KR20190025920A - 항-감염 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

항-감염 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20190025920A
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레이프 커즈봄
람 샨카르 우파드하야야
래그하바 래디 캐티리
안데르스 비르타넨
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바이오이믹스 아베
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Abstract

본 발명은 항-감염제로 유용한 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 화합물의 투여에 의한 감염의 치료 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

항-감염 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도
본 발명은 항-감염제로 유용한 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 화합물의 투여에 의한 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
항균제 내성은 국제 공중 보건에 대해 점점 더 심각한 위협이 되고 있다. 새로운 내성 기전이 출현하여 국제적으로 전파되어, 박테리아, 기생충 및 진균에 의해 유도되는 감염 범위의 효과적인 예방 및 치료를 위협한다.
직면한 위협을 예시하기 위한 여러 예가 제공될 수 있다. 2013년에 다중-약물 내성 결핵의 신규 건수는 대략 50만 건이었다. 팔시파룸 말라리아(falciparum malaria)에 대? 이용 가능한 최상의 치료인 아르테미시닌-기반 조합 치료법에 대한 내성이 메콩 강 하위영역에서 검출되었다. MRSA와 같은 고도 내성 박테리아는 높은 백분율의 원내 감염을 유도한다. 이러한 약물-내성 감염 환자에서는 비-내성 박테리아로 감염된 환자에 비해 더 불량한 임상 결과 및 사망의 위험이 증가되었다. 10개국에서 마지막 선택 치료(3세대 세팔로스포린)에 대한 내성으로 인해 임질이 치료 불가능했던 케이스를 보고하였다. 따라서, 임질은 곧 치료 불가능해질 수 있다.
따라서 치료법에서 사용하기 위한 신규한 항-감염제에 대한 필요성이 증가되어 있고 시급하다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 감염의 치료 또는 예방에 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 추가 목적은 감염, 예컨대 박테리아, 진균 또는 기생충 감염의 치료 방법을 제공하는 것이다.
이들 목적은 첨부되는 청구범위에 의해 개시되는 화합물에 의해 달성된다.
화합물은 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
A는 S 및 O로부터 선택되며;
각각의 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 및 X 5 는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고;
R 1 은
-H,
-C1-6 알킬,
-C1-6 알킬-아미노로서, 여기서 아미노기는 선택적으로 1개 또는 2개의 C1-6 아실 또는 C1-6 알킬기로 치환되는 C1-6 알킬-아미노,
및
-C1-6 알킬-헤테로사이클릴로서, 여기서 헤테로사이클릴기는 선택적으로 벤조-융합된, 5-원 또는 6-원 지방족 또는 방향족 헤테로사이클이며, 선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환되는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R 2 는 -H, -CF3, -NO2, -N(R 5 )2,, -NHR 5 , -N(R 5 )C(O)R 5 , 및 -N(R 5 )C(S)N(R 5 )2로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
또는
R 1 및 R 2 는 이들이 결합된 원자와 함께 하나 이상의 R 5 기로 치환된 5-원 또는 6-원 융합 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R 3 은 -CF3, -CN, -Cl, -C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-6 알킬, -NH-헤테로사이클릴, -페닐, 및 -헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서 헤테로사이클릴기는 5-원 또는 6-원 지방족 또는 방향족인, 선택적으로 벤조-융합된 헤테로사이클이며, R 3 은 선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환되고;
각각의 R 4 및 R 8 은 H, -CN, -할로, -CF3, -C1-6 알콕시, -CO2-C1-6 알킬, -NO2, -C1-6 알킬-NH2, -헤테로사이클릴, 및 -CONH m [(CH2) n NH2]2- m 로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴기는 5-원 또는 6-원 지방족 또는 방향족인, 선택적으로 벤조-융합된 헤테로사이클이고;
각 경우의 R 5 는 독립적으로
-H,
선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C1-6 알킬,
선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C2-6 알케닐,
선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C0-3 알킬-C3-6 사이클로알킬-C0-3 알킬,
선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -페닐,
선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C=C-Ph,
및
선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C0-3 알킬-헤테로사이클릴-C0-3 알킬로서, 여기서 헤테로사이클릴기는 5-원, 6-원 또는 7-원 지방족 또는 방향족인, 선택적으로 벤조-융합된 헤테로사이클인 -C0-3 알킬-헤테로사이클릴-C0-3 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 경우의 R 6 은 독립적으로 -할로, -CN, -C1-6 알킬, -OH, -C1-6 알콕시, -C1-6 알킬-NH2, -NH m [(CH2) n NH2]2- m , -NH2, -NH-C1-6 알킬, 및 -N-C1-6 디알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
n 및 m은 정수이고, 여기서 각 경우의 n은 독립적으로 2 또는 3으로부터 선택되며, 각 경우의 m은 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고;
단, R 2 가 -H인 경우, R 1 은 -H 또는 -C1-6 알킬이 아니다.
화학식 I로 정의되는 화합물, 또는 이의 염은 감염, 특히 박테리아 감염의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.
이론에 구애받고자 하지 않고, 상기 개시된 화합물은 적어도 부분적으로 RNase P의 억제에 의해 이의 항균 효과를 달성하는 것으로 여겨진다. RNase P는 모든 생체 세포에 존재하는 리보뉴클레오단백질 복합체이다. 이는 tRNA 전구체 및 유사한 분자로부터 5' 리더 서열의 제거를 촉매한다. 박테리아에서, RNase P는 1개의 RNA 서브유닛 및 소형 염기성 단백질로 구성되며, 촉매 활성은 그 RNA 서브유닛과 연관되는 것으로 나타났다. RNase P는 박테리아 생활성을 위해 필수 불가결하며 RNase P의 구조가 박테리아와 진핵생물 간에 상이하므로, RNase P는 잠재적으로 우수한 약물 표적이다. 예를 들어, 박테리아에서 중요한 P-15 루프는 항균 약물 설계를 위해 우수한 표적이다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II를 갖는 화합물의 하위 세트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 속할 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00002
.
화학식 I 또는 II의 화합물은
A가 S 및 O로부터 선택되며;
X 1 이 C 및 N으로부터 선택되고;
R 1 이
-H,
-C1-3 알킬,
-C1-3 알킬-아미노로서, 여기서 아미노기는 선택적으로 1개 또는 2개의 아세틸 또는 C1-3 알킬기로 치환되는 C1-3 알킬-아미노,
및
-C1-3 알킬-헤테로사이클릴로서, 여기서 헤테로사이클릴기는 이미다졸릴, 피페라지닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되고 선택적으로 하나 이상의 R6기로 치환되는 C1-3 알킬-헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R 2 가 -H, -CF3, -NO2, -N(R 5 )2,, -NHR 5 , -N(R 5 )C(O)R 5 , 및 -N(R 5 )C(S)N(R 5 )2로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
또는
R 1 및 R 2 가 이들이 결합된 원자와 함께 하나 이상의 R 5 기로 치환된 5-원 또는 6-원 융합 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R 3 이 -CF3, -CN, -Cl, -C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-3 알킬, -NH-피페라지닐, -페닐, -피리디닐, -인돌릴, -벤즈이미다졸릴, -벤조티아졸릴, 및 -벤조피라졸릴로부터 선택되고, 여기서 R 3 은 선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환되고;
각각의 R 4 및 R 8 이 H, -CN, -Cl, -F, -CF3, -C1-3 알콕시, -CO2Me, -NO2, -C1-3 알킬-NH2, -피페라지닐, -인돌릴, 및 -CONH m [(CH2) n NH2]2- m 로부터 선택되고;
각 경우의 R 5 가 독립적으로
-H,
선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C1-3 알킬,
선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C2-3 알케닐,
선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C0-3 알킬-C3-6 사이클로알킬-C0-3 알킬,
선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -페닐,
선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C=C-Ph,
및
선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C0-3 알킬-헤테로사이클릴-C0-3 알킬로서, 여기서 헤테로사이클릴기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐 및 인돌릴로부터 선택되는 -C0-3 알킬-헤테로사이클릴-C0-3 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 경우의 R 6 이 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -C1-3 알킬, -OH, -C1-3 알콕시, -C1-3 알킬-NH2, -NH m [(CH2) n NH2]2- m , -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
n 및 m이 정수이고, 여기서 각 경우의 n은 독립적으로 2 또는 3으로부터 선택되며, 각 경우의 m은 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고;
단, R 2 가 -H인 경우, R 1 은 -H 또는 -C1-3 알킬이 아닌 구조를 가질 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 R 2 가 -H, -CF3, -N(R 5 )2, -NHR 5 , -N(R 5 )C(O)R 5 , 및 -N(R 5 )C(S)N(R 5 )2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
단, R 2 가 -H인 경우, R 1 은 -H 또는 -C1-3 알킬이 아니고, R 8 은 H가 아닌 구조를 가질 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 R 8 이 H가 아닌 구조를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 R 1 , R 3 및 R 8 위치에, 또는 대안적으로 R 2 , R 3 및 R 8 에 치환체를 가질 수 있다. 이렇게 치환된 화합물은 특히 감염의 치료 또는 예방에서 활성이 있는 것으로 확인되었다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 및 X 5 가 C인 구조를 가질 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 R 1 이 H인 구조를 가질 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 R 2 가 -NH2 및 -NHR 5 로 구성되는 군으로부터 선택되는 구조를 가질 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 R 2 가 -NHC(O)R 5 인 구조를 가질 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 R 2 가 H인 구조를 가질 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 R 4 가 H인 구조를 가질 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 A가 S인 구조를 가질 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 R 3 이 -CF3 및 -인돌릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 구조를 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 목적은 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 상기 개시된 바와 같은 화학식 I 또는 II에 따른 화합물에 의해 달성된다. 치료법은 감염의 치료 또는 예방일 수 있다. 감염은 박테리아, 진균, 또는 기생충 감염일 수 있다. 감염은 스타필로코커스(Staphylococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 슈도모나스(Pseudomonas), 레지오넬라(Legionella), 클렙시엘라(Klebsiella), 해모필러스(Haemophilus), 나이세리아(Neisseria), 리스테리아(Listeria), 에스체리키아(Escherichia) 및 미코박테리움(Mycobacterium)으로부터 선택되는 속의 박테리아에 의해 유도되거나 이를 합병증으로 갖는 박테리아 감염일 수 있다. 박테리아 감염은 하기 군으로부터 선택되는 박테리아 종에 의해 유도되거나 이를 합병증으로 가질 수 있다: S. 아우레우스(aureus), E. 패칼리스(faecalis), E. 패시움(faecium), S. 뉴모니애(pneumoniae), E. 콜라이(coli), K. 뉴모니애(pneumoniae), H. 인플루엔자(influenza), A. 바우만니이(baumannii), P. 애루기노사(aeruginosa), P. 애루기노사(aeruginosa), N. 고노로에애(gonorrhoeae). 박테리아 감염은 하기 군으로부터 선택되는 박테리아 종에 의해 유도되거나 이를 합병증으로 가질 수 있다: M. 포르투이툼(fortuitum), M. 플레이(phlei), M. 투베르쿨로시스(tuberculosis).
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명의 목적은 이를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 상기 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 감염의 치료 방법에 의해 달성된다. 감염은 박테리아, 진균, 또는 기생충 감염일 수 있다. 감염은 스타필로코커스(Staphylococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 슈도모나스(Pseudomonas), 레지오넬라(Legionella), 클렙시엘라(Klebsiella), 해모필러스(Haemophilus), 나이세리아(Neisseria), 리스테리아(Listeria), 에스체리키아(Escherichia) 및 미코박테리움(Mycobacterium)으로부터 선택되는 속의 박테리아에 의해 유도되거나 이를 합병증으로 갖는 박테리아 감염일 수 있다. 박테리아 감염은 하기 군으로부터 선택되는 박테리아 종에 의해 유도되거나 이를 합병증으로 가질 수 있다: S. 아우레우스(aureus), E. 패칼리스(faecalis), E. 패시움(faecium), S. 뉴모니애(pneumoniae), E. 콜라이(coli), K. 뉴모니애(pneumoniae), H. 인플루엔자(influenza), A. 바우만니이(baumannii), P. 애루기노사(aeruginosa), P. 애루기노사(aeruginosa), N. 고노로에애(gonorrhoeae). 박테리아 감염은 하기 군으로부터 선택되는 박테리아 종에 의해 유도되거나 이를 합병증으로 가질 수 있다: M. 포르투이툼(fortuitum), M. 플레이(phlei), M. 투베르쿨로시스(tuberculosis).
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 목적은 박테리아 RNase P 활성의 억제에서, 상기 개시된 화합물, 또는 이의 염의 사용에 의해 달성된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명의 목적은 살균제로서 상기 개시된 화합물, 또는 이의 염의 사용에 의해 달성된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명의 목적은 약학적으로 허용 가능한 부형제, 아주반트, 희석제 및/또는 담체와 연합된 상기 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 의해 달성된다.
추가 양태, 목적 및 장점은 첨부되는 도면을 참조하여 아래의 상세한 설명에서 정의된다.
본 발명 및 이의 추가 목적 및 장점의 이해를 위해, 아래 나타낸 상세한 설명은 첨부되는 도면과 함께 독서될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 I을 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 II를 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 III을 나타낸다.
도 4는 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 IV를 나타낸다.
도 5는 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 V를 나타낸다.
도 6은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 VI을 나타낸다.
도 7은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 VII을 나타낸다.
도 8은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 VIII을 나타낸다.
도 9는 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 IX를 나타낸다.
도 10은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 X을 나타낸다.
도 11은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XI을 나타낸다.
도 12는 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XII를 나타낸다.
도 13은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XIII을 나타낸다.
도 14는 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XIV를 나타낸다.
도 15는 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XV를 나타낸다.
도 16은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XVI을 나타낸다.
도 17은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XXIII을 나타낸다.
도 18은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XXIV를 나타낸다.
도 19는 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XXV를 나타낸다.
도 20은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XXVI을 나타낸다.
도 21은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XXVII을 나타낸다.
도 22는 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XXVIII을 나타낸다.
도 23은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XXVIX을 나타낸다.
도 24는 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XXX을 나타낸다.
도 25는 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XXXI을 나타낸다.
도 26은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XXXII를 나타낸다.
도 27은 본 발명에 따라 선택된 화합물의 합성을 위한 일반 합성식 XXXIII을 나타낸다.
일반 합성 방법
모든 반응은 달리 명시되지 않는 한, 건조 질소 및 또는 아르곤 분위기 하에 수행되었다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 원료 물질, 용매, 및 시약은 상업적 공급처로부터 구매하였고(예컨대, AVRA Chemicals, Apollo Scientific Limited, Bepharma Ltd., Combi-Blocks Inc., Sigma Aldrich Chemicals Pvt. Ltd., Ultra Labs, Toronto Research Chemicals Inc., Chemical House, RFCL Limited, Spectro Chem Pvt. Ltd., Leonid Chemicals, Loba Chemie, Changzhou Yangyuan, NeoSynth., Rankem, etc.) 추가 정제 없이 그대로 사용하였다. 대안적으로, 시약은 문헌에 공지된 절차에 의해 합성할 수 있다.
하기 약어가 사용되며 나타낸 정의를 갖는다: MHz는 메가헤르츠(주파수)이며, m은 다중선이고, t는 삼중선이고, d는 이중선이고, s는 단일선이고, br은 넓은 범위이고, CDCl3은 중수소화 클로로포름이고, calcd는 계산치이고, min은 분이고, h는 시간이고, g는 그램이고, mmol은 밀리몰이고, mL은 밀리리터이고, N은 노르말 농도(농도)이고, M은 몰 농도(농도)이고, μM은 마이크로몰 농도이고, ee는 거울상이성질체 과량이고, de는 부분입체이성질체 과량이고, ℃는 섭씨 온도이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고, LC-MS는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정이고, NMR은 핵 자기 공명이고, TLC는 박막 크로마토그래피이고, THF는 테트라하이드로푸란이고, MeOH는 메탄올이고, DCM은 디클로로메탄이고, DEA는 디에틸아민이고, DMA는 디메틸아세트아미드이고, DMF는 N,N-디메틸 포름아미드이고, DMSO는 디메틸 설폭시드이고, EtOH은 에틸 알코올이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, RT는 실온이고, HCl은 하이드로겐 클로라이드 또는 염화수소산이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, EtMgBr은 에틸 마그네슘 브로마이드이고, n-BuLi은 n-부틸 리튬이고, NaHCO3은 나트륨 바이카보네이트이고, Na2CO3는 나트륨 카보네이트이고, Na2SO4는 나트륨 설페이트이고, DCC는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드이고, DIPA는 디이소프로필아민이고, LDA는 리튬 디이소프로필아민이고, HOBt는 N-하이드록시-벤조트리아졸이고, NCS는 N-클로로숙신이미드이고, 및 TBAB는 테트라부틸 암모늄 브로마이드이다.
Biotage Isolera® One 및 CombiFlash®(Teledyne Isco) 자동화 플래시 정제 시스템을 각각의 절차에서 언급된 용출액 조합을 사용하여 미정제 산물의 정제를 위해 사용하였다. 플래시 크로마토그래피는 ChemLabs의 실리카 겔(60~100, 100~200 및 230~400메쉬)을 사용하여 질소 및/또는 압축 공기로 수행하였다. 분취용 박막 크로마토그래피는 실리카 겔(GF 1500 μM 20 × 20 ㎝ 및 GF 2000 μM 20 × 20 ㎝ 사전-눈금표시 플레이트, Analtech, Inc. Delaware, USA)을 사용하여 수행하였다. 박막 크로마토그래피는 사전-코팅된 실리카 겔 시트(Merck 60 F254)를 사용하여 수행하였다. 자외선, p-아니스알데하이드 염색, 닌히드린 염색, 디니트로페닐 하이드라진 염색, 칼륨 퍼망가네이트 염색, 또는 요오드로 시각적 검출을 수행하였다. 저온에서의 반응은 저온조, 예컨대, 0℃의 H2O/얼음, 및 -78℃의 아세톤/드라이 아이스를 사용하여 수행하였다. 용융점은 LabIndia MR-VIS 가시적 용융 범위 장치를 사용하여 결정하였다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란을 내부 표준으로 사용하여, 상온에서 Varian V400 분광측정계, Bruker 400(달리 주지되지 않는 한)으로 400 MHz에서 기록하였다. 화학적 이동 값은 δ(백만부 당 부)로 표시한다. 모든 중간체 및 최종 화합물의 질량 스펙트럼은 6150 SQD 기계로 Acquity® UPLC-SQD(Waters) & Agilent 1290 Infinity®를 사용하여 기록하였다. HPLC 스펙트럼은 Agilent 1290 Infinity® UHPLC 및 Alliance(Waters) 시스템을 사용하여 기록하였다. LCMS 스펙트럼은 Kinetex C18(50 ㎜ × 2.1 ㎜ × 2.7 mic) 및/또는 X-terra MS C18(50 ㎜ × 2.1 ㎜ × 3.0마이크론) 컬럼을 사용하여 다이오드 어레이 검출기(DAD) 검출 LC-MS 기기로 Agilent 1200® LCMS/Agilent 1290® UHPLC-SQD를 사용하여 기록하였다. 각각의 최종 화합물의 순도는 SQD와 Waters® PDA 또는 6150 SQD 기기와 Aglient® DAD를 사용하여 검출하였다.
화학식 I 및 II에 따른 화합물은 통상적인 유기 합성 방법을 사용하여 제조한다. 적합한 합성 경로가 하기 일반 반응식에서 아래에 도시된다.
당업자는 본원에서 기재되는 치환체가 본원에서 기재되는 합성 방법과 상용성이 아닌 경우, 치환체가 반응 조건에 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있음을 이해할 것이다. 보호기는 원하는 중간체 또는 표적 화합물을 제공하기 위해 반응 순서에서 적합한 지점에 제거될 수 있다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환체를 보호 및 탈보호하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다; 그 예는 문헌[T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis(4th ed.), John Wiley & Sons, NY (2006)]에서 확인될 수 있다. 일부 경우에서, 치환체는 사용되는 반응 조건 하에 반응성이도록 특이적으로 선택될 수 있다. 이러한 상황 하에, 반응 조건은 선택된 치환체를 중간체 화합물로 유용하거나 표적 화합물에서 원하는 치환체인 또 다른 치환체로 전환시킨다.
합성의 설명
도 1은 선택된 3,N-10-2치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 I을 나타낸다. 2-아미노 티오페놀(Ia)의 아릴 할라이드(Ib)로의 친핵성 치환으로 대응하는 티오에테르(Ic)를 생성하였다. 티오에테르(Ic)의 N-포르밀화에 이어 Smiles 재배열로 3-치환 페노티아젠(Ie)을 산출하였다. 염기로서 NaH를 사용하는 (Ie)의 별도의 알킬 할라이드로의 N-알킬화로 대응하는 N-10-알킬화 페노티아젠(If 및 Ih)을 산출하였다. 모노 할로알킬화 페노티아젠(If)을 친핵제(아민 및 알코올)와 반응시킨 후 HCl을 사용한 염 제조로 대응하는 염(Ih)을 얻었다. (Ih)의 에스테르 유사체의 경우, 에스테르 가수분해에 이어 아미드 형성으로 표제 화합물(Ii)을 산출하였다.
도 2는 선택된 1,3,N-10-3치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 II를 나타낸다. 2-아미노 티오페놀(IIa)의 아릴 할라이드(IIb)로의 친핵성 치환에 이어 원 위치 Smiles 재배열로 1,3-2치환 페노티아젠(IIc)을 산출하고, 이를 Pd/C로 환원시켜 대응하는 1-아미노 치환 페노티아젠(IId)을 산출하였다. 염기로서 NaH를 사용하여 페노티아젠(IId)을 N-10 위치에서 별도의 알킬 할라이드로 선택적으로 알킬화하여 대응하는 N-10-알킬화 페노티아진(IIe)을 산출하였다. N-10-알킬화 페노티아젠(IIe)을 아민과 반응시켜 (IIf)를 산출하였다. 산 클로라이드 또는 산과 반응시켜 아민(IIf)의 아미드 형성으로 대응하는 아미드 유사체(IIg)를 산출하였다. HCl을 사용하는 (IIg)의 탈보호로 표제 화합물(IIh)을 생성하였다. CSCl2와의 (IIf)의 반응에 이어 NH3와의 반응으로 표제 화합물(IIh)을 생성하였다.
반응식 II의 방법에 의해 합성되는 화합물의 상세한 합성 설명을 후술한다.
화합물 87: 1-(10-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)티오우레아
Figure pct00003
단계 1: 1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진
Figure pct00004
에탄올(300 mL) 중 2-클로로-1,3-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(20 g, 74.0 mmol)의 교반 용액에 2-아미노벤젠티올(8.0 mL, 74.0 mmol), 나트륨 하이드록사이드(8.8 g, 222 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 12 h 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하고, 잔여물을 EtOH에 이어 H2O로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(16.0 g, 70%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.97 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.84 (s, 1H); MS (ESI) m/z 311 (M-H)+.
단계 2: 3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00005
MeOH(30 mL) 중 1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진(5.0 g, 16.2 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C(50% 습식, 0.4 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 표제 화합물을 담분홍색 고체로 얻었다(6.0 g, 66%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.44 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 281 (M-H)+.
단계 3: 10-(3-요오도프로필)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00006
질소 분위기 하에 0℃에서 DMF(15 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(2.5 g, 8.86 mmol)의 교반 용액에 나트륨 하이드라이드(0.5 g, 12.41 mmol)를 첨가하고 30 min 동안 교반한 후 1,3-디요오도프로판(1.2 mL, 10.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 실온에서 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하였다. 미정제 산물을 용출액으로 에틸 아세테이트/헥산(1:19) 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 청색 고체로 얻었다(2.7 g, 미정제물): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.66 (s, 1H); MS (ESI) m/z 451(M+H)+.
단계 4: 10-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00007
DMF(10 mL) 중 10-(3-요오도프로필)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(1.7 g, 3.77 mmol)의 교반 용액에 칼륨 요오다이드(1.6 g, 11.33 mmol), THF 중 디메틸아민(0.25 mL, 5.66 mmol)을 첨가하고 12 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물을 용출액으로 메탄올/디클로로메탄(1:10) 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 녹색 고체로 얻었다(0.26 g, 31%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.61 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.32 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H); MS (ESI) m/z 368 (M+H)+.
단계 5: 3-(1-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-10-일)- N , N -디메틸프로판-1-아민
Figure pct00008
클로로포름(5 mL) 및 물(5 mL) 중 10-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(0.1 g, 0.272 mmol)의 교반 용액에 냉각 조건 하에 나트륨 바이카보네이트 용액(0.025 g, 0.68 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 동일 온도에서 교반하고, 티오포스겐(0.037 g, 0.326 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하였다. 미정제 산물을 용출액으로 메탄올/디클로로메탄(1:9) 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.06 g, 미정제물): MS (ESI) m/z 410.1 (M+H)+. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 1-(10-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)티오우레아
Figure pct00009
1,4-디옥산(5 mL) 중 3-(1-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민(0.025 g, 0.61 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수성 암모니아(0.2 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물을 용출액으로 에틸 아세테이트/헥산(1:9) 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다(0.010 g, 16%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.59- 1.64 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 4H), 2.80-2.31 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 9.41 (s, 1H); MS (ESI) m/z 427 (M+H)+; HPLC 순도: 94.65%.
표 II는 반응식 II의 방법에 의해 합성되는 화합물의 예를 기재한다.
[표 II]
Figure pct00010
도 3은 선택된 1,3-2치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 반응 반응식 III을 나타낸다. 2-아미노 티오페놀/2-아미노페놀(IIIa)의 치환 아릴 할라이드(IIIb)로의 친핵성 치환에 이어 원 위치 Smiles 재배열로 치환 페노티아젠/치환 페녹사진(IIIc)을 산출하였다. 화합물(IIIc)을 Pd/C를 사용하여 환원시켜 대응하는 1-아미노 페노티아젠/1-아미노 페녹사진(IIId)을 산출하였다. 화합물(IIId)을 산 클로라이드 또는 산과 반응시켜 대응하는 아미드(IIIe)를 형성하고, 이를 추가 탈보호하여 대응하는 표제 화합물(IIIg)을 산출하였다. 화합물(IIId)의 다양한 알데하이드로의 환원성 아민화로 대응하는 n-알킬화 페노티아진(IIIf)을 산출하고, 이를 추가 탈보호하여 대응하는 표제 화합물(IIIg)을 얻었다. 화합물(IIIg)의 추가 환원성 아민화, 이어서 탈보호로 (IIIk)를 얻었다.
반응식 III의 방법에 의해 합성되는 일부 화합물의 상세한 합성 설명이 아래에서 제공된다.
화합물 105: 3-아미노- N -(3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)사이클로헥산카복사미드
Figure pct00011
단계 1: 1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진
Figure pct00012
물(200 mL) 중 2-클로로-1,3-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(25 g, 92.5 mmol)의 교반 용액에 2-아미노벤젠티올(10.4 g, 83.3 mmol), 나트륨 하이드록사이드(11.1 g, 277.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 12 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하고, 수득한 고체를 물에 이어 EtOH로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(25.0 g, 87%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.97 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.84 (s, 1H); MS (ESI) m/z 312 (M+H)+.
단계 2: 3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00013
MeOH(250 mL) 중 1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진(25 g, 801 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C(50% 습식, 5 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 H2 기체(풍선) 하에 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 표제 화합물을 담분홍색 고체로 얻었다(20 g, 88%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.44 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 283 (M+H)+.
단계 3: Tert -부틸 (3-((3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트
Figure pct00014
피리딘(25 mL) 중 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(10.3 g, 42.55 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 POCl3(10 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 15 min 동안 교반하였다. 피리딘(25 mL) 중 (3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(10 g, 35.46 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 교반을 1 h 동안 실온에서 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물을 용출액으로 20% 에틸 아세테이트/헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다(6 g, 33%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.09 (m, 1H), 1.18 (m, 4H), 1.30 (s, 9H), 1.37 (m, 2H), 1.97 (m, 2 H), 3.35 (s, 2H), 3.55 (s, 2 H), 4.45 (bs, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.84 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z 506 (M+H)-.
단계 4: 3-아미노- N -(3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)사이클로헥산카복사미드
Figure pct00015
0℃에서 디클로로메탄(60 mL) 중 tert-부틸 (3-((3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(6.8 g, 13.4 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4N HCl 용액(20 mL)을 첨가하고 12 h 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물을 디에틸 에테르 및 n-헥산으로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다(2 g, 37%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ1.18- 1.22 (m, 4H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.84-1.86 (m, 1H), 1.98- 2.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 1 H), 3.45-3.48 (m, 1H), 6.83-6.91 (m, 2H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.03 (s, 1H); MS (ESI) m/z 408 (M+H)+; HPLC 순도: 99.65%.
화합물 133: N -((3-아미노사이클로헥실)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00016
단계 1: 1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진
Figure pct00017
물(200 mL) 중 2-클로로-1,3-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(25 g, 92.5 mmol)의 교반 용액에 2-아미노벤젠티올(10.4 g, 83.3 mmol), 나트륨 하이드록사이드(11.1 g, 277.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 12 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하고, 수득한 고체를 물에 이어 EtOH로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(25.0 g, 87%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.97 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.84 (s, 1H); MS (ESI) m/z 312 (M+H)+.
단계 2: 3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00018
MeOH(250 mL) 중 1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진(25 g, 80.1 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C(50% 습식, 5 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 H2 기체(풍선)로 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 표제 화합물을 담분홍색 고체로 얻었다(20 g, 88%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.44 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 283 (M+H)+.
단계 3: Tert -부틸(3-(((3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)아미노)메틸)사이클로헥실)카바메이트
Figure pct00019
MeOH(100 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(10 g, 35.46 mmol), tert-부틸 (3-포르밀사이클로헥실)카바메이트(12 g, 54.05 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 AcOH(2.5 mL)를 첨가하고 반응을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. NaCNBH3(11 g, 177.3 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 12 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액으로 셰척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다(11 g, 62%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.77-0.89 (m, 2H), 1.02-1.04 (m, 1H), 1.19-1.25 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 1H), 3.14-3.27 (m, 3H), 4.01-4.05 (m, 1H), 5.42 (bs, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H); MS (ESI) m/z 494 (M+H)+.
단계 4: N -((3-아미노사이클로헥실)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00020
0℃에서 디클로로메탄(75 mL) 중 tert-부틸 (3-((3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(10 g, 20.24 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4N HCl 용액(15 mL)을 첨가하고 12 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물을 디에틸 에테르에 이어 헥산으로 분쇄하였다. 미정제 산물을 물로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 미정제 산물을 아세토니트릴로 분쇄하여 표제 화합물을 연황색 고체로 얻었다(5 g, 63%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.65-0.94 (m, 3H), 1.13-1.26 (m, 1H), 1.36-1.90 (m, 6H), 1.93-1.96 (m, 1 H), 2.84-2.98 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H): MS (ESI) m/z 394 (M+H)+; HPLC 순도: 99.78%.
화합물 140: N -(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00021
단계 1: 1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진
Figure pct00022
물(200 mL) 중 2-클로로-1,3-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(25 g, 92.5 mmol)의 교반 용액에 2-아미노벤젠티올(10.4 g, 83.3 mmol), 나트륨 하이드록사이드(11.1 g, 277.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 12 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하고, 수득한 고체를 물에 이어 EtOH로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(25.0 g, 87%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.97 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.84 (s, 1H); MS (ESI) m/z 312 (M+H)+.
단계 2: 3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00023
MeOH(250 mL) 중 1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진(25 g, 80.1 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C(50% 습식, 5 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 H2 기체(풍선) 하에 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 표제 화합물을 담분홍색 고체로 얻었다(20 g, 88%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.44 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 283 (M+H)+.
단계 3: Tert -부틸 4-((3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1 카복실레이트
Figure pct00024
DCE(250 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(10 g, 35.4 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(8.4 g, 42.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. Na(OAc)3BH(11.26 g, 53.13 mmol)를 실온에서 첨가하고 16 h 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 그대로 취했다(13 g, 미정제물): MS (ESI) m/z 466 (M+H)+.
단계 4: N -(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00025
디클로로메탄(150 mL) 중 tert-부틸 4-((3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(13 g, 35.6 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산 중 4N HCl(20 mL)을 첨가하고 5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축하였다. 잔여물을 용출액으로 8% MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 검은색 고체로 얻었다(6.58 g, 66%); MS (ESI) m/z 366 (M+H)+.
단계 5: Tert -부틸 (2-(4-((3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트
Figure pct00026
아세토니트릴(70 mL) 중 N-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(5.58 g, 15.2 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트(4.1 g, 18.3 mmol), 칼륨 카보네이트(6.3 g, 45.8 mmol)를 첨가하고 16 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 용출액으로 8% 메탄올/디클로로메탄 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(4 g, 52%); MS (ESI) m/z 509 (M-H)+.
단계 6: N -(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00027
0℃에서 디클로로메탄(100 mL) 중 tert-부틸(2-(4-((3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트(7.5 g, 14.7 mmol))의 교반 용액에 디옥산 중 4 M HCl(10 mL)을 첨가하고 반응을 5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 펜탄으로 세척하였다. 미정제 산물을 수중 용해시키고, 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 여과하고, 고체를 디에틸 에테르에 이어 n-펜탄으로 분쇄하여 원하는 산물 N-(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민을 갈색 고체로 얻었다(3.9 g, 65%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.41-1.48 (m, 4H), 1.90-1.93 (d, J= 12 Hz, 2 H), 2.063 (t, J=12 Hz, 2H), 2.30 (t, J=4 Hz, 2H), 2.58-2.61 (m, 2H), 2,82-2.84 (d, J=8 Hz, 2H), 5.26-5.28 (d, J=8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 8.02 (s, 1H); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+; HPLC 순도: 99.10%.
표 III은 반응식 III의 방법에 의해 합성된 화합물의 예를 기재한다.
[표 III]
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
반응식 IV : 3, N -10-2치환 페노티아젠의 합성
도 4는 선택된 3,N-10-2치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 IV를 나타낸다. 2-아미노-5-브로모벤젠티올(IVa)의 1-클로로-2-니트로벤젠(IVb)으로의 친핵성 치환으로 화합물(IVc)을 생성하였다. 화합물(IVc)의 N-포르밀화에 이어 Smiles 재배열로 3-브로모 페노티아젠(IVe)을 산출하였다. NaH를 사용하는 화합물(IVe)의 알킬브로마이드로의 N-알킬화로 N-10-알킬화페노티아젠(IVf)을 산출하였다. 화합물(IVf)의 친핵성 치환에 이은 환원, 그리고 생성 아민의 보호로 화합물(IVg)을 얻었다. 병렬적으로, 아민 화합물(IVf)과의 반응으로 화합물(IVh)을 생성하였다. 화합물(IVg 및 IVh)과 아릴보란 화합물의 Suzuki 커플링으로 대응하는 3-아릴 페노티아젠(IVj 및 IVi)을 산출하였다. 화합물(IVj 및 IVi)의 탈보호로 표제 화합물(IVl 및 IVk)을 얻었다. 마지막으로, (IVk)와 아실클로라이드 또는 알킬할라이드의 반응으로 대응하는 표제 화합물(IVl)을 산출하였다.
반응식 IV의 방법에 의해 합성되는 일부 화합물의 상세한 합성 설명이 아래에서 제공된다.
화합물 111: 3-(3-(1 H -인돌-2-일)-10 H -페노티아진-10-일)- N , N -디메틸프로판-1-아민
Figure pct00033
단계 1: 2-((4-브로모-2-니트로페닐)티오)아닐린
Figure pct00034
EtOH(500 mL) 중 1,4-디브로모-2-니트로벤젠(50 g, 179 mmol)의 교반 용액에 2-아미노벤젠티올(23 mL, 215.16 mmol), KOH(8.6 g, 215.16 mmol)를 첨가하고 반응을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, n-헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(65 g, 정량적):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.53 (s, 2H), 6.59-6.67 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 8.35-8.36 (m, 1H).
단계 2: N -(2-((4-브로모-2-니트로페닐)티오)페닐)포름아미드
Figure pct00035
2-((4-브로모-2-니트로페닐)티오)아닐린(60 g) 및 포름산(300 mL)의 혼합물을 16 h 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 미정제물을 분쇄 얼음 상에 붓고, 수득한 고체를 여과하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(50 g, 92%):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.257.29 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.72 (s, 1H).
단계 3: 3-브로모-10 H -페노티아진
Figure pct00036
아세톤(500 mL) 중 N-(2-((4-브로모-2-니트로페닐)티오)페닐)포름아미드(50 g, 142 mmol)의 교반 용액에 KOH(25 g, 426 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 미정제물을 수중 현탁하고, 5 h 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 담갈색 고체로 얻었다(40 g, 정량적): MS (ESI) m/z 278 (M+2H)+.
단계 4: 3-브로모-10-(3-클로로프로필)-10 H -페노티아진
Figure pct00037
DMF(100 mL) 중 3-브로모-10H-페노티아진(18 g, 64.72 mmol)의 교반 용액에 나트륨 하이드라이드(3.8 g, 97.08 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하고 반응 혼합물을 15 min 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 3-브로모 클로로프로판(12.2 g, 77.66 mmol)을 0℃에서 첨가하고 교반을 1 h 동안 실온에서 계속하였다. 반응을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 산물(20 g)을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 그대로 취했다: MS (ESI) m/z 355 (M+2H)+.
단계 5: 3-(3-브로모-10 H 페노티아진-10-일)- N , N -디메틸프로판-1-아민
Figure pct00038
DMF(150 mL) 중 3-브로모-10-(3-클로로프로필)-10H-페노티아진(15 g, 42.28 mmol)의 교반 용액에 THF 중 N,N-디메틸 아민의 2 M 용액(4.7 mL,, 84.57 mmol), 칼륨 포스페이트(26.9 g, 126.84 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 빙냉수에 이어 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 산물을 용출액으로 5% MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 갈색 액체로 얻었다(8 g, 53%):1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.69-1.76 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 2.23-2.26 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 2H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 365 (M+2H)+.
단계 6: Tert -부틸-2-(10-(3-(디메틸아미노)프로필)-10 H -페노티아진-3-일)-1 H -인돌-1-카복실레이트
Figure pct00039
DME/물의 혼합물(50/5 mL) 중 3-(3-브로모-10H-페노티아진-10-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민(3 g, 8.25 mmol) 용액에 칼륨 카보네이트(3.4 g, 24.75 mmol), (1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-2-일)보론산(3.2 g, 12.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 min 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.57 g, 0.82 mmol)를 첨가하고, 10 min 동안 질소로 퍼징하고, 16 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 산물을 용출액으로 4% MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 갈색 점성 액체로 얻었다(2 g, 48%):1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.28 (s, 9H), 1.71-1.81 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 2.29-2.33 (m, 2H), 3.91-3.95 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13-7.30 (m, 6H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 500 (M+H)+.
단계 7: 3-(3-(1 H -인돌-2-일)-10 H -페노티아진-10-일)- N , N -디메틸프로판-1-아민
Figure pct00040
MeOH(30 mL) 중 tert-부틸-2-(10-(3-(디메틸아미노)프로필)-10H-페노티아진-3-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(3 g, 6 mmol) 용액에 칼륨 카보네이트(2.5 g, 18 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 12 h 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 산물을 용출액으로 5% MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 3-(3-(1H-인돌-2-일)-10H-페노티아진-10-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민을 회백색 고체로 산출하였다(1.3 g, 54%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.94 (s, 6H), 2.31 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.96-6.97 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 11.40 9s, 1H); MS (ESI) m/z 400 (M+H)+.
실시예 150: 3-(3-(1 H -인돌-2-일)-10 H -페노티아진-10-일)프로판-1-아민
Figure pct00041
단계 1: 2-((4-브로모-2-니트로페닐)티오)아닐린
Figure pct00042
EtOH(500 mL) 중 1,4-디브로모-2-니트로벤젠(50 g, 179 mmol)의 교반 용액에 2-아미노벤젠티올(23 mL, 215.16 mmol), NaOH(8.6 g, 215.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, n-헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(65 g, 정량적):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.53 (s, 2H), 6.59-6.67 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 8.35-8.36 (m, 1H).
단계 2: N -(2-((4-브로모-2-니트로페닐)티오)페닐)포름아미드
Figure pct00043
2-((4-브로모-2-니트로페닐)티오)아닐린(60 g, 185 mmol) 및 포름산(300 mL)의 혼합물을 16 h 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 미정제물을 분쇄 얼음 상에 붓고, 침전된 고체를 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(50 g, 92%):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.257.29 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.72 (s, 1H).
단계 3: 3-브로모-10 H -페노티아진
Figure pct00044
아세톤(500 mL) 중 N-(2-((4-브로모-2-니트로페닐)티오)페닐)포름아미드(50 g, 142 mmol)의 교반 용액에 KOH(25 g, 426 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 수중 현탁하고, 5 h 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 담갈색 고체로 얻었다(40 g, 정량적): MS (ESI) m/z 278 (M+2H)+.
단계 4: 3-브로모-10-(3-클로로프로필)-10 H -페노티아진
Figure pct00045
DMF(100 mL) 중 3-브로모-10H-페노티아진(18 g, 64.72 mmol)의 교반 용액에 나트륨 하이드라이드(3.8 g, 97.08 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하고 반응 혼합물을 15 min 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 3-브로모 클로로프로판(12.2 g, 77.66 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 교반을 1 h 동안 실온에서 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 산물(20 g)을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 그대로 취했다: MS (ESI) m/z 355 (M+2H)+.
단계 5: 10-(3-아지도프로필)-3-브로모-10 H -페노티아진
Figure pct00046
DMSO(100 mL) 중 3-브로모-10-(3-클로로프로필)-10H-페노티아진(10 g, 28.19 mmol)의 교반 용액에 나트륨 아지드(10.9 g, 161.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 산물을 용출액으로 100% 핵산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 산물을 점성 고체로 얻었다(9 g, 88%):1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.84-1.91 (m, 2H), 3.39-3.43 (m, 2H), 3.90-3.94 (m, 2H), 6.93-6.98 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 2H); MS (ESI) m/z 365 (M+2H)+.
단계 6: 3-(3-브로모-10 H -페노티아진-10-일)프로판-1-아민
Figure pct00047
THF(100 mL) 및 H2O(20 mL)의 혼합물 중 10-(3-아지도프로필)-3-브로모-10H-페노티아진(9 g, 24.86 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(13 g, 49.72 mmol)을 첨가하고 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 원하는 미정제 산물을 얻어 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 취했다(9 g): MS (ESI) m/z 336 (M,M+2H)+.
단계 7: Tert -부틸 (3-(3-브로모-10 H -페노티아진-10-일)프로필)카바메이트
Figure pct00048
디클로로메탄(100 mL) 중 3-(3-브로모-10H-페노티아진-10-일)프로판-1-아민(9 g, 25.33 mmol)의 교반 용액에 Et3N(7.4 mL, 50.6 mmol), (Boc)2O(11.6 mL, 50.6 mmol)를 0℃에서 첨가하고 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제 산물을 용출액으로 헥산 중 40% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 산물을 갈색 점성 액체로 얻었다(9 g, 78%):1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.74-1.78 (m, 2H), 2.99-3.01 (m, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 6.79-6.85 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 3H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H); MS (ESI) m/z 436 (M+2)+.
단계 8: Tert -부틸 2-(10-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-10 H -페노티아진-3-일)-1 H -인돌-1-카복실레이트
Figure pct00049
DME/물의 혼합물(55/5 mL) 중 tert-부틸 (3-(3-브로모-10H-페노티아진-10-일)프로필)카바메이트(2 g, 4.39 mmol) 및 (1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-2-일)보론산(1.3 g, 5.27 mmol)의 교반 용액에 칼륨 카보네이트(0.9 g, 6.58 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 10 min 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.3 g, 0.43 mmol)를 첨가하고, 10 min 동안 질소로 퍼징하고, 12 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제물을 용출액으로 15% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 갈색 점성 액체로 얻었다(1.6 g, 63%): MS (ESI) m/z 572 (M+H)+.
단계 9: 3-(3-(1 H -인돌-2-일)-10 H -페노티아진-10-일)프로판-1-아민
Figure pct00050
디클로로메탄(60 mL) 중 tert-부틸 2-(10-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-10H-페노티아진-3-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(4 g, 70 mmol)의 교반 용액에 TFA(12 mL)를 0℃에서 첨가하고, 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 디에틸 에테르로 세척하여 3-(3-(1H-인돌-2-일)-10H-페노티아진-10-일)프로판-1-아민을 연황색 고체(1.9 g, 73%)로 산출하였다:1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.78-1.81 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 2H), 3.93-3.96 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.93-6.98 (m, 3H), 7.02-7.21 (m, 6H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 11.37 (s, 1H); MS (ESI) m/z 372 (M+H)+; HPLC 순도: 99.45%.
표 IV는 반응식 IV의 방법에 의해 합성된 화합물의 일부 예를 기재한다.
[표 IV]
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
도 5는 선택된 1,3-2치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 V를 나타낸다. 2-아미노티오페놀(Va)의 아릴 할라이드(Vb)로의 친핵성 치환에 이어 NaOH를 사용하는 원 위치 Smiles 재배열로 1,3-2치환 페노티아젠(Vc)을 얻는다. 화합물(Vc)의 별도의 아민으로의 산-아민 커플링으로 대응하는 아미드(Vd)를 생성하였다. Pd/C를 사용하는 (Vd)의 NO2 기의 환원으로 대응하는 아민 화합물(Ve)을 생성하였다. 대응하는 산 또는 산 클로라이드를 사용하는 화합물(Ve)의 아미드 형성에 이어 아민기의 탈보호로 표제 화합물(Vh)을 생성하였다. 병렬적으로, 화합물(Ve)의 카보닐 화합물로의 환원적 아민화에 이은 탈보호로 표제 화합물(Vh)을 생성하였다.
반응식 V의 방법에 의해 합성되는 화합물의 일부 예가 표 V에 기재된다.
[표 V]
Figure pct00054
도 6은 선택된 3,N-10-2치환 아자페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 VI를 나타낸다. 치환 아미노 티오페놀(VIa)의 2-클로로-3-니트로 피리딘(VIb)으로의 친핵성 치환으로 화합물(VIc)을 얻는다. (VIc)의 아세틸화에 이어 Smiles 재배열로 화합물(VIe)을 산출하였다. HCl을 사용하는 화합물(VIe)의 탈보호로 3-할로아자페노티아젠(VIf)을 얻는다. 알킬 클로라이드/NaH를 사용하는 화합물(VIf)의 알킬화에 이어 아릴보론산으로의 Suzuki 커플링으로 표제 화합물(VIh)을 생성하였다.
반응식 VI의 방법에 의해 합성되는 화합물의 상세한 합성 설명이 아래에서 제공된다.
화합물 135: 3-(7-(1 H -인돌-2-일)-10 H -벤조[ b ]피리도[2,3- e ][1,4]티아진-10-일)- N , N- 디메틸프로판-1-아민
Figure pct00055
단계 1: 4-브로모-2-((3-니트로피리딘-2-일)티오)아닐린
Figure pct00056
에탄올 중 4-브로모-2 아미노-벤젠티올(2.0 g, 9.8 mmol) 및 2-클로로3-니트로-피리딘(2.0 g, 12.7 mmol)의 교반 용액에 나트륨 하이드록사이드(1.2 g, 29.4 mmol)를 r.t.에서 첨가하고 4 h 동안 r.t에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 DM수로 세척하고, 완전 건조하여 원하는 산물을 황색 고체로 산출하였다(1.3 g, 42%):NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.55 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 2H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 326 (M+H)+.
단계 2: N -(4-브로모-2-((3-니트로피리딘-2-일)티오)페닐)아세트아미드
Figure pct00057
피리딘(5 mL) 중 4-브로모-2-((3-니트로피리딘-2-일)티오)아닐린(1.8 g, 5.52 mmol)의 교반 용액에 아세트산 무수물(2.8 mL, 27.6 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 3 h 동안 r.t에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DM수(100 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 산물을 에테르로 세척하여 표제 화합물을 연황색 고체로 얻었다(2 g, 97%): MS (ESI) m/z 368 (M+H)+.
단계 3: 7-브로모-10 H -벤조[ b ]피리도[2,3- e ][1,4]티아진
Figure pct00058
아세톤(40 mL) 중 N-(4-브로모-2-((3-니트로피리딘-2-일)티오)페닐)아세트아미드(2.0 g, 5.43 mmol)의 교반 용액에 KOH(0.9 g, 16.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 30% 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 짙은색 고체로 얻었다(1.4 g, 82%): MS (ESI) m/z 279 (M+H)+ .
단계 4: 3-(7-브로모-10 H -벤조[b]피리도[2,3- e ][1,4]티아진-10-일)- N,N -디메틸프로판-1-아민
Figure pct00059
0℃에서 DMF(10 mL) 중 나트륨 하이드라이드(0.350 g, 7.16 mmol)의 교반 용액에 DMF 중 7-브로모-10H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]티아진(1.0 g, 3.58 mmol) 용액을 첨가하고, 20 min 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물에 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.1.12 g, 7.16 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 65℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 5% 메탄올/디클로로메탄 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 고무상 물질로 산출하였다(0.55 g, 45%): MS (ESI) m/z 364(M+H)+.
단계 5: Tert -부틸 2-(10-(3-(디메틸아미노)프로필)-10 H -벤조[b]피리도[2,3- e ][1,4]티아진-7-일)-1 H -인돌-1-카복실레이트
Figure pct00060
DME/물(6/2 mL) 중 3-(7-브로모-10H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]티아진-10-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민(0.30 g, 0.824 mmol) 용액에 칼륨 카보네이트(0.220 g, 1.64 mmol) 및 (1-(tert-부톡시카보닐) 1H-인돌-2-일)보론산(0.320 g, 0.1.23 mmol)을 첨가하고 10 min 동안 질소로 퍼징한 후 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.057 g, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 10 min 동안 질소로 퍼징하고 12 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 산물을 용출액으로 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 실리카 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 고무상 물질로 산출하였다(0.120 g, 30%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.16 (s, 4H), 1.28 (s, 9H), 1.80-1.87 (m, 2H), 2.23 (s, 5H), 2.31-2.49 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 2H), 6.70(s, 1H), 6.86-6.89 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H); MS (ESI) m/z 501 (M+H)+.
단계 6: 3-(7-(1 H -인돌-2-일)-10 H -벤조[ b ]피리도[2,3- e ][1,4]티아진-10-일)- N , N- 디메틸프로판-1-아민
Figure pct00061
디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 2-(10-(3-(디메틸아미노)프로필)-10H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]티아진-7-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(0.3 g, 0.599 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl(1.0 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 NaHCO3으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 산물을 용출액으로 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용해서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 산출하였다(0.040 g, 44%): 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ0.84 (bs, H), 1.22 (s, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.31-2.49 (m, 2H), 4.08 (t, J= 7.2Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.96 (t, J= 7.6Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 2 H), 7.35 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.8Hz, 1H), 8.02 (d, J= 3.6Hz, 1H), 11.39 (s, 1H); MS (ESI) m/z 401.2 (M+H)- ; HPLC 순도: 99.2%.
반응식 VI의 방법에 의해 합성된 화합물의 일부 예가 표 VI에 기재된다.
[표 VI]
Figure pct00062
도 7은 선택된 3,N-10-2치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 VII을 나타낸다. 유로트로핀을 사용하는 C-3 위치에서의 페노티아젠(VIIa)의 포르밀화로 3-포르밀 페노티아젠(VIIb)을 산출하였다. NaH를 사용하는 화합물(VIIb)의 알킬 브로마이드로의 N-10 알킬화로 화합물(VIIc)을 얻는다. 화합물(VIIc)의 아민과의 반응으로 화합물(VIId)을 생성하였고, 이를 아릴 디아민 또는 아릴 아미노티올과 추가 반응시켜 표제 화합물(VIIe)을 산출하였다.
반응식 VII의 방법에 의해 합성되는 화합물의 상세한 합성 설명이 아래에서 제공된다.
화합물 143: 3-(3-(벤조[ d ]티아졸-2-일)-10 H -페노티아진-10-일)- N,N -디메틸프로판-1-아민
Figure pct00063
단계 1: 10 H -페노티아진-3-카브알데하이드
Figure pct00064
아세트산(25 mL) 중 10H-페노티아진(3.0 g, 15.06 mmol)의 용액에 마이크로파 바이알 중 헥사메틸렌테트라민(3.15 g, 22.59 mmol)을 첨가하고 마이크로파 조사를 거쳤다. 반응 혼합물을 물 내로 붓고, Na2CO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 산물을 용출액으로 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 biotage 정제장치에 의해 정제하여 원하는 산물을 황색 고체로 산출하였다(0.33 g, 10%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.07 (s, 1H), 6.52-6.57 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.94 (4, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H); MS (ESI) m/z 228 (M+H)+.
단계 2: 10-(3-클로로프로필)-10 H -페노티아진-3-카브알데하이드
Figure pct00065
N,N-디메틸 포름아미드(8.0 mL) 중 NaH (0.078 g, 1.95 mmol)의 용액에 10H-페노티아진-3-카브알데하이드(0.3 g, 1.31 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 0.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-브로모-3-클로로-프로판(0.247 g, 1.57 mmol)을 0℃에서 첨가하고 3 h 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 산물을 용출액으로 헥산 중 3% 에틸 아세테이트로 biotage 정제장치에 의해 정제하여 표제 화합물을 점성 액체로 산출하였다(0.15 g, 40%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.11-1.14 (m, 2H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4.10-4.13 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H); MS (ESI) m/z 304 (M+H)+.
단계 3: 10-(3-(디메틸아미노)프로필)-10 H -페노티아진-3-카브알데하이드
Figure pct00066
DMF(7.0 mL) 중 10-(3-클로로프로필)-10H-페노티아진-3-카브알데하이드(0.15 g, 0.495 mmol)의 교반 용액에 칼륨 포스페이트(0.314 g, 1.48 mmol), 디메틸아민의 2 M 용액(0.5 mL, 0.990 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 12 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 산물을 용출액으로 디클로로메탄 중 7% 메탄올로 biotage 정제장치에 의해 정제하여 표제 화합물을 점성 액체로 산출하였다(0.1 g, 67%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H); MS (ESI) m/z 313 (M+H)+.
단계 4: 3-(3-(벤조[ d ]티아졸-2-일)-10 H -페노티아진-10-일)- N , N -디메틸프로판-1-아민
Figure pct00067
DMSO(5.0 mL) 중 10-(3-(디메틸아미노)프로필)-10H-페노티아진-3-카브알데하이드(0.05 g, 0.16 mmol) 및 2-아미노-벤젠티올(0.024 g, 0.192 mmol)의 용액을 12 h 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 산물을 용출액으로 디클로로메탄 중 7% 메탄올로 biotage 정제장치에 의해 정제하여 표제 화합물을 녹색 고체로 산출하였다(0.012 g, 18%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.78-1.85 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+; HPLC 순도: 99.38%.
반응식 VII의 방법에 의해 합성되는 화합물의 일부 예가 표 VII에 제공된다.
[표 VII]
Figure pct00068
도 8은 선택된 1,3,7-3치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 VIII을 나타낸다. 치환 아릴아미노 티올(VIIIa)의 아릴 할라이드(VIIIb)로의 친핵성 치환에 이어 원 위치 Smiles 재배열로 3치환 페노티아진(VIIIc)을 얻었다. (VIIIc)와 아릴보론산의 Suzuki 커플링에 이어 Pd/C로의 니트로기의 환원으로 화합물(VIIIe)를 얻는다. (VIIIe)의 사이클릭 케톤으로의 환원성 아민화에 이어 HCl을 사용하는 탈보호로 표제 화합물(VIIIg)을 얻었다.
반응식 VIII의 방법에 의해 합성되는 일부 화합물의 상세한 합성 설명이 아래에서 제공된다.
화합물 212: 7-(1 H -인돌-2-일)- N -(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00069
단계 1: 7-브로모-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진
Figure pct00070
에탄올(30 mL) 중 2-아미노-5-브로모벤젠티올(0.9 g, 4.411 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-1,3-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(1.07 g, 3.369 mmol)을 첨가하고 20 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 하이드록사이드(0.52 g, 13.233 mmol)를 0℃에서 첨가하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 검은색 고체로 얻었다(0.9 g, 52%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.30 (d, J=2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.0 (s, 1H); MS (ESI) m/z 389.0 (M-H)+ .
단계 2: 7-(1 H -인돌-2-일)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진
Figure pct00071
1,4-디옥산/물(2:1) 중 7-브로모-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진(0.7 g, 1.789 mmol))의 교반 용액에 (1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-2-일)보론산(0.7 g, 2.684 mmol) 및 칼륨 카보네이트(0.74 g, 5.367 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 15 min 동안 아르곤 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.073 g, 0.0894 mmol)을 첨가하고 밀봉 튜브에서 12 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 에틸 아세테이트/헥산(1:2.3) 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체로 얻었다(0.15 g, 20%): MS (ESI) m/z 428.1 (M+H)+.
단계 3: 7-(1 H -인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00072
메탄올(10 mL) 중 7-(1H-인돌-2-일)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진(0.15 g, 0.351 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C를 첨가하고 실온에서 수소 분위기 하에 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔여물을 용출액으로 에틸 아세테이트/헥산(1:2.3) 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담녹색 고체로 얻었다(0.01 g, 7%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.43 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.72 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=4 H, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 11.3 (s, 1H); MS (ESI) m/z 398.3 (M+H)+; HPLC 순도: 95.09%.
단계 4: Tert -부틸 2-(9-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)10 H -페노티아진-3-일)-1 H -인돌-1-카복실레이트
Figure pct00073
MeOH(10 mL) 중 7-(1H-인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(0.11 g, 0.22 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(8.4 g, 42.5 mmol), AcOH(0.1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, NaCNBH3(0.069 g, 1.105 mmol)을 첨가하고 12 h 동안 70℃에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다(0.02 g, 16%): MS (ESI) m/z 681 (M+H)+.
단계 5: 7-(1 H -인돌-2-일)- N -(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00074
0℃에서 디클로로메탄(5 mL) 중 tert-부틸 2-(9-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-3-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(0.02 g, 0.029 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하고 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 나트륨 바이카보네이트 용액으로 중화하고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 물/아세토니트릴 중 0.01% TFA를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 담흑색 고체로 얻었다(0.004 g, 23%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.43 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.72 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 11.3 (s, 1H): MS (ESI) m/z 481 (M, 자유 염기 + H)+; HPLC 순도: 89.9%.
화합물 242: N -(7-(1 H -인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)-3-아미노사이클로헥산카복사미드
Figure pct00075
단계 1: 7-브로모-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진
Figure pct00076
에탄올(100 mL) 중 2-아미노-5-브로모벤젠티올(5 g, 24.50 mmol))의 교반 용액에 2-클로로-1,3-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(5.95 g, 22.058 mmol)을 첨가하고 20 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 하이드록사이드(2.94 g, 73.527 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 검은색 고체로 얻었다(5 g, 52%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.83 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 388.9 (M-H)+ .
단계 2: 7-(1 H -인돌-2-일)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진
Figure pct00077
1,4-디옥산/물(2:1)(15 mL) 중 7-브로모-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진(1 g, 2.55 mmol))의 교반 용액에 (1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-2-일)보론산(1 g, 3.86 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.05 g, 7.66 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 15 min 동안 아르곤 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.1 g, 0.12 mmol)를 첨가하고 밀봉 튜브에서 12 h 동안 100℃에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 검은색 고체로 얻었다(0.25 g, 23%): MS (ESI) m/z 426.0 (M-H)+.
단계 3: 7-(1 H -인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00078
메탄올(10 mL) 중 7-(1H-인돌-2-일)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진(0.25 g, 0.351 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C를 첨가하고 실온에서 수소 분위기 하에 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 에틸 아세테이트/헥산(1:2.3) 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담녹색 고체로 얻었다(0.07 g, 30%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.43 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.72 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.50 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 11.3 (s, 1H); MS (ESI) m/z 398.0(M+H)+ .
단계 4: Tert -부틸 (3-((7-(1 H -인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트
Figure pct00079
피리딘(3 mL) 중 7-(1H-인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(0.07 g, 0.176 mmol))의 교반 용액에 POCl3(0.5 mL) 및 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(0.064 g, 0.264 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체로 얻었다(0.02 g, 22%): MS (ESI) m/z 624 (M+H)+ .
단계 5: N -(7-(1 H -인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)-3-아미노사이클로헥산카복사미드:
Figure pct00080
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 (3-((7-(1H-인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.02 g, 0.0321 mmol))의 교반 용액에 트리플루오로 아세트산(0.5 ml)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 2 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 나트륨 바이카보네이트 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 n-펩탄-디에틸에테르를 사용하여 재결정화하여 표제 화합물을 담녹색 고체로 얻었다(0.001 g, 63%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.21 (s, 2H), 1.75 (s, 4H), 1.87 (s, 2H), 1.98 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.94 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.32 (d, J=8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.45 (d, J=8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 11.33 (s, 1H); MS (ESI) m/z 523.2 (M+H)+; HPLC 순도; 98.42%.
반응식 VIII의 방법에 의해 합성되는 화합물의 일부 예가 표 VIII에 제공된다.
[표 VIII]
Figure pct00081
도 9는 선택된 1,3,8-3치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 IX를 나타낸다. 치환 2-아미노 티오페놀(IXa)의 아릴 할라이드(IXb)로의 친핵성 치환 반응에 이어 원 위치 Smiles 재배열로 표제 화합물(IXc)을 얻었다.
도 10은 선택된 1,3,7-3치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 X을 나타낸다. 치환 2-아미노 티오페놀(Xa)의 아릴 할라이드(Xb)로의 친핵성 치환 반응에 이어 원 위치 Smiles 재배열로 표제 화합물(Xc)을 얻었다. Pd/C를 사용하는 화합물(Xc)의 환원에 이은 염 제조로 표제 화합물(Xe)을 생성하였다.
도 11은 선택된 1,3,8-3치환 페노티아진의 합성을 위한 일반 합성식 XI을 나타낸다. 2-브로모-5-플루오로아닐린(XIa)의 N-아실화에 이어 티올 대리물로의 친핵성 치환 반응으로 화합물(XId)을 산출하였다. NaOEt를 사용하는 알킬쇄의 탈보호에 이어 친핵성 치환 및 Smiles 재배열로 화합물(XIg)을 얻는다. SOCl2를 사용하는 화합물(XIg)의 탈보호에 이어 Pd/C를 사용하는 환원으로 화합물(XIi)을 생성하였다. (XIi)의 (XIj)로의 산-아민 커플링에 이어 HCl을 사용하는 탈보호로 표제 화합물(XIl)을 산출하였다.
반응식 XI의 방법에 의해 합성되는 화합물의 상세한 합성 설명이 아래에서 제공된다.
화합물 124: 3-아미노- N -(8-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)사이클로헥산 카복사미드. TFA 염
Figure pct00082
단계 1: N -(2-브로모-5-플루오로페닐) 아세트아미드
Figure pct00083
디클로로메탄(50 mL) 중 2-브로모-5-플루오로아닐린(3.0 g, 15.95 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 에틸아민(5.5 mL, 31.9 mmol))에 이어 아세틸 클로라이드(1.7 mL, 23.9 mmol)를 0℃에서 첨가하고 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL)으로 세척하고, 화합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 산물을 용출액으로 6% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 biotage 상에서 정제하여 원하는 산물(142a)을 회백색 고체로 얻었다(3.0 g, 96%). MS (ESI) m/z 233 (M+H)+.
단계 2: 3-에틸헵틸 3-((2-아세트아미도-4-플루오로페닐)티오) 프로파노에이트
Figure pct00084
톨루엔(20 mL) 중 N-(2-브로모-5-플루오로페닐) 아세트아미드(2.0 g, 0.086 mol) 및 2-에틸헥실 3-메르캅토프로파노에이트의 교반 용액에 DIPEA(4.6 mL 0.258 mol,)에 이어 Xanthpos(0.04 g, 0.086 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 10 min 동안 N2로 퍼징한 후, Pd2(dba)3(0.078 g, 0.86 mol)을 첨가하고, 이어서 10 min 동안 N2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 미정제 산물을 용출액으로 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 biotage 상에서 정제하여 원하는 산물을 회백색 고체로 얻었다(1.7 g, 55%):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.86-0.96.05 (m, 7H), 1.26-1.36 (m, 6H), 1.38-1.39 (m, 2H), 1.54 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.53 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03-4.04 (m, 2H), 6.72 -6.77 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.50 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).MS (ESI) m/z 370 (M+H)+.
단계 3: 나트륨 2-아세트아미도-4-플루오로벤젠티올레이트
Figure pct00085
에탄올(10 mL) 중 3-에틸헵틸 3-((2-아세트아미도-4-플루오로페닐)티오) 프로파노에이트(0.7 g, 0.00189 mol)의 교반 용액에 에탄올(1 mL) 중 나트륨 에톡시드 용액을 0℃에서 첨가한 후, 2 h 동안 0℃에서 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 미정제물(1.0 g)로 다음 단계를 진행하였다.
단계 4: 1-(8-플루오로-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-10-일) 에탄온
Figure pct00086
DMF(5 mL) 중 나트륨 2-아세트아미도-4-플루오로벤젠티올레이트(1.0 g, 1.89 mmol)의 교반 현탁액을 14 h 동안 100℃에서 가열하였다. 여기에 50 mL의 빙냉수를 첨가하고, 화합물을 EtOAc 내로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 미정제물을 용출액으로 30% EtOAc/헥산으로 biotage 상에서 정제하여 산물을 얻었다(0.8 g, 80%), MS (ESI), m/z 373 (M+H)+.
단계 5: 8-플루오로-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진
Figure pct00087
메탄올(30 mL) 중 1-(8-플루오로-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-일) 에탄온(0.8 g, 0.00215 mol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드(6 mL)를 0℃에서 첨가하고 18 h 동안 70°에서 교반하였다(starred). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 반응 혼합물을 바이카보네이트 용액으로 켄칭하고, 화합물을 EtOAc 내로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 미정제물을 용출액으로 20% EtOAc/헥산으로 biotage 상에서 정제하여 산물을 얻었다(0.3 g, 42%), MS (ESI), m/z 329 (M-H)+.
단계 6: 8-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00088
에틸 아세테이트(20 mL) 중 8-플루오로-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진(142e, 0.3 g, 0.90 mmol)의 교반 용액에 pd/C 용액(50%, 수성 습식, 0.2 g)을 첨가하고, 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물을 산출하였다(0.3 g 미정제물). MS (ESI), m/z 301 (M+H)+.
단계 7: Tert -부틸(3-((8-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)카바모일)사이클로헥실) 카바메이트
Figure pct00089
피리딘(3 mL) 중 8-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(142f, 0.2 g, 0.6 mmol) 및 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(0.2 g, 0.82 mmol)의 교반 용액에 용액 POCl3(0.3 mL)를 0℃에서 첨가하고 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 20 mL의 DM수를 첨가하고, 화합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 용출액으로 30% EtOAc/헥산으로 biotage 상에서 정제하여 표제 화합물(142)을 회백색 고체로 얻었다(0.060 g, 17%). MS (ESI), m/z 524 (M-H)+.
단계 8: 3-아미노-N-(8-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)사이클로헥산카복사미드. TFA 염
Figure pct00090
디클로로메탄(6 mL) 중 tert-부틸(3-((8-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.060 g, 0.11 mmol)의 교반 용액에 HCl/디옥산 용액(20%, 0.5 mL)을 0℃에서 첨가하고, 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 중에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축하였다. 미정제물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.020 g, 41%). 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.36-1.49 (m, 3 H), 1.80-2.01 (m, 5H), 2.11-2.31 (m, 1H), 3.089 (bs, 1H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.77 (bs, 3H), 8.18 (s, 1H), 9.04 (s, 1H): MS (ESI) m/z 426.1(M+H)- ; HPLC 순도: 99.1%.
도 12는 선택된 트리아졸로 페노티아젠 및 이미다졸로 페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 XII를 나타낸다. 2-아미노 티오페놀(XIIa)의 아릴 할라이드(XIIb)로의 친핵성 치환에 이어 원 위치 Smiles 재배열로 화합물(XIIc)을 얻는다. Pd/C를 사용하는 화합물(XIIc)의 환원으로 화합물(XIId)을 생성하였다. 화합물(XIId)의 알데하이드(B)로의 고리화에 이은 탈보호로 이미다졸로 페노티아젠(XIIg)을 생성하였다. 병렬적으로, 화합물(XIId)의 니트로소 화합물(C)로의 고리화로 트리아졸로 페노티아젠(XIIf)을 산출하였다.
반응식 XII의 방법에 의해 합성되는 화합물의 상세한 합성 설명이 아래에서 제공된다.
화합물 239: 2-(4-(4-(트리플루오로메틸)이미다조[4,5,1- kl ]페노티아진-1-일)피페리딘-1-일)에탄아민
Figure pct00091
단계 1:1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진
Figure pct00092
물(200 mL) 중 2-클로로-1,3-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(20 g, 74.07 mmol)의 교반 용액에 2-아미노벤젠티올(7.9 mL, 74.07 mmol), 나트륨 하이드록사이드(8.8 g, 222 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 잔여물을 여과하고, EtOH에 이어 H2O로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(20 g, 86%). 산물 스팟은 TLC에서 실제와 매칭되었다.
단계 2: 3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00093
MeOH(300 mL) 중 1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진(25 g, 18.128 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C(50% 습식, 5.0 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 24 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 표제 화합물을 담갈색 고체로 얻었다(15 g, 67%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.42 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H); MS (ESI) m/z 283 (M+H)+.
단계 3: Tert -부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)이미다조[4,5,1- kl ]페노티아진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00094
에탄올(30 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(0.8 g, 2.836 mmol)) 및 피롤리딘(0.23 mL, 2.836 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(0.54 mL, 2.836 mmol)를 첨가하고 70℃에서 12 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 10% 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하는 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 화합물을 담갈색 액체로 얻었다(0.3 g, 미정제물): MS (ESI) m/z 476.1 (M+H)+ .
단계 4: 1-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)이미다조[4,5,1- kl ]페노티아진
Figure pct00095
0℃에서 디클로로메탄(15 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)이미다조[4,5,1-kl]페노티아진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.3 g, 미정제물)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 N HCl(1 mL)을 첨가하고 실온에서 16 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물 잔여물을 용출액으로 10% MeOH-DCM 용매 시스템을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물을 회백색 고체로 얻었다(0.035 g, 15%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.76 (t, J=10.8 Hz, 2H), 1.99 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J=12 Hz, 2H), 3.02 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (s, J=8.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 376.1 (M+H)+.
단계 5: Tert -부틸(2-(4-(4-(트리플루오로메틸)이미다조[4,5,1- kl ]페노티아진-1-일)피페리딘-1-일)에틸) 카바메이트
Figure pct00096
아세토니트릴(10 mL) 중 1-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)이미다조[4,5,1-kl]페노티아진(0.15 g, 0.4 mmol))의 교반 용액에 칼륨 카보네이트(0.16 g, 1.2 mmol), tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트(0.13 g, 0.6 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 16 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 100% 에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다(0.17 g, 85%):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 2.17 (d, J=6.8 Hz, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.25 (s, 4H), 6.94 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H); MS (ESI) m/z 519.1 (M+H)+ .
단계 6: 2-(4-(4-(트리플루오로메틸)이미다조[4,5,1- kl ]페노티아진-1-일)피페리딘-1-일)에탄아민
Figure pct00097
0℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-(4-(트리플루오로메틸)이미다조[4,5,1-kl]페노티아진-1-일)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트(0.15 g, 0.289 mmol)의 교반 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고 실온에서 5 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 디에틸 에테르 및 펜탄을 사용하여 재결정화하여 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다(0.03 g, 25%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.91-1.83 (m, 2H), 2.05 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.16 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.62 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.92 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.39 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 419.2 (M+H)+; HPLC 순도: 99.48%.
반응식 XII의 방법에 의해 합성되는 화합물의 일부 예가 표 XII에 제공된다.
[표 XII]
Figure pct00098
도 13은 선택된 3치환 페노티아진의 합성을 위한 일반 반응 반응식 XIII을 나타낸다. 치환 아미노 티올(XIIIa)의 치환 디니트로 아릴 할라이드(XIIIb)로의 친핵성 치환 반응에 이어, 원 위치 Smiles 재배열로 3치환 페노티아젠(XIIIc)을 형성하였다. Pd/C로의 니트로기 환원으로 화합물(XIIId)을 얻고, 적절한 케톤과의 환원성 아민화 시 대응하는 아민 화합물(XIIIe)을 생성한 후, 탈보호에 의해 표제 화합물(XIIIf)을 생성하였다.
반응식 XIII의 방법에 의해 합성되는 화합물에 대한 상세한 합성 설명이 아래에서 제공된다.
화합물 226: N -(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)-7-클로로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00099
단계 1: 7-클로로-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진
Figure pct00100
EtOH(50 mL) 중 2-아미노-5-클로로벤젠티올(5 g, 31.32 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-1,3-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(8.4 g, 31.32 mmol), NaOH(2.5 g, 62.64 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12 h 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 디클로로메탄/헥산(2%) 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 검은색 고체로 얻었다(3 g, 46%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.10-7.14 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.71 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 345 (M-H)+.
단계 2: 7-클로로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00101
MeOH(50 mL) 중 7-클로로-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진(1 g, 2.88 mmol)의 교반 용액에 Zn 분말(1 g, 15.78 mmol), 암모늄 클로라이드(0.2 g, 4.154 mmol)를 첨가하고, 12 h 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 검은색 고체로 얻었다(1 g, 미정제물):1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 5.41 (bs, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.91 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
단계 3: Tert -부틸 (2-(4-((7-클로로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트
Figure pct00102
메탄올(50 mL) 중 7-클로로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(0.5 g, 1.57 mmol) 및 tert-부틸 (2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸)카바메이트(0.75 g, 3.14 mmol)의 교반 용액에 아세트산(0.47 mL)을 첨가하고 실온에서 1 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물에 NaCNBH3(0.49 g, 7.89 mmol)을 첨가하고 12 h 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 MeOH/DCM(3%) 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 검은색 고체로 얻었다(0.1 g, 11%): MS (ESI) m/z 545 (M-H)+.
단계 4: N -(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)-7-클로로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00103
0℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-((7-클로로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트(0.1 g, 0.18 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4N HCl(0.5 mL)을 첨가하고, 교반을 실온에서 4 h 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 중화시키고(nutralised), 고체를 여과하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다(0.006 g, 8%):NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.39-1.47 (m, 2H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.96-1.98 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.81-2.84 (m, 2H), 6.56 (d, J=15.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 8.11 (s, 1H); MS (ESI) m/z 443.1 (M+H)+; HPLC 순도: 99.14%.
도 14는 선택된 3치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 XIV를 나타낸다. 화합물(XIVa)의 수성 가수분해로 치환 아미노 티올(XIVb)을 얻고, 이는 치환 디니트로 아릴할라이드(XIVc)와의 친핵성 치환 반응에 이어, 원 위치 Smiles 재배열 시 3치환 페모티악스젠(XIVd)을 형성시켰다. Pd/C로의 니트로기 환원으로 화합물(XIVf)을 얻고, (XIVf)의 적절한 케톤으로의 환원성 아민화로 화합물(XIVfg)를 생성한 후 탈보호하여 화합물(XIVj)을 생성하였다. 대안적으로, 화합물(XIVfg)을 라니(Rany)-Ni에 의해 대응하는 아민으로 환원시킨 후 탈보호하여 표제 화합물(XIVi)을 얻었다.
반응식 XIV의 방법에 의해 합성되는 일부 화합물의 상세한 합성 설명이 아래에서 제공된다.
화합물 227: N -(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)-7-(아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
Figure pct00104
단계 1: 2-아미노-5-브로모벤젠티올
Figure pct00105
물(20 mL) 중 6-브로모벤조[d]티아졸-2-아민(1 g, 4.364 mmol)의 교반 용액에 KOH(7.34 g, 130.947 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 빙초산(최대 pH 약 6)로 0℃에서 산성화하고, 고체를 여과하고, 진공 하에 건조하여 미정제 표제 화합물을 담녹색 고체로 얻었다(0.95 g, 미정제물); MS (ESI) m/z 201 (M-H)+ .
단계 2: 7-브로모-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진
Figure pct00106
에탄올(30 mL) 중 2-아미노-5-브로모벤젠티올(0.9 g, 4.411 mmol)의 교반 용액에 NaOH(0.52 g, 13.23 mmol)를 0℃에서 첨가하고 0℃에서 20 min 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물에 2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)아닐린(1.07 g, 3.969 mmol)을 첨가하고 16 h 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 H2O로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(0.9 g, 52%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.05 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.30 (d, J=2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); MS (ESI) m/z 389.0 (M-H)+.
단계 3: 9-니트로-7-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-3-카보니트릴
Figure pct00107
DMF(15 mL) 중 7-브로모-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진(0.8 g, 2.04 mmol))의 교반 용액에 CuCN(0.36 g, 4.09 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 에틸 아세테이트/헥산(1:2.3) 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 검은색 고체로 얻었다(0.5 g, 72%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
단계 4: 9-아미노-7-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-3-카보니트릴
Figure pct00108
메탄올(10 mL) 중 9-니트로-7-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-3-카보니트릴(0.7 g, 2.07 mmol)의 교반 용액에 아연 분말(0.13 g, 2.077 mmol), 암모늄클로라이드(0.2 g, 4.154 mmol)를 첨가하고, RT에서 4 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 에틸 아세테이트/헥산(1:2.3) 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(0.4 g, 63%): MS (ESI) m/z 306.0 (M-H)+.
단계 5: Tert -부틸 (2-(4-((7-시아노-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트
Figure pct00109
0℃에서 디클로로에탄(3 mL) 중 9-아미노-7-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-3-카보니트릴(3, 0.2 g, 0.65 mmol))의 교반 용액에 tert-부틸 (2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸)카바메이트(4, 0.31 g, 1.30 mmol), 아세트산(0.3 mL)을 첨가하고, 5 min 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물에 나트륨보로하이드라이드(0.05 g, 1.30 mmol)를 0℃에서 첨가하고 2 h 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 용출액으로 메탄올/디클로로메탄(10%) 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 걸친 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.07 g, 20%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.35 (s, 9H), 1.41 (s, 2H), 1.88 (bs, 4H), 2.07 (bs, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.47 (bs, 2H), 2.81 (bs, 2H), 3.00 (bs, 1H), 5.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 8.45 (s, 1H).
단계 6: Tert -부틸 (2-(4-((7-(아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트
Figure pct00110
MeOH(15 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-((7-시아노-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트(0.08 g, 0.15 mmol)의 교반 용액에 라니 Ni(0.05 g)을 첨가하고 20 psi 압력 및 실온에서 H2 분위기 하에 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로 얻었다(0.08 g, 미정제물): MS (ESI) m/z 538 (M+H)+.
단계 7: N -(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)-7-(아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-1-아민
Figure pct00111
0℃에서 디클로로메탄(3 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-((7-(아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트(0.08 g, 0.14 mmol)의 교반 용액에 HCl/디옥산(0.4 mL)을 첨가하고 4 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(0.002 g, 4%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.63-1.72 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 3.12-3.33 (m, 4H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.83-3.84 (m, 2H), 5.42-5.47 (m, 1H), 6.89-6.63 (m, 2H), 6.85-6.87 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.97 (bs, 4H, 염); MS (ESI) m/z 436.4 (M-H)+; HPLC 순도: 97.03%.
화합물 217: 9-((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-3-카보니트릴
Figure pct00112
0℃에서 디클로로메탄(5 mL) 중 tert-부틸 (3-(((3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)메틸)사이클로헥실)카바메이트(186, 0.06 g)의 교반 용액에 HCl/디옥산 용액(0.3 mL)을 첨가하고 4 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 표제 화합물을 담갈색 고체로 얻었다(0.03 g, 63%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.42-1.45 (m, 2H), 1.88 (bs, 2H), 2.07 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (bs, 2H), 5.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 8.51 (bs, 1H).MS (ESI) m/z 434.2 (M+H)+; HPLC 순도: 98.8%.
도 15는 선택된 3치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 XV를 나타낸다. 페노티아젠(XVa)의 Br2로의 브롬화로 디브로모 페노티아젠(XVb)을 얻고 인돌 보론산과의 Suzuki 커플링 시 화합물(XVc)을 얻었다. (XVc)의 디할라이드로의 N-10 알킬화에 이어 아지드 형성으로 화합물(XVe)을 얻었다. 아지드 환원에 이어 아민 보호로 화합물(XVg)을 얻었다. 팔라듐 촉매 아민화/시안화에 이어 탈보호로 표제 화합물(XVi)을 얻었다.
반응식 XV의 방법에 의해 합성되는 화합물의 상세한 합성 설명이 아래에서 제공된다.
화합물 244: 3-(3-(1 H -인돌-2-일)-7-(피페라진-1-일)-10 H -페노티아진-10-일)프로판-1-아민
Figure pct00113
단계 1: 3,7-디브로모-10 H -페노티아진
Figure pct00114
AcOH(50 mL) 중 10H-페노티아진(5 g, 25.1 mmol)의 교반 용액에 Br2(3.3 mL, 63 mmol)를 첨가하고 16 h 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(7 g, 정량적):1HNMR (DMSO, 400 MHz) δ 6.55-6.57 (m, 2H), 7.06-7.20 (m, 4H), 8.79 (s, 1H); MS (ESI) m/z 358 (M+2H)+.
단계 2: Tert -부틸 2-(7-브로모-10 H -페노티아진-3-일)-1 H -인돌-1-카복실레이트
Figure pct00115
1,4-디옥산/물(55/5 mL) 혼합물 중 혼합물 3,7-디브로모-10H-페노티아진(3.5 g, 9.80 mmol) 및 (1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-2-일)보론산(3.8 g, 14.7 mmol)의 교반 용액에 칼륨 카보네이트(4 g, 29.4 mmol)를 첨가하고 15 min 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.1 g, 0.98 mmol)을 첨가하고, 10 min 동안 질소로 퍼징하고, 밀봉 튜브에서 12 h 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제물을 용출액으로 12% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(1.5 g, 31%): MS (ESI) m/z 496 (M+2H)+.
단계 3: Tert -부틸 2-(7-브로모-10-(3-클로로프로필)-10 H -페노티아진-3-일)-1 H -인돌-1-카복실레이트
Figure pct00116
DMF(30 mL) 중 tert-부틸 2-(7-브로모-10H-페노티아진-3-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(1.5 g, 3.04 mmol)의 교반 용액에 나트륨 하이드라이드(0.18 g, 4.56 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하고 15 min 동안 0℃에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물에 3-브로모 클로로프로판(0.57 g, 3.64 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 1 h 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 연황색 고체로 얻었다(1.5 g, 미정제물). 미정제 산물을 추가 정제 없이 다음 단계로 그대로 취했다. MS (ESI) m/z 370 (M+2H)+.
단계 4: Tert -부틸 2-(10-(3-아지도프로필)-7-브로모-10 H -페노티아진-3-일)-1 H -인돌-1-카복실레이트
Figure pct00117
DMSO(30 mL) 중 tert-부틸 2-(7-브로모-10-(3-클로로프로필)-10H-페노티아진-3-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(1.5 g, 2.63 mmol)의 교반 용액에 나트륨 아지드(0.51 g, 7.89 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 산물을 용출액으로 5% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(0.9 g, 59%): MS (ESI) m/z 576 (M+2H)+.
단계 5: Tert -부틸 2-(10-(3-아미노프로필)-7-브로모-10 H -페노티아진-3-일)-1 H -인돌-1-카복실레이트
Figure pct00118
THF(20 mL) 및 H2O(5 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 2-(10-(3-아지도프로필)-7-브로모-10H-페노티아진-3-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(0.9 g, 1.56 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(0.81 g, 3.12 mmol)을 첨가하고 12 h 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 점성 고체로 얻었다(1 g, 미정제물). 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계로 취했다. MS (ESI) m/z 550 (M+2H)+.
단계 6: Tert -부틸 2-(7-브로모-10-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-10 H -페노티아진-3-일)-1 H -인돌-1-카복실레이트
Figure pct00119
디클로로메탄(30 mL) 중 tert-부틸 2-(10-(3-아미노프로필)-7-브로모-10H-페노티아진-3-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(1 g, 1.81 mmol)의 교반 용액에 Et3N(0.5 mL, 3.63 mmol), (Boc)2O(0.8 mL, 3.63 mmol)를 0℃에서 첨가하고 2 h 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제 산물을 용출액으로 헥산 중 15% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(0.65 g, 55%):1HNMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.28 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.78-1.81 (m, 2H), 3.02-3.03 (m, 2H), 3.87-3.89 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13-7.34 (m, 6H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H).
단계 7: Tert -부틸 2-(10-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-7-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-10 H -페노티아진-3-일)-1 H -인돌-1-카복실레이트
Figure pct00120
o-자일렌(15 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 2-(7-브로모-10-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-10H-페노티아진-3-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(0.23 g, 0.35 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.16 g, 0.88 mmol), 세슘 카보네이트(0.57 g, 1.76 mmol), BINAP(0.0065 g, 0.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 min 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.1 g, 0.17 mmol)을 첨가하고, 10 min 동안 질소로 퍼징하고, 밀봉 튜브에서 12 h 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제물을 용출액으로 15% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(0.15 g, 56%): MS (ESI) m/z 756 (M+H)+.
단계 8: 3-(3-(1 H -인돌-2-일)-7-(피페라진-1-일)-10 H -페노티아진-10-일)프로판-1-아민
Figure pct00121
디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 2-(10-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-7-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-10H-페노티아진-3-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(0.15 g, 0.19 mmol)의 교반 용액에 TFA(2 mL)를 0℃에서 첨가하고 12 h 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 산물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(25 g, 22%):1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.93-1.97 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.20-3.23 (m, 8H), 6.79 (s, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.93-6.98 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.33-7.47 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.72 (bs, 3H, TFA 염), 8.78 (bs, 2H, TFA 염), 11.39 (s, 1H); MS (ESI) m/z 456.2 (M+H)+; HPLC 순도: 99.38%.
반응식 XV의 방법에 의해 합성되는 화합물의 일부 예가 표에 제공된다.
[표 XV]
Figure pct00122
도 16은 선택된 3치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 XVI을 나타낸다. 치환 벤조티아졸(XVIa)을 칼륨 하이드록사이드로 대응하는 아미노티올(XVIb)로 가수분해하고, 아릴 할라이드로의 친핵성 치환에 이어 원 위치 Smiles 재배열로 대응하는 치환 페노티아젠(XVIc)을 얻었다. (XVIc)의 에스테르화에 이어 니트로기의 환원으로 대응하는 아민(XVIe)을 얻고, 적절한 카보힐 화합물로의 환원성 아민화로 화합물(XVIf)을 얻고, 이를 산으로 탈보호하여 표제 화합물(XVIg)을 얻었다.
반응식 XVI의 방법에 의해 합성되는 화합물의 상세한 합성 설명이 아래에서 제공된다.
화합물 247: 메틸 9-((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-3-카복실레이트
Figure pct00123
단계 1: 4-아미노-3-메르캅토벤조산
Figure pct00124
물(25 mL) 중 메틸 2-아미노벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(2 g, 9.61 mmol))의 용액을 16 h 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 시트르산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다(1.625 g, 90%): MS (ESI) m/z 170 (M+H)+.
단계 2: 9-니트로-7-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-3-카복실산
Figure pct00125
EtOH(30 mL) 중 4-아미노-3-메르캅토벤조산(1.6 g, 9.31 mmol) 및 2-클로로-1,3-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(1.5 g, 7.57 mmol)의 교반 용액에 NaOH(1.1 g, 28.3 mmol)를 첨가하고 16 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 시트르산 용액으로 중화시키고, 고체를 여과하고, 톨루엔을 사용하여 등비 증류에 의해 건조하여 표제 화합물 갈색 고체로 얻었다(1.6 g, 미정제물). MS(ESI)355(M-H)+.
단계 3: 메틸 9-니트로-7-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-3-카복실레이트
Figure pct00126
MeOH(10 mL) 중 9-니트로-7-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-3-카복실산(0.2 g, 0.561 mmol)의 교반 용액에 진한 H2SO4(0.1 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(0.18 g, 90%): MS(ESI)369(M-H)+.
단계 4: 메틸 9-아미노-7-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-3-카복실레이트
Figure pct00127
메틸 9-니트로-7-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-3-카복실레이트(0.18 g, 0.48 mmol)의 교반 용액에 Zn 분진(0.158 g, 2.43 mmol), NH4Cl(0.128 g, 2.43 mmol)을 첨가하고 2 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(0.165 g, 정량적): MS(ESI)339(M-H)+.
단계 5: 메틸 9-((1-(2-(( tert -부톡시카보닐)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-3-카복실레이트
Figure pct00128
1,2-디클로로에탄(5 mL) 중 메틸 9-아미노-7-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-3-카복실레이트(0.25 g, 0.73 mmol))의 교반 용액에 tert-부틸 (2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸)카바메이트(0.266 g, 1.10 mmol), AcOH(0.1 mL), 나트륨보로하이드라이드(0.28 g, 7.35 mmol)를 첨가하고, 12 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 미정제 산물을 용출액으로 5% 내지 10% MeOH/DCM을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(0.12 g, 29%): MS (ESI) m/z 567 (M+H)+.
단계 6: 메틸 9-((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)-10 H -페노티아진-3-카복실레이트
Figure pct00129
디클로로메탄(5 mL) 중 메틸 9-((1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-3-카복실레이트(0.02 g, 0.035 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4 N HCl 용액(1 mL)을 0℃에서 첨가하고 1 h 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 중에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축하였다. 잔여물을 DCM/n-펜탄(1:10)으로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(0.009 g, 56%):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ, 1.43-1.45 (m, 2H), 1.88-2.07 (m, 5H), 2.30-2.32 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) 5.30 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (bs, 1 H); MS (ESI) 467(M+H)+; HPLC 순도: 99.43%.
도 17은 선택된 1,3,6-3치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 반응 반응식(XXIII)을 나타낸다. 6-브로모벤조[d]티아졸-2-아민 또는 7-브로모벤조[d]티아졸-2-아민(XXIIIa)을 KOH로 가수분해한 후 2-아미노 5-브로모 티오페놀 또는 2-아미노 4-브로모 티오페놀/2-아미노 5-브로모페놀 또는 2-아미노 4-브로모 티오페놀(XXIIIb)의 치환 아릴 할라이드(XXIIIb)로의 친핵성 치환에 이어 원 위치 Smiles 재배열로 치환 페노티아젠/치환 페녹사진(XXIIIc)을 산출하였다. 화합물(XXIIIc)을 Zn/NH4Cl을 사용하여 환원시켜 대응하는 1-아미노 6-브로모페노티아젠 또는 1-아미노 7-브로모페노티아젠/1-아미노 6-브로모 페녹사진 또는 1-아미노 7-브로모페노티아젠(XXIIId)을 산출하였다. 화합물(XXIIId)의 다양한 알데하이드 또는 케톤으로의 환원성 아민화로 대응하는 n-알킬화 페노티아진(XXIIIe)을 산출하고, 이를 추가 탈보호하여 대응하는 자유 아민(XXIIIf)을 얻고. 알킬화하여 (XXIIIg)를 얻었다. (XXIIIg)의 boc 무수물로의 추가 보호로 (XXIIIh)의 3보호 화합물을 얻었다. 화합물(XXIIIh)의 다양한 아민으로의 추가 Buchwald 커플링에 이어 탈보호로 대응하는 염과 함께 (XXIII 1)을 얻었다. 화합물(XXVIIIh)의 보론산으로의 추가 Suzuki 커플링에 이어 탈보호로 대응하는 염과 함께 (XXIII 3)을 얻고, 또한 플래티넘 옥시드로의 (XXIIIj) 이중 결합 환원에 이은 탈보호로 (XXIII 2)를 얻었다.
화합물 272: N-(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)-7-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민
Figure pct00130
단계 1: 2-아미노-5-브로모벤젠티올:
Figure pct00131
H2O(1000 mL) 중 6-브로모벤조[d]티아졸-2-아민(100 g, 436.68 mmol, 화합물-1)의 교반 용액에 0℃에서 30 min의 기간 동안 칼륨 하이드록사이드(500 g, 8928.57 mmol)를 일부씩 첨가하고 반응 혼합물을 12 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 아세트산(pH 약 7)으로 0℃에서 중화시키고 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 교반한 후, 톨루엔(2 × 500 mL)을 첨가하고, 조합한 유기 층을 물(500 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 50℃ 미만에서 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 에탄올(400 mL)을 첨가하여 정제하고, 20 min 동안 환류 온도에서 교반하였다. 화합물을 실온까지 냉각하고, 고체를 여과하고, 진공 하에 건조하여 2-아미노-5-브로모벤젠티올(50 g, 수율: 56%)을 황색 고체로 산출하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.7 (s, 2H), 6.85 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.2-7.3 (d, J = 6.3 Hz 1H). LC-MS m/z (M+H): 204.0
단계 2: 7-브로모-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진:
Figure pct00132
DMF(150 mL) 중 2-아미노-5-브로모벤젠티올(30 g, 147.05 mmol), 2-클로로-1,3-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(39.9 g, 147.77 mmol)의 교반 용액에 나트륨 하이드록사이드(188 g, 441.15 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 300 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(500 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 에탄올(120 mL)로 희석하고, 20 min 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 진공 하에 건조하여 7-브로모-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진(10 g, 수율: 17%)을 검은색 고체로 산출하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.0 (d,, J = 8.52 Hz, 1H), 7.2-7.3 (d,, J = 2.15 Hz, 2H), 7.7 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 9.8 (s, 1H).
단계 3: 7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민:
Figure pct00133
MeOH(110 mL), 물(50 mL) 중 7-브로모-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진(11 g, 28.13 mmol)의 교반 용액에 Zn 분말(9.13 g, 140.46 mmol), NH4Cl(7.5 g, 140.44 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고; 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 물(500 mL)을 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc로 용출함)에 의해 정제하여 7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(8 g, 수율: 80%)을 검은색 고체로 산출하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.4-5.6 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.7-6.8 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.2-7.3 (m, 21H), δ 7.9 - 8.0 (s, 1H). LC-MS m/z (M+H): 361.04
단계 4: tert-부틸 4-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트:
Figure pct00134
1,2-디클로로에탄(100 mL) 중 7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(4 g, 11.11 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(4.42 g, 22.22 mmol) 및 4Å 분자 체 분말(10 g)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반한 후 나트륨 트리아세톡시 보로 하이드라이드(11.77 g, 56.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 70 mL). 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(5 g, 수율: 83%)를 녹색 고체로 산출하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.2-1.3 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.9 (d, J =21.46Hz, 2H), 2.9 - 3.0 (br, 2H), 3.5 - 3.6 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 2H), 5.2 (d, J = 7.16Hz, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.7 (d, J = 8.42Hz, 2H), 7.2 (m, 2H), 8.0 (s, 1H). LC-MS m/z (M+H): 544.0.
단계 5: 7-브로모-N-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민
Figure pct00135
DCM(50 mL) 중 tert-부틸 4-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(5 g, 9.19 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(10 mL)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔여물을 포화 NaHCO3 용액(PH - 7 내지 8)으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 7-브로모-N-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(3.4 g, 수율: 85%)을 녹색 고체로 산출하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.2 (s, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.6-2.7 (t, J =10.98Hz, 2H), 3.0 -3.07 (m, 2H), 3.4- 3.43 (m, 1H), 5.2 (d, J =3.06Hz, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (d, J = 8.43Hz, 1H), 7.2- 7.23 (m, 2H), 8.1 (s, 1H). LC-MS m/z (M+H): 444.0.
단계 6: tert-부틸 (2-(4-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트
Figure pct00136
아세토니트릴(34 mL) 중 7-브로모-N-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(3.4 g, 7.67 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(3.17 g, 22.97 mmol)에 이어 tert-부틸 (2-클로로에틸)카바메이트(1.79 g, 9.97 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 2 내지 8% EtOAc로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-(4-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트(700 mg, 수율: 16%)를 황색 고체로 산출하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.3 (s, 1H), 1.9- 2.1 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 5H), 5.6 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.6 (d, J = 27.67Hz, 2H), 7.1 (d, J = 24.63 Hz, 1H), 7.2 (m, 2H), 8.3-8.4 (m, 4H), 10.9 (s, 1H). LC-MS m/z (M+H): 587.19.
단계 7: tert-부틸 7-브로모-1-((tert-부톡시카보닐)(1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트:
Figure pct00137
아세토니트릴(10 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트(700 mg, 1.19 mmol)의 교반 용액에 DMAP(364 mg, 2.98 mmol)에 이어 디tert-부틸 디카보네이트(0.78 mL, 3.57 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 2 내지 8% EtOAc로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-브로모-1-((tert-부톡시카보닐)(1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(700 mg, 수율: 74%)를 회백색 고체로 산출하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.3 (s, 2H), 1.3 (s, 10H), 1.5 (s, 19H), 1.6-165 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.91 - 2.01 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.4-2.56 (m, 2H), 2.8-2.89 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.6 (t, J = 6.63Hz, 2H), 3.5-3.6 (br, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.6 (d, J = 2.17Hz 1H), 7.8 -7.9 (m, 1H). LC-MS m/z (M+H): 787.2.
단계 8: tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)(1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트
Figure pct00138
1 4 디옥산(4 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-1-((tert-부톡시카보닐)(1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(190 mg, 0.24 mmol), tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(62.4 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 세슘 카보네이트(195 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10 min 동안 아르곤으로 탈기한 후 Pd2(dba)3(21.9 mg, 0.02 mmol), Xanthphos(27.7 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고 5 min 동안 다시 탈기하고 반응 혼합물을 16 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(2~3% MeOH/DCM으로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)(1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(30 mg, 수율: 13%)를 회색 고체로 산출하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.3 (s, 9H), 1.33 (s, 18H), 1.44-1.46 (m, 20H), 1.89-1.97 (m, 3H), 2.10-2.25 (m, 5H), 2.42-2.49 (m, 2H), 2.72-2.85 (m, 4H), 3.41 (brs, 2H), 3.56-3.64 (m, 4H), 6.81-6.90 (m, 2H), 6.93-6.98 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.59Hz, 1H), LC-MS m/z (M+H): 906.1
단계 9: N-(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)-7-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민:
Figure pct00139
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)(1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(45 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(3 mL)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 에테르(2 × 2 mL)로 세척하고 감압 하에 건조하여 N-(1-(2-아미노에틸) 피페리딘-4-일)-7-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(20 mg, 수율: 83%)을 회백색 고체로 산출하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.93-1.99 (m, 4H), 2.11 (d, J =10.7Hz, 4H), 2.91 (s, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 8H), 3.61-3.68 (m, 5H), 6.61 (d, J = 22.4Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.20-7.43 (m, 2H), 8.32 (d, J =17.5Hz, 6H), 8.61 (s, 1H), 10.89 (s, 1H). LC-MS m/z (M+H): 507.1
화합물 359: N-(1-(2-아미노에틸) 피페리딘-4-일)-7-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00140
단계 10: tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)(1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트
Figure pct00141
1 4 디옥산/H2O(8 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-1-((tert-부톡시카보닐)(1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(200 mg, 0.254 mmol)의 교반 용액에 칼륨 카보네이트(70 mg, 0.508 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10 min 동안 아르곤으로 탈기한 후 사이클로펜트-1-엔-1-일보론산(58 mg, 0.508 mmol)을 첨가하고 Pd2(dppf)Cl2 DCM 복합체(11 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고 다시 5 min 동안 탈기하고 반응 혼합물을 12 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고; 여액을 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피(Pet 에테르 중 2~3% EA로 용출함)에 이어 분취용 TLC로 정제하여 tert-부틸 1-(1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노) 에틸) 피페리딘-4-일아미노)-7-사이클로펜테닐-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트를 점성 액체(85 mg, 수율: 62%)로 산출하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 9H), 1.3 (s, 18H), 1.5-1.6 (m, 3H), 1.81-1.9 (m, 1H), 1.97 (t, J = 7.4Hz, 3H), 2.17-2.2 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.43 (t, J = 6.72Hz, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 2H), 3.29-3.43 (m, 1H), 3.56 (t, J = 6.5Hz, 2H), 5.42 (br, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.32 Hz, 1H). LC-MS m/z (M+H): 775
단계 11: N-(1-(2-아미노에틸) 피페리딘-4-일)-7-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00142
CH2Cl2(1 mL) 중 tert-부틸 1-(1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘-4-일아미노)-7-사이클로펜테닐-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(30 mg, 0.03870 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 HCl(2 mL)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 3 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 n-펜탄(2 × 2 mL)으로 분쇄하고 n회 건조하여 N-(1-(2-아미노에틸) 피페리딘-4-일)-7-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민 하이드로클로라이드를 연황색 고체로 산출하였다(14 mg, 수율: 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.8- 1.9 (m, 3H), 2.1 (d, J = 16.1Hz, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 4H), 3.6-3.7 (m, 3H), 6.1 (s, 1H), 6.5-6.6 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.2 (d, J = 7.2Hz 1H), 8.2 (br s, 4H). LC-MS m/z (M+H): 475.2
화합물 354: N-(1-(2-아미노에틸) 피페리딘-4-일)-7-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00143
단계 12: tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)(1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트
Figure pct00144
톨루엔(5 mL) 중 tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)(1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(50 mg, 0.06459 mmol)의 교반 용액에 플래티넘 옥시드(30 mg)를 6 h 동안 H2 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축하고, 미정제 산물을 분취용 TLC(30% 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)(1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트를 무색 점성 고체로 산출하였다(21 mg, 수율: 42%). LC-MS m/z (M+H): 777.1
단계 13: N-(1-(2-아미노에틸) 피페리딘-4-일)-7-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00145
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)(1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(52 mg, 0.073 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 HCl(2 mL)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 n-펜탄(2 × 2 mL)으로 분쇄하고 건조하여 N-(1-(2-아미노에틸) 피페리딘-4-일)-7-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민 하이드로클로라이드를 연황색 고체로 산출하였다(12 mg, 수율: 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.4-1.49 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 4H), 2.1 (d, J = 13.1Hz, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.6 (d, J = 11.8Hz, 3H), 5.6 (br s, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.2 (br s, 4H), 10.94 (br s, 1H). LC-MS m/z (M+H): 477.2
반응식 XXIII의 방법에 의해 합성되는 화합물의 일부 예가 표 XXIII에 제공된다.
[표 XXIII]
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
도 18은 선택된 1,3,6-3치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 반응 반응식 XXIV를 나타낸다. 2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(XXIVa)의 브로모 에탄올(XXIVb)로의 알킬화를 이용한 Boc 보호에 이은 메스틸화로 디boc 보호 2-(비스(2-아미노에틸)아미노)에틸 메탄설포네이트를 산출하여 (XXIVd)를 산출하였다. 화합물(XXIVd)을 (XXIIIf)로 n-알킬화하여 대응하는 n-알킬화 페노티아진(XXIVe)을 산출하였다. boc 무수물로의 (XXIVe)의 추가 보호로 (XXIVf)의 3보호 화합물을 얻었다. 화합물(XXIVg)의 다양한 아민으로의 추가 Buchwald 커플링에 이은 탈보호로 대응하는 염과 함께 (XXIV)를 얻었다.
화합물 335: N1-(2-아미노에틸)-N1-(2-(4-((7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드
Figure pct00151
단계 1: 디-tert-부틸 (아잔디일비스(에탄-2,1-디일))디카바메이트
Figure pct00152
DCM(5 mL) 중 이미다졸(5 g, 73.52 mmol)의 교반 용액에 디 tert-부틸 디카보네이트(15.25 g, 69.95 mmol)를 실온에서 첨가하고 2 h 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 100 mL의 DCM으로 희석하고 물(50 mL)로 세척하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 잔여물을 얻고 여기에 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(3.5 mL, 33.98 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 물(10 mL)로 희석하고 DCM(2 × 20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 잔여물을 얻고, 이를 구배 크로마토그래피(산물을 5% MeOH/DCM으로 용출함)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 (아잔디일비스(에탄-2,1-디일))디카바메이트를 무색 액체로 산출하였다(4.3 g, 40%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 18H), 2.73 (t, J =5.79 Hz, 4H), 4.9 (s, 1H).
단계 2: 디-tert-부틸 (((2-하이드록시에틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))디카바메이트
Figure pct00153
아세토니트릴(40 mL) 중 디-tert-부틸 (아잔디일비스(에탄-2,1-디일))디카바메이트(3.7 g, 12.19 mmol)의 용액에 나트륨 카보네이트(12.92 g, 122.88 mmol)를 실온에서 첨가하고 10 min 동안 교반한 후, 2-브로모 에탄올(3.81 g)을 반응 혼합물에 첨가하고 16 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 잔여물을 얻고, 이를 구배 크로마토그래피(산물을 5% 메탄올/DCM으로 용출함)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 (((2-하이드록시에틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))디카바메이트를 무색 액체로 얻었다(3.8 g, 90%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.28 (s, 18H), 2.41-2.49 (m, 6H), 2.90-2.95 (m, 4H), 3.34-3.38 (m, 2H)
단계 3: 2-(비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)에틸 메탄설포네이트
Figure pct00154
DCM(15 mL) 중 디-tert-부틸 (((2-하이드록시에틸) 아잔디일) 비스 (에탄-2, 1-디일)) 디카바메이트(0.75 g, 2.158 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민(0.45 g, 4.447 mmol)을 첨가하고 메실 클로라이드(0.3 g, 2.589 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 빙수(15 mL)로 희석하고 DCM(2 × 20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 나트륨 바이카보네이트(10 mL)에 이어 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 2-(비스 (2-((tert-부톡시카보닐) 아미노) 에틸) 아미노) 에틸 메탄설포네이트를 갈색 액체로 얻고(미정제물, 0.8 g), 이를 추가 정제 없이 다음을 위해 사용하였다.
단계 4: 디-tert-부틸 (((2-(4-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))디카바메이트
Figure pct00155
아세토니트릴(12 mL) 중 7-브로모-N-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(0.2 g, 0.45 mmol)의 교반 용액에 칼륨 카보네이트(0.075 g, 0.542 mmol)를 첨가하고 실온에서 10 min 동안 교반하였다. 여기에 2-(비스 (2-((tert-부톡시카보닐) 아미노) 에틸) 아미노) 에틸 메탄설포네이트(0.235 g, 0.552 mmol)를 첨가하고 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하고 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 잔여물을 얻고, 이를 구배 크로마토그래피(산물을 4% 메탄올/DCM으로 용출함)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 (((2-(4-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))디카바메이트를 청색 고체로 얻었다(65 mg, 18.6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.4 (s, 23H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 5H), 5.2 (br, 1H), 6.6 (m, 4H), 6.8 (db, J = 8.29 Hz, 1H), 7.2 (m, 2H), 8.1 (s, 1H)
단계 5: tert-부틸 1-((1-(2-(비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트
Figure pct00156
아세토니트릴(15 mL) 중 디-tert-부틸 (((2-(4-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))디카바메이트(0.3 g, 0.387 mmol)의 교반 용액에 4-디메틸 아민 피리딘(0.165 g, 1.356 mmol) 및 디 tert-부틸 디카바메이트(0.422 g, 1.938 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하고 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 산물을 얻고, 이를 구배 크로마토그래피(산물을 3% 메탄올/DCM으로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((1-(2-(비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트를 갈색 고체로 얻었다(0.104 g, 30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.3 (s, 29H), 1.4 (d, J = 3.29 Hz, 3H), 1.5- 1-57 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.2 (m, 2H), 2.3- 2.39 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 6H), 2.8- 2.89 (m, 1H), 2.9-3.01 (m, 1H), 3.01 - 3.2 (m, 4H), 3.4 - 3.45 (m, 1H), 6.6 - 6.79 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.5-7.6 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.8 (m, 2H)
단계 6: tert-부틸 1-((1-(2-(비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트
Figure pct00157
1,4 디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 1-((1-(2-(비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(0.080 g, 0.0916 mmol), 피롤리딘(13 mg, 0.183 mmol)의 교반 용액에 물(0.5 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(9.1 mg, 0.229 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10 min 동안 아르곤으로 탈기한 후 Pd2(dba)3(8.39 mg, 0.009 mmol), tert 부틸 Xphos(5.82 mg, 0.0137 mmol)를 첨가하고 다시 5 min 동안 탈기하고 반응 혼합물을 16 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(6% MeOH/DCM으로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((1-(2-(비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(35 mg, 수율: 43.75%)를 갈색 고체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.3 (s, 28H), 1.5 -1.59 (m, 1H), 1.6- 1.7 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 6H), 2.1 -2.2 (m, 2H), 2.3 -2.39 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 5H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 4H), 3.2 - 3.3 (m, 4H), 3.4 -3.45 (m, 1H), 5.2 (br, 1H), 6.5 - 6.61 (m, 2H), 6.62 - 6.65 (m, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.4 (d, J = 0.0216 Hz, 1H)
단계 7: N1-(2-아미노에틸)-N1-(2-(4-((7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드
Figure pct00158
DCM(0.3 mL) 중 tert-부틸 1-((1-(2-(비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(35 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(1 mL)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 n-펜탄(5 mL)으로 세척하고 감압 하에 건조하여 N1-(2-아미노에틸)-N1-(2-(4-((7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드(25 mg, 수율: 100%)를 회색 고체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.8-2.2 (m, 6H), 2.7- 2.79 (m, 3H), 2.8 - 2.9 (m, 2H), 3.0 - 3.09 (m, 4H), 3.1- 3.2 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.6-3.7 (m, 2H), 6.5-7.4 (m, 2H), 8.2 (br, 5H), 10.3 (br, 1H)
반응식 XXIV의 방법에 의해 합성되는 화합물의 일부 예가 표 XXIV에 제공된다.
[표 XXIV]
Figure pct00159
도 19는 선택된 1,3,6-3치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 반응 반응식 XXV를 나타낸다. 니트로 브로모 페노티아진(XXVa)의 Buchwald 커플링으로 치환 페노티아젠/치환 페녹사진(XXVb)을 산출하였다. 화합물(XXVb)을 Zn/NH4Cl로 환원시켜 대응하는 1-아미노 6-치환 페노티아젠/1-아미노 6-치환 페녹사진(XXVc)을 산출하였다. 화합물(XXVc)을 산 클로라이드 또는 산과 반응시켜 대응하는 아미드(XXVd)를 형성하고, 추가 탈보호로 대응하는 염과 함께 (XXVe)를 얻고, 보란 DMS로의 (XXVd) 환원으로 (XXVf)를 얻고, 추가 탈보호로 대응하는 염과 함께 (XXV)를 얻었다.
화합물 300: N-((3-아미노사이클로헥실)메틸)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민:
Figure pct00160
단계-1: tert-부틸 1-니트로-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트의 합성:
Figure pct00161
1,4-디옥산(20 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(1 g, 2.55 mmol) 및 피롤리딘(907 mg, 12.78 mmol)의 교반 용액에 세슘 카보네이트(2.49 g, 7.67 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 15 min 동안 아르곤으로 탈기하였다. 이어서 xantphos(295 mg, 0.511 mmol) 및 Pd2(dba)3(234 mg, 0.255 mmol)를 첨가하고 5 min 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 셀라이트층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60-120메쉬, pet 에테르 중 2~3% EtOAc로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-니트로-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(850 mg, 수율: 87%)를 갈색 고체로 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 9H), 1.94-1.96 (m, 4H), 3.22-3.30 (m, 4H), 6.59-6.61 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 8.27 (brs, 1H), 8.32 (s, 1H). LC-MS m/z (M+H): 482.1
단계-2: tert-부틸 1-아미노-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트의 합성:
Figure pct00162
1,4-디옥산/H2O(10 mL, 7:3) 중 tert-부틸 1-니트로-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(850 mg, 1.76 mmol, 단계-1)의 교반 용액에 Zn(918 mg, 14.13 mmol)에 이어 암모늄 클로라이드(791 mg, 14.13 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 15 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 여액을 염수 용액(50 mL)으로 세척하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 1-아미노-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(700 mg, 수율: 88%)를 갈색 고체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (s, 9H), 1.94-1.97 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 4H), 5.73 (s, 2H), 6.47-6.57 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6Hz, 1H) LC-MS (m/z) (M+1) 452.1
단계-3: tert-부틸 1-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복사미도)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트의 합성:
Figure pct00163
피리딘(2.5 mL) 중 3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실산(65 mg, 0.266 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각한 후, 피리딘(2.5 mL) 중 tert-부틸 1-아미노-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(100 mg, 0.221 mmol)를 첨가하고 1 h 동안 0~10℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(50 mL) 내로 느리게 매우 조심스럽게 적가하여 부은 후 에틸 아세테이트(2 × 40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60~120메쉬, DCM 중 2~3% EtOAc로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복사미도)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(30 mg, 수율: 16%)를 회색 고체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.32 (m, 9H), 1.35-1.39 (m, 13H), 1.41-1.49 (m, 10H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 7H), 3.17-3.19 (s, 4H), 4.19-4.20 (m, 1H), 6.10-6.18 (m, 2H), 6.54 (d, J =7.43Hz, 1H), 6.80-6.89 (m, 1H), 6.98-6.99 (m, 1H), 7.34-739 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H) 7.61 - 7.17 (m, 1H), 8.03 - 8.20 (m, 1H). LC-MS (m/z) (M+1):677.2
단계-4: 3-아미노-N-(7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)사이클로헥산카복사미드의 합성:
Figure pct00164
DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸 1-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복사미도)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(12 mg, 0.017 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(1 mL)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 1 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 수득한 고체를 디에틸 에테르(2 × 3 mL)로 세척하고 감압 하에 건조하여 3-아미노-N-(7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)사이클로헥산카복사미드(5 mg, 수율: 45%)를 회색 고체로 산출하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.12-1.37 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 8H), 2.08 (d, J = 12.1Hz, 1H), 3.03-3.20 (m, 6H), 6.20-6.27 (m, 1H), 6.29-6.32 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.93 (s, 5H), 9.67 (brs, 1H) LC-MS (m/z) (M+1) 477.2
단계-5: tert-부틸 1-((3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)메틸아미노)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트의 합성:
Figure pct00165
THF(2 mL) 중 tert-부틸 1-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복사미도)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(130 mg, 0.19 mmol, 단계-3)의 교반 용액을 0℃까지 냉각한 후, BH3.DMS(2.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 60℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 1 N HCl(10 mL)의 느린 적가로 켄칭한 후 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출하고 물(1 × 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 분취용 TLC(pet에테르 중 20% EtoAc로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)메틸아미노)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(20 mg, 수율: 15.7%)를 황색 고체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.24 (m, 8H), 1.27 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.67-1.76 (m, 4H), 1.94-2.1 (m, 6H), 2.99-3.1 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 5H), 5.81 (d, J = 6.92Hz, 1H), 6.12-6.18 (m, 1H), 6.41-6.45 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.81Hz, 1H). LC-MS (m/z) (M+1) 663.2
단계-6: N-((3-아미노사이클로헥실)메틸)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민의 합성:
Figure pct00166
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 1-((3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)메틸아미노)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(20 mg, 0.030 mmol, 단계-5)의 교반 용액에 1,4-디옥산.HCl(1 mL, 4 M)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 1 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 수득한 고체를 디에틸 에테르(2 × 3 mL)로 세척하고 감압 하에 건조하여 N-((3-아미노사이클로헥실)메틸)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민 하이드로클로라이드(9 mg, 수율: 56%)를 황색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 - 0.90 (m, 1H), 0.95 -1.05 (m, 1H), 1.10 -1.35 (m, 3H), 1.68-1.88 (m, 4H), 1.89 - 2.0 (m, 3H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.95 - 3.05 (m, 2H), 3.10 - 3.25 (m, 2H), 3.85 - 4.10 (m, 3H), 6.02 - 6.90 (m, 2H), 7.93 (brs, 3H). LC-MS (M+1) m/z: 463.1
반응식 XXV의 방법에 의해 합성되는 화합물의 일부 예가 표 XXV에 제공된다.
[표 XXV]
Figure pct00167
도 20은 선택된 1,3,6-3치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 반응 반응식 XXVI을 나타낸다. (XXVIa)를 산 클로라이드와 반응시켜 1,3 6 3치환 페노티아젠/치환 페녹사진(XXVIb)의 대응하는 아미드를 산출하였다. 화합물(XXVIb)로 마이크로파에서 알킬화를 거쳐 (XXVIc)를 얻었다. Boc의 화합물(XXVIc) 탈보호로 디옥산 중 HCl을 사용하여 대응하는 염(XXVId)을 얻고 (XXVIc)로 아미드 결합을 환원시킨 후 boc 탈보호로 대응하는 염과 함께 (XXVIe)를 얻었다.
화합물 298: N1-(2-아미노에틸)-N3-(7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)프로판-1,3-디아민
Figure pct00168
단계 1: N-(7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)-3-클로로프로판아미드
Figure pct00169
DCM(20 mL) 중 7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(2 g, 5.115 mmol)의 교반 용액에 피리딘(5.2 mL) 및 3-클로로프로파노일 클로라이드(0.8 g, 6.138 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 잔여물을 얻고, 이를 얼음 상에 부어 0.5 h 동안 교반하고, 고체를 여과로부터 수집하여 물(10 mL)로 세척하고 건조하여 N-(7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)-3-클로로프로판아미드를 담녹색 고체로 얻었다(1.1 g, 47%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (t, J = 6.64Hz, 3H), 3.38 (t, J = 6.72Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.24Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.31 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.58 (s, 1H). LC-MS m/z (M+H): 452.11
단계 2: tert-부틸 (2-((3-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)-3-옥소프로필)아미노)에틸)카바메이트
Figure pct00170
1,4-디옥산(5 mL) 중 N-(7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)-3-클로로프로판아미드(0.5 g, 1.108 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트(0.212 g, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 h 동안 마이크로파 조사로 120℃에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 잔여물을 얻고, 이를 DCM(5 mL) 상에 붓고, 고체를 여과하고, 건조하여 tert-부틸 (2-((3-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)-3-옥소프로필)아미노)에틸)카바메이트를 녹색 고체로 얻었다(0.4 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (m, 2H), 1.32 (s 9H), 2.55-2.64 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 6.72 (brs, 1H), 6.78 (d, J = 8.19Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1Hz, 3H), 7.28 (s, 1H), 8.13 (brs, 1H). LC-MS m/z (M+H): 577
단계 3: 3-((2-아미노에틸)아미노)-N-(7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)프로판아미드
Figure pct00171
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 (2-((3-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)-3-옥소프로필)아미노)에틸)카바메이트(100 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(0.5 mL)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 고체를 얻고, 디에틸 에테르(2 × 3 mL) 및 n-펜탄(2 mL)으로 세척하고, 감압 하에 건조하여 3-((2-아미노에틸)아미노)-N-(7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)프로판아미드 하이드로클로라이드(50 mg, 수율: 43%)를 갈색 고체로 산출하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.96-2.99 (m, 2H), 3.12-3.30 (m, 7H), 7.06 (d, J = 8.19Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 8.22 (brs, 3H), 8.67 (s, 1H), 9.35 (brs, 2H), 10.07 (s, 1H) LC-MS (M+1):475.12
단계 4: tert-부틸 (2-((3-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)프로필)아미노)에틸)카바메이트(BI-001-0027-150)
Figure pct00172
THF(5 mL) 중 tert-부틸 (2-((3-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)-3-옥소프로필)아미노)에틸)카바메이트(400 mg, 0.695 mmol)의 교반 용액에 THF 용액 중 2 M 보란.DMS를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응의 완료 후 얼음으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2 × 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 잔여물을 얻고, 이를 구배 컬럼 크로마토그래피(산물을 DCM 중 3% 메탄올로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-((3-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)프로필)아미노)에틸)카바메이트를 갈색 고체로 산출하였다(130 mg, 33%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.22 (s, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.62-1.85 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 6.53 (m, 2H), 6.78 - 6.82 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 32H), 8.12 (s, 1H). LC-MS m/z (M+H): 563
단계 5: N1-(2-아미노에틸)-N3-(7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)프로판-1,3-디아민(BI-001-0027-167)
Figure pct00173
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 (2-((3-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)프로필)아미노)에틸)카바메이트(50 mg, 0.089 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(1 mL)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르(3 mL) 및 n-펜탄(3 mL)으로 세척하고, 감압 하에 건조하여 N1-(2-아미노에틸)-N3-(7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(30 mg, 수율: 68%)를 황색 고체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.97-2.04 (m, 2H), 3.10-3.27 (m, 8H), 3.11-3.24 (m, 8H), 6.52-6.58 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 8.25 (brs, 3H), 8.67 (s, 1H) 9.22 (brs, 2H) LC-MS (M+1) 461.2
반응식 XXVI의 방법에 의해 합성되는 화합물의 일부 예가 표 XXVI에 제공된다.
[표 XXVI]
Figure pct00174
도 21은 선택된 1,3,6-3치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 반응 반응식 XXVII을 나타낸다. (XXVc)를 산 클로라이드와 반응시켜 1,3 6 3치환 페노티아젠/치환 페녹사진(XXVIIa)의 대응하는 아미드를 산출하였다. 화합물(XXVIIa)로 마이크로파에서 알킬화를 추가로 거쳐 (XXVIIb)를 얻었다. 화합물(XXVIIb)로 아미드 결합을 환원시킨 후 boc 탈보호로 대응하는 염과 함께 (XXVII)을 얻었다.
화합물 315:-3-((2-아미노에틸)아미노)-N-(7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00175
단계 1: tert-부틸 1-(3-클로로프로판아미도)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트
Figure pct00176
DCM(20 mL) 중 tert-부틸 1-아미노-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(0.65 g, 1.441 mmol)의 교반 용액에 피리딘(2 mL) 및 3-클로로프로파노일 클로라이드(0.218 g, 1.729 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 잔여물을 얻고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 산물을 얻고, 이를 구배 컬럼 크로마토그래피(20~30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(3-클로로프로판아미도)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트를 회백색 고체로 얻었다(0.7 g, 89%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9H), 1.90 -1.95 (m, 4H), 2.90 - 3.10 (m, 2H), 3.18 - 3.22 (m, 4H), 3.90 (t, J = 6.72Hz, 2H), 6.52-6.59 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.24Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.14 (brs, 1H), 9.77 (brs, 1H). LC-MS m/z (M+H): 542.11
단계 2: tert-부틸 1-(3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로판아미도)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트
Figure pct00177
1,4-디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 1-(3-클로로프로판아미도)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(0.7 g, 1.29 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트(0.250 g, 1.549 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 h 동안 마이크로파 조사로 120℃에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 잔여물을 제거하고, 이를 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고 물(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물을 구배 컬럼 크로마토그래피(3~4% 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로판아미도)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트를 회백색 고체로 얻었다(0.62 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) 1.95 (m, 4H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 4H), 6.51-6.59 (m, 2H), 6.80 (brs, 1H), 7.45 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H). LC-MS m/z (M+H): 666.30
단계 3: 3-((2-아미노에틸)아미노)-N-(7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00178
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 1-(3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로판아미도)-7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(100 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(2 mL)를 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르(3 mL) 및 n-펜탄(3 mL)으로 세척하고, 감압 하에 건조하여 3-((2-아미노에틸)아미노)-N-(7-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)프로판아미드 하이드로클로라이드(60 mg, 75%)를 회색 고체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.92 (brs, 4H), 3.02 (brs, 3H), 3.15-3.35 (m, 9H), 6.20-6.47 (m, 2H), 6.80-7.01 (m, 1H), 7.02-7.20 (m, 1H), 7.21-7.42 (m, 1H), 8.25 (s, 4H), 9.45 (s, 2H), 10.01 (brs, 1H) LC-MS (M+1):466.38
반응식 XXVII의 방법에 의해 합성되는 화합물의 일부 예가 표 XXVII에 제공된다.
[표 XXVII]
Figure pct00179
도 22는 선택된 1,3, 치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 XXVIII을 나타낸다. 2-아미노 티오페놀(XXVIIIa)의 아릴 할라이드(XXVIIIb)로의 친핵성 치환에 이어 원 위치 Smiles 재배열로 1,3-2치환 페노티아젠(XXVIIIc)을 산출하고, 이를 Zn/NH4Cl에 의해 환원시켜 대응하는 1-아미노 치환 페노티아젠(XXVIIId)을 산출하였다. 화합물(XXVIIId)의 케토로의 환원성 아민화로 대응하는 n-알킬화 페노티아진(XXVIIIg)을 산출하고, boc으로 보호된 화합물(XXVIIIg)로 3 boc (XXVIIIh)를 산출하고 가수분해하여 산(XXVIIIi)을 얻고, (XXXVIIIi)를 산 클로라이드 또는 산과 반응시켜 대응하는 아미드(XXVIIIj)를 형성하고, 이를 추가 탈보호하여 대응하는 표제 화합물(XXVIII)을 산출하였다.
화합물 288: (1-(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일아미노)-10H-페노티아진-3-일)(피롤리딘-1-일)메탄온:
Figure pct00180
단계-1: 메틸 4-클로로-3,5-디니트로벤조에이트의 합성:
Figure pct00181
MeoH(100 mL) 중 4-클로로-3,5-디니트로벤조산(10 g, 40.5 mmol)의 교반 용액에 진한 황산(5 mL)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 8 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 빙수(200 mL)로 희석하였다. 이어서 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하고, 조합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액(2 × 100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 메틸 4-클로로-3,5-디니트로벤조에이트(9.5 g, 수율: 90%)를 담황색 고체로 산출하였다. LC-MS m/z (M+H):
단계-2: 에틸 1-니트로-10H-페노티아진-3-카복실레이트의 합성:
Figure pct00182
에탄올(15 mL) 중 메틸 4-클로로-3,5-디니트로벤조에이트(1 g, 8 mmol, 단계-1)의 교반 용액에 2-아미노벤젠티올(2.08 g, 8 mmol)에 이어 나트륨 하이드록사이드(960 mg, 24 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고 에탄올(10 mL)로 세척하고 진공 하에 건조하여 에틸 1-니트로-10H-페노티아진-3-카복실레이트(1.3 g, 수율: 52%)를 갈색 고체로 산출하였다. LC-MS m/z (M+H): 317.1
단계-3: 에틸 1-아미노-10H-페노티아진-3-카복실레이트의 합성:
Figure pct00183
1,4-디옥산/H2O(10:3 mL, 7:3) 중 에틸 1-니트로-10H-페노티아진-3-카복실레이트(800 mg, 2.53 mmol, 단계-2)의 교반 용액에 Zn(1.31 g, 20.25 mmol)에 이어 NH4Cl(1.09 g, 20.25 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 여액을 취해서 염수 용액(1 × 100 mL)으로 세척하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 에틸 1-아미노-10H-페노티아진-3-카복실레이트(600 mg,)를 황색 고체로 산출하였다. LC-MS m/z (M+H): 286.1
단계-4: 에틸 1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일아미노)-10H-페노티아진-3-카복실레이트의 합성:
Figure pct00184
1,2-디클로로에탄(50 mL) 중 에틸 1-아미노-10H-페노티아진-3-카복실레이트(250 mg, 0.70 mmol, 단계-3,) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(550 mg, 1.92 mmol)의 교반 용액에 분자 체 분말(10 g)을 첨가하고, 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 실온에서 나트륨 트리 아세톡시 보로하이드라이드(4 g, 19.2 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 16 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 DCM(100 mL)으로 세척하였다. 여액을 취해 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60~120메쉬, DCM 중 10% EtoAc로 용출함)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 에틸 1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일아미노)-10H-페노티아진-3-카복실레이트(700 mg, 수율: 70%)를 황색 고체로 산출하였다. LC-MS m/z (M+H): 470.2
단계-5: 에틸 1-(피페리딘-4-일아미노)-10H-페노티아진-3-카복실레이트의 합성:
Figure pct00185
DCM(2 mL) 중 에틸 1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일아미노)-10H-페노티아진-3-카복실레이트(1.8 g, 3.83 mmol, 단계-4)의 교반 용액에 1,4-디옥산.HCl(5 mL, 4 M)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 1 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 수득한 미정제물을 최대 pH 약 7까지 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화한 후 5% MeoH:DCM(2 × 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 에틸 1-(피페리딘-4-일아미노)-10H-페노티아진-3-카복실레이트(1.2 g, 수율: 85%)를 황색 고체로 산출하였다. LC-MS m/z (M+H): 370.1
단계-6: 에틸 1-(1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘-4-일아미노)-10H-페노티아진-3-카복실레이트의 합성:
Figure pct00186
아세토니트릴(20 mL) 중 에틸 1-(피페리딘-4-일아미노)-10H-페노티아진-3-카복실레이트(1.2 g, 3.25 mmol, 단계-5)의 교반 용액에 칼륨 카보네이트(1.34 g, 9.75 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 5 min 동안 교반하였다. 이어서 tert-부틸 2-브로모에틸카바메이트(1.09 g, 4.87 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(30 mL)로 희석하고 5% MeoH:DCM(2 × 20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60~120메쉬, DCM 중 2~3% MeoH로 용출함)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 에틸 1-(1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘-4-일아미노)-10H-페노티아진-3-카복실레이트(1.1 g, 수율: 66%)를 황색 고체로 산출하였다. LC-MS m/z (M+H): 513.2
단계-7: 10-tert-부틸 3-에틸 1-(tert-부톡시카보닐(1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-10H-페노티아진-3,10-디카복실레이트의 합성:
Figure pct00187
ACN(10 mL) 중 에틸 1-(1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘-4-일아미노)-10H-페노티아진-3-카복실레이트(800 mg, 1.56 mmol)의 교반 용액에 DMAP(476 mg, 3.90 mmol)에 이어 디-tert-부틸 디카보네이트(1.02 g, 4.68 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(100 mL)로 희석한 후, 에틸 아세테이트(2 × 60 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60~120메쉬, pet에테르 중 10% EtoAc로 용출함)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 산출하고 감압 하에 건조하여 10-tert-부틸 3-에틸 1-(tert-부톡시카보닐(1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-10H-페노티아진-3,10-디카복실레이트(400 mg, 수율: 36%)를 회색 고체를 산출하였다. LC-MS m/z (M+H): 712.1
단계-8: 10-(tert-부톡시카보닐)-1-(1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘-4-일아미노)-10H-페노티아진-3-카복실산의 합성:
Figure pct00188
에탄올(3.5 mL) 중 10-tert-부틸 3-에틸 1-(tert-부톡시카보닐(1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-10H-페노티아진-3,10-디카복실레이트(350 mg, 0.491 mmol)의 교반 용액에 H2O(0.7 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(58.9 mg, 1.47 mmol)를 0℃에서 첨가하였다, 이어서 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 수득한 미정제물을 10% 시트르산 용액(pH 약 4)으로 산성화하여 고체를 수득하였다. 진공 하에 건조된 고체를 여과하여 10-tert-부틸 3-에틸 1-(tert-부톡시카보닐(1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-10H-페노티아진-3,10-디카복실레이트(200 mg, 수율: 69%)를 회백색 고체로 산출하였다. LC-MS m/z (M+H): 685.3
단계-9: tert-부틸 1-(1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘-4-일아미노)-3-(피롤리딘-1-카보닐)-10H-페노티아진-10-카복실레이트의 합성:
Figure pct00189
DMF(1 mL) 중 10-tert-부틸 3-에틸 1-(tert-부톡시카보닐(1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-10H-페노티아진-3,10-디카복실레이트(50 mg, 0.085 mmol) 및 피롤리딘(9.1 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(33.1 mg, 0.25 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 5 min 동안 교반하였다. 그 후, HATU(48.7 mg, 0.12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수(10 mL) 내로 붓고 5 min 동안 교반하여 고체를 수득한다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조한다. 고체를 분취용 TLC(3% MeOH/DCM으로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘-4-일아미노)-3-(피롤리딘-1-카보닐)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(20 mg, 수율: 30%)를 회백색 고체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.52-1.61 (m, 1H), 1.72 - 1.92 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.29 - 2.36 (m, 2H), 2.71- 2.89 (m, 2H), 2.97 - 3.07 (m, 2H), 3.30 - 3.33 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 5.74 (brs, 1H), 6.60 - 6.68 (m, 1H), 6.72 (d, J = 3.12Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.71Hz, 3H), 7.46 (d, J = 7.70Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.79Hz, 1H). LC-MS m/z (M+H): 638.3.
단계-10: (1-(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일아미노)-10H-페노티아진-3-일)(피롤리딘-1-일)메탄온의 합성:
Figure pct00190
DCM(1.5 mL) 중 tert-부틸 1-(1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘-4-일아미노)-3-(피롤리딘-1-카보닐)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(20 mg, 0.031 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산.HCl(1 mL, 4 M)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 수득한 고체를 디에틸 에테르(2 × 3 mL)로 세척하고 감압 하에 건조하여 (1-(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일아미노)-10H-페노티아진-3-일)(피롤리딘-1-일)메탄온(15 mg, 수율: 78%)을 황색 고체로 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.79 (s, 4H), 1.92 (d, J =11.4Hz, 2H), 2.12 (d, J =12.4Hz, 2H), 3.13 (d, J =10.1Hz, 2H), 3.30 - 3.39 (m, 9H), 3.61 (d, J = 10.2Hz, 4H), 6.40-6.47 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.78 (t, J = 6.6Hz, 1H), 6.91-7.02 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.31 (s, 3H), 8.59 (s, 1H), 10.94 (brs, 1H) LC-MS m/z (M+H): 438.2
반응식 XXVIII의 방법에 의해 합성되는 화합물의 일부 예가 표 XXVIII에 제공된다.
[표 XXVIII]
Figure pct00191
도 23은 선택된 1,3,8-3치환 페노티아진의 합성을 위한 일반 합성식 XXIX를 나타낸다. 2-브로모-아미노 피리딘(XXIXa)의 N-아실화에 이어 티올 대리물로의 친핵성 치환 반응으로 화합물(XXIXd)을 산출하였다. NaOEt를 사용하는 알킬쇄의 탈보호에 이어 친핵성 치환 및 Smiles 재배열로 화합물(XXIXe)을 얻는다. (XXIXe)의 산-아민 커플링 또는 환원성 아민화에 이어 HCl을 사용하는 탈보호로 대응하는 염을 산출하였다.
화합물 257: 3-아미노-N-(8-(트리플루오로메틸)-5H-벤조[e]피리도[3,4-b][1,4]티아진-6-일)사이클로헥산카복사미드
Figure pct00192
단계 1: N-(3-브로모피리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00193
디클로로메탄(20 mL) 중 3-브로모피리딘-4-아민(1.0 g, 5.780 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 에틸아민(1.5 mL, 8.678 mmol)에 이어 아세틸 클로라이드(0.45 mL, 6.345 mmol)를 0℃에서 첨가하고 12 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후 혼합물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하고 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(20 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 산물은 N-(3-브로모피리딘-4-일)아세트아미드로서 회백색 고체로 수득하였다(1.24 g, 80%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.62 (s, 3H), 6.43 (brs, 2H), 6.77 (d, J = 8.16Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.05Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5Hz, 1H)
LC-MS m/z (M+H): 215.0
단계 2: 3-에틸헵틸 3-(4-아세트아미도피리딘-3-일티오)프로파노에이트
Figure pct00194
톨루엔(20 mL) 중 N-(3-브로모피리딘-4-일)아세트아미드(1.1 g, 0.086 mmol) 및 2-에틸헥실 3-메르캅토프로파노에이트(1.4 mL, 6.138 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(4.85 mL 27.62 mmol,)에 이어 Xanthpos(0.061 g, 0.1023 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 10 min 동안 아르곤으로 퍼징한 후, Pd2(dba)3(0.046 g, 0.0511 mol)를 첨가하고, 이어서 5 min 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 미정제 산물을 용출액으로 30~40% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배 컬럼 상에서 정제하여 3-에틸헵틸 3-(4-아세트아미도피리딘-3-일티오)프로파노에이트를 무색 오일로 얻었다(1.4 g, 77%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87-0.95 (m, 6H), 1.25-1.40 (m, 9H), 1.55-1.65 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.57 (t, J = 7.02 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.06 Hz, 2H), 4.07-4.09 (m, 2H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.98 (brs, 1H). LC-MS m/z (M+H): 353.48
단계 3: 나트륨 4-아세트아미도피리딘-3-티올레이트
Figure pct00195
에탄올(20 mL) 중 3-에틸헵틸 3-(4-아세트아미도피리딘-3-일티오)프로파노에이트(1.5 g, 4.225 mmol)의 교반 용액에 에탄올 중 21% 나트륨 에톡시드 용액(3 mL)을 0℃에서 첨가한 후, 1 h 동안 0℃에서 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 나트륨 4-아세트아미도피리딘-3-티올레이트(0.75 g)를 얻고 다음 단계로 보냈다.
단계 4: 6-니트로-8-(트리플루오로메틸)-5H-벤조[e]피리도[3,4-b][1,4]티아진
Figure pct00196
DMF(7.5 mL) 중 나트륨 4-아세트아미도피리딘-3-티올레이트(0.75 g, 3.94 mmol), 2-클로로-1,3-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(1.2 g, 4.33 mmol)의 교반 용액을 12 h 동안 100℃에서 가열하였다. 여기에 50 mL의 빙수를 첨가하고, 화합물을 EtOAc 내로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 미정제물을 용출액으로 20~30% EtOAc/헥산으로 구배 컬럼 상에서 정제하여 6-니트로-8-(트리플루오로메틸)-5H-벤조[e]피리도[3,4-b][1,4]티아진(0.8 g, 65%)을 회흑색 고체로 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13 (d, J = 5.39Hz, 1H), 7.79-7.80 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.12Hz, 1H), 9.85 (brs, 1H) LC-MS m/z (M+H): 314.2
단계 5: 8-(트리플루오로메틸)-5H-벤조[e]피리도[3,4-b][1,4]티아진-6-아민
Figure pct00197
메탄올(10 mL) 중 6-니트로-8-(트리플루오로메틸)-5H-벤조[e]피리도[3,4-b][1,4]티아진(0.3 g, 0.961 mmol)의 교반 용액에 pd/C 용액(10%, 수성 습식, 0.04 g)을 첨가하고, 12 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 8-(트리플루오로메틸)-5H-벤조[e]피리도[3,4-b][1,4]티아진-6-아민(0.200 g, 74%))을 갈색 고체로 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.50 (brs, 2H) 6.52 (s, 1H), 6.73 (d, J = 5.39Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.86Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.37Hz, 1H), 8.29 (brs, 1H). LC-MS m/z (M+H): 284.1
단계 6: tert-부틸 3-(8-(트리플루오로메틸)-5H-벤조[e]피리도[3,4-b][1,4]티아진-6-일카바모일)사이클로헥실카바메이트
Figure pct00198
피리딘(2 mL) 중 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(0.21 g, 0.864 mmol)의 교반 용액에 용액 POCl3(0.8 mL)을 0℃에서 첨가하고 10 min 동안 0℃에서 교반하고 피리딘(2 ml) 중 8-(트리플루오로메틸)-5H-벤조[e]피리도[3,4-b][1,4]티아진-6-아민 용액을 0℃에서 첨가하고 1 h 동안 0℃에서 교반하였다. 반응의 완료 후 혼합물을 얼음 상에 붓고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 염기성화하고, 화합물을 EtOAc(3 × 25 ml)로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 구배 컬럼 크로마토그래피(산물을 20% EtOAc/헥산으로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸3-(8-(트리플루오로메틸)-5H-벤조[e]피리도[3,4-b][1,4]티아진-6-일카바모일)사이클로헥실카바메이트를 회백색 고체로 얻었다(0.120 g, 35%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.29-1.33 (m,4H), 1.35-1.42 (m, 12H), 1.62-1.89 (m, 4H), 2.01-2.09 (m, 1H), 6.84 (d, J = 5.55Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.39Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.38 (s, 1H). LC-MS m/z (M+H): 509.56
단계 7: 3-아미노-N-(8-(트리플루오로메틸)-5H-벤조[e]피리도[3,4-b][1,4]티아진-6-일)사이클로헥산카복사미드
Figure pct00199
디클로로메탄(20 mL) 중 tert-부틸3-(8-(트리플루오로메틸)-5H-벤조[e]피리도 [3,4-b][1,4]티아진-6-일카바모일)사이클로헥실카바메이트(0.1 g, 0.196 mmol)의 교반 용액에 HCl/디옥산 용액(4 M, 2.0 mL)을 0℃에서 첨가하고 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄(30 ml)으로 추출하고, 농축하였다. 미정제물을 분취용 TLC에 의해 정제하여(DCM 중 3% MeOH) 3-아미노-N-(8-(트리플루오로메틸)-5H-벤조[e]피리도[3,4-b][1,4]티아진-6-일)사이클로헥산카복사미드(0.04 g, 50%)를 회백색 고체로 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.01-1.07 (m, 1H), 1.22-1.34 (m, 4H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.89 (d, J = 10.3Hz, 1H), 2.05 (d, J = 11.7Hz, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 1H), 6.91 (d, J = 5.3Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.3Hz, 1H)
LC-MS m/z (M+H): 409.1
반응식 XXIX의 방법에 의해 합성되는 화합물의 일부 예가 표 XXIX에 제공된다.
[표 XXIX]
Figure pct00200
도 24는 선택된 치환 페노티아젠의 합성을 위한 일반 합성식 XXX을 나타낸다. (XXXa)의 2-아미노 사이클로 헥산올을 boc으로 보호하고 (XXXd)의 메실화를 통해 칼륨 티오 아세테이트를 사용하는 티올 대리물로의 친핵성 치환 반응에 이어 원 위치 Smiles 재배열로 3치환 페모티악스젠(XXXd)을 형성시켰다. Zn/NH4Cl로의 니트로기 환원으로 화합물(XXXg)을 얻고, (XXXh)의 적절한 케톤으로의 환원성 아민화로 화합물(XXXi)을 생성한 후, 탈보호하여 화합물(XXX)을 생성하였다.
화합물 259: .N-(피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-페노티아진-9-아민:
Figure pct00201
단계-1: tert-부틸 (2-하이드록시사이클로헥실) 카바메이트의 합성:
Figure pct00202
DCM(120 mL) 중 2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(6.5 g, 43.04 mmol)의 교반 용액에 TEA(15 mL, 107.61 mmol)를 0℃에서 첨가한 후 디 tert 부틸 카바메이트(8.75 g, 40.89 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 물(200 mL), 포화 NaHCO3 용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (2-하이드록시사이클로헥실) 카바메이트(8.5 g, 수율: 92%)를 회백색 고체로 산출하였다.
단계-2: 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실 메탄설포네이트의 합성:
Figure pct00203
DCM(100 mL) 중 tert-부틸 (2-하이드록시사이클로헥실) 카바메이트(8.5 g, 39.53 mmol)의 교반 용액에 트리 에틸 아민(17 mL, 118.60 mmol)에 이어 메실 클로라이드(4 mL, 51.39 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 min 동안 교반 후 3 h 동안 실온에서 교반하며 두었다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 염수(100 mL) 및 포화 NaHCO3 용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실 메탄설포네이트(10.1 g, 수율: 87%)를 회백색 고체로 산출하였다.
단계-3: 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실 메탄설포네이트의 합성:
Figure pct00204
DMF(100 mL) 중 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실 메탄설포네이트(10 g, 34.12 mmol)의 교반 용액에 칼륨티오아세테이트(11.6, 102.38 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 130℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(100 mL) 내로 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 4~5% EtOAc로 용출함)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실 메탄설포네이트(2.4 g, 수율: 26%)를 회백색 고체로 산출하였다.
단계-4: tert-부틸 (2-메르캅토사이클로헥실) 카바메이트의 합성:
Figure pct00205
디 에틸 에테르(5 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.42 g, 10.98 mmol)의 교반 용액에 디 에틸 에테르(35 mL) 중 2-((tert-부톡시 카보닐)아미노)사이클로헥실 메탄설포네이트(1 g, 3.66 mmol)를 0℃에서 20 min의 기간에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 2 N NaOH 용액(2.5 mL)을 첨가하고, 10 min 동안 교반하였다; 형성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2 × 25 mL)로 세척하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여(20~25℃) tert-부틸 (2-메르캅토사이클로헥실)카바메이트(380 mg, 미정제물)를 무색 고체로 산출하였다. 미정제 화합물을 임의의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5: 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실 메탄설포네이트의 합성:
Figure pct00206
EtOH(10 mL) 중 tert-부틸 (2-메르캅토사이클로헥실)카바메이트(700 mg, 3.03 mmol), 2-클로로-1,3-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(818 mg, 2.42 mmol)의 교반 용액에 NaOH(364 mg, 9.09 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 4~5% EtOAc로 용출함)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실 메탄설포네이트(180 mg, 수율: 14%)를 황색 오일로 산출하였다. LC-MS m/z (M+H): 418.43
단계-6: tert-부틸 9-아미노-7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-페노티아진-10(10aH)-카복실레이트의 합성:
Figure pct00207
MeOH(1 mL), H2O(1 mL) 중 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실 메탄설포네이트(35 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 NH4Cl(22 mg, 0.41 mmol)에 이어 Zn 분진(27 mg, 0.41 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2 × 10 mL)로 세척하였다. 여액을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc로 용출함)에 이어 분취용 TLC(에 의해 정제하여 tert-부틸 9-아미노-7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-페노티아진-10(10aH)-카복실레이트(25 mg, 수율: 80%)를 황색 고무상 액체로 산출하였다. LC-MS m/z (M+H): 389.33
단계-7: 7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-페노티아진-9-아민의 합성: (BI-001-0015-161)
Figure pct00208
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 9-아미노-7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-페노티아진-10(10aH)-카복실레이트(60 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4 M HCl(2 mL)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 수성 포화 NaHCO3을 사용하여 염기성화하고, 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC(헥산 중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-페노티아진-9-아민(35 mg, 수율: 79%)을 무색 액체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.44 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 4H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.90 -1.99 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.73-3.74 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.58 (d, J = 1.99 Hz, 1H). LC-MS m/z (M+H): 289.3
단계-8: tert-부틸 4-((7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-페노티아진-9-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00209
DCE(3 mL) 중 7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-페노티아진-9-아민(30 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 분자 체(200 mg), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(24 mg, 0.12 mmol), 아세트산(0.01 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반 후, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(177 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 48 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM(2 × 10 mL)으로 세척하였다. 조합한 유기 층을 포화 NaHCO3(25 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM(2 × 10 mL)으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 4-((7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-페노티아진-9-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(60 mg, 미정제물)를 갈색 액체로 산출하였다. 미정제 화합물을 임의의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-9: N-(피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-페노티아진-9-아민의 합성:
Figure pct00210
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 4-((7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-페노티아진-9-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(50 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(2 mL)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 분취용 TLC에 의해 정제하여(DCM 중 3% MeOH) N-(피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-페노티아진-9-아민(9 mg, 수율: 24%)을 회색 고체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.92 (d, J = 6.8Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 5H), 2.93 (t, J = 11.6Hz, 2H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.79-1.78 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 5H), 1.49-1.33 (m, 2H) LC-MS m/z (M+H): 372.1
도 25는 (XXXIb)를 얻기 위해 염기의 존재 하에 에틸 3-클로로프로파노에이트로 알킬화된 선택된 tert-부틸 (2-아미노에틸) 카바메이트의 합성을 위한 일반 반응 반응식 XXXI을 나타내며, 이를 boc 무수물로 추가 보호하여 N-보호 에스테르(XXXIc)를 얻고, (XXXIc)를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 에스테르 환원하여 (XXXId)를 얻은 후 martin 시약으로 산화하여 대응하는 알데하이드(XXXIe)를 얻었다. 화합물(XXXIe)의 다양한 알데하이드 또는 케톤으로의 환원성 아민화로 대응하는 n-알킬화 페노티아진(XXXIf)을 산출하고, 이를 추가 탈보호하여 대응하는 자유 아민(XXXIg)을 얻었다. 그리고 알킬화하여 (XXXIh)를 얻고, (XXXIh)를 boc 무수물로 추가 보호하여 테트라 boc 보호 화합물(XXXIi)을 얻었다. 화합물(XXXIi)의 다양한 아민으로의 추가 Buchwald 커플링 후 탈보호하여 대응하는 염과 함께 (XXXI 1)을 얻었다. 그리고 화합물(XXXIi)의 보론산으로의 추가 Suzuki 커플링에 이어 탈보호로 대응하는 염과 함께 (XXXI 3)을 얻고, 또한 (XXXIj)로 플래티넘 옥시드로의 이중 결합 환원에 이은 탈보호로 (XXXI 2)를 얻었다.
화합물 346: N1-(2-아미노에틸)-N3-(7-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일) 프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드
Figure pct00211
단계 1: 에틸 3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로파노에이트:
Figure pct00212
아세토니트릴(200 mL) 중 tert-부틸(2-아미노에틸)카바메이트(20 g, 124.843 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(68.9 g, 499.275 mmol) 및 에틸 3-클로로 포르메이트(18.9 g, 138.38 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 추적하였다(5% 메탄올/DCM). 반응의 완료 후, 물(400 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(150 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 산물을 얻었다. 상기 미정제 산물을 구배 컬럼 크로마토그래피(산물을 100% DCM으로 용출함)에 의해 정제하여 에틸 3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로파노에이트를 무색 액체로 얻었다(20 g, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.1 (t, J = 7.16 Hz, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.6 (br s, 1H), 2.3 (t, J = 5.08 Hz, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.7 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.9-3.0 (m, 2H), 4.0 (q, J = 7.04 Hz 2H).
단계 2: 에틸 3-((tert-부톡시카보닐)(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로파노에이트:
Figure pct00213
DCM(200 mL) 중 에틸 3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로파노에이트(20 g, 76.79 mmol)의 용액에 트리에틸 아민(31.1 g, 307.342 mmol)에 이어 디 tert 부틸 디카보네이트(28.7 g, 131.651 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, DCM(200 mL)으로 희석하고 물(100 mL × 2)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 미정제 산물을 구배 컬럼 크로마토그래피(산물을 10% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출함)에 의해 정제하여 에틸 3-((tert-부톡시카보닐)(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로파노에이트를 무색 액체로 얻었다(23 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.1 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 1.4 (s, 19H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.1 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 3.2 (s, 1H), 3.3 (t, J = 7.08 Hz, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 6.8 (br s, 1H).
단계 3: Tert-부틸 (2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)(3-하이드록시프로필)카바메이트:
Figure pct00214
THF(120 mL) 중 에틸 3-((tert-부톡시카보닐)(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로파노에이트(12 g, 33.291 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.53 g, 40.326 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 무기 염을 제거하기 위해 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 미정제 산물을 구배 컬럼 크로마토그래피(산물을 40% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)(3-하이드록시프로필)카바메이트를 얻었다(8 g, 75.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.4 (s, 18H), 1.5 (br s, 2H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3 (q, J = 5.88 Hz, 2H), 4.4 (br s, 1H), 6.8 (br s, 1H).
단계 4: Tert-부틸 (2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)(3-옥소프로필)카바메이트:
Figure pct00215
DCM(160 mL) 중 tert-부틸 (2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)(3-하이드록시프로필)카바메이트(8 g, 25.157 mmol)의 용액에 Dessmartin 시약(16 g, 37.735 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, DCM(100 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 물(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 잔여물을 얻고, 이를 디에틸 에테르(100 mL)로 분쇄하고 여과하여 무기 염을 제거하였다. 여액을 농축하여 미정제 산물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다(8 g, 미정제물).
단계 5: tert-부틸 (2-((3-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)프로필)아미노)에틸)카바메이트
Figure pct00216
디클로로에탄(100 mL) 중 7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(5.2 g, 14.448 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 (2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)(3-옥소프로필)카바메이트(5.485 g, 17.337 mmol) 및 4Å 분자 체 분말(10 g)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반 후, 나트륨 트리아세톡시 보로 하이드라이드(9.184 g, 43.344 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM(2 × 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-((3-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)프로필)아미노)에틸)카바메이트를 회백색 고체로 산출하였다(3 g, 31.4%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.3-1.5 (m, 11H), 1.7-1.8 (m, 2H), 3.0-3.1 (m, 4H), 3.2 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.3 (t, J= 9.64 Hz, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.8 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.2 (m, 2H), 8.0 (s, 1H).
단계 6: tert-부틸 7-브로모-1-((tert-부톡시카보닐)(3-((tert-부톡시카보닐)(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로필)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트
Figure pct00217
아세토니트릴(50 mL) 중 tert-부틸 (2-((3-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)아미노)프로필)아미노)에틸)카바메이트(3 g, 4.534 mmol)의 교반 용액에 DMAP(1.9 g, 15.871 mmol)에 이어 디tert-부틸 디카보네이트(5 g, 22.673 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15% EtOAc로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-브로모-1-((tert-부톡시카보닐)(3-((tert-부톡시카보닐)(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로필)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트를 회백색 고체로 산출하였다(2.1 g, 53.8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)) δ1.2 (s, 5H), 1.3-1.4 (m, 12H), 1.6-1.8 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 5H), 3.4 (s, 1H), 3.6 (s, 2H), 6.2 (br, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.5 (d, J = 7.68 Hz, 1H) 7.7 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.7 (s, 1H)
단계 7: tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)(3-((tert-부톡시카보닐)(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로필)아미노)-7-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트
Figure pct00218
1 4 디옥산(3 mL), 물 (1 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-1-((tert-부톡시카보닐)(3-((tert-부톡시카보닐)(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로필)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(120 mg, 0.139 mmol), 3,5-디메틸피페리딘(31.5 mg, 0.278 mmol)의 교반 용액에 나트륨 하이드록사이드(13.92 mg, 0.348 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10 min 동안 아르곤으로 탈기한 후 Pd2(dba)3(12.75 mg, 0.013 mmol), tert-부틸X-phos(8.85 mg, 0.020 mmol)를 첨가하고, 5 min 동안 다시 탈기하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)(3-((tert-부톡시카보닐)(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로필)아미노)-7-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트를 회백색 고체로 산출하였다(30 mg, 24.19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.6-0.8 (m, 1H), 0.9 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.2 (s, 4H), 1.3 (s, 9H), 1.4 (s, 18H), 1.5-1.6 (m, 5H), 1.7-1.9 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 4H), 5.4 (br, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.2 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 2.08 Hz, 1H).
단계 8: N1-(2-아미노에틸)-N3-(7-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드
Figure pct00219
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)(3-((tert-부톡시카보닐)(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로필)아미노)-7-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(30 mg, 0.003 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(2 mL)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 n-펜탄(2 × 2 mL)으로 세척하고 감압 하에 건조하여 N1-(2-아미노에틸)-N3-(7-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일)프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드를 회색 고체로 산출하였다(16 mg, 90.3%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.8-0.9 (m, 7H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 9H), 3.3-3.4 (m, 4H), 6.5 (d, J = 6 Hz 2H), 7.2-7.5 (m, 3H), 8.3 (br s, 3H), 9.3 (br s, 2H). MS m/z (M+H): 494.23
화합물 358: N1-(2-아미노에틸)-N3-(7-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일) 프로판-1,3-디아민하이드로클로라이드
Figure pct00220
단계 9: tert-부틸 1((3((tert부톡시카보닐)(2((tert부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로필)아미노)-7-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트:
Figure pct00221
1 4 디옥산/H2O(8 mL) 중 교반 용액(200 mg, 0.232 mmol, 화합물-1)에 칼륨 카보네이트(76 mg, 0.696 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10 min 동안 아르곤으로 탈기한 후 보론산(52 mg, 0.464 mmol)을 첨가하고 마지막으로 Pd2(dppf)Cl2 DCM 복합체(10 mg, 0.116 mmol)를 첨가하고, 5 min 동안 다시 탈기하고, 반응 혼합물을 12 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응의 진?을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고; 여액을 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피(Pet 에테르 중 2~3% EA로 용출함)에 이어 분취용 TLC로 정제하여 tert-부틸1((3((tert부톡시카보닐)(2((tert부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로필)아미노)-7-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트를 회백색 고체로 산출하였다(82 mg, 수율: 47. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.2 (s, 18H), 1.31-1.35 (m, 4H), 1.4 (s, 18H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.91-1.92 (m, 2H), 2.6 (d, J = 4.5Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 4H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 2H), 6.11 (brs, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.45 (d, J = 16.4Hz, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2Hz, 1H).
LC-MS m/z (M+H): 749.2
단계 10: N1-(2-아미노에틸)-N3-(7-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일) 프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드
Figure pct00222
DCM(1 mL) 중 tert-부틸1((3((tert부톡시카보닐)(2((tert부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로필)아미노)-7-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(25 mg, 0.0334 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 HCl(2 mL)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 n-펜탄(2 × 2 mL)으로 분쇄하고 건조하여 N1-(2-아미노에틸)-N3-(7-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일) 프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드를 연황색 고체로 산출하였다(12 mg, 수율: 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.8- 1.9 (m, 2H), 2.1-2.19 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.5-2.55 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 10H), 3.5-3.7 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.5 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.1 (s, 3H), 8.23 (br s, 3H), 8.4 (br s, 1H), 9.2 (br s, 2H). LC-MS m/z (M+H): 449.3
화합물 353: N1-(2-아미노에틸)-N3-(7-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일) 프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드
Figure pct00223
단계 11: tert-부틸 1-((3-((tert-부톡시카보닐)(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로필)아미노)-7-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트
Figure pct00224
톨루엔(5 mL) 중 tert-부틸1((3((tert부톡시카보닐)(2((tert부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로필)아미노)-7-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(60 mg, 0.0802 mmol)의 교반 용액에 플래티넘 옥시드(30 mg)를 6 h 동안 수소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 미정제 산물을 분취용 TLC(20% 에틸 아세테이트/n-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((3-((tert-부톡시카보닐)(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로필)아미노)-7-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트를 무색 겔로 산출하였다(42 mg, 수율: 70%). LC-MS m/z (M+H): 751.2
단계 12: N1-(2-아미노에틸)-N3-(7-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일) 프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드
Figure pct00225
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 1-((3-((tert-부톡시카보닐)(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)프로필)아미노)-7-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-카복실레이트(42 mg, 0.056 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 HCl(2 mL)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 n-펜탄(2 × 2 mL)으로 분쇄하고 건조하여 N1-(2-아미노에틸)-N3-(7-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일) 프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드를 연황색 고체로 산출하였다(24 mg, 수율: 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.4-1.5 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9-2.0(m, 2H), 2.01 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.71-2.81 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 8H), 6.54 (d, J = 7.6Hz, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (d, J = 12.2Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 4H), 9.2 (br s, 2H).
반응식 XXXI의 방법에 의해 합성되는 화합물의 일부 예가 표 XXXI에 제공된다.
[표 XXXI]
Figure pct00226
도 26은 선택된 1,3,6-3치환 페노티아진의 합성을 위한 일반 반응 반응식 XXXII을 나타낸다. Tert 부틸 아크릴레이트를 보호 2-아민 에탄올로 처리하여 (XXXIIa)를 얻고, 리튬 알루미늄 하이드라이드로의 추가 환원에 이어 dessmartin 시약으로의 산화로 대응하는 알데하이드(XXXIId)를 얻었다. 화합물(XXXIId)의 (XXIIId)로의 환원성 아민화로 대응하는 n-알킬화 페노티아진(XXXIIe)을 산출하고 추가 탈보호로 대응하는 염과 함께 (XXXII)를 얻었다.
화합물 343: N-(3-(2-아미노에톡시)프로필)-7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00227
단계-1: tert-부틸 3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시)프로파노에이트:
Figure pct00228
1,4-디옥산(100 mL) 중 tert-부틸 아크릴레이트(16 g, 124.223 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수중 60% KOH를 첨가하고 반응 혼합물을 24 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0~2 MeOH%로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시)프로파노에이트(12 g, 수율: 66%)를 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ, 1.40-1.44 (s, 9H), 1.45-1.50 (s, 9H), 2.45-2.49 (m, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.67-3.70 (m, 2H), 4.95 (br s, 1H)
단계-2: tert-부틸 2-(3-하이드록시프로폭시) 에틸 카바메이트:
Figure pct00229
건조 THF(100 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시)프로파노에이트(5 g, 17.301 mmol)의 교반 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 나트륨 설페이트 용액으로 0℃에서 켄칭하고, 반응 혼합물을 10 min 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 여액을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산 중 30~50%로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(3-하이드록시프로폭시) 에틸카바메이트(2.5 g, 수율: 67%)를 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ, 1.39 (s, 9H), 1.57-1.62 (m, 2H), 3.02-3.37 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 6.78 (brs, 1H)
단계-3: tert-부틸 2-(3-옥소프로폭시) 에틸카바메이트:
Figure pct00230
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 2-(3-하이드록시프로폭시) 에틸카바메이트(600 mg, 2.575 mmol)의 교반 용액에 Desmartin 시약(1.64 g, 3.86 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고; 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 20 mL). 조합한 유기상을 물(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(3-옥소프로폭시) 에틸카바메이트를 무색 오일로 산출하였다(340 mg, 미정제물). 미정제 산물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계-4: tert-부틸 2-(3-(7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일아미노)프로폭시)에틸카바메이트:
Figure pct00231
DCE(10 mL) 중 7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(420 mg, 1.169 mmol) 및 tert-부틸 2-(3-옥소프로폭시)에틸카바메이트(235 mg, 1.169 mmol), 분자 체(3 g)의 교반 용액에 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 그리고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(20 mL)으로 희석하고, DCM(3 × 30 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(3-(7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일아미노)프로폭시)에틸카바메이트(120 mg, 수율: 18%)를 갈색 오일로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (s, 9H) 1.83 (t, 2H), 3.07 (d, J = 5.85Hz, 2H), 3.12 (d, J = 5.85Hz, 2H), 3.31-3.37 (m, 3H), 3.52 (m, 2H), 6.5407 (d, J = 5.39 Hz, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 2H), 8.05 (s, 1H). LC-MS m/z (M+H): 561.9
단계-5: N-(3-(2-아미노에톡시)프로필)-7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민 하이드로클로라이드의 합성:
Figure pct00232
1,4-디옥산(3 mL) 중 tert tert-부틸 2-(3-(7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일아미노)프로폭시)에틸카바메이트(120 mg, 0.213 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(3 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 디에틸 에테르(2 × 3 mL), 펜탄(3 mL)으로 세척하고 감압 하에 건조하여 N-(3-(2-아미노에톡시)프로필)-7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민 하이드로클로라이드(90 mg, 84%)를 연녹색 고체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.80-1.92 (m, 2H) 2.90 -3.11 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H) 6.51 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.93 (br s, 3H), 8.73 (s, 1H). LC-MS m/z (M+H): 462
도 27은 선택된 1,3,6-3치환 페노티아진의 합성을 위한 일반 반응 반응식 XXXIII을 나타낸다. 3 아미노 사이클로 헥실 카복실릭을 boc 무수물로 보호하여 (XXXIIIa)를 얻고 이어서 weinreb 아민으로의 산 아미드 커플링으로 (XXXIIIc)를 얻고 리튬 알루미늄 하이드라이드로의 추가 환원으로 대응하는 알데하이드(XXXIIId)를 얻었다. 화합물(XXXIIId)의 (XXIIId)로의 환원성 아민화로 대응하는 n-알킬화 페노티아진(XXXIIIe)을 산출하고, 추가 탈보호로 대응하는 염과 함께 (XXXIII)을 얻었다.
화합물 343: N-((3-아미노사이클로헥실)메틸)-7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00233
단계-1: 3-(tert-부톡시카보닐아미노) 사이클로헥산 카복실산
Figure pct00234
1,4-디옥산(50 mL) 중 3-아미노사이클로헥산카복실산(5 g, 34.92 mmol)의 교반 용액에 나트륨 하이드록사이드를 첨가하고 반응 혼합물을 24 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각한 후 1 N HCl을 첨가하여 PH를 4까지 조정하고, 고체 침전을 여과하고 물(100 mL)로 세척하고 진공 하에 건조하여 3-(tert-부톡시카보닐아미노) 사이클로헥산 카복실산(7.0 g, 82%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.985-1.3 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 3H), 1.9-2.0 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 1H), 3.15-3.3 (m, 1H), 6.73-6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 12.04 (s, 1H). LC- MS m/z (M+H): 144.05
단계-2: tert-부틸3-(메톡시(메틸)카바모일) 사이클로헥실카바메이트
Figure pct00235
건조 DCM(30 mL) 중 3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산 카복실산(3.0 g, 12.341 mmol)의 교반 용액에 TEA를 0℃에서 첨가하고 15 min 동안 교반한 후 N,O-디메틸하이드록실아민 및 Py-Bop을 첨가하고, 이어서 14 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 0℃에서 켄칭하고, 반응 혼합물을 10 min 동안 실온에서 교반하였다, 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 콤비 플래시(20 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출함)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.2 g, 수율: 91%)을 갈색 오일로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ, 1.1-1.3 (m,4H), 1.39 (s, 9H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.7 (brs, 3H), 2.62 - 2.81 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.258-3.298 (m, 1H), 3.653 (s, 3H), 5.742 (s, 1H), 6.736-6.75 (d, J =7.6 Hz 1H), LC-MS m/z (M+H): 187.1
단계-3: tert-부틸 3-포르밀사이클로헥실카바메이트
Figure pct00236
THF(10 mL) 중 tert-부틸3-(메톡시(메틸)카바모일) 사이클로헥실카바메이트(3.5 g, 12.195 mmol)의 교반 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(463 mg, 12.195 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 0.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO4로 켄칭한 후, 반응 물질을 여과하고, 여액을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 진공 하에 농축하여 표제 화합물 tert-부틸 3-포르밀사이클로헥실카바메이트(1.3 g, 미정제물)를 무색 오일로 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ, 0.9-1.29 (m, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.57-1.9 (m, 5H), 1.97-2.00 (m, 2H), 4.0(m, 1H), 4.33 (m, 1H), 6.77-6.79 (d, J =8.0 Hz 1H), 9.59 (s.1H).
단계-4: tert-부틸 3-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일아미노)메틸)사이클로헥실카바메이트
Figure pct00237
DCE(10 mL) 중 tert-부틸 3-포르밀사이클로헥실카바메이트(1.062 g, 4.678 mmol)의 교반 용액에 7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민(1.4 g, 3.899 mmol) 분자 체(3 g)를 첨가하고, 1 h 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 희석하고, DCM(3 × 30 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 구배 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일아미노) 메틸) 사이클로헥실카바메이트를 갈색 오일로 산출하였다(2.2 g, 22%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.33 (s, 9H), 1.751-1.957 (m, 5H), 1.977-2.02 (m, 1H), 2.50 (br s, 2H), 3.37 (s, 1H), 5.4 (s, 1H), 6.530 - 6.558 (d, J = 11 Hz, 2H), 6.75-6.822 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 2H), 8.125 (s, 1H). LC-MS m/z (M+H): 572.1.
단계-5: N-((3-아미노사이클로헥실)메틸)-7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00238
1,4-디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 3-((7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-일아미노)메틸)사이클로헥실카바메이트(70 mg, 0.225 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4 M HCl(3 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 디에틸 에테르(2 × 3 mL), 펜탄(3 mL)으로 세척하고 감압 하에 건조하여 N-((3-아미노사이클로헥실)메틸)-7-브로모-3-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-1-아민 하이드로클로라이드(51 mg, 수율: 82%)를 연황색 고체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.842-0.866 (m, 1H) 0.981 -1.014 (m, 1H), 1.199-1.308 (m, 3H), 1.761-1.828 (m, 1H) 6.49-6.51 (d, J =11 Hz 2H), 7.07-7.09 (m, 3H), 7.901 (s, 3H), 8.660 (s, 1H). LC-MS m/z (M+H): 471.98
합성된 화합물의 특성규명
아래의 표 13은 합성된 화합물에 대한 LC-MS 데이터를 제공하며, 어느 일반 합성 방법(반응식 번호)이 화합물을 수득하기 위해 사용되었는지를 나타낸다.
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
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Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
표 14는 합성된 화합물에 대한 NMR 데이터의 요약을 제공한다.
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
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Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
합성된 화합물의 항-감염 활성
본 출원에 의해 개시되는 화합물은 항-감염 활성을 갖는다.
초기 최소 억제 농도(MIC) 평가를 다음 2개 박테리아 균주 상에서 수행하였다:
- 에스체리키아 콜라이(Escherichia coli)(ATCC25922)
- 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(ATCC25923).
이들 평가 결과를 표 15에 나타낸다.
선택된 화합물의 MIC를 다음 여러 추가 균주에 대해 결정하였다:
엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)(ATCC29212)
슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC27853)
스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) subsp. 아우레우스(aureus)(ATCC29213)
클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae) subsp. 뉴모니애(pneumoniae)(ATCC13883)
스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)(ATCC33400)
해모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)(ATCC49766)
나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis)(ATCC13077)
리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes)(ATCC15313)
레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila) subsp. 뉴모필라(pneumophila)(ATCC33152)
미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis) BCG(ATCC19210)
이들 평가 결과를 표 16에 나타낸다.
최소 억제 농도(MIC)
MIC 값을 임상 실험실 표준 연구소(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)의 가이드라인에 기반하는 표준 배양액 마이크로희석 절차를 사용해서 결정하였다. 간략하게, 화합물을 DMSO 중에 10 mM까지 용해시켰다. 이들을 양이온-조정된 Mueller-Hinton 배양액(CAMHB) 중에 평가된 최고 농도의 4배까지 희석하였다. CAMHB 중 연속 2-배 희석을 마이크로희석 플레이트에서 수행하였다. 평가될 박테리아 균주의 접종물은 CAMHB 중 18 내지 24시간 경과 플레이트로부터의 콜로니 현탁액을 만들어 제조하였다. 접종물은, 접종 후 각각의 웰이 대략 5 × 105 CFU/mL을 함유하도록 희석하였다. CAMHB 중 50 ㎕ 부피의 화합물에 동일 부피의 접종물을 첨가하였다. 트레이를 플라스틱 백에 밀봉하고, 16 내지 20시간 동안 35℃에서 인큐베이션하였다. 성장의 검출을 보조하기 위해, 염료 레사주린을 최종 농도 0.001%까지 첨가하고, 1 h 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 레사주린의 환원, 그리고 이에 따른 박테리아 성장은 파란색에서 분홍색으로의 변화로 알 수 있었다. MIC는 유기체의 성장을 완전히 억제하는 화합물의 최저 농도이다.
사용된 방법은 문헌[Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard―Ninth Edition. CLSI document M07-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2012]에 상세히 기재되어 있다.
박테리아 RNaseP 활성의 억제.
이 검정은 에스체리키아 콜라이 RNase P RNA, M1 RNA에 의한 기질 pATSerUG의 절단을 화합물이 얼마나 많이 억제하는지에 기반한다.
기질 pATSerUG는 tRNAser 전구체의 T-줄기/루프 구조를 유지하는 45 nt 길이 모델 기질이다. 이는 Dharmacon/GE Healthcare에서 구입하였고, 표준 절차에 따라 [γ-32P]ATP로 5' 말단을 32P로 표지하였으며, 변성 폴리아크릴아미드 겔 상 전기영동에 의해 정제하였다.
M1 RNA는 M1 RNA 유전자를 주형으로 하는 PCR 산물을 사용하여 T7 시험관내 전사에 의해 생성하였다.
평가될 화합물을 검정 완충액 중에 용해시켰다(아래 참고). 검정 완충액을 최대 10 mM의 이론 농도까지 첨가하였다. 볼텍싱하고 30분 동안 실온에서 인큐베이션 후, 미용해 화합물을 원심분리에 의해 제거하였다(17,000 × g 10 min). 화합물이 최대 흡광도를 가진 파장에서의 흡광도를 분광학적으로 측정하여 상청액 중 화합물의 농도를 결정하였다. DMSO 중에 용해된 농도를 아는 화합물로 적정 곡선을 만들었다.
절단 반응을 검정 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.9, 1 mM NH4Cl, 10 mM MgCl2, 5% PEG6000, 10 mM 스페르미딘) 중에서 수행하였다.
M1 RNA를 검정 완충액 중 사용할 농도의 10배까지 희석하고 10 min 동안 37℃에서 사전인큐베이션하여 적절한 폴딩을 허용하였다. 각 배치의 효소에 대해 M1 RNA의 최종 농도를 결정하였고, 이는 10 min 반응에서 기질의 대략 50% 절단을 제공하는 농도였다. 폴딩된 M1 RNA를 총 부피 9 ㎕ 중 평가될 화합물과 혼합하고 37℃에서 추가 10 min 동안 인큐베이션하였다. 기질을 37℃에서 5 min 동안 별도로 사전 가열하였다. 1 ㎕ 기질의 M1 RNA-화합물 혼합물로의 첨가에 의해 반응을 시작하였다. 37℃에서 10 min 인큐베이션 후, 20 ㎕ 중지 용액(10 M 우레아, 100 mM EDTA, 0.05% 브로모페놀 블루, 0.05% 자일렌 시아놀)의 첨가에 의해 반응을 중지시켰다. 이어서 반응을 3 min 동안 95℃까지 가열하고, 얼음 상에 냉각한 후 20% 폴리아크릴아미드/7 M 우레아/TBE 겔 상에서 분해하고 Phosphoimager를 사용하여 검출하였다. 신호는 소프트웨어 QuantityOne 또는 ImageLab을 사용하여 정량하였다.
RNase P 활성의 초기 억제
화합물에 있어서 임의의 억제가 검출될 수 있는지 여부를 평가하기 위해, RNase P 활성의 초기 억제를 결정하였다. 최대량의 화합물, 즉 10 ㎕ 절단 반응에서 검정 완충액 중 신선 용해된 화합물로부터 8 ㎕의 상청액을 사용하였다. 억제 정도는 정상화된 절단으로부터 판단하였다(화합물 함유 절단을 화합물 비함유 절단으로 나눈 비). 상기 비가 0.5 미만인 경우, IC50 값을 결정하였다.
IC50 결정.
일반적으로 화합물에 대한 최대 농도부터 8000배 희석된 농도까지의 범위인, 약 8개의 상이한 농도를 절단에 대해 평가하였다. IC50 값 및 Hill 경사를 소프트웨어 GraphPad Prism을 사용하여 계산하였다. 결정된 IC50 값이 표 15에 기재된다.
RNase P 억제 및 항균 유효성 결과
Cmpd#. RNAse P 억제 RNAse P 억제 IC 50 (μM) 에스체리키아 콜라이
MIC(㎍/ml) 		스타필로코커스 아우레우스
("임상적") MIC(㎍/ml) 		스타필로코커스 아우레우스("상처")(MIC)(㎍/ml)
10 μM 8 μM
2 0.84 0.42 >100 4
30 0.49 >100 16 8
39 0.58 76 >100 27
42 1.02 >100 47
44 1.06 >100 2
67 0.19 >100 13 13
83 >100 >100 32
87
 >100 >100 55
88 >100 >100 27
89 >100 >100 85
90 >100 >100 64
91 >100 32 8
92 >100 >100 1 1
94 202 >100 64 94
95 94 64 32
97 >100 8 4
98 >100 16 8
100 >100 32 16
101 >100 64 32
105 15 52 26 32
106 >100 64 32
108 >100 32 8
110 >100 >100 6
111 20(est) >100 3 3
113 NI >100 7
115 >100 >100 7
116 >100 >100 42
117 >100 >100 26
118 17 26 13
119 >100 >100 93
120 12 >100 27
121 >100 >100 6
122 >100 >100 24
123 >100 >100 2 2
124 59 35 17
125 20 26 13
126 >100 >100 82
129 >100 >100 6
130 57 >100 7
132 >100 >100 4
133 19 13 3 81
134 >100 >100 6
135 24~32 >100 6 8
136 37 7 7 16
137 160 >100 13
139 >100 >100 52
140 8 7 3 8
141 12 12 3 6
143 >100 >100 3
144 >100 >100 3
148 >100 >100 26
149 15 54 13
150 14 12 1
151 >100 >100 3
152 >100 >100 13
153 >100 >100 25
155 53 35 35
156 >100 25 13
157 >100 >100 71
158 53 52 3
159 >100 >100 12
160 60 52 26
161 68 96 24
162 50 >100 30
163 72 14 14
164 97 24
165 34 17
167 >100 27 13
169 36 45 11
170 59 7 3
171 42 13 3
172 27 23 6
173 59 >100 24
174 50 11 3
175 80 49 24
178 48 6
179 >100 12 3
180 87 14 7
181 >100 27 7
182 61 25 3
184 11 21 5
186 30 99 2
187 53 16 4
188 >100 23 12
189 >100 52 3
190 82 26 3
191 19 50 6
192 NI NI 6
193 180 22 5
196 >100 52 26
197 25 NI 6 4
198 NI NI 3
199 65 28 28
203 4 14 14
204 8 12 3
205 364 NI 25
206 89 50 25
207 109 50 25
208 258 24 12
210 95 >100 60
211 258 NI 25 211
212 5 >100 19
213 NI 23 3
214 >100 24 12
215 >100 47 23
216 5 19 5
217 10 3 2 4
218 68 7 7
219 >100 14 7
220 >100 7 7
221 >100 24 6
222 18 5 3
223 24 6 3
224 68 64 64
225 >100 7 3
226 23 14 4
227 7 43 5
228 NI 13 6
232 29 24 6
234 5 8 4 8
239 17 13 7
240 62 >100 23
241 NI NI 4
242 3 NI 4 8
243 39 NI 15
244 4 36 9 4
245 1 7 2 1
247 16 4 4 8
252 9 26 7
253 NI NI 2
254 NI NI 2
255 39 2 8
256 32 16
257 128 64
258 24 128 2
259 64 16
262 >128 32
263 64 64
264 16 8
265 64 16
266 31 64 16
267 27 16 2
268 31 4 8
269 64 16
270 128 32
271 >128 128
272 32 16
273 32 8
274 24 8 1
275 32 8
275 >128 >128
276 32 4
277 >128 >128
278 128 32
279 128 16
280 64 16
281 64 32
282 8 4
283 64 16
284 0.89 8 2
285 4 4
286 128 32
287 >128 128
288 128 128
289 33 8 4
290 32 8
291 128 16
292 140 >128 128
293 62 16 8
294 2.4 64 8
295 21 128 32
296 21 8 4
297 43 32 16
298 14 8 8
299 6.8 32 8
300 1.9 16 1
301 27 4 2
302 3.6 128 32
303 9.7 32 8
304 32 16
305 2.9 4 2
306 50 4 2
307 16 4 2
308 64 16
310 128 8
311 2.5 8 2
312 12 16 2
313 >128 16
314 30 8 4
315 19 16 8
316 8 2
317 128 64
318 16 8
319 8 8
320 32 4
321 32 8
322 4.1 4 1
323 >128 128
324 32 4
325 6.4 8 2
326 16 8
327 4 1
328 >128 16
329 64 16
330 >128 128
331 5.1 8 4
332 4.1 8 1
333 16 8
334 16 4
335 64 4
336 19 4 1
337 26 4 2
338 64 4
339 8 4
340 16 4
341 8 1
342 8 4
343 64 16
344 16 8
345 32 4
346 16 4
347 8 4
348 32 4
349 16 4
350 8 4
351 16 4
352 8 4
353 8 2
354 8 1
355 8 4
356 32 16
357 64 16
358 16 16
359 64 16
NA: 이용 불가능함 NI: 억제하지 않음
일련의 박테리아에 대한 선택된 화합물의 MIC
유기체: H. 인플루엔재(influenza) A. 바우만니이(baumannii) P. 애루기노사(aeruginosa) P. 애루기노사(aeruginosa) N. 고노로에애(gonorrhoeae) H. 파일로리
(pylori)
균주: ATCC 49247 ATCC 17978 ATCC 27853 NTUH-974 (MDR) 612501 ATCC 43504
Cmpd # MIC(㎍/ml) MIC(㎍/ml) MIC(㎍/ml) MIC(㎍/ml) MIC(㎍/ml) MIC(㎍/ml)
44 16 >128 >128 >128 2
92 >128 >128 >128 >128 0.25
1050 32 128 128 128 8
111 16 64 >128 >128 2
123 16 64 >128 >128 1
133 16 16 128 128 2
140 8 8 64 32 2
150 8 16 >128 >128 2
186 16 16 >128 >128 4
197 16 64 >128 >128 1
242 16 16 >128 64 2
245 4 16 >128 64 2
255 64 128 128 64 16
274 1 4 16 16 1 16
284 8 8 32 32 2 32
300 2 8 >32 >32 1 16
301 2 4 16 16 1 8
302 16 32 32 32 8 32
305 1 4 16 16 1 16
306 8 8 32 32 2 32
307 2 8 16 16 1 16
유기체: E. 패칼리스(faecalis) E. 패시움(faecium) E. 콜라이(coli) E. 콜라이(coli) K. 뉴모니애(pneumonia) M. 플레이(phlei)
균주: ATCC 29212 ATCC 700221 ATCC 25922 JW5503 ATCC 43816 ATCC 11758
Cmpd # MIC(㎍/ml) MIC(㎍/ml) MIC(㎍/ml) MIC(㎍/ml) MIC(㎍/ml) MIC(㎍/ml)
44 16 8 >128 8 >128
92 2 0.5 >128 >128 >128
1050 32 16 32 16 32
111 4 2 64 4 >128
123 2 2 >128 4 >128
133 8 4 32 8 32
140 4 4 32 8 8
150 2 2 16 4 16
186 4 4 16 4 128
197 2 2 64 4 >128
24239 4 2 64 64 128
245 2 1 8 8 32
255 16 32 64 16 128
274 2 1 4 8 4 4
284 2 2 4 4 4 4
300 1 1 4 2 8 4
301 2 2 4 2 4 8
302 8 4 16 16 16 16
305 1 1 4 4 4 2
306 4 2 4 2 4 8
307 2 2 4 2 4 8
유기체: S. 아우레우스(aureus) S. 아우레우스(aureus) + 50% HS S. 아우레우스(aureus) MRSA S. 뉴모니애(pneumonia) S. 아우레우스(aureus) USA300 MRSA M. 포르투이툼(fortuitum)
균주: ATCC 29213 ATCC 29213 ATCC 33591 ATCC 49619 BAA 1717 ATCC
110
Cmpd # MIC(㎍/ml) MIC(㎍/ml) MIC(㎍/ml) MIC(㎍/ml) MIC(㎍/ml) MIC (㎍/ml)
44 4 >128 64 16
92 0.5 128 2 8
1050 16 128 32 32
111 2 128 4 8
123 2 64 8 8
133 4 128 4 32
140 4 128 4 32
150 2 64 2 8
186 4 64 8 32
197 2 128 16 4
242 2 128 2 16
245 2 128 2 16
255 8 64 16 64
274 1 16 1 4 1 4
284 2 32 2 8 2 8
300 1 16 1 4 1 2
301 4 16 2 4 2 4
302 8 64 8 64 8 8
305 1 32 1 2 1 4
306 2 8 2 4 2 4
307 2 32 2 8 2 4

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00348

    (식 중,
    A는 S 및 O로부터 선택되며;
    각각의 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 및 X 5 는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고;
    R 1 은
    -H,
    -C1-6 알킬,
    -C1-6 알킬-아미노로서, 여기서 아미노기는 선택적으로 1개 또는 2개의 C1-6 아실 또는 C1-6 알킬기로 치환되는 C1-6 알킬-아미노,
    및
    -C1-6 알킬-헤테로사이클릴로서, 여기서 헤테로사이클릴기는 선택적으로 벤조-융합된, 5-원 또는 6-원 지방족 또는 방향족 헤테로사이클이며, 선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환되는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R 2 는 -H, -CF3, -NO2, -N(R 5 )2,, -NHR 5 , -N(R 5 )C(O)R 5 , 및 -N(R 5 )C(S)N(R 5 )2로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
    또는
    R 1 및 R 2 는 이들이 결합된 원자와 함께 하나 이상의 R 5 기로 치환된 5-원 또는 6-원 융합 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R 3 은 -CF3, -CN, -Cl, -C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-6 알킬, -NH-헤테로사이클릴, -페닐, 및 -헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서 헤테로사이클릴기는 5-원 또는 6-원 지방족 또는 방향족인, 선택적으로 벤조-융합된 헤테로사이클이며, R 3 은 선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환되고;
    각각의 R 4 및 R 8 은 H, -CN, -할로, -CF3, -C1-6 알콕시, -CO2-C1-6 알킬, -NO2, -C1-6 알킬-NH2, -헤테로사이클릴, 및 -CONH m [(CH2) n NH2]2- m 로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴기는 5-원 또는 6-원 지방족 또는 방향족인, 선택적으로 벤조-융합된 헤테로사이클이고;
    각 경우의 R 5 는 독립적으로
    -H,
    선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C1-6 알킬,
    선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C2-6 알케닐,
    선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C0-3 알킬-C3-6 사이클로알킬-C0-3 알킬,
    선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -페닐,
    선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C=C-Ph,
    및
    선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C0-3 알킬-헤테로사이클릴-C0-3 알킬로서, 여기서 헤테로사이클릴기는 5-원, 6-원 또는 7-원 지방족 또는 방향족인, 선택적으로 벤조-융합된 헤테로사이클인 -C0-3 알킬-헤테로사이클릴-C0-3 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    각 경우의 R 6 은 독립적으로 -할로, -CN, -C1-6 알킬, -OH, -C1-6 알콕시, -C1-6 알킬-NH2, -NH m [(CH2) n NH2]2- m , -NH2, -NH-C1-6 알킬, 및 -N-C1-6 디알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    n 및 m은 정수이고, 여기서 각 경우의 n은 독립적으로 2 또는 3으로부터 선택되며, 각 경우의 m은 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고;
    단, R 2 가 -H인 경우, R 1 은 -H 또는 -C1-6 알킬이 아니다).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00349

    (식 중,
    A는 S 및 O로부터 선택되며;
    X 1 은 C 및 N으로부터 선택되고;
    R 1 은
    -H,
    -C1-3 알킬,
    -C1-3 알킬-아미노로서, 여기서 아미노기는 선택적으로 1개 또는 2개의 아세틸 또는 C1-3 알킬기로 치환되는 C1-3 알킬-아미노,
    및
    -C1-3 알킬-헤테로사이클릴로서, 여기서 헤테로사이클릴기는 이미다졸릴, 피페라지닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되고 선택적으로 하나 이상의 R6기로 치환되는 C1-3 알킬-헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R 2 는 -H, -CF3, -NO2, -N(R 5 )2,, -NHR 5 , -N(R 5 )C(O)R 5 , 및 -N(R 5 )C(S)N(R 5 )2로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
    또는
    R 1 및 R 2 는 이들이 결합된 원자와 함께 하나 이상의 R 5 기로 치환된 5-원 또는 6-원 융합 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R 3 은 -CF3, -CN, -Cl, -C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-3 알킬, -NH-피페라지닐, -페닐, -피리디닐, -인돌릴, -벤즈이미다졸릴, -벤조티아졸릴, 및 -벤조피라졸릴로부터 선택되고, 여기서 R 3 은 선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환되고;
    각각의 R 4 및 R 8 은 H, -CN, -Cl, -F, -CF3, -C1-3 알콕시, -CO2Me, -NO2, -C1-3 알킬-NH2, -피페라지닐, -인돌릴, 및 -CONH m [(CH2) n NH2]2- m 로부터 선택되고;
    각 경우의 R 5 는 독립적으로
    -H,
    선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C1-3 알킬,
    선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C2-3 알케닐,
    선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C0-3 알킬-C3-6 사이클로알킬-C0-3 알킬,
    선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -페닐,
    선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C=C-Ph,
    및
    선택적으로 하나 이상의 R 6 기로 치환된 -C0-3 알킬-헤테로사이클릴-C0-3 알킬로서, 여기서 헤테로사이클릴기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐 및 인돌릴로부터 선택되는 -C0-3 알킬-헤테로사이클릴-C0-3 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    각 경우의 R 6 은 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -C1-3 알킬, -OH, -C1-3 알콕시, -C1-3 알킬-NH2, -NH m [(CH2) n NH2]2- m , -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    n 및 m은 정수이고, 여기서 각 경우의 n은 독립적으로 2 또는 3으로부터 선택되며, 각 경우의 m은 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고;
    단, R 2 가 -H인 경우, R 1 은 -H 또는 -C1-3 알킬이 아니다).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 2 가 -H, -CF3, -N(R 5 )2, -NHR 5 , -N(R 5 )C(O)R 5 , 및 -N(R 5 )C(S)N(R 5 )2로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    단, R 2 가 -H인 경우, R 1 은 -H 또는 -C1-3 알킬이 아니고, R 8 은 H가 아닌 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R 8 이 H가 아닌 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 및 X 5 가 C인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 -NH2 및 -NHR 5 로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 -NHC(O)R 5 인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R 4 가 H인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A가 S인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 -CF3 및 -인돌릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법이 감염의 치료 또는 예방인 화합물, 또는 사용하기 위한 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 감염이 박테리아, 진균, 또는 기생충 감염인 화합물, 또는 사용하기 위한 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 감염이 스타필로코커스(Staphylococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 슈도모나스(Pseudomonas), 레지오넬라(Legionella), 클렙시엘라(Klebsiella), 해모필러스(Haemophilus), 나이세리아(Neisseria), 리스테리아(Listeria), 에스체리키아(Escherichia) 및 미코박테리움(Mycobacterium)으로부터 선택되는 속의 박테리아에 의해 유도되거나 이를 합병증으로 갖는 박테리아 감염인 화합물, 또는 사용하기 위한 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제12항, 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 S. 아우레우스(aureus), E. 패칼리스(faecalis), E. 패시움(faecium), S. 뉴모니애(pneumoniae), E. 콜라이(coli), K. 뉴모니애(pneumoniae), H. 인플루엔자(influenza), A. 바우만니이(baumannii), P. 애루기노사(aeruginosa), P. 애루기노사(aeruginosa), N. 고노로에애(gonorrhoeae)의 군으로부터 선택되는 박테리아 종에 의해 유도되거나 이를 합병증으로 갖는 화합물, 또는 사용하기 위한 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 감염의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 감염이 박테리아, 진균, 또는 기생충 감염인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 감염이 스타필로코커스(Staphylococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 슈도모나스(Pseudomonas), 레지오넬라(Legionella), 클렙시엘라(Klebsiella), 해모필러스(Haemophilus), 나이세리아(Neisseria), 리스테리아(Listeria), 에스체리키아(Escherichia) 및 미코박테리움(Mycobacterium)으로부터 선택되는 속의 박테리아에 의해 유도되거나 이를 합병증으로 갖는 박테리아 감염인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 박테리아 감염이 S. 아우레우스(aureus), E. 패칼리스(faecalis), E. 패시움(faecium), S. 뉴모니애(pneumoniae), E. 콜라이(coli), K. 뉴모니애(pneumoniae), H. 인플루엔자(influenza), A. 바우만니이(baumannii), P. 애루기노사(aeruginosa), P. 애루기노사(aeruginosa), N. 고노로에애(gonorrhoeae)의 군으로부터 선택되는 박테리아 종에 의해 유도되거나 이를 합병증으로 갖는 방법.
  22. 박테리아 RNase P 활성의 억제에서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염의 용도.
  23. 살균제로서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염의 용도.
  24. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 부형제, 아주반트, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
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