средство предпочтительно вводится в клинически релевантном количестве, обеспечивающем стабильную концентрацию в сыворотке в интервале от 0,01 цг/л до менее 20,0 мг/л, например от 0,01 цг/л до менее 10,0 мг/л и, например, от 0,01 цг/л до менее 8,0 мг/л, например в интервале от 0,02 цг/л до 7,0 мг/л, например в интервале от 0,04 цг/л до 6,0 мг/л. Более предпочтительно стабильная концентрация в сыворотке противоинфекционного средства находится в интервале от 0,06 цг/л до 5,0 мг/л, например находится в интервале от 0,08 цг/л до 4,0 мг/л, например в интервале от 0,1 цг/л до 3,0 мг/л. Еще более предпочтительно стабильная концентрация в сыворотке противоинфекционного средства находится в интервале от 0,2 цг/л до 2,0 мг/л, например в интервале от 0,4 цг/л до 2,0 мг/л, например в интервале от 0,5 цг/л до 2,0 мг/л. Еще более предпочтительно стабильная концентрация в сыворотке противоинфекционного средства находится в интервале от 0,6 цг/л до 2,0 мг/л, например в интервале от 0,8 цг/л до 2,0 мг/л, например в интервале от 0,9 цг/л до 2,0 мг/л. Наиболее предпочтительно стабильная концентрация в сыворотке противоинфекционного средства находится в интервале от 1,0 цг/л до 2,0 мг/л, например в интервале от 1,5 цг/л до 2,0 мг/л, например в интервале от 1,5 цг/л до 1,5 мг/л.
Противоинфекционное средство предпочтительно вводится в количестве от около 0,1 до 3000 мг в день, таком как от около 0,5 до 2000 мг в день. Как будет понятно специалисту, фактическое вводимое количество будет Биег аБа зависеть от пути введения, т.е. вводится ли противоинфекционное средство орально, внутривенно, внутримышечно и т.д.
Для композиции, применяемой для орального введения систематического применения, дозировка обычно составляет от 1 мг до 3 г на дозу, вводимую 1-4 раза ежедневно в течение от 1 дня до 12 месяцев в зависимости от инфекционной болезни, которую лечат.
Для парентерального введения, в частности внутривенного введения, подходящей является доза от около 0,1 до около 2000 мг в день. Для внутривенного введения подходящей является доза от около 0,1 до около 2000 мг в день, которую вводят в течение от 1 дня до 12 месяцев.
Вышеупомянутые стабильные концентрации в сыворотке и дозировки будут вызывать желательные клинические эффекты и в то же время избегать тяжелых побочных эффектов, обычно связанных с противоинфекционными средствами, описанными здесь. Некоторые из противоинфекционных средств, описанных здесь, в частности противоинфекционные средства общей формулы ШЬ, могут, однако, вводиться в более высоких количествах, тем самым вызывая стабильные концентрации в сыворотке выше уровней, определенных выше. Это потому, что данные противоинфекционные средства, как ожидают, не показывают тяжелых побочных эффектов, даже когда вводятся в более высоких количествах.
Данное изобретение дополнительно проиллюстрировано ниже неограничивающими примерами.
Материалы и способы
Бактерии.
Клинические изоляты были получены из США, Канады, Европы и Среднего Востока, а стандартные контрольные штаммы были получены из АТСС (Коллекция американских типичных культур США) и ССИС (Университет контрольных культур Гетеборга, Швеция). Коллекция включает множественно устойчивые изоляты и представляет клинически важные бактерии и грибы.
Устойчивые клетки были в приблизительно 10-1000 раз более устойчивы по сравнению с чувствительными клеточными линиями и поддерживали фенотип стабильной лекарственной устойчивости при росте на среде без лекарственного средства. Всех стафилококков типировали, чтобы гарантировать, что изоляты не представляют один и тот же клон/штамм.
Лекарственные средства.
Лекарственные средства растворили в небольших количествах воды или 1% ΌΜ8Θ (диметилсульфоксид) (финальная концентрация ΌΜ8Θ в культуре менее 0,05%) перед растворением средой. Растворы готовили заново для каждого эксперимента. Чистота соединений составляла >95%.
Эффект лекарственных средств на рост микробных клеток.
Клеточный рост тестировали с помощью тестов чувствительности к минимальной ингибирующей концентрации (М1С) с помощью метода микроразведения питательной среды согласно директивам ЫССЕ8 (ЫССЕ8 СшбеНиек, Ме11юб5 ίοτ Όίίιιΐίοη АиДт1сгоЫа1 8и5сер11ЬШ1у Те§18 ίοτ Вас1епа ТНа1 Сго\у АегоЬ1са11у; Арргоуеб 81аибагб. 8ί\11ι Εάίΐίοη, νοίιιιικ 23; ЫитЬег 2). Минимальная ингибирующая концентрация (М1С), определенная как самая низкая концентрация лекарственного средства, которая ингибирует рост тестируемого организма, в том смысле, что заметный рост не наблюдался (полное ингибиро
- 14 016886 вание роста). В примере 2 М1С соединений, применяемых на грибковых микроорганизмах, определили по измерениям 1С90 согласно директивам ИССЬ8.
Культуру бактерий в логарифмической фазе разбавили свежей предварительно нагретой средой Мюллера-Хинтона и отрегулировали до определенной ОИ при 600 нм, чтобы получить финальную концентрацию 1х 104-5 бактерий/мл среды. Бактериальную культуру перенесли в микропланшеты, добавив культуру в каждую лунку. Лекарственное средство добавили в бактериальную культуру в лунки как серии двукратных разведений лекарственного средства для получения финальных концентраций, изменяющихся от 0,03 до 128 цг/мл. Планшеты инкубировали при 37°С со встряхиванием в автоматическом анализаторе Ротег^ауех, программное обеспечение КС4, КеЬо.ЬаЬ, Копенгаген, в течение 16 ч и измеряли оптическую плотность при 600 нм во время инкубации для составления кривых роста. Лунки, содержащие бактериальные культуры без лекарственного средства, использовали как контроли для обеспечения поправки размера инокулюма и бактериального роста во время инкубации. Культуры тестировали для выявления контаминации. Каждый эксперимент провели в трех повторностях. Значения М1С представляют средние значения двух отдельных экспериментов в трех повторностях. Отклонение между испытаниями и внутри испытаний было <5%.
Определение ингибирующего рост эффекта противоинфекционных средств.
Рост бактерий в лунках описывается лагфазой, т.е. периодом до(перед) начала роста, логфазой, т.е. периодом с максимальной скоростью роста, стационарной фазой с последующей фазой отмирания. Эти параметры применяют при оценке ингибирующего эффекта лекарственного средства на рост бактерий, путем сравнения кривых роста с лекарственным средством и без лекарственного средства.
Полное ингибирование роста бактерий определяют как ОИ (16 ч) = ОИ (0 ч) или отсутствие видимого роста согласно директивам ИССЬ8.
Ингибирование 90 (1С90) определяют как ОИ, отвечающая за 90% ингибирование роста.
Примеры
Пример 1. Эффект деалкилированных или деметилированных фенотиазинов и тиоксантенов на клинически релевантный изолят.
Клинически релевантный изолят 81арйу1ососси8 ер1йегшй18 культивировали и испытывали, как описано выше, по чувствительности к соединениям, приведенным в табл. 1. Результаты показаны в табл. 1.
Таблица1
Эффект деалкилированных или деметилированных фенотиазинов и тиоксантенов на множественно устойчивый клинический изолят 8!арйу1ососси8 ерИегтИЦ
Соединение Группа М1С иг/мл
Ν-дезметил-хлорпромазин (фенотиазин) 16
Ν-дезгидрокси-этил-флуфеназин (фенотиазин) 16
Дезметил-перфеназин (фенотиазин) 16
Соединение Группа М1С иг/мл
Ν-дезметил-хлорпротиксен (фенотиазин) 16
И-деалк-1гап8-клопентиксол (тиоксантен) 0,5
Ы-деалкил-йапя-флупентиксол (тиоксантен) 1,0
И-деалкил-с18-флупентиксол (тиоксантен) 16
И-деалкил-с18-клопентиксол (тиоксантен) 16
Пример 2. Противобактериальный эффект деметилированных/деалкилированных фенотиазиновых или тиоксантеновых соединений на клинические изоляты грибов.
Противобактериальный эффект деметилированных/деалкилированных фенотиазиновых или тиоксантеновых соединений исследовали с помощью ингибирования роста клеток, подверженных 0-32 цг/мл лекарственного средства. Каждый эксперимент провели в трех повторностях. Значения М1С представляют средние значения двух отдельных экспериментов в трех повторностях.
клинических изолята СаибИа §р. (включая 3 устойчивых к флуконазолу изолята) перед тестированием чувствительности пересеяли в течение 24 ч на глюкозный агар Сабуро. Выполнили тесты микроразведения среды согласно документу ИССЬ8 М27-А (КеГ: №11юпа1 Соттйее Гог С11шса1 ЬаЬога!огу 81апйагЙ5. (1997). КеГегепсе Ме11юй Гог Вго1й Ийийоп АпШипда1 ЗиксерйЬййу Тейтд оГ Υеа8ΐ8: Арргоуеб 81аи8аг8 М27-А. ИССЬ8, ^аупе, РА.). Микротитровальные планшеты считывали спектрофотометрически при 530 нм, после смешивания лунок путем пипетирования для ресуспендирования дрожжевых седиментов. В этом эксперименте М1С определили как самое низкое растворение лекарственного средства, приводящее к 90% ингибированию роста. Результаты показаны в табл. 2 ниже.
- 15 016886
Таблица 2
Противобактериальный эффект на клинические изоляты грибов
Штамм М1С цг/мл Ν-деалк- 11‘апкклопснтиксол М1С иг/мл Ν-деалкил(гап$флупентиксол М1С иг/мл Ν-дезметилхлорпротиксен фенотиазин М1С иг/мл дезметилперфеназин
1. СапсНба аИйсапа ЕЕ* 1 0,5 16 16
2. СагкйОа д1аЬга1а РК* 1 1 16 16
4. Сапсйба §1аЪга1а РК* 0,5 1 16 16
5. Сащйба §1аЬга(а 0,5 0.5 16 16
РК: устойчивые к флуконазолу.
Результаты показывают, что тестируемые тиоксантеновые соединения показывают сильную противогрибковую активность на клинические изоляты СаиФба кр., включая все множественно устойчивые изоляты. Показана некоторая ингибирующая активность фенотиазиновых соединений, однако, эффект был хуже при сравнении с эффектом тиоксантеновых соединений.
Пример 3. Противобактериальный эффект Ν-деалкилклопентиксола на широкий спектр видов бактерий.
Широкий спектр бактерий культивировали и испытывали, как описано выше, по чувствительности к Ν-деалкилклопентиксолу. Результаты показаны в табл. 3 ниже.
Таблица 3а
Противобактериальный эффект Ν-деалкилклопентиксола
Микроорганизм Число штаммов Число устойчивых штаммы Тгапзсоединение М1С иг/мл (среднее) диапазон Тгапз соединение 1С90 иг/мл (среднее) С18соединение М1С иг/мл (среднее)
81арЬу1ососс1, Мюгососсл, включая МК8А (устойчивый к метициллину 81арЬу1ососсив аигеиз) 30 20 (20 МК8А) 1 0,5-2 0,5 16
81гер<ососс1 30 20 1 0,5-2 0,5 16
Г раммотрицательные виды 25 20 2 0,5-2 2 >16
Таблица 3Ь
Противобактериальный эффект №деалкил-1гап8-флупентиксола
Микроорганизм Число штаммов Число устойчивых штаммы Тгапз-соединение М1С иг/мл (среднее значение)
81арЬу1ососс1, Мгсгососс!, включая МК8А 30 20 (20 МК8А) 1,5
8(терюсосс1 30 20 1,5
Граммотрицательные виды 25 20 2
Как видно, Н-деалкил-Шнъ-флупентиксол показывает сильный противомикробный эффект к множественно устойчивым изолятам бактерий.
Результаты в табл. 3а и 3Ь показывают, что тестируемые соединения Ν-деалкилклопентиксола и ΝдеалкилЭгапк-флупентиксола показывают сильную противомикробную активность ко всем из 60 грамположительных клинических изолятов, включая все множественно устойчивые изоляты. Кроме того, показано, что соединения также показывают сильную противомикробную активность ко всем 25 грамотрицательным клиническим изолятам, включая устойчивые изоляты. Показано преимущество N-деалкил-ΐ^аи8клопентиксола по сравнению с ск-соединением №деалкил-с18-клопентиксолом.
Не было замечено никаких различий в чувствительности к Н-деалкил-1гап5-клопентиксолу и Ν
- 16 016886 деалкилЭгащ-флупентиксолу между устойчивыми и чувствительными изолятами.
Пример 4. Противомикробный/противогрибковый эффект 1ган5-форм и с18-форм соединений по данному изобретению на множественно устойчивые бактерии и грибы.
Культивируемые микроорганизмы испытывали, как описано выше. СУ- и бащ-изомеры Ν-деалкилклопентиксола добавляли в культуры. Результаты показаны в табл. 4 ниже.
Таблица 4
Противомикробный эффект с18-форм и 1ган5-форм
Микроорганизм М1С Ггага-соединения, иг/мл М1С сй- соединения, иг/мл
Множественно устойчивый изолят ЕпГегососсиз Гаесшт 0,5 16
Множественно устойчивый изолят Сапбгба §1аЬгаГа 1,0 > 16
Результаты в табл. 4 показывают, что с18-изомер является более слабым противомикробным средством по сравнению с бащ-изомером. В этом эксперименте эффект чистого бага-изомера был в 32 раза выше, чем эффект с18-изомера.
Пример 5. Эффект И-деалкил-1гага-клопентиксола на устойчивые клинические изоляты ЕпЮгососсга ГаесаНз и Етегососсиз Гаесшш.
Клинически релевантные изоляты культивировали и испытывали, как описано выше. Результаты показаны в табл. 5.
Таблица 5
Эффект И-деалкил-1гага-клопентиксола на устойчивые клинические изоляты
Штамм Устойчи- вость М1С Ггапзсоединения, иг/мл 1С90 (гапксоедиыения МТС сй- соединения, иг/мл
ЕпГегососсиз ГаесаНз 1 УапА 1 0,6 >8
ЕпГегососсиз ГаесаНз 2 УапА 1 0,6 >8
Штамм Устойчивость М1С Ггапзсоед мнения, иг/мл 1С90 ί га от- соединения М1С сй- соединения, иг/мл
ЕпГегососсиз ГаесаНз 3 УапА 1 0,06 >8
Еп1егососсиз ГаесаНз 4 УапВ 1 0,6 >8
ЕпГегососсиз ГаесаНз 5 УапВ 2 1 >8
ЕпГегососсиз ГаесаНз 6 УапВ 1 0,6 >8
Еп1егососсиз ГаесаНз 7 УапА 1 0,6 >8
ЕпГегососсиз ГаесаНз 8 НЬАК 1 0,6 >8
ЕпГегососсиз ГаесаНз 9 НЬАВ 1 0,6 >8
ЕпГегососсиз ГаесаНз 10 вьн.,ск 1 0,6 >8
ЕпГегососсиз Гаесшш 11 УапА 1 0,6 >8
ЕпГегососсиз Гаесшт 12 УапА 1 0,6 >8
ЕпГегососсиз Гаесшт 13 УапВ 1 0,5 >8
ЕпГегососсиз Гаесшт 14 ΗΙ.ΛΚ 1 0,5 >8
ЕпГегососсиз Гаесшт 15 НЕЛЕ 1 0,5 >8
ЕпГегососсиз Гаесшт 16 ВЬК,СК 1 0,6 >8
ЕпГегососсиз Гаесшт 17 УапВ 1 0,5 >8
ЕпГегососсиз Гаесшт 18 УапВ 1 0,6 >8
ЕпГегососсиз Гаесшт 19 УапВ 1 0,6 >8
VаηВ: Этот изолят показывает уаиВ-гликопептидную устойчивость, которая затрагивает, прежде всего, ванкомицин, а не тейкопланин.
VаηΑ: Этот изолят показывает νаиΑ-гликопептидную устойчивость, которая затрагивает и ванкомицин, и тейкопланин.
НЬАЯ: Этот изолят показывает высокий уровень аминогликозидной устойчивости. ВЬЯ,СЯ: Этот изолят показывает беталактамную и карбапенемную устойчивость.
- 17 016886
Эксперимент показывает, что тестируемое соединение Ы-диалкилЭгапк-клопентиксола показывает сильную противомикробную активность к устойчивым и множественно устойчивым изолятам, включая ванкомицинустойчивые, тейкопланинустойчивые и с высоким уровнем аминогликозидной устойчивости виды Еп!егососсик. Как видно, противомикробная активность !гапк-формы превосходит с1к-форму.
Пример 6. Противобактериальный эффект смеси с18-!гапк метаболитных соединений по сравнению с эффектом отдельных ск- и !гапк-соединений.
Чтобы проверить недельный эффект с1к/!гапк-изомерной смеси Ν-деалкилклопентиксола, ранее описанный в литературе (Кпк1епкеп е! а1.), и для сравнения с противобактериальным эффектом с1к- и !гапкизомеров отдельно, с1к- и !гапк-изомеры Ν-деалкилклопентиксола исследовали отдельно и в 1:1 смеси с помощью тестов микроразведения питательной среды, выполненных согласно директивам ЫССЬ8, как описано выше. Результаты представлены в табл. 6.
Таблица 6
Эффект смеси ск-1гапк Ν-деалкил-клопентиксола по сравнению с эффектом с1к- и !гапк-Ы-деалкилклопентиксола отдельно
Микроорганизм М1С йапзсоединения, иг/мл М1С от- соединения, иг/мл М1С смеси 1:1, иг/мл
Множественно устойчивый изолят 8гарЬу1ососсия βρίάεηηίάίί 0,5 >8 >4
Как видно из табл. 6, обнаружили очень сильную противомикробную активность !гапк-соединения отдельно, недельный эффект с1к-соединения отдельно и только недельный эффект 1:1 смеси, даже при том, что она содержит сильное !гаик-соединение в концентрации, много выше концентрации, необходимой для 100% ингибирования бактериального роста, при тестировании отдельно (наблюдаемая М1С смеси составила >2 цг/мл Цапк-соединення + 2 цг/мл ск-соедииеиия по сравнению с 0,5 цг/мл 1гапксоединения при тестировании отдельно). Это открытие показывает, что с1к-соединение обладает ингибиторным эффектом на противоинфекционность Цапк-соединения. Это может быть одним из объяснений слабого эффекта изомерной смеси, о котором сообщают КпкНапкеп е! а1.
Пример 7. Ингибирование противомикробного эффекта ί^аик-соединення ак-соединением.
Чтобы проверить результаты, представленные в примере 6, что ск-соедииеиия обладают ингибиторным эффектом на противоинфекционность 1гапк-соединения. выполнили дополнительный эксперимент с использованием другого клинически релевантного устойчивого бактериального изолята 8. аигеик. Испытание выполнили, как описано выше, а результаты представили в табл. 7 ниже.
Таблица 7 Присутствие Ы-деалкил-ск-клопентиксола обладает ингибиторным эффектом на противомикробный эффект соответствующей Цапк-формы Ы-деалкилЭгапк-клопентиксола
Тгапз-соединепие, цг/мл Ск-соединепие, цг/мл Ингибирование роста Индекс эффекта (1гап5-соедипение)*
0,5 0 100% 100
0,5 0,5 Нет ингибирования 0
1 0,5 Нет ингибирования 0
3 0,5 100% 17
* Индекс 100 Цапк-соединения: минимальная концентрация, необходимая для 100% ингибирования (М1С), когда йапк-соединение применяется отдельно, = 0,5 цг/мл. Если 100% ингибирование не достигнуто, эффект отмечают как ноль.
Индекс эффекта йапк-соединения: М1С (1гапк отдельно)/М1С (!гапк в йапк-ск смеси)х100.
Результаты в табл. 7 подтверждают открытие, что с1к-соединение ингибирует противомикробный эффект йапк-соедииеиия. В этом эксперименте противомикробный эффект присутствует при концентрации йапк-соедииеиия 3,0 цг/мл в присутствии 0,5 цг/мл ск-соединения, тогда как противомикробный эффект присутствует при 0,50 цг/мл в отсутствие ск-соединения. Следовательно, противоинфекционная активность снижается на 83% от 100 до 17.
Пример 8. Ингибирование противомикробного эффекта ск-соединения йапк-соединением.
Чтобы проверить, обладают ли йапк-соединения ингибиторным эффектом на противоинфекционность с1к-соединения, выполнили дополнительный эксперимент с использованием клинически релевантного устойчивого бактериального изолята 8. аигеик. Испытание выполнили, как описано выше, и результаты показаны в табл. 8 ниже.
- 18 016886
Таблица 8
Ингибирование противомикробного эффекта №диалкил-с1к-клопентиксола соответствующей !гапк-формой №деалкил-1тапк-клопентиксола. Бактериальный изолят: 8. Аигеик
СЕ-соецинение, цг/мл Т г апз-соедннение, цг/мл Ингибирование роста Индекс эффекта (сй-соединение)*
16 0 100% 100
16 0,25 Нет ингибирования 0
17 0,25 Нет ингибирования 0
18 0,25 100% 89
* Индекс 100 сй-соединения: минимальная концентрация, необходимая для 100% ингибирования (М1С), когда сй-соединение применяется отдельно, = 16 цг/мл. Если 100% ингибирование не достигнуто, эффект отмечают как ноль.
Индекс эффекта сЕ-соединения: М1С (сЕ отдельно)/М1С (ак в ак-йапк смеси) х 100.
Результаты в табл. 8 подтверждают открытие, что 1тапк-соединение ингибирует противомикробный эффект сй-соединения. Противомикробный эффект сй-соединения снижается на 11% от 100 до 89 в присутствии незначительных количеств (менее чем значения М1С 1гапк-соединения) 1тапк-соединения.
Эти результаты предполагают, что и сй-. и !гапк-формы соединений по данному изобретению обладают противоинфекционными свойствами, тогда как смесь двух изомеров является менее противоинфекционной.
Пример 9. Противомикробный эффект Т-деалкил-1тапк-клопентиксола модели перитонита/сепсиса мыши.
Бактерии.
Использовали клинический множественно устойчивый изолят Еп!егососсик Гаесайк ВС У8Е-92 из мочи человека.
Животные.
Использовали самок мышей NМВI (возраст - приблизительно 6-8 недель; вес - 30±2 г) для модели пневмонии/перитонита мыши (как описано ниже).
Бактериальные суспензии приготовили из свежих ночных культур (полученных из замороженных маточных культур) на планшетах с 5% кровяным агаром, как описано выше. Инокулюм для модели перитонита мыши приготовили непосредственно перед применением и отрегулировали при 540 нм для получения плотности приблизительно 107 КОЕ/мл. Размер инокулюма определили подсчетом выживаемости на 5% кровяном агаре.
Мышей инъецировали внутриперитониально 0,5 мл энтерококковой суспензии, вызывающей бактериемию за 1 ч инокуляции. Антибиотическую терапию начали через 1 ч после инокуляции. Ν-деалкил1тапк-клопентиксол ввели подкожно в область шеи в объеме 0,7 мл на дозу. В каждой опытной группе было десять мышей. Инокулированные контрольные мыши без лечения были включены во все опыты. (Ссылка метода: ЕйапйкйоШг е! а1.; АпйтютоЬ Адеп1к Сйето!йег. 2001 Арг; 45(4):1078-85).
Таблица 9а
Режимы лечения инфицированных мышей
Группы Лечение
Контроли нет
И-деалкил-йапв-клопентиксол 25 мг/кг подкожно
Эффекты различных режимов лечения определяли в течение 6 ч лечения путем оценки подсчетов бактерий в перитонеальной жидкости. Затем мышей забили, кровь немедленно разбавили в 10 раз соляным раствором, из которой 20 цл высеяли на планшеты с 5% кровяным агаром пятнами с последующим подсчетом колоний после инкубации в течение ночи при 35°С. Самые низкие определяемые уровни для подсчета бактерий в крови составляли 50 КОЕ/мл.
Бактерицидные эффективности режимов лечения на моделях мышей вычислили путем вычитания результатов каждый обработанной мыши из средних результатов для контрольной мыши в конце лечения (6 ч). Значение Р <0,05 считали достоверным. Все статистические сравнения были двусторонними.
Бактерицидная активность №деалкил-1тапк-клопентиксола в крови мыши показана в табл. 9Ь. Как видно, когда мышь лечили №деалкил-1тапк-клопентиксолом, число бактерий на 1 мл крови снизилось приблизительно 2 1од (р<0,05), что, таким образом, показывает сильную противомикробную активность №деалкил-1тап8-клопентиксола на инфицированную мышь.
- 19 016886
Таблица 9Ь Бактерий/мл в крови инфицированных мышей, получавших лечение и не получавших лечение, через 6 ч после инокуляции
№ мыши Лечение КОЕ/мл крови (срединное значение) Ьод (КОЕ/мл крови) (срединное значение)
1-10 нет 7,5 х10ь 6,88
11-20 носитель (соляной раствор) 9,5 х 1(Г 5,98
21-30 Ν-ά-ίο*, 25 мг/кг подкожно 1,55 х 104 4,19
*: Ы-деалкилЧгапк-клопентиксол.
Пример 10. Противомикробные эффекты тиоксантеновых производных на грибки.
Противомикробный эффект Ы-деалкилЧгапк-клопентиксола и Ы-деалкилЧгапк-флупентиксола изучали, подвергая клетки 0-8 цг/мл соединений в двукратных разбавлениях. Каждый эксперимент выполнили в трех повторностях. Значения М1С представляют средние значения двух экспериментов.
Штамм грибка.
Клинический изолят устойчивой к флуконазолу СапФба а1Ь1сапз от пациента с кандидемией.
Изоляты субкультивировали в течение 24 ч на глюкозном агаре Сабуро перед тестированием чувствительности. Тесты микроразведения питательной среды выполнили согласно документу ЫССЬ8 М27-А (Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам (1997). КеГегепсе Ме1Ъоб Гог Вго111 Οίΐυΐίοπ Ап11Гипда1 8и5сер11ЬШ1у ТеЧнщ оГ УеаЧз: Арргоуеб 81апбагб М27-А. ЫССЬ8, Уаупе, РА.).
Микротитровальные планшеты считывали спектрофотометрически при 530 нм после перемешивания лунок путем пипетирования для ресуспендирования дрожжевых седиментов. М1С определили как самое низкое растворение лекарственного средства, приводящее к 80% ингибированию роста.
Таблица 10
Штамм грибка М1С рг/мл флуконазола (РЬ) М1С рг/мл Νдеалкил-1гап8клопентиксола М1С рг/мл ΝдеалкилЛгапзфлупентиксола
СапсНйа аИмсапз 128 3 3
Как видно, М-деалкил-1гап8-флупентиксол и Ы-деалкилЧгапк-клопентиксол показывают сильный противогрибковый эффект.
Пример 11. Усиленные эффекты тиоксантеновых производных на противовирусные соединения.
Противовирусный эффект Ы-деалкилЧгапк-флупентиксола и Ы-деалкилЧгапк-клопентиксола исследовали методом шахматной доски, подвергая ВИЧ-инфицированные клетки 0-3 цМ 1гаи8клопентиксола. Каждый эксперимент выполнили в трех повторностях. Значения М1С представляли средние значения двух отдельных экспериментов.
Способы. Вирусы и клетки.
Штамм НТЬУ-ШВ ВИЧ-1 размножали в клетках Н9 при 37°С, 5% СО2 с использованием КРМ1 1640 с 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (РС8) и антибиотиками (ростовая среда). Культуральный супернатант отфильтровали (0,45 нм), разделили на аликвоты и хранили при -80°С до применения. Штамм ВИЧ-1 получили по программе исследования и контроля СПИДа Национального института здоровья.
Соединения.
Н-деалкил-1гап5-флупентиксол и N-деалкил-ΐ^аи8-клопентиксол.
Ингибирование репликации ВИЧ-1.
Соединения проверяли по возможной противовирусной активности против штамма ΙΙΙΒ ВИЧ-1 с использованием клеток МТ4 в качестве мишеневых клеток. Клетки МТ4 инкубировали с вирусом (0,005 МО1) и ростовой средой, содержащей тестируемые растворения соединения(й) в течение шести дней параллельно с инфицированными вирусом и неинфицированными контрольными культурами без добавления соединения. Экспрессию ВИЧ в культурах определяли количественно косвенно с помощью анализа МТТ (на основе 3-{4,5-диметилтиазол-2-ил}-2,5-дифенилтетразолий бромида), как описано ранее. Соединения, обеспечивающие менее чем 30% снижение экспрессии ВИЧ, рассматривали как не имеющие биологической активности. Соединения тестировали параллельно по цитотоксическому эффекту в неинфицированных культурах МТ4, содержащих тестируемые растворения соединения, как описано выше. Культуры для теста и противовирусной активности и цитотоксического эффекта проводили в трех повторностях по 200 мл на культуру в микротитровальных планшетах.
30% ингибирование клеточного роста относительно контрольных культур считали существенным. 50% ингибирующую концентрацию определили интерполяцией от наблюдений процентного ингибирования против концентрации соединения.
ЕС50 определяют как эффективную концентрацию, которая ингибирует 50% вирусного продуциро
- 20 016886 вания, 50% вирусной инфекционности или 50% индуцированного вирусом цитопатического эффекта. СС50 определяют как ингибирующую концентрацию, которая снижает клеточный рост или жизнеспособность неинфицированных клеток на 50%.
Результаты.
Как видно из табл. 11, №деалкил-1гапк-флупентиксол и №деалкил-йапк-клопентиксол показывают противовирусный эффект ш уйго и, таким образом, могут быть достаточными для ингибирования вирусных штаммов 1п у1уо.
Таблица 11 Противовирусный эффект Ν-деалкил-йапк-флупентиксола и №деалкил-1гапк-клопентиксола Концентрации в μΜ (см. текст)
ЕС50 И-деалкил-йапз- клопентиксол СС50 И-деалкил-йапь- клопентиксол ЕС50 И-деалкил-йашфлупентиксол СС50 И-деалкил-йапафлупентиксол
2 >3 2 >3
ЕС50 определяют как эффективную концентрацию, которая ингибирует 50% вирусной продукции, 50% вирусной инфекционности или 50% индуцированного вирусом цитопатического эффекта.
СС50 определяют как ингибирующую концентрацию, которая снижает клеточный рост или жизнеспособность неинфицированных клеток на 50%.
Ссылка на метод вирусного теста: Ре1егкеп Ь., 1огдепкеп Р.Т., №е1кеп С., Напкеп Т.Н., №е1кеп 1., Ребегкеп Е.В. 8уп11зек1к апб Еуа1иайоп оГ ЭонЫе-Ргобгадк адатк! Ηΐν. Софидайоп оГ Ό4Τ \νί11ι 6-Веηζу1-1(е1йохуте1йу1)-5-1коргору1игас11 (МКС-442, Етгушпе) Туре Кеуегке Тгапкспр1аке 1пй1Ьйогк У1а 11зе 8АТЕ Ргобгид Арргоасй. 1. Меб. СНет. 2005, 48, 1211-1220.

Claims (32)

1. Применение клинически релевантного количества, обеспечивающего стабильную концентрацию в сыворотке менее 20,0 мг/л, средства общей формулы (I) где представляет собой С=СН;
V выбран из группы, включающей 8, 8О2, 80, О или ΝΗ;
п представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6;
каждый X отдельно выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, возможно замещенный С1-6-алкил и возможно замещенный С1-6-алкокси;
К2 выбран из группы, включающей Р, С1, Вг, I, ΟΗ2Υ, ΟΗΥ2 и СΥз, где Υ представляет собой атом галогена;
Κι, К3, К4, К6, К7, К8, К9, К1о, К.Ц, Κ!3 и Км, каждый отдельно, выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный С1-6-алкил и возможно замещенный С1-6-алкокси и
Κι2 представляет собой водород, гидрокси, амино, нитро, галоген, 0Η2Υ, ΟΗΥ2 и СΥз, где каждый Υ отдельно выбран из водорода, гидрокси, амино, нитро или галогена;
или его соли для лечения или профилактики инфекционной болезни, вызванной возбудителем инфекции, выбранным из патогенных бактерий, грибов и вируса.
2. Применение по п.1, где К2 выбран из группы, включающей Р, С1, СР3 и СС13.
3. Применение по п.2, где К2 представляет собой С1 или СР3.
4. Применение по п.3, где Κι, К3, К4, К6, К7, К8, К9, К!0, Кп, Кв и Км представляют собой водород.
5. Применение по любому из предыдущих пунктов, где V представляет собой 8 или 8О.
6. Применение по п.5, где V представляет собой 8.
- 21 016886
7. Применение по любому из пп.1-6, где и - целое число в диапазоне от 1 до 5.
8. Применение по п.7, где и представляет собой 2 или 3.
9. Применение по п.8, где и представляет собой 2.
10. Применение по любому из пп.1-9, где И2 выбран из группы, включающей водород, СН3 и СН2ОН.
11. Применение по п.10, где К.]2 выбран из группы, включающей водород и СН3.
12. Применение по п.11, где V вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой ССН-(СН2)2-4-метилпиперазинил, ССН-СН2-СН(СН3)-4-метилиперазинил, ССН-(СН2)2пиперазинил или ССН-СН2-СН(СН3)-пиперазинил.
13. Применение по п.12, где V вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой ССН-(СН2)2-пиперазинил.
14. Применение по пп.1-13, где указанное средство выбрано из группы, включающей Νдеалкилфлупентиксол, Ν-деалкилклопентиксол, Ν-деметилфлупентиксол, Ν-деметилклопентиксол.
15. Применение по п.14, где указанное средство выбрано из группы, включающей Νдеалкилфлупентиксол и Ν-деалкилклопентиксол.
16. Применение по п.15, где указанное средство представляет собой Ν-деалкилклопентиксол.
17. Применение по любому из пп.1-16, где указанное средство обладает изомерической чистотой выше 60%.
18. Применение по любому из пп.1-17, где указанное средство имеет Банк-конфигурацию.
19. Применение по любому из пп.1-18, где указанное средство имеет сЕ-конфигурацию.
20. Применение по любому из пп.1-19, где указанная стабильная концентрация в сыворотке находится в интервале от 0,01 цг/л до менее 20,0 мг/л.
21. Применение по любому из пп.1-20, где указанная инфекционная болезнь вызвана возбудителем инфекции.
22. Применение по п.21, где указанный возбудитель инфекции является устойчивым к лекарственному средству.
23. Применение по п.22, где указанный возбудитель инфекции является мультилекарственно устойчивым.
24. Способ лечения или предотвращения инфекционной болезни, вызванной возбудителем инфекции, выбранным из патогенных бактерий, грибов и вируса, у субъекта, причем при указанном способе вводят указанному субъекту клинически релевантное количество, обеспечивающее стабильную концентрацию в сыворотке менее 20,0 мг/л, средства общей формулы (I) где V выбран из группы, включающей 8, 8О2, 8О, О или ИН;
V представляет собой С=СН;
и - целое число в диапазоне от 1 до 6;
каждый X отдельно выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, возможно замещенный С1-6-алкил и возможно замещенный С1-6-алкокси;
К2 выбран из группы, включающей Р, С1, Вг, I, СН2У, СНУ2 и СУ3, где Υ представляет собой атом галогена;
Κι, Κ3, Κ4, Κ6, Κ7, Κ8, Κ9, Κ10, Иц, Κι3 и Κ14, каждый отдельно, выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный С1-6-алкил и возможно замещенный С1-6-алкокси и
Κ.ι2 представляет собой водород, гидрокси, амино, нитро, галоген, 042Υ, €ΉΥ2 и СΥ3, где каждый Υ отдельно выбран из водорода, гидрокси, амино, нитро или галогена;
или его соли.
25. Способ по п.24, где указанное средство определено в любом из пп.1-19.
26. Способ по п.24 или 25, где указанное средство вводят, как определено в п.20.
- 22 016886
27. Способ по любому из пп.24-26, где указанная инфекционная болезнь вызвана возбудителем инфекции.
28. Способ по п.27, где указанный возбудитель инфекции определен в п.22 или 23.
29. Фармацевтическая композиция с противоинфекционной активностью, включающая клинически релевантное количество, обеспечивающее стабильную концентрацию в сыворотке менее 20,0 мг/л, средства, указанного в любом из пп.1-19, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, где указанная композиция не включает дополнительные противоинфекционные средства.
30. Фармацевтическая композиция по п.29, где указанная композиция имеет стандартную лекарственную форму.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, где указанная композиция имеет форму таблетки.
32. Фармацевтическая композиция по п.30, где указанная композиция имеет форму стерильного раствора.
EA200970663A 2007-01-05 2008-01-07 Лечение инфекционных болезней EA016886B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DK2007/000006 WO2008080398A1 (en) 2007-01-05 2007-01-05 Anti - infective agents such as phenothiazine and thioxanthene derivates to treat infectious diseases
PCT/DK2008/000005 WO2008080408A1 (en) 2007-01-05 2008-01-07 Thioxanthene derivates usefulto treat infectious diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970663A1 EA200970663A1 (ru) 2009-12-30
EA016886B1 true EA016886B1 (ru) 2012-08-30

Family

ID=37914358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970663A EA016886B1 (ru) 2007-01-05 2008-01-07 Лечение инфекционных болезней

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20100113430A1 (ru)
EP (2) EP2301545A1 (ru)
JP (2) JP5399921B2 (ru)
CN (1) CN101594869B (ru)
AT (1) ATE510540T1 (ru)
AU (1) AU2008203743B2 (ru)
CA (1) CA2673809C (ru)
CY (1) CY1111778T1 (ru)
DK (1) DK2114406T3 (ru)
EA (1) EA016886B1 (ru)
ES (1) ES2367151T3 (ru)
HK (1) HK1139309A1 (ru)
HR (1) HRP20110607T1 (ru)
MX (1) MX2009007235A (ru)
NZ (1) NZ577821A (ru)
PL (1) PL2114406T3 (ru)
PT (1) PT2114406E (ru)
WO (2) WO2008080398A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009007235A (es) * 2007-01-05 2009-10-16 Bkg Pharma Aps "derivados de tioxanteno utiles para el tratamiento de enfermedades infecciosas.".
EP2246349A1 (en) * 2009-04-20 2010-11-03 BKG Pharma ApS Treatment of infectious diseases
CN103172591B (zh) * 2013-03-13 2014-07-30 陕西科技大学 含吩噻嗪基的Schiff碱类化合物及其制备方法和应用
CN103709122B (zh) * 2013-11-29 2016-05-25 四川大学 用于治疗的抗肿瘤和抗真菌化合物
RU2019101646A (ru) * 2016-06-23 2020-07-23 Биоимикс Аб Противоинфекционные гетероциклические соединения и варианты их применения
CN112353805A (zh) * 2020-11-17 2021-02-12 北京化工大学 氟哌噻吨在治疗和预防柯萨奇病毒感染中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0338532A2 (en) * 1988-04-20 1989-10-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-alkylamino derivates of aromatic, tricyclic compounds in the treatment of drug-resistant protozoal infections
US20020151543A1 (en) * 1998-05-28 2002-10-17 Sepracor Inc. Compositions and methods employing R (-) fluoxetine and other active ingredients
WO2005105145A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-10 Bkg Pharma Aps Treatment of infectious diseases

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE578983A (ru) 1958-05-29
DE1210890B (de) 1960-03-07 1966-02-17 Smith & Kline & French Lab Verfahren zur Herstellung von Trifluormethyl-xanthen- oder thioxanthenderivaten
GB1453828A (en) * 1972-12-08 1976-10-27 Kefalas As Fluoro-substituted thiaxanthene derivatives
US4407800A (en) * 1981-11-02 1983-10-04 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Protozoacidal activity of phenothiazines
FR2813792B1 (fr) * 2000-09-12 2003-03-14 Inst Necker Moyens pour la regulation des defenses immunitaires
US6569853B1 (en) 2000-11-06 2003-05-27 Combinatorx, Incorporated Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders
AU2002325192B2 (en) 2001-07-06 2008-05-22 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Controlled agglomeration
US20030229082A1 (en) * 2002-01-16 2003-12-11 The Regents Of The University Of California Inhibition of RNA function
US20060193788A1 (en) * 2002-11-26 2006-08-31 Hale Ron L Acute treatment of headache with phenothiazine antipsychotics
AU2003205543A1 (en) 2003-01-14 2004-08-10 Lifecycle Pharma A/S Dry dispersions
US7429660B2 (en) * 2003-08-13 2008-09-30 Kudos Pharmaceuticals Limited ATM inhibitors
WO2006094207A2 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 St. Jude Children's Research Hospital Substituted phenoxazines and acridones as inhibitors of akt
MX2009007235A (es) * 2007-01-05 2009-10-16 Bkg Pharma Aps "derivados de tioxanteno utiles para el tratamiento de enfermedades infecciosas.".
EP2246349A1 (en) * 2009-04-20 2010-11-03 BKG Pharma ApS Treatment of infectious diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0338532A2 (en) * 1988-04-20 1989-10-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-alkylamino derivates of aromatic, tricyclic compounds in the treatment of drug-resistant protozoal infections
US20020151543A1 (en) * 1998-05-28 2002-10-17 Sepracor Inc. Compositions and methods employing R (-) fluoxetine and other active ingredients
WO2005105145A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-10 Bkg Pharma Aps Treatment of infectious diseases

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAISER S. ET AL.: "Analogs of phenothiazines. 4. Effect of structure upon neuropharmacological activity of some chlorpromazine analogs of the diphenylmethane type". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY JUN 1972, vol. 15, no. 6, June 1972 (1972-06), pages 665-673, XP007904473 ISSN: 0022-2623 examples 29, 37, 42 *
KOCISKO ET AL.: "Comparison of protease-resistant prion protein Inhibitors In cell cultures infected with two strains of mouse and sheep scrapie" NEUROSCIENCE LETTERS, LIMERICK, IE, vol. 388, no. 2, 11 November 2005 (2005-11-11), pages 106-111, XP005042190 ISSN: 0304-3940 table 1 *
MORTENSEN I. ET AL.: "THE ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF THE PSYCHOPHARMACOLOGICAL AGENT CLOPENTHIXOL AND ITS TWO MAIN METABOLITES" ACTA PATHOLOGICA MICROBIOLOGICA SCANDINAVICA, SECTION B, XX, XX, vol. 95B, no. 6, 1987, pages 355-359, XP008066133 ISSN: 0108-0180 figure 1 abstract table 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5399921B2 (ja) 2014-01-29
ATE510540T1 (de) 2011-06-15
JP2013173752A (ja) 2013-09-05
JP2010514814A (ja) 2010-05-06
CA2673809A1 (en) 2008-07-10
EP2114406A1 (en) 2009-11-11
CY1111778T1 (el) 2015-10-07
NZ577821A (en) 2012-07-27
EP2114406B1 (en) 2011-05-25
PT2114406E (pt) 2011-08-25
WO2008080408A1 (en) 2008-07-10
HK1139309A1 (en) 2010-09-17
US20100113430A1 (en) 2010-05-06
EA200970663A1 (ru) 2009-12-30
AU2008203743B2 (en) 2012-07-12
AU2008203743A1 (en) 2008-07-10
WO2008080398A1 (en) 2008-07-10
CN101594869B (zh) 2013-08-07
MX2009007235A (es) 2009-10-16
HRP20110607T1 (hr) 2011-09-30
DK2114406T3 (da) 2011-09-12
EP2301545A1 (en) 2011-03-30
PL2114406T3 (pl) 2011-10-31
CN101594869A (zh) 2009-12-02
ES2367151T3 (es) 2011-10-28
CA2673809C (en) 2013-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005237208B2 (en) Treatment of infectious diseases
EA016886B1 (ru) Лечение инфекционных болезней
JP2016516055A (ja) 細菌感染症に対する方法及び組成物
AU2010240999B2 (en) Thioxanthene derivatives for the treatment of infectious diseases
KR101649675B1 (ko) 황색포도상구균에 대한 항균 조성물
JP2008534443A (ja) 新規な方法
US11554123B2 (en) Compositions and methods for reactivating latent HIV-1 infections

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ RU