ES2955030T3 - Compuestos químicos - Google Patents

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methylcarbamoyl
benzothiazol
methyl
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Simon Leiris
David Thomas Davies
Martin Everett
Nicolas Sprynski
Jonathan Mark Sutton
Michael Steven Bodnarchuk
Thomas David Pallin
Andrew Peter Cridland
Toby Jonathan Blench
David Edward Clark
Richard Leonard Elliott
Lilha Beyria
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Antabio SAS
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Antabio SAS
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Abstract

La invención se refiere a un compuesto que es un derivado de indano según la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, [FÓRMULA (I)] en la que R1, R2, R3, n, R4, p, q, L, X y m son como se definen en el presente documento. Los compuestos son útiles en el tratamiento de infecciones antibacterianas, ya sea como antibióticos independientes o en combinación con otros antibióticos. Los compuestos también pueden usarse in vitro, por ejemplo en composiciones de limpieza. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos químicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son derivados de indano. Los compuestos de la invención encuentran uso en la prevención o el tratamiento de infecciones bacterianas. La invención también proporciona dichos compuestos per se y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos se pueden usar en composiciones de limpieza.
Antecedentes
Los antibióticos son una amplia gama de sustancias que exhiben actividad antibacteriana. Se conoce un gran número de compuestos antibióticos y se ha demostrado que exhiben actividad antibacteriana frente a una amplia variedad de bacterias. Sin embargo, los antibióticos actualmente disponibles son incapaces de controlar algunas infecciones bacterianas. En algunos casos, esto se debe a que las bacterias diana han adquirido resistencia a los antibióticos, por ejemplo, a través de la transferencia horizontal de genes. En otros casos, esto se debe a que las bacterias diana se encuentran en un estado en el que se reduce la eficacia de los antibióticos que, de otro modo, serían muy activos. Uno de esos estados es una biopelícula bacteriana.
Las bacterias en las biopelículas están encerradas en una matriz extracelular de biopolímero de producción propia, que puede incluir polisacáridos, proteínas y ADN. Las bacterias en las biopelículas exhiben normalmente propiedades diferentes a las de las bacterias de vida libre de la misma especie. Dichas propiedades normalmente incluyen una mayor resistencia a los antibióticos y detergentes y una mayor transferencia lateral de genes. Por ejemplo, las bacterias en las biopelículas normalmente muestran hasta 1000 veces más tolerancia al desafío con antibióticos que sus homólogos de una sola célula, planctónica (de vida libre).
Las bacterias patógenas son normalmente el objetivo de los tratamientos antibacterianos, si bien las biopelículas formadas por dichas bacterias normalmente son extremadamente difíciles de erradicar mediante regímenes terapéuticos convencionales. Esta limitación en la eficacia de los compuestos antibacterianos es especialmente importante para los individuos que por inmunodeficiencia u otras enfermedades o afecciones no pueden combatir adecuadamente la infección bacteriana. Dichos individuos incluyen aquellos que padecen fibrosis quística.
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad potencialmente mortal que afecta a aproximadamente 70000 personas en todo el mundo. La FQ es la enfermedad hereditaria mortal más común en poblaciones caucásicas, resultado de mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). La prevalencia de la FQ en Europa es de 1 de cada 2000-3000 recién nacidos vivos, y en América del Norte es de aproximadamente 1 de cada 3500 recién nacidos. En el Reino Unido hay aproximadamente 9800 personas con FQ.
Los órganos de las personas con FQ suelen tener secreciones significativamente espesas. Esto, a su vez, puede conducir a una serie de problemas patológicos. Por ejemplo, las personas con FQ normalmente tienen un barrido ciliar alterado y los pulmones de dichas personas suelen estar colonizados e infectados por bacterias desde una edad temprana. Dichas bacterias incluyen Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia cepacia. La Pseudomonas aeruginosa (AP) es la causa más común de infección pulmonar crónica en personas con FQ, y la infección crónica por AP se encuentra en el 9 % de los niños en edad preescolar, el 32 % de los niños de 10 a 15 años y la mayoría (entre el 59 % y el 80 %) de los adultos con FQ, y lleva a un daño pulmonar progresivo y a la muerte prematura.
A medida que el pulmón de la persona con FQ es colonizado por la PA, el patrón de crecimiento de la bacteria cambia y su capacidad de supervivencia mejora. En una infección crónica, las bacterias de PA sobre superficies mucosas y epiteliales, o en el esputo, forman biopelículas y producen grandes cantidades de alginato (el denominado fenotipo mucoide) que reducen la eficacia de la fagocitosis y la terapia con antibióticos. Esto conduce a una colonización crónica del pulmón por la PA que no se elimina con la terapia antibiótica convencional.
Los pacientes que están colonizados con la PA muestran una disminución más rápida de la función pulmonar, una disminución más rápida de la puntuación de la radiografía de tórax, un escaso aumento de peso, un aumento de las tasas de hospitalización y una mayor necesidad de terapia con antibióticos. La mediana de supervivencia se reduce y la mortalidad aumenta ( riesgo de muerte 2,6 veces superior). La mayor parte de la morbilidad y mortalidad relacionadas con la enfermedad en la FQ es causada por una enfermedad pulmonar progresiva como resultado de una infección bacteriana e inflamación de las vías respiratorias, asociada principalmente a los efectos de la infección pulmonar crónica por PA y la persistencia de las biopelículas de PA. A pesar del tratamiento antibiótico intensivo, los mecanismos adaptativos, tales como la formación de biopelículas, permiten que la PA resista las presiones inmunitarias y antibióticas, lo que lleva a exacerbaciones recurrentes e insuficiencia respiratoria.
Las bacterias patógenas tales como la PA no solo son importantes en el contexto de la FQ. Por ejemplo, el patógeno oportunista PA también puede causar choque séptico, particularmente en pacientes con neutrocitopenia, y puede ser el responsable de infecciones de las vías urinarias, la red gastrointestinal y la piel y los tejidos blandos. La PA también es un colonizador frecuente de dispositivos médicos tales como catéteres, nebulizadores y similares.
Por consiguiente, existe una clara necesidad de nuevos compuestos y composiciones antibióticos y terapias adyuvantes para tratar infecciones bacterianas.
El documento Cathcart et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2670-2678 (2011) describe compuestos que se considera que son activos como inhibidores del factor de virulencia LasB de la Pseudomonas aeruginosa y propone un enfoque terapéutico potencial para atenuar los mecanismos de virulencia en la infección por Pseudomonas. El documento DE 4339198 A1 divulga compuestos que se considera que son activos en el control de hongos y bacterias, especialmente de la podredumbre de las coníferas en silvicultura.
Sumario de la invención
Los inventores han descubierto sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de la enzima elastasa LasB derivada de la Pseudomonas aeruginosa, que es importante en la formación de biopelículas.
La LasB también está implicada en la patología de enfermedades bacterianas, ya que la LasB secretada degrada muchas proteínas inmunitarias del hospedador y provoca daños en los tejidos. La LasB, conocida también como pseudolisina, se secreta en el entorno del organismo productor, donde es capaz de atacar proteolíticamente a numerosas proteínas inmunitarias del hospedador (por ejemplo, inmunoglobulinas, citocinas, SP-A) y proteínas tisulares (por ejemplo, la elastina). No hay homólogos de mamíferos de la LasB. La capacidad de la LasB para atacar las proteínas del hospedador contribuye a la evasión inmunitaria (por ejemplo, evita la fagocitosis mediada por SP-A y degrada la inmunoglobulina) al tiempo que promueve la invasión de tejidos y la colonización a largo plazo. Por lo tanto, la inhibición de la LasB equipa mejor al hospedador para hacer frente al ataque inmunitario.
La LasB también desempeña un papel interno importante dentro de la célula bacteriana escindiendo la nucleósido difosfato cinasa (NDK) en una forma activa más pequeña. La forma activa de la NDK conduce a un aumento de los niveles de GTP dentro de la célula, aumentando la producción de alginato. El alginato es un polisacárido que es un componente principal de la matriz extracelular de la biopelícula y que se requiere para la motilidad de enjambre. Esos dos fenotipos de virulencia están asociados a la persistencia bacteriana en respuesta a presiones inmunitarias y antibióticas. Se ha demostrado también que la actividad de la LasB aumenta la producción de ramnolípidos, lo que es necesario para la formación/maduración de la biopelícula. Por consiguiente, la inhibición de la LasB contribuye a alterar la formación de la biopelícula y a deteriorar la biopelícula establecida. Se cree que esto, a su vez, permite que los antibióticos actualmente en uso traten la infección de manera eficaz.
Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto que es un derivado de indano de acuerdo con la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000003_0001
[FORMULA (I)]
en donde
o R1 se selecciona entre H, R1a y -CH2OC(O)R1a, en donde R1a se selecciona entre un grupo alquilo C1 a C4 no sustituido y fenilo;
o R2 se selecciona entre H y alquilo C1 a C3 no sustituido;
o cada grupo R3 se selecciona independientemente entre halógeno; -OH; -NH2 , metilo y CF3;
o n es un número entero de 0 a 4;
R4 se selecciona entre H y alquilo C1 a C3 no sustituido;
p es 0 o 1;
q es 0 o 1;
L se selecciona entre los restos:
Figure imgf000004_0001
R5 se selecciona entre -R6, -C(O)OR6; -C(O)NR10R6; y -C(O)R6;
R6 se selecciona entre
- H;
- un grupo alquilo C1 a C4 que no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; y halógeno; y
- un grupo cíclico seleccionado entre grupos carbocíclicos y heterocíclicos con de 3 a 10 miembros, grupos heteroaromáticos con de 5 a 10 miembros y grupos aromáticos con de 6 a 10 miembros; grupo cíclico que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; halógeno; y grupos alquilo C1 a C4 que a su vez no están sustituidos o están sustituidos independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; y halógeno;
en donde cuando dicho grupo cíclico es un grupo heterocíclico que comprende al menos un átomo de nitrógeno, dicho átomo o átomos de nitrógeno se seleccionan independientemente entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario;
el resto -M-Q- se selecciona entre -CH2-CH2-; -CH2NH-; y -CH2-O-;
en donde un átomo de hidrógeno de uno de M y Q se reemplaza con el enlace al resto
Figure imgf000004_0002
fórmula (I); con la condición de que cuando q es 0, el resto -M-Q- está unido al resto -NR4- de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono del anillo;
r es 1 o 2;
® es un grupo cíclico seleccionado entre arilo C6 a C10, heteroarilo con de 5 a 14 miembros y grupos carbocíclicos y heterocíclicos con de 4 a 14 miembros; en donde cuando ® es un grupo heterocíclico o heteroarilo que comprende al menos un átomo de nitrógeno, dicho átomo o átomos de nitrógeno se seleccionan independientemente entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario;
cada X se selecciona independientemente entre:
- un grupo heterocíclico con de 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; -C(NR11)R12; halógeno, -OH; y alcoxi C1 a C4 ; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4; alquinilo C2 a C4 ; y -NRX-alquilo C1 a C4 ; en donde cada grupo alquilo, alquenilo, alcoxi y alquinilo no está sustituido o está sustituido independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(n R11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12;
en donde el átomo o átomos de nitrógeno en dicho grupo heterocíclico se seleccionan independientemente entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario;
- alcoxi C2 a C4; alquilo C1 a C4; alquenilo C2 a C4; alquinilo C2 a C4; y -NRX-alquilo C1 a C4 cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12; y metoxi que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes de halógeno;
- halógeno, -OH y metoxi no sustituido; y
- carbociclilo C3 a C6; -O-carbociclilo C3 a C6; y -NRX-carbociclilo C3 a C6; en donde cada grupo carbociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; -C(NR11)R12; alcoxi C1 a C4; alquilo C1 a C4; alquenilo C2 a C4; alquinilo C2 a C4; y -NRX-alquilo C1 a C4 en donde cada grupo alquilo, alquenilo, alcoxi y alquinilo no está sustituido o está sustituido independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; metoxi; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12;
o m es un número entero de 0 a 3;
o cada R10, R11, R12, R13 y R14 es independientemente H o metilo; y
o RX es H o alquilo C1a C3 no sustituido.
La invención también proporciona un compuesto que es un derivado de indano de acuerdo con la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde
o R1 se selecciona entre H, R1a y -CH2OC(O)R1a, en donde R1a se selecciona entre un grupo alquilo C1 a C4 no sustituido y fenilo;
o R2 se selecciona entre H y alquilo C1 a C3 no sustituido;
o cada grupo R3 se selecciona independientemente entre halógeno; -OH; -NH2 , metilo y CF3;
o n es un número entero de 0 a 4;
o R4 se selecciona entre H y alquilo C1 a C3 no sustituido;
o p es 0 o 1;
o q es 0 o 1;
o L se selecciona entre los restos:
Figure imgf000005_0001
o R5 se selecciona entre -R6, -C(O)OR6; -C(O)NR10R6; y -C(O)R6;
o R6 se selecciona entre
- H;
- un grupo alquilo C1 a C4 que no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; y halógeno; y
- un grupo cíclico seleccionado entre grupos carbocíclicos y heterocíclicos con de 3 a 10 miembros; grupo cíclico que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11;
- -N+R10R11R12; halógeno; y grupos alquilo C1 a C4 que a su vez no están sustituidos o están sustituidos independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; y halógeno;
en donde cuando dicho grupo cíclico es un grupo heterocíclico que comprende al menos un átomo de nitrógeno, dicho átomo o átomos de nitrógeno se seleccionan independientemente entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario;
o el resto -M-Q- se selecciona entre
Figure imgf000005_0003
en donde un átomo de hidrógeno de uno de M y Q se reemplaza con el enlace al resto
Figure imgf000005_0002
la fórmula (I); con la condición de que cuando q es 0, el resto -M-Q- está unido al resto -NR4- de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono del anillo;
o r es 1 o 2;
o ® es un grupo cíclico seleccionado entre arilo C6 a C10, heteroarilo con de 5 a 10 miembros y grupos carbocíclicos y heterocíclicos con de 4 a 10 miembros; en donde cuando ® es un grupo heterocíclico o heteroarilo que comprende al menos un átomo de nitrógeno, dicho átomo o átomos de nitrógeno se seleccionan independientemente entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario;
o cada X se selecciona independientemente entre:
- un grupo heterocíclico con de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12;
en donde el átomo o átomos de nitrógeno en dicho grupo heterocíclico se seleccionan independientemente entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario;
- alcoxi C2 a C4; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4 ; alquinilo C2 a C4 ; y -NRX-alquilo C1 a C4 ; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12; y halógeno, -OH y metoxi;
o m es un número entero de 0 a 3;
o cada R10, R11, R12, R13 y R14 es independientemente H o metilo; y
o RX es H o alquilo C1a C3 no sustituido.
La presente invención también proporciona un compuesto tal como se describe en el presente documento para su uso en un método de tratamiento o prevención de infecciones bacterianas en un sujeto que lo necesite.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra los resultados de los experimentos descritos en el ejemplo 47: Carga de P. aeruginosa PA01 WT (wild type o tipo silvestre) y PA01 AlasB recuperada en tejido pulmonar a lo largo del tiempo de infección en un modelo de rata (UFC/gramo de tejido pulmonar).
La figura 2 muestra otros resultados de los experimentos descritos en el ejemplo 47: Imágenes confocales y medición del espesor y la biomasa de la biopelícula formada por P. aeruginosa PA26 Wt y PA26 AlasB.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, un grupo alquilo C1 a C4 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alquilo C1 a C4 a menudo es un grupo alquilo C1 a C3. Ejemplos de grupos alquilo C1 a C4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y tere-butilo. Un grupo alquilo C1 a C3 normalmente es un grupo alquilo C1 a C2. Un grupo alquilo C1 a C2 es metilo o etilo, normalmente metilo. Para evitar cualquier duda, cuando están presentes dos grupos alquilo, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo alcoxi C1 a C4 n ormalmente es dicho grupo alquilo C1 a C4 unido a un átomo de oxígeno. Normalmente, un grupo alcoxi C1 a C4 es un grupo alcoxi C1 a C3. Ejemplos de grupos alcoxi C1 a C4 incluyen metoxi, etoxi, propoxi y butoxi. Normalmente, un grupo alcoxi C1 a C3 es un grupo alcoxi C1 a C2 tal como un grupo metoxi o etoxi. Para evitar cualquier duda, cuando están presentes dos grupos alcoxi, los grupos alcoxi pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo alquenilo C2-C4 es un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y que tiene uno o más, por ejemplo uno o dos, normalmente uno, dobles enlaces. Normalmente, un grupo alquenilo C2-C4 es un grupo alquenilo C2-C3. Ejemplos de grupos alquenilo C2-C4 incluyen etenilo, propenilo y butenilo. Para evitar cualquier duda, cuando están presentes dos grupos alquenilo, los grupos alquenilo pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo alquinilo C2-C4 es un grupo alquinilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y que tiene uno o más, por ejemplo uno o dos, normalmente uno, triples enlaces. Normalmente, un grupo alquinilo C2-C4 es un grupo alquinilo C2-C3. Ejemplos de grupos alquinilo C2 a C4 incluyen etinilo, propinilo y butinilo. Para evitar cualquier duda, cuando están presentes dos grupos alquinilo, los grupos alquinilo pueden ser iguales o diferentes.
Un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi tal como se usa en el presente documento puede estar no sustituido o sustituido. A menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi sustituidos normalmente llevan uno o más, por ejemplo uno, dos o tres, por ejemplo uno o dos, por ejemplo uno, sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12 en donde R10, R11, R12, R13 y R14 son tal como se definen en el presente documento. Sustituyentes preferentes son -NR10R11 y N+R10R11R12 a menos que se indique lo contrario. Los sustituyentes en un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi sustituido normalmente no están sustituidos. Cuando hay más de un sustituyente presente, estos pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se usa en el presente documento, un halógeno es normalmente cloro, flúor, bromo o yodo y es preferentemente cloro, bromo o flúor, especialmente cloro o flúor.
Un grupo carbocíclico con de 3 a 14 miembros es un hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 14 átomos de carbono. Un grupo carbocíclico con de 3 a 14 miembros es a menudo un grupo carbocíclico con de 4 a 14 miembros. Ejemplos de dichos grupos incluyen grupos carbocíclicos con de 4 a 10 miembros y grupos carbocíclicos más grandes, por ejemplo, grupos carbocíclicos con 12 o 13 miembros. Un grupo carbocíclico con de 3 a 14 miembros también es a menudo un grupo carbocíclico con de 3 a 10 miembros. Un grupo carbocíclico con de 3 a 10 miembros es un hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Un grupo carbocíclico puede ser saturado o parcialmente insaturado, aunque normalmente es saturado. Un grupo carbocíclico parcialmente insaturado con de 3 a 10 miembros es un hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 o 2, por ejemplo 1, dobles enlaces. Un grupo carbocíclico con de 3 a 10 miembros es normalmente un grupo carbocíclico con de 4 a 10 miembros. Un grupo carbocíclico con de 3 a 10 miembros puede ser un grupo bicíclico condensado, tal como se define en el presente documento. Un grupo carbocíclico con de 3 a 10 miembros puede ser un grupo carbocíclico saturado con de 4 a 6 miembros, preferentemente con 5 o 6 miembros. Ejemplos de grupos carbocíclicos saturados con de 4 a 6 miembros incluyen grupos ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Un grupo heterocíclico con de 3 a 14 miembros es un grupo cíclico que contiene de 3 a 14 átomos seleccionados entre C, O, N y S en el anillo, incluyendo al menos un heteroátomo, y normalmente uno o dos heteroátomos. El heteroátomo o heteroátomos se seleccionan normalmente entre O, N y S, más normalmente entre S y N, especialmente N. Un grupo heterocíclico con de 3 a 14 miembros es a menudo un grupo heterocíclico con de 4 a 14 miembros. Ejemplos de dichos grupos incluyen grupos heterocíclicos con de 4 a 10 miembros y grupos carbocíclicos más grandes, por ejemplo, grupos heterocíclicos con 12 o 13 miembros, por ejemplo, [1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-d]tiazol. Un grupo heterocíclico con de 3 a 14 miembros puede ser un grupo heteroaromático con 9 o 10 miembros condensado con un grupo 1,3-dioxolano o 1-4-dioxano. Un grupo heterocíclico con de 3 a 14 miembros también es a menudo un grupo heterocíclico con de 3 a 10 miembros. Un grupo heterocíclico con de 3 a 10 miembros es un grupo cíclico que contiene de 3 a 10 átomos seleccionados entre C, O, N y S en el anillo, incluyendo al menos un heteroátomo, y normalmente uno o dos heteroátomos. El heteroátomo o heteroátomos se seleccionan normalmente entre O, N y S, más normalmente entre S y N, especialmente N. Por ejemplo, cuando el grupo heterocíclico se denota como un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, este contiene un átomo de nitrógeno y, opcionalmente, otro heteroátomo seleccionado entre O, N y S. Un grupo heterocíclico puede ser saturado o parcialmente insaturado. Un grupo heterocíclico parcialmente insaturado con de 3 a 10 miembros es un grupo cíclico que contiene de 3 a 10 átomos seleccionados entre C, O, N y S en el anillo y que contiene 1 o 2, por ejemplo 1, dobles enlaces.
Un grupo heterocíclico con de 3 a 10 miembros es normalmente un grupo heterocíclico con de 4 a 10 miembros. Un grupo heterocíclico con de 4 a 10 miembros puede ser un grupo heterocíclico monocíclico con 5 o 6 miembros. Como alternativa, un grupo heterocíclico con de 4 a 10 miembros puede ser un grupo heterocíclico bicíclico condensado con 9 o 10 miembros (es decir, un grupo heterobicíclico condensado). En algunos compuestos descritos en el presente documento, un grupo heterocíclico con de 3 a 10 miembros es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno con de 4 a 6 miembros que no está sustituido o está sustituido tal como se describe en el presente documento. Grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno con de 4 a 6 miembros preferentes incluyen azetidina, pirrolidina, imidazolidina, piperidina y piperazina, incluidos sus derivados cuaternizados, tal como se define en el presente documento.
Ejemplos de grupos heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros incluyen piperazina, piperidina, morfolina, 1,3-oxazinano, pirrolidina, imidazolidina y oxazolidina, incluidos sus derivados cuaternizados, tal como se define en el presente documento. Ejemplos de grupos heterocíclicos parcialmente saturados de 5 y 6 miembros incluyen tetrahidropirazina, tetrahidropiridina, dihidro-1,4-oxazina, tetrahidropirimidina, dihidro-1,3-oxazina, dihidropirrol, dihidroimidazol y dihidrooxazol, incluidos sus derivados cuaternizados, tal como se define en el presente documento.
Ejemplos de grupos heterobicíclicos condensados de 9 y 10 miembros incluyen grupos heterobicíclicos condensados de 9 miembros tales como indolina, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazol, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazol, benzo[d][1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina y 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridina, incluidos sus derivados cuaternizados, tal como se define en el presente documento; y grupos heterobicíclicos de 10 miembros tales como 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina, cromano, isocromano, tiocromano, isotiocromano, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1.2.3.4- tetrahidroquinazolina, 1,4-dihidro-2H-benzo[1,3]oxazina, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina, 1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]tiazina, 4H-benzo[d][1,3]dioxina y 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, incluidos sus derivados cuaternizados. Preferentemente, el grupo heterobicíclico condensado comprende 1, 2 o 3, preferentemente 1 o 2, átomos de nitrógeno.
Para evitar cualquier duda, las referencias a un grupo heterocíclico también incluyen sistemas de anillos policíclicos condensados, incluyendo, por ejemplo, sistemas bicíclicos condensados en los que un grupo heterocíclico está condensado con un grupo arilo. Cuando el grupo heterocíclico es dicho grupo heterocíclico condensado, los ejemplos preferentes son sistemas de anillos condensados en donde un grupo heterocíclico con de 5 a 6 miembros está condensado con un grupo fenilo. Las referencias a un grupo heterocíclico también incluyen sistemas de anillos espiro, por ejemplo, grupos heterocíclicos de 7 miembros, por ejemplo 2,6-diazaespiro[3.3]heptano.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo arilo C6 a C10 es un grupo aromático sustituido o no sustituido, monocíclico o policíclico condensado que contiene de 6 a 10 átomos de carbono en la porción del anillo. Los ejemplos incluyen grupos monocíclicos, tales como fenilo, y grupos bicíclicos condensados, tales como naftilo e indenilo. Es preferente el fenilo (benceno).
Tal como se usa en el presente documento, un grupo heteroarilo con de 5 a 14 miembros es un grupo aromático monocíclico o policíclico condensado sustituido o no sustituido que contiene de 5 a 14 átomos en la porción del anillo, que incluye al menos un heteroátomo, por ejemplo 1,2 o 3 heteroátomos, normalmente seleccionados entre O, S y N. Ejemplos de dichos grupos incluyen grupos heteroarilo con de 5 a 10 miembros y grupos carbocíclicos más grandes, por ejemplo, grupos heterocíclicos de 12 o 13 miembros, por ejemplo, [1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-d]tiazol. Tal como se usa en el presente documento, un grupo heteroarilo con de 5 a 10 miembros es un grupo aromático monocíclico o policíclico condensado sustituido o no sustituido que contiene de 5 a 10 átomos en la porción del anillo, que incluye al menos un heteroátomo, por ejemplo 1,2 o 3 heteroátomos, normalmente seleccionados entre O, S y N. Un grupo heteroarilo es normalmente un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo heteroarilo con 9 o 10 miembros. Preferentemente, el grupo heteroarilo comprende 1, 2 o 3, preferentemente 1 o 2, átomos de nitrógeno.
Ejemplos de grupos heteroarilo de 5 y 6 miembros incluyen pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, piridina, pirimidina y pirazina. Ejemplos de grupos heteroarilo de 9 y 10 miembros incluyen grupos heteroarilo de 9 miembros tales como indol, benzotiofeno, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, imidazo[1,2-a]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina e imidazo[1,2-a]pirazina, incluidos sus derivados cuaternizados; y grupos heteroarilo de 10 miembros tales como quinolina, isoquinolina, quinazolina y quinoxalina.
Para evitar cualquier duda, las referencias a un grupo heteroarilo también incluyen sistemas de anillos policíclicos condensados, incluyendo, por ejemplo, sistemas bicíclicos condensados en los que un grupo heteroarilo está condensado con un grupo arilo. Cuando el grupo heteroarilo es dicho grupo heteroarilo condensado, ejemplos preferentes son sistemas de anillos condensados en donde un grupo heteroarilo con de 5 a 6 miembros está condensado con un grupo fenilo.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo bicíclico condensado es un grupo que comprende dos restos cíclicos que comparten un enlace común entre dos átomos. Un grupo bicíclico espiro es un grupo que comprende dos restos cíclicos que comparten un átomo común.
Un grupo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido, tal como se describe en el presente documento. Por ejemplo, un grupo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3, normalmente 1 o 2, tal como, por ejemplo, 1 sustituyente. Sustituyentes adecuados incluyen halógeno; OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; NR10C(NR11)R12; y -C(NR41)R12 (en donde R10, R11, R12, R13 y R14 son tal como se definen en el presente documento); alquilo C1 a C2 no sustituido; grupos alquilo C1 a C4 que a su vez están no sustituidos o sustituidos independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH, -NR10R11, -N+R10R11R12, y halógeno; y X tal como se representa en la fórmula (I) y se define en el presente documento. Los sustituyentes en un grupo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo sustituido normalmente no están sustituidos, a menos que se indique lo contrario.
Varios de los compuestos descritos en el presente documento comprenden grupos heterocíclicos o heteroarilo que comprenden al menos un átomo de nitrógeno. En dichos compuestos, dicho átomo o átomos de nitrógeno se seleccionan independientemente entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario. Un átomo de nitrógeno cuaternario está presente cuando el compuesto comprende un derivado cuaternizado de uno o más grupos monocíclicos o grupos bicíclicos condensados. Tal como se usa en el presente documento, un derivado cuaternizado de un resto tal como un resto cíclico se forma uniendo un grupo alquilo adicional a un átomo de nitrógeno en el resto de modo que la valencia de dicho átomo de nitrógeno aumenta de 3 a 4 y el átomo de nitrógeno está cargado positivamente.
Tal como se usa en el presente documento, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o nítrico, como ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio), por ejemplo hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos, y bases orgánicas tales como alquilaminas, aralquilo (es decir, alquilo sustituido con arilo; por ejemplo bencilo) aminas y aminas heterocíclicas. Las sales de sodio, las sales clorhidrato y las sales acetato son preferentes, en particular, las sales clorhidrato. Para evitar cualquier duda, la expresión "Un compuesto que es un derivado de indano de acuerdo con la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este" incluye aquellos compuestos de fórmula (I) que pueden existir en forma zwitteriónica. Dichos compuestos son "sales internas" y se pueden formar, por ejemplo, cuando R1 está ausente de modo que el resto -C(O)OR1 es -COO' y otro resto en el compuesto, por ejemplo el grupo X o R6 tal como se define en el presente documento está cargado positivamente.
En la fórmula (I), la estereoquímica no está limitada. En particular, los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más estereocentros (por ejemplo uno o más centros quirales) se pueden usar en forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura o en forma de una mezcla de isómeros. Además, para evitar cualquier duda, los compuestos de la invención se pueden usar en cualquier forma tautomérica. Normalmente, el agente o sustancia descrito en el presente documento contiene al menos un 50 %, preferentemente al menos un 60 %, un 75 %, un 90 % o un 95 % de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que es enantiomérica o diastereoméricamente puro. Así pues, preferentemente el compuesto es de manera sustancial ópticamente puro.
Para evitar cualquier duda, las expresiones "derivado de indanilo" y "derivado de indano" se pueden usar indistintamente y, a menos que se indique lo contrario, se refieren a compuestos de la invención, tales como los compuestos de fórmula (I).
Compuestos de la invención
Normalmente, en la fórmula (I), R1 se selecciona entre H y R1a. Más preferentemente, R1 es H. R1a es normalmente un grupo alquilo C1 a C4 no sustituido, tal como un grupo alquilo C1 a C2 no sustituido. Más preferentemente, R1a es metilo o t-butilo.
Normalmente, en la fórmula (I), R2 se selecciona entre H y alquilo C1 a C2. Más preferentemente, R2 se selecciona entre H y metilo. Lo más preferentemente, R2 es H.
En la fórmula (I), cada grupo R3 normalmente se selecciona independientemente entre halógeno; -OH; y -NH2. Más preferentemente, cada grupo R3 se selecciona independientemente entre flúor, cloro y -OH, y lo más preferentemente cada grupo R3 es flúor. Normalmente, n es un número entero de 0 a 2; más preferentemente n es 0 o 1; lo más preferentemente n es 0.
En la fórmula (I), R4 es normalmente H o metilo. Preferentemente, R4 es H.
Preferentemente, en la fórmula (I), R1 se selecciona entre H y metilo; R2 se selecciona entre H y metilo; cada grupo R3 se selecciona independientemente entre halógeno; -OH; y -NH2 , n es 0 o 1, y R4 es H. Más preferentemente, en la fórmula (I), R1 es H, R2 es H, n es 0 y R4 es H.
Normalmente, en la fórmula (I), q es 0. A menudo, p es 0. Preferentemente, q es 0 y p es 0 o 1. Más preferentemente, q es 0 y p es 0.
En una realización, L es el resto
Figure imgf000009_0001
Normalmente, R5 se selecciona entre -R6, -C(O)OR6; y -C(O)R6. Como alternativa, R5 se puede seleccionar entre -C(O)OR6; y -C(O)NR10R6, en donde R10 es H o metilo, normalmente H. Preferentemente, R5 se selecciona entre -R6 y -C(O)OR6. Más preferentemente, R5 es -R6.
R6 se selecciona entre:
(i) H;
(ii) un grupo alquilo C1 a C4 que no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -Oh ; -NR10R11; -N+R10R11R12; y halógeno;
y
(iii) un grupo cíclico seleccionado entre grupos carbocíclicos y heterocíclicos con de 3 a 10 miembros, grupos heteroaromáticos con de 5 a 10 miembros y grupos aromáticos con de 6 a 10 miembros; grupo cíclico que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; halógeno; y grupos alquilo C1 a C4 que están no sustituidos o sustituidos independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; y halógeno.
R6 se selecciona preferentemente entre:
(i) H;
(ii) un grupo alquilo C1 a C4 que no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH ; -NR10R11; -N+R10R11R12; y halógeno;
y
(iii) un grupo cíclico seleccionado entre grupos carbocíclicos y heterocíclicos con de 3 a 10 miembros; grupo cíclico que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; halógeno; y grupos alquilo C1 a C4 que están no sustituidos o sustituidos independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; y halógeno.
Cuando R6 es de acuerdo con la opción (ii) anterior, R6 normalmente es un grupo alquilo C1 a C4 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos, preferentemente un grupo, seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; y -N+R10R11R12; más preferentemente R6 es un grupo t-butilo o es un grupo alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado entre -OH; -NR10R11; y -N+R10R11R12; aún más preferentemente R6 es un grupo alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado entre -NR10R11 y N+R i°R iiR 12 y lo más preferentemente R6 es metilo o etilo, preferentemente metilo.
Cuando R6 es de acuerdo con la opción (iii) anterior, R6 es preferentemente un grupo carbocíclico o heterocíclico con de 3 a 10 miembros o un grupo heteroaromático con de 5 a 10 miembros; más preferentemente un grupo heterocíclico con de 3 a 10 miembros o un grupo heteroaromático con de 5 a 10 miembros; aún más preferentemente un grupo heterocíclico con de 5 a 6 miembros o un grupo heteroaromático con de 5 a 6 miembros. Cuando R6 es de acuerdo con la opción (iii) anterior, R6 es más normalmente un grupo heterocíclico con de 3 a 10 miembros; preferentemente, un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros. Cuando R6 es un grupo heteroaromático, preferentemente es un grupo heteroaromático que contiene nitrógeno, más preferentemente un grupo oxadiazol, por ejemplo 1,3,4-oxadiazol. Cuando R6 es un grupo heterocíclico, el grupo heterocíclico preferentemente es saturado. Cuando R6 es un grupo heterocíclico, preferentemente es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno. Más preferentemente, cuando R6 es un grupo heterocíclico, R6 es piperidina o piperazina, lo más preferentemente piperidina.
Cuando R6 es de acuerdo con la opción (iii) anterior, R6 normalmente no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo C1 a C4 que no están sustituidos o están sustituidos independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; y halógeno; más preferentemente R6 no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo C1 a C2 que no están sustituidos o están sustituidos independientemente con un grupo seleccionado entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; y aún más preferentemente R6 no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes metilo.
Preferentemente, R6 es de acuerdo con la opción (i) anterior o la opción (ii) anterior. Más preferentemente, R6 es H (es decir, R6 es de acuerdo con la opción (i) anterior).
En otra realización, L es el resto
Figure imgf000010_0001
El resto -M-Q- se selecciona entre -CH2-CH2-; -CH2NH-; y -CH2-O-; en donde un átomo de hidrógeno de uno de M y Q se reemplaza con el enlace al resto -(CH2)qNR4- de la fórmula (I). En otras palabras, el resto -M-Q- se selecciona entre -CH(~)-CH2-; -CH2-CH(~)-; -CH(~)-NH-; -CH2-N(~)-; y -CH(~)-O-; en donde ~ indica el punto de unión al resto -(CH2),NR4- de la fórmula (I).
Cuando q es 0, el resto -(CH2)qNR4- de la fórmula (I) es -NR4-, y el resto -M-Q- está unido al resto -NR4- de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono del anillo. En otras palabras, cuando q es 0, -M-Q- se selecciona entre -CH(~)-CH2-; -CH2-CH(~)-; -CH(~)-NH-; y -CH(~)-O-.
Preferentemente, -M-Q- se selecciona entre -CH2-CH2- y -CH2-NH-, más preferentemente -CH2CH2-. Aún más preferentemente, -M-Q- se selecciona entre -CH2-CH(~)- y -CH2-N(~)-, más preferentemente -CH2-CH(~)-.
Lo más preferentemente, el resto
Figure imgf000010_0002
piperidinileno o pirrolidinileno, preferentemente pirrolidinileno.
Figure imgf000010_0003
Preferentemente, en la fórmula (I), L es el resto
Preferentemente, por lo tanto, en la fórmula (I):
- q es 0;
- p es 0 o 1;
L se selecciona entre los restos
Figure imgf000011_0001
R5 se selecciona entre -R6, -C(O)OR6: -C(O)NR10R6; y -C(O)R6, preferentemente entre -R6 y -C(O)OR6;
R6 se selecciona entre:
(i) H;
(ii) un grupo alquilo C1 a C4 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos, preferentemente un grupo, seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; y -N+R10R11R12;
y
(iii) un grupo heterocíclico con de 5 a 6 miembros o un grupo heteroaromático con de 5 a 6 miembros que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo C1 a C2 que no están sustituidos o están sustituidos independientemente con un grupo seleccionado entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; y
el resto
Figure imgf000011_0002
selecciona entre piperidinileno o pirrolidinileno.
Más preferentemente, por lo tanto, en la fórmula (I):
--
Figure imgf000011_0006
p ;
Figure imgf000011_0004
entre -R6 y -C(O)OR6;
- R6 se selecciona entre:
(i) H;
(ii) un grupo alquilo C1 a C4 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos, preferentemente un grupo, seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; y -N+R10R11R12;
y
(iii) un grupo heterocíclico con de 5 a 6 miembros que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo C1 a C2 que no están sustituidos o están sustituidos independientemente con un grupo seleccionado entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; y
el resto
Figure imgf000011_0003
selecciona entre piperidinileno o pirrolidinileno.
Más preferentemente, en la fórmula (I):
Figure imgf000011_0005
---
Figure imgf000012_0002
(i) H;
(ii) un grupo alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado entre -NR10R11 y N+R10R11R12;
y
(iii) piperidina y piperazina, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes metilo.
En una realización particularmente preferente, p = q = 0 y L representa un grupo -CH2-.
En la fórmula (I), ® es preferentemente un grupo cíclico seleccionado entre arilo C6 a C10, heteroarilo con de 5 a 10 miembros, grupos carbocíclicos y heterocíclicos con de 4 a 10 miembros; y un grupo heteroaromático con 9 o 10 miembros condensado con un grupo 1,3-dioxolano o 1-4-dioxano, más preferentemente ® es un grupo cíclico seleccionado entre arilo C6 a C10, heteroarilo con de 5 a 10 miembros y grupos carbocíclicos y heterocíclicos con de 4 a 10 miembros. ® es más preferentemente un grupo cíclico seleccionado entre heteroarilo con de 5 a 10 miembros y grupos carbocíclicos y heterocíclicos con de 4 a 10 miembros. ® es más preferentemente un grupo heteroarilo con de 5 a 10 miembros o un grupo heterocíclico con de 4 a 10 miembros. Aún más preferentemente, ® es un grupo heteroarilo con de 5 a 10 miembros. Cuando ® es un grupo heteroarilo con de 5 a 10 miembros, preferentemente es un grupo con 9 o 10 miembros. Cuando (A) es un grupo heterocíclico o heteroarilo, preferentemente contiene 1,2 o 3, preferentemente 1 o 2, heteroátomos seleccionados entre O, N y S. Cuando ® es un grupo heterocíclico o heteroarilo, preferentemente es un grupo que contiene nitrógeno. Cuando ® es un grupo heteroarilo o heterocíclico condensado, ® normalmente está unido al resto -(CH2)p-L- de la fórmula (I) a través de un anillo que contiene el heteroátomo. ® preferentemente comprende un anillo de benceno condensado con un grupo heteroarilo o heterocíclico con 5 o 6 miembros, tal como se define en el presente documento.
Preferentemente, ® se selecciona entre pirazol, benceno, benzotiazol, benzofurano, bencimidazol, benzotiofeno, benzoxazol, indol, isoquinolina, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina y 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina. Más preferentemente, ® se selecciona entre benceno, benzotiazol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, bencimidazol, benzotiofeno, indol y 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina. Aún más preferentemente, ® se selecciona entre benceno, benzotiazol, benzofurano e indol. A veces, ® no es benceno. Incluso más preferentemente, ® se selecciona entre benzotiazol, benzofurano e indol. Lo más preferentemente, ® es benzotiazol.
Cuando ® se selecciona entre benzotiazol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, bencimidazol, benzotiofeno, indol, benzoxazol y 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, ® normalmente está unido al resto -(CH2)p-L- de la fórmula (I) tal como se indica a continuación en donde ■— indica el punto de unión al resto -(CH2)p-L- en la fórmula (I).
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
® está sustituido con ninguno, uno, dos o tres grupos X. En la fórmula (I), cada X se selecciona independientemente entre:
(i) un grupo heterocíclico con de 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13;
-NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; -C(NR11)R12; halógeno, -OH; y alcoxi C1 a C4 ; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4 ; alquinilo C2 a C4 ; y -NRX-alquilo C1 a C4 ; en donde cada grupo alquilo, alquenilo, alcoxi y alquinilo no está sustituido o está sustituido independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(n R11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12;
en donde el átomo o átomos de nitrógeno en dicho grupo heterocíclico se seleccionan independientemente entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario;
(ii) alcoxi C2 a C4; alquilo C1 a C4; alquenilo C2 a C4; alquinilo C2 a C4; y -NRX-alquilo C1 a C4; cada no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12; y metoxi que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halógeno
(iii) halógeno, -OH y metoxi no sustituido; y
(iv) carbociclilo C3 a C6; -O-carbociclilo C3 a C6; y -NRX-carbociclilo C3 a C6; en donde cada grupo carbociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; -C(NR11)R12; alcoxi
C1 a C4; alquilo C1 a C4; alquenilo C2 a C4; alquinilo C2 a C4; y -NRX-alquilo C1 a C4; en donde alquenilo, alcoxi y alquinilo no está sustituido o está sustituido independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; metoxi; -n R10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13;
-NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12;
Preferentemente, cada X se selecciona independientemente entre:
(i) un grupo heterocíclico con de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13;
-NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; -C(NR11)R12; y alquilo C1 a C2 no sustituido o sustituido; en donde cada grupo alquilo sustituido está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12;
en donde el átomo o átomos de nitrógeno en dicho grupo heterocíclico se seleccionan independientemente entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario;
(ii) alcoxi C2 a C4 ; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4 ; alquinilo C2 a C4 ; y -NRX-alquilo C1 a C4 cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12; y metoxi que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes de flúor;
(iii) halógeno, -OH y metoxi no sustituido; y
(iv) carbociclilo C3 a C6; y -O-carbociclilo C3 a C6; en donde cada grupo carbociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; y alquilo C1 a C4 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; y -N+R10R11R12.
Más preferentemente, en la fórmula (I), cada X se selecciona independientemente entre:
(i) un grupo heterocíclico con de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 ; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12;
(ii) alcoxi C2 a C4; alquilo C1 a C4; alquenilo C2 a C4; alquinilo C2 a C4; y -NRX-alquilo C1 a C4; no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno;
-NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12;
y
(iii) halógeno, -OH y metoxi;
X es preferentemente un grupo básico; es decir, una especie que tiene un par solitario de electrones que es capaz de unirse a un protón, o dicha especie en su forma protonada. Normalmente también son adecuados los análogos alquilados.
Cuando X es un grupo heterocíclico con de 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno de acuerdo con la opción (i), X es preferentemente un grupo heterocíclico con de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno. Más preferentemente, X es un grupo heterocíclico con de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno o un grupo heterocíclico espiro de 7 miembros que contiene nitrógeno, por ejemplo, un grupo heterocíclico con de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno.
Preferentemente, cuando X es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con la opción (i), X no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; -C(NR11)R12; y alquilo C1 a C2 no sustituido o sustituido; en donde cada grupo alquilo sustituido está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12; preferentemente con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11 y -N+R10R11R12. Más preferentemente, X no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 ; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14;
NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12.
Por consiguiente, cuando X es de acuerdo con la opción (i), X es preferentemente un grupo heterocíclico con de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; -C(NR11)R12; y alquilo C1 a C2 no sustituido o sustituido; en donde cada grupo alquilo sustituido está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12; preferentemente con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11 y -N+R10R11R12. Cuando X es un grupo heterocíclico con de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno, X se selecciona preferentemente entre piperazina, piperidina, pirrolidina y azetidina y 2,6-diazaespiro[3.3]heptano. Más preferentemente, cuando X es de acuerdo con la opción (i), X es preferentemente un grupo heterocíclico con de 4 a 7 o de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13;
-NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; -C(NR11)R12; y alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11 y -N+R10R11R12. Más preferentemente, cuando X es de acuerdo con la opción (i), X es un grupo heterocíclico con de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno o un grupo heterocíclico espiro de 7 miembros que contiene nitrógeno, por ejemplo, un grupo heterocíclico con de 4 a
6 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 ; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12, más preferentemente con -NR10R11 o -N+R10R11R12.
Aún más preferentemente, cuando X es de acuerdo con la opción (i), X es un grupo heterocíclico con de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo
C1 a C2 ; -NR10R11; y -N+R10R11R12. Cuando X es de acuerdo con la opción (i), X está lo más preferentemente sustituido con un sustituyente. Cuando X es un grupo heterocíclico con de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno, X se selecciona preferentemente entre piperazina, piperidina, pirrolidina y azetidina; más preferentemente entre piperazina, piperidina y pirrolidina; lo más preferentemente piperazina; cada una de las cuales no está sustituida o está sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 ; -NR10R11; y -N+R10R11R12; más preferentemente con un sustituyente seleccionado entre metilo, -NH2 y -N+Me3. Para evitar cualquier duda, un grupo heterocíclico X que contiene nitrógeno y que está sustituido puede estar sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo (por ejemplo, un anillo de piperazina puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo de modo que X es 1-metilpiperazina o 1,1-dimetilpiperazin-1-io, etc.) o en un átomo de carbono del anillo (por ejemplo, un anillo de pirrolidina puede estar sustituido con un grupo -NR10R11 o -N+R10R11R12 de modo que X es pirrolidin-3-amina, W,W-dimetilpirrolidin-3-amina;
o W,W,W-trimetilpirrolidin-3-aminio, etc.)
Cuando X es de acuerdo con la opción (ii), X se selecciona preferentemente entre alcoxi C2 a C4; alquilo C1 a C4; alquenilo C2 a C4; alquinilo C2 a C4; y -NRX-alquilo C1 a C4 cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12; o X es metoxi que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes de flúor; por ejemplo, X puede ser -OCF3. Más preferentemente, cuando X es de acuerdo con la opción (ii), X se selecciona entre alcoxi C2 a C4 ; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4 ; alquinilo C2 a C4 ; y
-NRX-alquilo C1 a C4 ; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14;
NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12.
Más preferentemente, cuando X es de acuerdo con la opción (ii), X se selecciona entre alcoxi C2 a C4 ; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4 ; alquinilo C2 a C4 ; y -NRX-alquilo C1 a C4 ; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11 y -N+R10R11R12. Aún más preferentemente, cuando X es de acuerdo con la opción (ii), X se selecciona entre alcoxi C2 a C3 ; alquilo C1 a C3 ; alquinilo C2 a C3 ; y -NRX-alquilo C1 a C3 ; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado entre -NR10R11 y -N+R10R11R12. En una realización, X no es -OMe. Lo más preferentemente, cuando X es de acuerdo con la opción (ii), R se selecciona entre alquilo C1-C3 ; alquenilo C2 a C4 ; alquinilo C2 a C3 , cada uno de
los cuales está sustituido con un grupo seleccionado entre -NR10R11 y -N+R10R11R12.
RX es normalmente H o alquilo C1 to C2 ; más preferentemente H o metilo, lo más preferentemente H.
Cuando X es de acuerdo con la opción (iii), X es preferentemente cloro, bromo, -OH, o metoxi; preferentemente metoxi o -OH, más preferentemente -OH.
Cuando X es de acuerdo con la opción (iv), X se selecciona preferentemente entre carbociclilo C3 a C6; y -O-carbociclilo C3 a C6; en donde cada grupo carbociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; y alquilo C1 a C4 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; y -N+R10R11R12. Más preferentemente, cuando X es de acuerdo con la opción (iv), X se selecciona entre carbociclilo C3 a C4 ; y -O-carbociclilo C3 a C4 ; en donde cada grupo carbociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; y alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -Nr 10R11; y -N+R10R11R12. Lo más preferentemente, cuando X es de acuerdo con la opción (iv), X se selecciona entre carbociclilo C4 y carbociclilo -O-C4 y no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado entre -NR10R11; -N+R10R11R12 y alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; y -N+R10R11R12.
Preferentemente, X es de acuerdo con la opción (i), (ii) o (iii) anteriores. Más preferentemente, X es de acuerdo con la opción (i) o (ii) anteriores, o X es metoxi. Más preferentemente, X es de acuerdo con la opción (ii) o es metoxi, más preferentemente X es de acuerdo con la opción (ii).
Preferentemente, por lo tanto, cada X se selecciona independientemente entre:
(i) un grupo heterocíclico con de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 ; -NR10R11; y -N+R10R11R12;
(ii) alcoxi C2 a C4 ; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4 ; alquinilo C2 a C4 ; y -NRX-alquilo C1 a C4 ; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11 y -N+R10R11R12;
y
(iii) cloro, bromo, -OH o metoxi;
Cuando X está unido a un átomo de nitrógeno, X también puede ser un grupo protector de manera útil tal como Boc [tBu-OC(O)-]. Dichos compuestos son útiles como productos intermedios en la preparación de los compuestos de la invención.
En la fórmula (I), m normalmente es 0, 1 o 2. m es preferentemente 0 o 1. m es más preferentemente 1.
Cuando al menos un grupo X está presente en el compuesto de fórmula (I), al menos un grupo X está normalmente unido al grupo ® en un átomo diferente al átomo en que dicho grupo ® está unido al resto -(CH2)p-L- de la fórmula (I). Cuando ® es un grupo heteroarilo o heterocíclico condensado formado a partir de un grupo benceno condensado con un anillo heterocíclico o heteroarilo, al menos un grupo X está preferentemente unido a ® a través del anillo de benceno. Por ejemplo, cuando ® se selecciona entre benzotiazol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, bencimidazol, benzotiofeno, indol, benzoxazol y 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, al menos un grupo X está preferentemente unido a ® en la posición 1 o la posición 2 tal como se indica a continuación (en donde ■— indica el punto de unión de ® al resto -(CH2)p-L- en la fórmula (I); más preferentemente un grupo X está unido a ® en la posición 1.
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
En la fórmula (I), cada R10, R11, R12, R13 y R14 es independientemente H o metilo. Cuando están comprendidos en un grupo -NR10R11, R10 y R11 son cada uno preferentemente H. Cuando están comprendidos en un grupo -N+R10R11R12, R10, R11 y R12 son cada uno preferentemente metilo. Cuando están comprendidos en un grupo NR10C(NR11)NR12R13, R10, R11 R12 y R13 son cada uno preferentemente H. Cuando están comprendidos en un grupo -NR10C(N+R11R12)NR13R14, R10, R13 y R14 son cada uno preferentemente H, y R11 y R12 son preferentemente metilo. Cuando están comprendidos en un grupo NR10C(NR11)R12, R10 es preferentemente H y R12 es preferentemente metilo. Cuando están comprendidos en un grupo -C(NR11)R12, R12 es preferentemente metilo.
Preferentemente, por lo tanto, en la fórmula (I):
- ® es un benceno o es un grupo heteroarilo con de 5 a 10 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno seleccionado entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario;
- m es un número entero seleccionado entre 0, 1 o 2; y
- cada X se selecciona independientemente entre:
(i) un grupo heterocíclico con de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; -C(NR11)R12; y alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11 y -N+R10R11R12;
(ii) alcoxi C2 a C4; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4 ; alquinilo C2 a C4 ; y -NRX-alquilo C1 a C4 ; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12; o X es metoxi que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes de flúor;
(iii) halógeno, -OH y metoxi no sustituido; y
(iv) carbociclilo C3 a C4 ; y -O-carbociclilo C3 a C4 ; en donde cada grupo carbociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; y alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; y -N+R10R11R12.
Más preferentemente, por lo tanto, en la fórmula (I):
- ® se selecciona entre pirazol, benceno, benzotiazol, benzofurano, bencimidazol, benzotiofeno, benzoxazol, indol, isoquinolina, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina y 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina;
- m es 0, 1 o 2;
- cada X se selecciona independientemente entre:
(i) un grupo heterocíclico con de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1 a C2 ; -NR10R11; y -N+R10R11R12;
(ii) alcoxi C2 a C3; alquilo C1 a C3 ; alquenilo C2 a C3 ; alquinilo C2 a cuales no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado entre -NR10R11 y -N+R10R11R12;
y
(iii) cloro, bromo, -OH y metoxi.
Aún más preferentemente, en la fórmula (I):
- ® se selecciona entre benceno, benzotiazol, benzofurano e indol;
- m es 1;
- X se selecciona independientemente entre:
(i) piperazina, piperidina, pirrolidina y azetidina, cada una de las cuales no está sustituida o está sustituida con un sustituyente seleccionado entre metilo, -NH2 y -N+Me3;
y
(ii) alquilo C1 a C3 ; alquenilo C2 a C3 y alquinilo C2 a C3 , cada uno de los cuales está sustituido con un grupo seleccionado entre -NR10R11 y -N+R10R11R12;
En algunos compuestos particularmente preferentes de fórmula (I):
R1 se selecciona entre H y metilo;
R2 se selecciona entre H y metilo;
cada R3 se selecciona independientemente entre halógeno -OH; y -NH2 ;
n es 0 o 1;
R4 es H;
q es 0;
p es 0 o 1;
L se selecciona entre los restos
R5 se selecciona entre -R6, -C(O
Figure imgf000017_0001
entre -R6 y -C(O)OR6;
R6 se selecciona entre:
(i) H;
(ii) un grupo alquilo C1 a C4 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos, preferentemente un grupo, seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; y -N+R10R11R12;
y
(iii) un grupo heterocíclico con de 5 a 6 miembros que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo C1 a C2 que no están sustituidos o están sustituidos independientemente con un grupo seleccionado entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12;
- el resto
Figure imgf000017_0002
selecciona entre piperidinileno o pirrolidinileno;
y
- A, m y X son tal como se definen en el presente documento.
Preferentemente, en estos compuestos particularmente preferentes:
- ® se selecciona entre pirazol, benceno, benzotiazol, benzofurano, bencimidazol, benzotiofeno, benzoxazol, indol, isoquinolina, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina y 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina; - m es 0, 1 o 2; y
- cada X se selecciona independientemente entre:
(i) un grupo heterocíclico con de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 ; -NR10R11; y -N+R10R11R12;
(ii) alcoxi C2 a C4 ; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4 ; alquinilo C2 a C4 ; y -NRX- alquilo C1 a C4 ; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11 y -N+R10R11R12;
y
(iii) cloro, bromo, -OH y metoxi.
En algunos compuestos más preferentes de fórmula (I):
Figure imgf000017_0003
- R6 se selecciona entre:
(i) H;
(ii) un grupo alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado entre -NR10R11 y N+R10R11R12;
y
(iii) piperidina y piperazina, cada una de las cuales no está sustituida o está sustituida con uno o dos sustituyentes metilo;
- ® se selecciona entre benceno, benzotiazol, benzofurano e indol;
- m es 1; y
- X se selecciona independientemente entre:
(i) piperazina, piperidina, pirrolidina y azetidina, cada una de las cuales no está sustituida o está sustituida con un sustituyente seleccionado entre metilo, -NH2 y -N+Me3;
y
(ii) alquilo C1 a C3 , alquenilo C2 a C3 y alquinilo C2 a C3 , cada uno de los cuales está sustituido con un grupo seleccionado entre -NR10R11 y -N+R10R11R12.
En esta realización, es particularmente preferente que L represente -CH2-.
Compuestos particularmente preferentes de la invención son:
ácido 2-(2-{[(5-cloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-[2-(3-isoquinolilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(1-metilpirazol-4-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-(2-{[(1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-{[(5-metil-1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-[2-[(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[1-(3-clorofenil)pirrolidin-3-il]carbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(1-metilindol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-(2-{[(1,3-benzotiazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-{[2-(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-[2-[2-(1H-bencimidazol-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(4-hidroxifenil)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(1H-indol-3-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(4-hidroxifenil)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(bencilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-3-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(5-bromobenzofuran-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(benzofuran-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(2-metilbenzofuran-3-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(1-metilimidazol-4-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(benzotiofen-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(5-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(1H-indol-3-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(1H-indol-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(benzofuran-3-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(1H-indol-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(benzotiofen-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(1,3-benzoxazol-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(3-aminopropil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido (2-{[(2S)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il]carbamoil}-1,3-dihidroinden-2-il)acético;
ácido (2-{[(1S)-1-{[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}-2-(1H-indol-3-il)etil]carbamoil}-1,3-dihidroinden-2-il)acético; ácido 2-(2-{[(2s )-3-(1 H-indol-3-il)-1 -[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-1 -oxopropan-2-il]carbamoil}-2.3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
(2-{[(1S)-2-(1H-indol-3-il)-1-{[2-(trimetilamonio)etil]carbamoil}etil]carbamoil}-1,3-dihidroinden-2-il)acetato ácido 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
3-[2-[[[2-(carboximetil)indano-2-carbonil]amino]metil]-1,3-benzotiazol-6-il]propil-trimetil-amonio;
ácido 2-[2-[[6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-(3-aminopropil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(6-piperazin-1-il-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(4,4-dimetilpiperazin-4-io-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido (S)-2-(2-((1-(terc-butoxi)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético; ácido (S)-2-(2-((1-amino-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
(2-(carboximetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carbonil)-L-tirosina;
(2-(carboximetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carbonil)-L-triptófano;
ácido 2-(2-(((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido (S)-2-(2-((1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2- il)acético;
ácido (S)-2-(2-((3-(1H-indol-3-il)-1-metoxi-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2- il)acético;
ácido 2-(2-((tiazol-2-ilmetil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-((quinolin-2-ilmetil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-[2-(benzofuran-3-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[(1R*)-1-(benzofuran-2-il)etil]carbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[(1S*)-1-(benzofuran-2-il)etil]carbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-(2-(((4-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-yodobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-etoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-metilbenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-morfolinobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético; 2-[2-[[6-[3-(trimetilamonio)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[6-(2-aminoetilamino)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[3-(2-aminoetil)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(6-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético; ácido 2-[2-[[5-(2-aminoetilamino)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-(3-aminoazetidin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[5-[3-(trimetilamonio)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[5-[2-(dimetilamino)etilamino]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[5-[2-(trimetilamonio)etilamino]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[6-(3-aminociclobutoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)ciclobutoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(2-aminoetil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[(dimetilamino)metil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[6-[(trimetilamonio)metil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[5-(2-aminoetil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-[(dimetilamino)metil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[5-[(trimetilamonio)metil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
2-[2-[[6-[3-(trimetilamonio)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-[3-(dimetilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[5-[3-(trimetilamonio)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-(2-(((6-((1 r,3r)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1 H inden-2-il)acético;
2-[2-[[6-[(1r,3r)-3-[(trimetilamonio)metil]ciclobutil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-(2-(((6-((1s,3s)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H inden-2-il)acético;
2-[2-[[6-[(1s,3s)-3-[(trimetilamonio)metil]ciclobutil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[6-[2-(trimetilamonio)etil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[5-[2-(dimetilamino)etil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[5-[2-(trimetilamonio)etil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[6-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(3-aminoazetidin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etilamino]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(6-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(2-hidroxietoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[6-[2-(trimetilamonio)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[5-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[5-[2-(trimetilamonio)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[(5,6-dimetoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-([1,3]dioxolo[4,5-f][1,3]benzotiazol-6-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
(S)-2-(2-((1-((1,1 -dimetilpiperidin-1 -io-4-il)oxi)-3-(1 H-indol-3-il)-1 -oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il) acetato;
ácido (S)-2-(2-((2-(1H-indol-3-il)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético; ácido (S)-2-(2-((1-(5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido (S)-2-(2-((1-(5-(2-aminopropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-((benzo[d]tiazol-2-ilmetil)carbamoil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-((benzo[d]tiazol-2-ilmetil)carbamoil)-5,6-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
2-(2-(((6-metoxi-5-(3-(trimetilamonio)azetidin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato;
ácido 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
2-(5,6-difluoro-2-(((6-metoxi-5-(3-(trimetilamonio)propoxi)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H -inden-2-il)acetato;
ácido 2-(2-(((5-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético; ácido 2-[2-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(5-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético; y
ácido 2-[2-[(5-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Compuestos más particularmente preferentes de la invención son:
ácido 2-(2-{[(5-cloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-[2-(3-isoquinolilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(1-metilpirazol-4-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-(2-{[(1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-{[(5 -metil-1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-[2-[(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[1-(3-clorofenil)pirrolidin-3-il]carbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(1-metilindol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-(2-{[(1,3-benzotiazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-{[2-(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-[2-[2-(1H-bencimidazol-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(4-hidroxifenil)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(1H-indol-3-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(4-hidroxifenil)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(bencilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-3-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(5-bromobenzofuran-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(benzofuran-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(2-metilbenzofuran-3-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(1-metilimidazol-4-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(benzotiofen-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(5-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(1H-indol-3-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(1H-indol-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(benzofuran-3-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(1H-indol-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(benzotiofen-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(1,3-benzoxazol-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(3-aminopropil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido (2-{[(2S)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il]carbamoil}-1,3-dihidroinden-2-il)acético;
ácido (2-{[(1S)-1-{[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}-2-(1H-indol-3-il)etil]carbamoil}-1,3-dihidroinden-2-il)acético; ácido 2-(2-{[(2s )-3-(1 H-indol-3-il)-1-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-1 -oxopropan-2-il]carbamoil}-2.3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
(2-{[(1S)-2-(1H-indol-3-il)-1-{[2-(trimetilamonio)etil]carbamoil}etil]carbamoil}-1,3-dihidroinden-2-il)acetato ácido 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
3-[2-[[[2-(carboximetil)indano-2-carbonil]amino]metil]-1,3-benzotiazol-6-il]propil-trimetil-amonio;
ácido 2-[2-[[6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-(3-aminopropil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(6-piperazin-1-il-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
y ácido 2-[2-[[6-(4,4-dimetilpiperazin-4-io-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético; y
sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Otros compuestos preferentes de acuerdo con la invención y que se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento incluyen:
ácido 2-[2-[2-(1-metil-4-piperidil)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[2-(1,1 -dimetilpiperidin-1 -io-4-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[(1-bencilpirrolidin-3-il)carbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[(1,3-dimetilbencimidazol-3-io-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
2-[2-[(2-metilisoquinolin-2-io-3-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[(1-metil-4-piperidil)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[(1,1-dimetilpiperidin-1-io-4-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[2-(1-metilimidazol-4-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[(5,5-dimetil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-io-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[(3R)-1-fenilpirrolidin-3-il]carbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[(3S)-1-fenilpirrolidin-3-il]carbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(1,3-benzoxazol-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(3-hidroxifenil)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[(5-metiltiazolo[4,5-c]piridin-5-io-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[(5-hidroxi-2-piridil)metilcarbamoil]indan-2-il]acético; y
ácido 2-[2-[1,3-benzotiazol-2-ilmetil(metil)carbamoil]indan-2-il]acético.
Síntesis
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante cualquier método adecuado. Por ejemplo, tal como se describe con mayor detalle a continuación, la lactona (2) normalmente está disponible en el mercado o se puede preparar utilizando técnicas familiares para los expertos en la materia, por ejemplo usando los métodos descritos en el documento WO 2006/29153. La reacción de (2) con la amina (A) ([(X)m-®-(CH 2)p-L-(CH2)g-NHR4]) proporciona los productos (3) y (1) que se pueden separar utilizando técnicas convencionales tales como la cromatografía en columna. Los ésteres y otros derivados del grupo ácido carboxílico en 1 se pueden preparar mediante técnicas bien conocidas en la técnica.
Figure imgf000021_0001
Como alternativa, la lactona (2) se puede hacer reaccionar con un alcohol (B) para proporcionar los productos (4) y (5) tal como se muestra en el esquema B. Esta reacción produce una mezcla regioisomérica del isómero principal (4) y el isómero secundario (5) que se pueden separar mediante cromatografía en columna o recristalización convencionales. Alcoholes adecuados son el alcohol bencílico o el alcohol 3,4-dimetoxibencílico. La reacción del ácido puro (4) con la amina (C) mediante métodos convencionales de acoplamiento de amida conocidos por los expertos en la técnica produce el compuesto (6), tal como se muestra en el esquema B. La eliminación posterior del éster, por ejemplo, mediante hidrogenación (para el éster bencílico) o el tratamiento con ácido trifluoroacético (para el éster 3,4-dimetoxibencílico) produce la amida (1).
Figure imgf000022_0001
Esquema B
Tal como se describe a continuación, el intermedio (4) también se puede preparar mediante síntesis regioespecífica a partir de componentes disponible en el mercado mediante la reacción de un derivado de indanilo (7) con una base, seguida de una alquilación (Bell, IM y Stump, C.A., documentos WO2006/29153; Robinson, R.P. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 1719); Esquema C. La hidrólisis básica de (8) produce el intermedio (4). La formación de amida y el tratamiento opcional con TFA, por ejemplo, para eliminar el éster produce el ácido deseado (1).
Figure imgf000022_0002
Esquema C
La amidación del intermedio (4) con el compuesto (10) [(X)m-®-(CH2)p-L-(CH2)q-NHR4] produce la amida deseada. El compuesto (10) se puede preparar mediante métodos habituales disponibles para los expertos en la técnica, o se puede obtener comercialmente.
Algunos compuestos preferentes de la invención son compuestos de benzotiazol. Los benzotiazoles sustituidos se pueden sintetizar tal como se muestra en el esquema D. Este método es particularmente adecuado para los benzotiazoles sustituidos en 4.
Figure imgf000023_0001
La ciclación de la anilina (9) catalizada por paladio con un derivado tioamida de glicina protegida con Boc seguida de la desprotección Boc produce la formación de la amina primaria (11) y el tratamiento opcional con TFA, por ejemplo, para eliminar el éster R1 produce después el ácido carboxílico correspondiente. El compuesto (9) se puede preparar mediante métodos habituales disponibles para los expertos en la técnica, o se puede obtener comercialmente, por ejemplo, como anilina. Para los compuestos de fórmula (I) en donde el resto -(CH2)p-L-(CH2)q- no es -CH2-, el reactivo utilizado en la reacción de ciclación de la anilina es H2NC(S)-(CH2)p-L-(CH2)q-NR4-Boc. Dichos reactivos se pueden preparar mediante métodos habituales disponibles para los expertos en la técnica, o se pueden obtener comercialmente.
Los benzotiazoles sustituidos también se pueden sintetizar tal como se muestra en el esquema E. Este método es particularmente adecuado para benzotiazoles sustituidos en 5 o 6.
Figure imgf000023_0002
El intermedio (14) se puede obtener de acuerdo con el método que se muestra en el esquema D, partiendo, por ejemplo, de 5-bromo-2-yodo-anilina (o 4-bromo-2-yodo-anilina para benzotiazol sustituido en 6). Las reacciones de acoplamiento de Sonogashira, de Stille o de Suzuki habituales para los expertos en la técnica proporcionan los compuestos (15), (17) y (19) que, después de un tratamiento opcional con TFA para eliminar el éster R1, dan los ácidos carboxílicos correspondientes (16), (18) y (20). En el esquema E, RA, RB y RC junto con los restos alquilo, alquenilo o alquinilo a los que están unidos (por ejemplo, en los compuestos (15)-(20)) corresponden al grupo X de la fórmula (I). Los restos alquilo, alquenilo o alquinilo utilizados en las reacciones de acoplamiento de Sonogashira, de Stille o de Suzuki se pueden preparar mediante métodos habituales disponibles para los expertos en la técnica, o se pueden obtener comercialmente.
Los benzotiazoles sustituidos también se pueden preparar usando los métodos que se muestran en el esquema F. Estas reacciones de acoplamiento de Chan-Lam son particularmente adecuadas para la síntesis de derivados de benzotiazol sustituidos en 5 o 6.
Figure imgf000024_0001
Esquema F
El ácido borónico (22) se obtiene mediante la formación del análogo éster de boronato del intermedio (14) seguido de hidrólisis. El intermedio (14) se puede obtener de acuerdo con el método que se muestra en el esquema D, partiendo, por ejemplo, de 5-bromo-2-yodo-anilina (o 4-bromo-2-yodo-anilina para benzotiazol sustituido en 6). El acoplamiento de Chan-Lam con la amina primaria o secundaria y el tratamiento opcional con TFA para eliminar el éster R1 produce después los ácidos carboxílicos (24) deseados. El reactivo NHRARB se puede preparar mediante métodos habituales disponibles para los expertos en la técnica, o se puede obtener comercialmente.
Los benzotiazoles sustituidos también se pueden preparar utilizando los métodos que se muestran en el esquema G. Estos métodos corresponden a las reacciones de acoplamiento mostradas en los esquemas E y F anteriores, que se efectúan antes de la etapa de acoplamiento del péptido.
Figure imgf000025_0001
Obsérvese que este método se ha utilizado para preparar compuestos de benzotiazol sustituidos en 5 y 6. Este método se basa en la introducción de sustituyentes en la posición 5 o 6 del benzotiazol antes de la etapa de acoplamiento del péptido. El intermedio (25) se obtiene siguiendo el método D anterior partiendo de 5-bromo-2-yodo-anilina (o 4-bromo-2-yodo-anilina para benzotiazol sustituido en 6). Las reacciones de acoplamiento de Sonogashira, de Buchwald o de Suzuki proporcionan los compuestos (26), (27) y (28), respectivamente. La eliminación de la protección Boc con TFA proporciona las aminas primarias (29), (30) y (31) que dan lugar a los ácidos carboxílicos (cuando R1 es H) (33), (34) y (35) siguiendo el método D.
Los benzotiazoles sustituidos también se pueden preparar usando los métodos que se muestran en el esquema H. Estos métodos corresponden a una reacción de acoplamiento de Buchwald en una estructura de ácido carboxílico. Este método es adecuado para compuestos de fórmula (I) en donde R1 es H.
Figure imgf000025_0002
Obsérvese que este método se ha utilizado para preparar compuestos de benzotiazol sustituidos en 5 y 6. Los benzotiazoles sustituidos en 5 (37) se obtienen después del acoplamiento de Buchwald en el intermedio 5-bromobenzotiazol ácido carboxílico (36) que se obtiene después del tratamiento con TFA y la eliminación del éster terc-butílico de (14).
Eficacia terapéutica
Los compuestos de la presente invención son terapéuticamente útiles. Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos tal como se describen en el presente documento, para su uso en medicina. La presente invención proporciona compuestos tal como se describen en el presente documento, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal. Para evitar cualquier duda, el agente puede comprender un compuesto de la invención en forma de solvato. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Normalmente, la composición contiene hasta un 85 % en peso de un compuesto de la invención. Más normalmente, contiene hasta un 50 % en peso de un compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas preferentes son estériles y apirógenas. Además, cuando las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención contienen un compuesto de la invención que es ópticamente activo, el compuesto de la invención es normalmente un isómero óptico sustancialmente puro.
La composición de la invención se puede proporcionar como un kit que comprende instrucciones para permitir el uso del kit tal como se describe en el presente documento o detalles sobre los sujetos a los que se destina la composición.
Tal como se ha explicado anteriormente, los compuestos de la invención son útiles para tratar o prevenir infecciones bacterianas. En particular, son útiles como inhibidores de la LasB, en particular la LasB de Pseudomonas aeruginosa (PA). La inhibición de la LasB en las bacterias evita que la LasB secretada por las bacterias hidrolice tejidos del hospedador y proteínas de respuesta inmunitaria del hospedador., apoyando así al sujeto en su respuesta natural a la infección bacteriana y la inflamación. Por lo tanto, son útiles como complementos independientes en la terapia antibacteriana, por ejemplo, en regímenes de quimioterapia. Además, los compuestos son útiles para inhibir la formación de biopelículas y/o para destruir una biopelícula. Esta actividad de evitar la formación de biopelículas o de destruir las biopelículas establecidas facilita a los agentes antibióticos la erradicación de la infección bacteriana. También facilita al propio sistema inmunitario del hospedador el ataque de la infección bacteriana. Por lo tanto, los compuestos se pueden usar como agentes antibacterianos independientes o se pueden usar en combinación con agentes antibióticos para potenciar la acción del agente antibiótico.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona un producto que comprende (i) un compuesto de la invención tal como se describe en el presente documento y (ii) un agente antibiótico. El compuesto de la invención y el agente antibiótico se pueden proporcionar en una única formulación, o se pueden formular por separado. Cuando se formulan por separado, los dos agentes se pueden administrar simultáneamente o por separado. Se pueden proporcionar en forma de kits, opcionalmente junto con instrucciones para su administración.
Cuando se formulan conjuntamente, los dos agentes activos se pueden proporcionar como una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de la invención tal como se describe en el presente documento y (ii) otro compuesto antibacteriano; y (iii) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, el agente antibiótico es eficaz contra la infección por Pseudomonas. Lo más preferentemente, el antibiótico es tobramicina, neomicina, estreptomicina, gentamicina, ceftazidima, ticarcilina, piperacilina, tazobactam, imipenem, meropenem, rifampicina, ciprofloxacino, amikacina, colistina, aztreonam o levofloxacina.
Los compuestos de la invención también son útiles para tratar o prevenir infecciones bacterianas. Por lo tanto, la presente invención proporciona una combinación tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas.
En un aspecto, el sujeto es un mamífero, en particular humano. Sin embargo, puede ser no humano. Los animales no humanos preferentes incluyen, pero sin limitación, primates, tales como titíes o monos, animales criados con fines comerciales, tales como caballos, vacas, ovejas o cerdos, y mascotas, tales como perros, gatos, ratones, ratas, cobayas, hurones, jerbos o hámsteres. El sujeto puede ser cualquier animal capaz de ser infectado por una bacteria.
Los compuestos y combinaciones descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de una infección bacteriana que se produce después de una recaída tras un tratamiento con antibióticos. Los compuestos y combinaciones, por lo tanto, se pueden usar en el tratamiento de un paciente que haya recibido previamente un tratamiento antibiótico para la infección bacteriana (el mismo episodio de la infección bacteriana).
La bacteria que causa la infección puede ser cualquier bacteria que exprese la LasB o un análogo de esta. Normalmente, la bacteria que causa la infección expresa la LasB. La bacteria puede, por ejemplo, ser cualquier bacteria que pueda formar una biopelícula. La bacteria puede ser grampositiva o gramnegativa. En un caso preferente, la bacteria es gramnegativa. La bacteria puede ser, en particular, una bacteria patógena.
La infección bacteriana puede ser causada por Bacillus, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Listeria, Escherichia o Burkholderia. Por ejemplo, la bacteria puede ser una seleccionada entre Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia cepacia.
En un caso preferente, la bacteria puede ser una seleccionada entre una bacteria de la familia Pseudomonadaceae. Por ejemplo, la bacteria se puede seleccionar entre uno de los siguientes géneros: Pseudomonas, Azomonas, Azomonotrichon, Azorhizophilus, Azotobacter, Cellvibrio, Mesophilobacter, Rhizobacter, Rugamonas y Serpens. Preferentemente, la bacteria es una Pseudomonas, particularmente cuando la afección por tratar es neumonía. La bacteria puede ser un patógeno oportunista. La bacteria se puede seleccionar entre Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas oryzihabitans, y Pseudomonas plecoglossicida, y lo más preferentemente, la bacteria es Pseudomonas aeruginosa (PA).
El compuesto o la combinación de la invención se puede usar para tratar o prevenir infecciones y afecciones causadas por una cualquiera o una combinación de las bacterias mencionadas anteriormente. En particular, el compuesto o la combinación de la invención se puede usar en el tratamiento o la prevención de la neumonía. El compuesto o la combinación también se puede usar en el tratamiento del choque séptico, infecciones de las vías urinarias e infecciones del tubo gastrointestinal, piel o tejido blando.
Los compuestos y combinaciones son particularmente útiles en el tratamiento de pacientes que padecen fibrosis quística. Preferentemente, el compuesto o la combinación de la invención se pueden usar en el tratamiento o prevención de la neumonía en un sujeto que padece fibrosis quística. Por ejemplo, el sujeto puede tener cualquiera de las seis clases de mutaciones del CFTR y/o puede estar infectado o colonizado crónicamente por PA. Los compuestos y combinaciones de la invención también se pueden usar en el tratamiento de pacientes con neutrocitopenia.
Un compuesto o combinación de la invención se puede administrar al sujeto con el fin de prevenir la aparición o reaparición de uno o más síntomas de la infección bacteriana. Esto es la profilaxis. En esta realización, el sujeto puede ser asintomático. El sujeto es normalmente aquel que ha estado expuesto a la bacteria. Se administra una cantidad profilácticamente eficaz del agente o formulación a dicho sujeto. Una cantidad profilácticamente eficaz es una cantidad que previene la aparición de uno o más síntomas de la infección bacteriana.
Un compuesto o combinación de la invención se puede administrar al sujeto con el fin de tratar uno o más síntomas de la infección bacteriana. En esta realización, el sujeto es normalmente sintomático. Se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del agente o formulación a dicho sujeto. Una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad que es eficaz para mejorar uno o más síntomas del trastorno.
El compuesto o combinación de la invención se puede administrar en una variedad de formas farmacéuticas. Así pues, se puede administrar por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos. La composición de formulación de la invención también se puede administrar por vía parenteral, ya sea por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdérmica o mediante técnicas de infusión. El compuesto o la combinación también se puede administrar como un supositorio. Preferentemente, el compuesto a la combinación se puede administrar mediante administración inhalada (en aerosol) o intravenosa, lo más preferentemente mediante administración inhalada (en aerosol).
El compuesto o la combinación de la invención se formula normalmente para su administración con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o de calcio y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes; por ejemplo, almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichos preparados farmacéuticos se pueden fabricar de manera conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película.
El compuesto o la combinación de la invención se puede formular para administración inhalada (en aerosol) como solución o suspensión. El compuesto o la combinación de la invención se puede administrar mediante un inhalador dosificador (MDI) o un nebulizador tal como un nebulizador electrónico o de chorro. Como alternativa, el compuesto o la combinación de la invención se puede formular para administración inhalada como un fármaco en polvo, dichas formulaciones se pueden administrar con un inhalador de polvo seco (DPI). Cuando se formula para administración inhalada, el compuesto o la combinación de la invención se puede administrar en forma de partículas que tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) de 1 a 100 μm, preferentemente de 1 a 50 μm, más preferentemente de 1 a 20 μm, tal como de 3 a 10 μm, por ejemplo de 4 a 6 μm. Cuando el compuesto o la combinación de la invención se administra como un aerosol nebulizado, la referencia a los diámetros de las partículas define el MMAD de las gotitas del aerosol. El MMAD se puede medir mediante cualquier técnica adecuada, tal como la difracción láser.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares o inhalación pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Las soluciones para inhalación, inyección o perfusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferentemente pueden estar en forma de soluciones salinas estériles, acuosas, isotónicas. Composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración mediante inyección sin aguja, por ejemplo, por vía transdérmica, también se pueden usar.
Se administra una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del compuesto de la invención a un sujeto. La dosis puede determinarse de acuerdo con diversos parámetros, especialmente de acuerdo con el compuesto usado; la edad, el peso y la condición del sujeto que se va a tratar; la vía de administración; y la pauta requerida. De nuevo, un médico será capaz de determinar la vía de administración y la dosificación necesarias para cualquier sujeto particular. Una dosis diaria normal es de aproximadamente 0,01 a 100 mg por kg, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a 50 mg/kg, por ejemplo de aproximadamente 1 a 10 mg/kg de peso corporal, dependiendo de la actividad del inhibidor específico, la edad, el peso y la condición del sujeto que se va a tratar, el tipo y la gravedad de la enfermedad, y la frecuencia y la vía de administración. Preferentemente, los niveles de dosificación diarios son de 5 mg a 2 g.
Las propiedades antibacterianas de los compuestos descritos en el presente documento significan que también son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. in vitro, es decir, distinto al tratamiento de sujetos humanos o animales. Así pues, se pueden usar en una composición de limpieza que comprende un derivado de indano de fórmula (I) o una sal de este. La composición de limpieza puede comprender, además, por ejemplo, un detergente, un tensioactivo (incluidos tensioactivos iónicos y no iónicos), un diluyente, una lejía (incluido un hipoclorito tal como el hipoclorito de sodio o el hipoclorito de calcio, cloro, dióxido de cloro, peróxido de hidrógeno o un aducto de este, perborato de sodio y percarbonato de sodio), un alcohol (tal como etanol o isopropanol), o un desinfectante. Normalmente, el desinfectante se puede seleccionar entre bencil-4-clorofenol, amilfenol, fenilfenol, glutaraldehído, cloruro de alquil dimetil bencilamonio, cloruro de alquil dimetil etilbencilamonio, yodo, ácido peracético y dióxido de cloro. Normalmente, el detergente puede ser un detergente alcalino tal como el hidróxido de sodio, metasilicato de sodio, o carbonato de sodio, o un detergente ácido tal como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico o ácido tartárico.
Por consiguiente, el derivado de indano de fórmula (I) tal como se describe en el presente documento se puede usar para la prevención o el tratamiento de la contaminación bacteriana in vitro. Tal uso puede ser un método in vitro para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana que comprende una etapa de tratamiento de un objeto con un compuesto o una combinación de la invención. Dicho uso es un uso no terapéutico y puede implicar, por ejemplo, la prevención o el tratamiento de la contaminación bacteriana en una superficie, tal como la superficie de un dispositivo médico permanente o un objeto utilizado en un entorno clínico. La superficie puede ser la superficie de un catéter, un nebulizador, un ventilador o una mascarilla. Normalmente, la contaminación bacteriana es causada por cualquier bacteria descrita en el presente documento. Preferentemente, la bacteria es Pseudomonas aeruginosa.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Sin embargo, estos no limitan la invención de ninguna manera. En este sentido, es importante entender que los ensayos particulares usados en la sección de Ejemplos solo están diseñados para proporcionar una indicación de la actividad biológica. Hay muchos ensayos disponibles para determinar la actividad biológica y, por lo tanto, un resultado negativo en un ensayo particular cualquiera no es determinante.
Detalles experimentales
Metodología de síntesis general
Tal como se describe a continuación, hay ocho métodos de síntesis principales para los compuestos de la invención.
Método A. Apertura de anillo no regioselectiva de la lactona (2)
Figure imgf000028_0001
La lactona (2) es comercializada por proveedores tales como Enamine y también se prepara fácilmente a partir de la ciclación del correspondiente diácido disponible en el mercado con cloruro de acetilo (Bell, IM y Stump, C.A., documento WO 2006/29153).
La reacción del compuesto (2) con aminas da una mezcla regioisomérica del isómero principal (3) y el isómero secundario (1) que se pueden separar mediante cromatografía en columna convencional.
Método B. Síntesis regioselectiva del intermedio clave (4)
Figure imgf000029_0001
La lactona (2) se puede hacer reaccionar con alcoholes ROH para dar una mezcla regioisomérica del isómero principal (4) y el isómero secundario (5) que se pueden separar mediante cromatografía en columna o recristalización convencionales. Alcoholes adecuados son el alcohol bencílico o el alcohol 3,4-dimetoxibencílico.
Figure imgf000029_0002
La formación de amida se puede efectuar en ácido puro (4) mediante métodos convencionales de acoplamiento de amida para dar el compuesto (6), seguido de la eliminación del éster, por ejemplo mediante hidrogenación (para el éster bencílico) o tratamiento con ácido trifluoroacético (para el éster 3,4-dimetoxibencílico) y se obtiene después la amida (1).
Método C. Síntesis regioespecífica del intermedio clave (4)
Figure imgf000029_0003
La desprotonación del éster etílico (7) disponible en el mercado con una base fuerte (tal como hexametildisilazida de sodio) y posterior alquilación del anión con bromoacetato de tere butilo da el diéster conocido (8) (Bell, IM y Stump, C.A., documentos WO2006/29153; Robinson, R.P. et al, Bioorganie and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 1719). La hidrólisis básica del éster etílico en presencia del éster tere-butílico da el compuesto (4) donde R = tere-butilo. La formación de amida y el tratamiento con TFA para eliminar el éster tere-butílico proporciona después el ácido deseado (1).
Método D. Síntesis de benzotiazol sustituido en 4 (13)
Figure imgf000030_0001
La ciclación de la anilina comercial (9) catalizada por paladio con un derivado tioamida de glicina protegida con Boc seguida de la desprotección Boc produce la formación de la amina primaria (11) y el tratamiento con TFA para eliminar el éster ferc-butílico proporciona después el ácido deseado (13).
Método E. Reacciones de acoplamiento para acceder a derivados de benzotiazol sustituidos en 5 o 6
Figure imgf000030_0002
Obsérvese que este método se ha utilizado para preparar compuestos de benzotiazol sustituidos en 5 y 6. El intermedio (14) se obtiene siguiendo el método D partiendo de 5-bromo-2-yodo-anilina (o 4-bromo-2-yodo-anilina para benzotiazol sustituido en 6). Las reacciones de acoplamiento de Sonogashira, de Stille o de Suzuki producen los compuestos (15), (17) y (18) que después del tratamiento con TFA y la eliminación del éster ferc-butílico dan los correspondientes ácidos carboxílicos (16), (18) y (20).
Método F. Reacciones de acoplamiento de Chan-Lam para acceder al derivado de benzotiazol sustituido en 5 o 6 (24)
Figure imgf000031_0001
Obsérvese que este método se ha utilizado para preparar compuestos de benzotiazol sustituidos en 5 y 6. El ácido borónico (22) se obtiene mediante la formación del análogo éster de boronato del intermedio (14) seguido de hidrólisis. El acoplamiento de Chan-Lam con la amina primaria o secundaria y el tratamiento con TFA produce después los ácidos carboxílicos deseados (24).
Método G. Reacciones de acoplamiento descritas en el método E y F antes del acoplamiento del péptido
Figure imgf000031_0002
Obsérvese que este método se ha utilizado para preparar compuestos de benzotiazol sustituidos en 5 y 6. Este método alternativo se basa en la introducción de sustituyentes en la posición 5 o 6 del benzotiazol antes de la etapa de acoplamiento del péptido. El intermedio (25) se obtiene siguiendo el método D anterior partiendo de 5-bromo-2-yodoanilina (o 4-bromo-2-yodo-anilina para benzotiazol sustituido en 6). Las reacciones de acoplamiento de Sonogashira, de Buchwald o de Suzuki proporcionan los compuestos (26), (27) y (28), respectivamente. La eliminación de la protección Boc con TFA proporciona las aminas primarias (29), (30) y (31) que dan lugar a los ácidos carboxílicos (33), (34) y (35) siguiendo el método D.
Método H. Acoplamiento de Buchwald en una estructura de ácido carboxílico
Figure imgf000031_0003
Obsérvese que este método se ha utilizado para preparar compuestos de benzotiazol sustituidos en 5 y 6. Los benzotiazoles sustituidos en 5 (37) se obtienen después del acoplamiento de Buchwald en el intermedio 5-bromobenzotiazol ácido carboxílico (36) que se obtiene después del tratamiento con TFA y la eliminación del éster ferc-butílico de (14).
Ejemplos
Los espectros de RMN 1H se informan a 300, 400 o 500 MHz en soluciones de DMSO-cfe (6 en ppm), usando DMSO-d5 como patrón de referencia (2,50 ppm), o soluciones de CDCl3 que utilizan cloroformo como patrón de referencia (7,25 ppm). Cuando se indican multiplicidades de pico, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), s a (singlete ancho), d a (doblete ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes), c (cuadruplete). Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan, se indican en hercios (Hz).
La expresión "purificado mediante HPLC preparativa (MDAP)" hace referencia a la purificación de compuestos mediante un sistema de autopurificación dirigido por masa en un equipo Agilent 1260 Infinity con una columna XSelect CHS Prep C18, elución con un 0,1 % de FA en agua/ACN y detección con un Quadruploe LC/MS.
Abreviaturas
ACN Acetonitrilo
AcOH Ácido acético
AIBN Azobisisobutironitrilo
ac. Acuoso
Bpin Bis(pinacolato)diboro
CaCl2 Cloruro de calcio
Cs2CO3 Carbonato de cesio
ufc Unidades formadoras de colonias
COMU Hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio Cu(OAc)2 Acetato de cobre(II)
CuO Óxido de cobre
DCM Diclorometano
DEA Dietilamina
DIPEA N,N-Diisopropiletilamina
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
dppf 1,1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC.HCl Clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
Et2O Éter dietílico
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
Et3N Trietilamina
Ex. Excitación
FA Ácido fórmico
FCC Purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice
h Horas
H2 Hidrógeno
HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HCl Ácido clorhídrico/sal clorhidrato
HOBt Hidroxibenzotriazol
H2SO4 Ácido sulfúrico
IPA Alcohol /so-propílico
Km Constante de Michaelis
KOH Hidróxido de potasio
MeI Yoduro de metilo
MeOH Metanol
min Minutos
MgSO4 Sulfato de magnesio
N2 Nitrógeno
NBS N-bromo-succinimida
Na2CO3 Carbonato de sodio
NaHCO3 Bicarbonato de sodio
Na2SO4 Sulfato de sodio
Pd2(dba)3 Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
PdCl2(PPh3)2 Dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
PdCh(dppf) [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
TA Temperatura ambiente
SCX-2 Resina de intercambio catiónico fuerte (sílice-ácido propil sulfónico)
T%B Tiempo, % de disolvente B
TES Trietilsilano
TMSOTf Trifluorometanosulfonato de trimetilsililo
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
T3P Anhídrido propilfosfínico
La fórmula química siguiente representa la estructura del cloruro de fenetilamina (RuPhos) paladio(II) (aducto MTBE 1:1) utilizado para las etapas de acoplamiento de Buchwald (complejo RuPhos Pd G1).
Figure imgf000033_0001
Ejemplo 1
Ácido 2-(2-{[(5-cloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000033_0002
El método A se usó tal como se describe anteriormente.
Una solución de 1,3-dihidroespiro[indeno-2,3'-oxolano]-2',5'-diona (100 mg, 0,5 mmol) en THF (1 ml) se trató con DIPEA (255 mg, 2 mmol) y sal diclorhidrato de (5-cloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metanamina (135 mg, 0,55 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, después se filtró y se evaporó. El residuo (aproximadamente una mezcla 1:1 de regioisómeros) se cromatografió sobre sílice eluyendo con un 0-20 % (NH32 M/MeOH) en DCM proporcionando la fracción 1 (regioisómero deseado) y después la fracción 2 (regioisómero no deseado). La fracción 1 se evaporó para dar un aceite amarillo que se trituró con éter, se filtró y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30 mg, 16 %). M/z 384,1 (M+H)+ y 386,1 (M+H)+. RMN 1H (d6-DMSO) ó 8,52 (1H, t), 7,55 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,25-7,20 (2H, m), 7,10-7,20 (3H, m), 4,50 (2H, d), 3,42 (2H, d, J = 16 Hz), 2,95 (2H, d, J = 16 Hz), 2,65 (2H, s).
Ejemplo 2
Ácido 2-[2-(3-isoquinolilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético
Figure imgf000033_0003
El método A se usó tal como se describe anteriormente.
Una solución de 1,3-dihidroespiro[indeno-2,3'-oxolano]-2',5'-diona (100 mg, 0,5 mmol) en THF (5 ml) se trató con Et3N (0,2 ml, 1,5 mmol) e (isoquinolin-3-il)metanamina (102 mg, 0,64 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, después se filtró y se evaporó. El residuo (aproximadamente una mezcla 1:1 de regioisómeros) se purificó mediante HPLC preparativa (columna X Select C18, eluyendo con bicarbonato de amonio/ACN/agua) que dio una separación parcial de los isómeros. El regioisómero deseado impuro se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (columna Chiralpak-AD-H, eluyendo con CO2/MeOH) que proporcionó el compuesto del título puro en forma de un sólido blanco (65 mg, 36 %). M/z 361,3 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) ó 9,58 (1H, s a), 9,24 (1H, s), 8,11 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,19 (4H, m), 4,52 (2H, s), 3,42 (2H, d, J = 16 Hz), 2,99 (2H, d, J = 16 Hz), 2,64 (2H, m).
En la siguiente tabla se muestran otros compuestos preparados por el método A y purificados de manera similar mediante HPLC preparativa, en donde R es el resto:
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0003
Ejemplo 5
Ácido 2-(2-{[(1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
El método B se usó tal como se describe anteriormente.
Figure imgf000034_0002
a. Ácido 2-[2-(benciloxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico
Se calentó una mezcla de 1,3-dihidroespiro[indeno-2,3'-oxolano]-2',5'-diona (500 mg, 2,5 mmol) y alcohol bencílico (400 mg, 3,7 mmol) en tolueno (2 ml) a 100 °C en atmósfera de argón durante la noche. La solución enfriada se diluyó lentamente con ciclohexano (5 ml) y se filtró, se lavó con ciclohexano para dar un sólido blanco (0,54 g, 70 %). M/z 311,3 (M+H)+
b. 2-(2-{[(1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de bencilo
Una solución de ácido 2-[2-(benciloxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (50 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (62 mg, 0,48 mmol) en DMF se trató con HATU (73 mg, 0,19 mmol). Después de 15 min, se añadió (1-benzofuran-2-il)metanamina HCl (44 mg, 0,24 mmol). Después de 1,25 h, la mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron y se evaporaron proporcionando un aceite pardo (100 mg). M/z 440,5 [M+H]+.
c. Ácido 2-(2-{[(1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Una solución de 2-(2-{[(1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de bencilo (100 mg) en EtOAc (5 ml) se hidrogenó durante la noche sobre paladio al 10 % sobre carbón vegetal (20 mg). La mezcla se calentó a 50 °C y se hidrogenó durante 8 h más. La mezcla se filtró y se evaporó proporcionando un aceite amarillo (100 mg) que se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con un 0-40 % de EtOAc en ciclohexano proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (32 mg, 57 % de rendimiento en 2 etapas). M/z 350,4 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) ó 8,45-8,35 (1H, s a), 7,50 (2H, t), 7,25-7,15 (4H, m), 7,15-7,00 (2H, m), 6,55 (1H, s), 4,43 (2H, d), 3,42 (2H, d, J = 16 Hz), 2,97 (2H, d, J = 16 Hz), 2,72 (2H, s).
Ejemplo 6 Ácido 2-(2-{[(5-metil-1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
El método B se usó tal como se describe anteriormente.
Figure imgf000035_0001
a. Ácido 2-{2-[(3,4-dimetoxifenil)metoxi]-2-oxoetil}-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico
Una mezcla de 1,3-dihidroespiro[indeno-2,3'-oxolano]-2',5'-diona (5,0 g, 24,7 mmol) y alcohol 3,4-dimetoxibencílico (4,3 ml, 24,7 mmol) en tolueno (40 ml) se calentó a 100 °C en atmósfera de argón durante la noche. La solución enfriada se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con un 0-100 % de EtOAc en hexano dando un aceite viscoso amarillo (9,1 g, 100 %). M/z 369,1 (ionización negativa) (M-H)\
b. 2-(2-{[(5-metil-1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de 3,4-dimetoxifenil)metilo
Una solución de ácido 2-{2-[(3,4-dimetoxifenil)metoxi]-2-oxoetil}-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (250 mg, 0,7 mmol) en DMF (5 ml ) se trató con DIPEA (0,4 ml, 2,4 mmol) y HATU (360 mg, 0,95 mmol). Después de 0,25 h, se añadió una solución de (5-metil-1-benzofuran-2-il)metanamina (196 mg, 1,2 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución ac. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron y evaporaron proporcionando un aceite pardo (0,64 g) que se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con un 0-100 % de EtOAc en ciclohexano proporcionando un aceite amarillo (216 mg, 62 % de rendimiento en 2 etapas). M/z 514,6 [M+H]+.
c. Ácido 2-(2-{[(5-metil-1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Una solución de 2-(2-{[(5-metil-1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de 3,4-dimetoxifenil)metilo (212 mg, 0,41 mmol) en MeOH (4 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10 %/C (53 mg) durante 7 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (MDAP) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (35 mg, 24 %). M/z 364,4 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) ó 12,0 (1H, s a), 8,61 (1H, s a), 7,39 (1H, s), 7,31 (1H, m), 7,19 (4H, m), 7,03 (1H, m), 6,44 (1H, s), 4,43 (2H, m), 3,41 (2H, d, J = 16 Hz), 2,98 (2H, d, J = 16 Hz), 2,69 (2H, s), 2,39 (3H, s).
Ejemplo 7
Ácido 2-[2-[(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000035_0002
Una solución de 2-(2-{[(5-metil-1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de 3,4-dimetoxifenil)metilo (109 mg, 0,21 mmol) en MeOH (2 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10 %/C (40 mg) durante 3 días.
La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (MDAP) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (42 mg, 55 %). M/z 366,4 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) ó 8,00-7,95 (1H, s a), 7,20-7,15 (2H, m), 7,15-7,05 (2H, m), 6,95 (1H, s), 6,88 (1H, d), 6,60 (1H, d), 4,75 (1H, m), 3,40-3,25 (3H, m), 3,15-3,05 (2H, m), 2,95 (3H, m), 2,65 (2H, s), 2,20 (3H, s).
Otros compuestos preparados por el método B se muestran en la siguiente tabla, en donde R es el resto:
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0003
Ejemplo 10.
Ácido 2-(2-{[(1,3-benzotiazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
El método C se usó tal como se describe anteriormente.
Figure imgf000036_0002
a. 2-[2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxilato de metilo
Una solución de 2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxilato de metilo disponible en el mercado (4,53 g, 25,7 mmol) en THF (100 ml) se trató con una solución de hexametilsilazida de sodio en THF (1 M, 38,6 ml, 38,8 mmol) gota a gota a -70° C en atmósfera de N2. Después de 0,25 h, se añadió gota a gota bromoacetato de ferc-butilo (5,7 ml, 38,6 mmol), asegurándose de que la temperatura interna no superara los -60 °C. Una vez que se completó la adición, la mezcla se dejó calentar a Ta durante 0,5 h y se inactivó después con solución ac. saturada. de cloruro de amonio (150 ml). La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron (11,2 g). Esto se cromatografió sobre sílice eluyendo con un 0-40 % de EtOAc en hexano proporcionando 2-[2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite amarillo (5,7 g, 77 %). M/z 291,4 (M+H)+ y M/z 235,3 (M+H)+ (pérdida de isobuteno)
b. Ácido 2-[2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico
Una solución de 2-[2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (4,0 g, 13,8 mmol) en EtOH/H2O (80 ml/40 ml) se trató con KOH (4,3 g, 75,8 mmol). Después de 3,5 h, la mezcla se diluyó con agua y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó a pH 3 con monohidrato de ácido cítrico sólido y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron proporcionando el producto bruto en forma de un sólido (3,7 g). Este se disolvió en cloroformo, se filtró y se evaporó para dar ácido 2-[2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico en forma de un sólido blanco (1,76 g, 47 %). M/z 277,3 [M+H]+.
c. 2-(2-{[(1,3-benzotiazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo
Una solución de ácido 2-[2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (530 mg, 1,92 mmol), HATU (876 mg, 2,3 mmol) y DIp Ea (1,34 ml, 7,7 mmol) en DMF (10 ml) se agitó durante 0,25 h y después se añadió 1,3-benzotiazol-2-ilmetanamina (350 mg, 1,74 mmol). La mezcla se agitó durante 2,5 días y luego se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución ac. saturada de NaHCO3 , agua y salmuera, luego el extracto orgánico se secó (Na2SO4 ) y se evaporó proporcionando el producto bruto (628 mg). Esto se cromatografió sobre sílice eluyendo con un 0-100 % de EtOAc en hexano proporcionando 2-(2-{[(1,3-benzotiazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo en forma de un sólido blanco (520 mg, 64 % ). M/z 423,2 [M+H]+.
d. Ácido 2-(2-{[(1,3-benzotiazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Una solución de 2-(2-{[(1,3-benzotiazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo (520 mg, 1,23 mmol) en DCM (20 ml) se trató con TFA (2 ml). Después de 0,75 h, se añadió una porción adicional de TFA (1 ml). La mezcla se agitó durante la noche y luego se evaporó, mediante destilación azeotrópica,, dos veces con tolueno. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con un 0-100 % de EtOAc en hexano, lo que proporcionó un aceite que se disolvió en ACN/agua y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (327 mg, 72 %). M/z 367,4 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 68,80-8,70 (1H, t), 8,05 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,40 (1H, t), 7,20 (2H, m), 7,15 (2H, m), 4,67 (2H, d), 3,45 (2H, d, J = 16 Hz), 3,00 (2H, d, J = 16 Hz), 2,75 (2H, s).
Otros compuestos preparados por el método C se muestran en la siguiente tabla, en donde R es el resto:
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
(continuación)
Figure imgf000038_0001
continuación
Figure imgf000039_0001
continuación
Figure imgf000040_0001
continuación
Figure imgf000041_0001
continuación
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
continuación
Figure imgf000044_0001
continuación
Figure imgf000045_0001
Ejemplo 35 (Método G)
Ácido 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000046_0001
a. N-[(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metil]carbamato de ferc-butilo
Se añadió CuO (0,8 g, 10,13 mmol) a una solución agitada de 4-bromo-2-yodo-anilina (3 g, 10,13 mmol) y N-(2-amino-2-tioxo-etil)carbamato de ferc-butilo (1,92 g, 10,13 mmol) en DMF (30 ml) a Ta y la mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 15 min. A continuación se añadió dppf (280 mg, 0,50 mmol) y Pd2(dba)3 (185,4 mg, 0,20) a la mezcla de reacción y se desgasificó con argón durante 5 min más. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 60 °C durante 3 h y se filtró a través de una capa de Celite que se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un 22 % de EtOAc en éter de petróleo para proporcionar un sólido amarillo (5 g, 72 %). M/z 343,0 [M+H]+.
b. (6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metanamina
Se añadió HCl 4 N en dioxano (10 ml) a una solución de N-[(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metil]carbamato de fercbutilo (5 g, 14,61 mmol) en dioxano (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se trituró con n-pentano (20 ml) y Et2O (20 ml) proporcionando un sólido blanco (3,5 g, 86 %). M/z 243,1 (M)+.
c. 2-[2-[(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo
Et3N (6 ml, 43,01 mmol), ácido 2-(2-ferc-butoxi-2-oxo-etil)indano-2-carboxílico (2,17 g, 7,88 mmol) y T3P (8 ml, 10,75 mmol) se añadieron a una solución agitada de (6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metanamina (2 g, 7,16 mmol) en DMF (20 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y se diluyó con agua helada (120 ml). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío proporcionando un sólido blanco (1,9 g, 56 %). M/z 501,3 [M+H]+.
d. 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo
N,N-dimetilprop-2-in-1-amina (331 mg, 3,98 mmol), CuI (75,7 mg, 0,39 mmol) y Et3N (0,56 ml, 3,98 mmol) se añadieron a una solución agitada de 2-[2-[(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (400 mg, 0,79 mmol) en THF (10 ml) a t A y la mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 15 min. Después de eso se añadió PdCh(PPh3)2 (111 mg, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 5 min más. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 80 °C durante 18 h, y se filtró a través de una capa de Celite que se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía Combi-Flash (eluyendo con un 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar un sólido de color pardo pálido (240 mg, 59 %). M/z 504,5 [M+H]+.
e. 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo
Se añadieron TFA:TES (5:1, 6 ml) a una solución de 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (140 mg, 0,27 mmol) en DCM (5 ml) a Ta . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 h y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con n-pentano (10 ml) y Et2O (10 ml). El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (X-BRIDGE-C18 (150 x 30); 5u, Caudal: 25 ml/min; fase móvil: 0,05 % de FA en H2O: ACNACN) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (32 mg, 26 %). M/z 448,2 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 68,83 (1H, s a), 8,14 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz), 7,22-7,20 (2H, m), 7,15-7,13 (2H, m), 4,66 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,47 (2H, s), 3,45 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,99 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,73 (2H, s), 2,26 (6H, s).
Ejemplo 36
Ácido 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000047_0001
a. 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo
Se añadió Pd al 10 % /C (120 mg) a una solución agitada de 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (180 mg, 0,35 mmol) en EtOH (8 ml) a t A en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (globo) durante 20 h, luego se filtró a través de una capa de Celite que se lavó con MeOH (20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El sólido pardo obtenido se usó como tal en la siguiente etapa (155 mg, 85 %). M/z 508,3 [M+H]+.
b. Ácido 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Se añadió TFA:TES (5:1, 5 ml) a una solución de 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (110 mg, 0,216 mmol) en DCM (5 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (KROMOSIL-C18 (25 x 150 mm); 10u; Caudal: 25 ml/min; fase móvil: 0,05 % de FA en H2O: ACNACN) proporcionando el producto del título en forma de un sólido de color blanquecino (65 mg, 67 %). M/z 452,2 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 69,08 (1H, s a), 7,81 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6 Hz), 7,22-7,19 (2H, m), 7,15-7,12 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,45 (2H, d, J = 16 Hz), 2,98 (2H, d, J = 16,4 Hz), 2,72-2,68 (4H, m), 2,25 (2H, dd, J = 7,6 Hz, J = 6,8 Hz), 2,16 (6H, s), 1,76-1,72 (2H, m).
Ejemplo 37
3-[2-[[[2-(carboximetil)indano-2-carbonil] amino]metil]-1,3-benzotiazol-6-il]propil-trimetil-amonio
Figure imgf000047_0002
a. 3-[2-[[[2-(2-ferc-butoxi-2-oxo-etil)indano-2-carbonil]amino]metil]-1,3-benzotiazol-6-il]propil-trimetil-amonio
Se añadió Mel (109 mg, 0,76 mmol) a una solución de 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (130 mg, 0,25 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 h y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se trituró con Et2O (2 x 10 ml) proporcionando un sólido de color blanquecino que se usó como tal en la siguiente etapa (180 mg). M/z 522,3 (M)+. b. 3-[2-[[[2-(carboximetil)indano-2-carbonil]amino]metil]-1,3-benzotiazol-6-il] propil -trimetil-amonio
Se añadió TFA:TES (5:1, 3 ml) a una solución agitada de 3-[2-[[[2-(2-ferc-butoxi-2-oxo-etil)indano-2-carbonil]amino]metil]-1,3-benzotiazol-6-il]propil-trimetilamonio (180 mg, 0,34 mmol) en DCM (5 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con n-pentano (10 ml) y Et2O (10 ml). El compuesto bruto se purificó mediante h PlC preparativa (X-BRIDGE-C18 (150 x 30); 5u; Caudal: 25 ml/min; fase móvil: 0,05 % de FA en H2O: ACN) proporcionando el producto del título en forma de un sólido amarillo pálido (58 mg, 48 % en 2 etapas). M/z 466,2 (M)+. RMN 1H (d6-DMSO) 668,49 (1H, s a), 7,92 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz), 7,19-7,15 (2H, m), 7,12-7,09 (2H, m), 4,66 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,39 (2H, d, J = 16 Hz), 3,29-3,26 (2H, m), 3,02 (9H, s), 2,89 (2H, d, J = 16 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (2H, s), 2,10­ 2,06 (2H, m).
Ejemplo 38 (Método E)
Ácido 2-[2-[[6-(3-aminopropil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000048_0001
a. N-[(E)-3-tributilestannilalil]carbamato de ferc-butilo
Se añadieron hidruro de tributilestaño (10,3 g, 35,4 mmol) y AIBN (264,4 mg, 1,61 mmol) a una solución de N-prop-2-inilcarbamato de ferc-butilo (5 g, 32,2 mmol) en tolueno (60 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 2 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un 3 % de EtOAc en éter de petróleo para proporcionar un líquido incoloro (12 g, 83 %). M/z 348,1 (M-Boc+H)+.
b. 2-[2-[[6-[(E)-3-(ferc-butoxicarbonilamino)prop-1-enil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de fercbutilo
Se añadió N-[(E)-3-tributilestannilalil]carbamato de ferc-butilo (900 mg, 1,99 mmol) a una solución agitada de 2-[2-[(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (500 mg, 0,99 mmol) en DMF (10 ml) a TA y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. Se añadió PdCb(PPh3)2 (140 mg, 0,19 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 min más y se calentó después en un tubo sellado a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua fría (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x1 0 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un 5 % de MeOH en DCM para proporcionar un sólido de color pardo pálido (280 mg, 49 %). M/z 578,3 [M+H]+.
c. 2-[2-[[6-[3-(ferc-butoxicarbonilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo
Se añadió Pd al 10 %/C (120 mg) a una solución agitada de 2-[2-[[6-[(E)-3-(ferc-butoxicarbonilamino)prop-1-enil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (180 mg, 0,31 mmol) en EtOH (8 ml) a Ta en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (globo) durante 16 h y se filtró a través de una capa de Celite que se lavó con MeOH (20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto crudo se usó como tal en la siguiente etapa (135 mg, 75 %). M/z 580,3 [M+H]+.
d. Ácido 2-[2-[[6-(3-aminopropil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Se añadió TFA:TES (5:1, 5 ml) a una solución de 2-[2-[[6-[3-(ferc-butoxicarbonilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (130 mg, 0,22 mmol) en DCM (5 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (X-BRIDGE-C18 (150 x 30); 5u; Caudal: 25 ml/min; fase móvil: 0,05 % de FA en H2O: ACN) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (38 mg, 41 %). M/z 424,2 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 611,40 (1H, s a), 7,82 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz), 7,19-7,09 (4H, m), 4,64 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,42 (2H, d, J = 16,0 Hz), 2,93 (2H, d, J = 16,0 Hz), 2,73-2,68 (4H, m), 2,50-2,48 (2H, s a), 1,82-1,79 (2H, m).
Ejemplo 39
Ácido 2-[2-[[6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000048_0002
Se añadió TFA:TES (5:1,5 ml) a una solución de 2-[2-[[6-[(E)-3-(ferc-butoxicarbonilamino)prop-1-enil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (550 mg, 0,95 mmol) en DCM (10 ml) a t A. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se trituró con Et2O (20 ml) proporcionando un sólido de color blanquecino (300 mg, 74,8 %). M/z 422,1 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 612,10 (1H, s), 8,75 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,95 (3H, s a), 7,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz), 7,23-7,20 (2H, m), 7,16-7,13 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 16 Hz), 6,35-6,29 (1H, m), 4,64 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,65 (2H, s a), 3,46 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,00 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,74 (2H, s).
Ejemplo 40
Ácido 2-[2-[[5-(3-aminopropil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000049_0001
a. N-[(5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metil]carbamato de ferc-butilo
Se añadió CuO (1 g, 12,6 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-2-yodo-anilina (2,5 g, 8,30 mmol) y N-(2-amino-2-tioxo-etil)carbamato de ferc-butilo (2 g, 10,9 mmol) en DMF (15 ml) a Ta y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. A continuación se añadió dppf (929 mg, 1,60 mmol) y Pd2(dba)3 (768 mg, 0,8 mmol) a la mezcla de reacción y se desgasificó con argón durante 5 min más. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 70 °C durante 4 h y se filtró a través de una capa de Celite que se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml) y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un 20 % de EtOAc en éter de petróleo para proporcionar un sólido de color blanquecino (2 g, 71 %). M/z 343,0 [M+H]+.
b. Clorhidrato de (5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metanamina
Se añadió HCl 4 N en dioxano (30 ml) a una solución de N-[(5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metil]carbamato de fercbutilo (3 g, 8,7 mmol) en dioxano (50 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se trituró con n-pentano (20 ml) y Et2O (20 ml) proporcionando un sólido amarillo pálido (2,2 g, 90 %). M/z 243,0 (M)+.
c. 2-[2-[(5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo
Se añadió Et3N (1,5 ml, 10,8 mmol) a una solución agitada de clorhidrato de (5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metanamina (800 mg, 2,8 mmol) en DMF (10 ml) a TA y se agitó durante 15 min. A continuación se añadieron ácido 2-(2-ferc-butoxi-2-oxo-etil)indano-2-carboxílico (1 g, 3,6 mmol), EDC.HCl (833 mg, 4,3 mmol) y HOBt (684 mg, 5,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se diluyó con agua helada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un 25 % de EtOAc en éter de petróleo para proporcionar un sólido de color blanquecino (1 g, 56 %). M/z 501,1 [M+H]+.
d. 2-[2-[[5-[(E)-3-(ferc-butoxicarbonilamino)prop-1-enil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de fercbutilo
Se añadió N-[(E)-3-tributilestannilalil]carbamato de ferc-butilo (713 mg, 1,6 mmol) a una solución agitada de 2-[2-[(5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (400 mg, 0,8 mmol) en DMF (5 ml) a TA y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. A continuación se añadió PdCl2(PPh3)2 (112 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 2 min más, se agitó en un tubo sellado a 75 °C durante 2 h, se diluyó con agua helada (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un 25 % de EtOAc en éter de petróleo para proporcionar un sólido de color blanquecino (240 mg, 52 %). M/z 578,3 [M+H]+.
e. 2-[2-[[5-[3-(ferc-butoxicarbonilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo
Se añadió Pd al 10 %/C (150 mg) a una solución agitada de 2-[2-[[5-[(E)-3-(ferc-butoxicarbonilamino)prop-1-enil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (200 mg, 0,34 mmol) en EtOH (8 ml) a Ta en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (globo) durante 16 h y se filtró a través de una capa de Celite que se lavó con MeOH (20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El sólido pardo se usó como tal en la siguiente etapa (194 mg, 97 %). M/z 580,3 [M+H]+.
f. Ácido 2-[2-[[5-(3-aminopropil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Se añadió TFA:TES (5:1, 2 ml) a una solución de 2-[2-[[5-[3-(ferc-butoxicarbonilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (194 mg, 0,33 mmol) en DCM (5 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (KROMOSIL-C18 (25 x 150 mm); 10 u; Caudal: 25 ml/min; fase móvil: 0,05 % de Fa en H2O: ACN) proporcionando el producto del título en forma de un sólido de color blanquecino (41 mg, 30 %). M/z 424,1 [M+H]+. r Mn 1H (d6-DMSO) 8 11,30 (1H, s a), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18-7,10 (4H, m), 4,64 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,46 (2H, d, J = 16,0 Hz), 2,94 (2H, d, J = 16 Hz), 2,78-2,72 (4H, m), 2,52-2,50 (2H, s a), 1,88-1,86 (2H, m).
Ejemplo 41
Ácido 2-[2-[(6-piperazin-1-il-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000050_0001
a. Ácido 2-[2-[(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Se añadió TFA:TES (5:1, 5 ml) a una solución de 2-[2-[(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (400 mg, 0,79 mmol) en DCM (5 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 h y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con n-pentano (2 x 10 ml). A continuación se añadió agua (12 ml) y se agitó durante 15 min. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (5 ml) y se secó al vacío proporcionando un sólido de color blanquecino (300 mg, 85,7 %). M/z 445,1 [M+H]+.
b. Ácido 2-[2-[[6-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Se añadieron piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (94 mg, 0,50 mmol) y K3PO4 (215 mg, 1,01 mmol) a una solución agitada de ácido 2-[2-[(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético (150 mg, 0,33 mmol) en THF (5 ml) a TA y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. Luego se añadió Ruphos Pd G1 (50 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 min más, luego se agitó en un tubo sellado a 75 °C durante 20 h y se filtró a través de una capa de Celite que se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (KROMOSIL-C18 (25 x 150 mm); 10u; Caudal: 25 ml/min; fase móvil: 0,05 % de Fa en H2O: ACN) proporcionando un sólido de color blanquecino (56 mg, 30 %). M/z 551,2 [M+H]+.
c. Ácido 2-[2-[(6-piperazin-1-il-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Se añadió TFA:TES (5:1, 1 ml) a una solución de ácido 2-[2-[[6-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético (32 mg, 0,05 mmol) en d Cm (1 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (INERTSIL-ODS (250 x 20 mm); 5 u; Caudal: 18 ml/min; fase móvil: 0,05 % de fA en H2O: ACN) proporcionando el producto del título en forma de un sólido amarillo pálido (14 mg, 53,8 %). M/z 451,2 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 89,99 (1H, s a), 8,37 (1H, s a), 7,71 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,20-7,11 (5H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,43 (2H, d. J = 16,5 Hz), 3,10 (4H, s a), 2,96 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,88 (4H, s a), 2,60 (2H, s).
Ejemplo 42 Ácido 2-[2-[[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000050_0002
Se añadieron N-metilpiperazina (40,5 mg, 0,40 mmol) y K3PO4 (171,6 mg, 1,01 mmol) a una solución agitada de ácido 2-[2-[(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético (120 mg, 0,26 mmol) en THF (5 ml) a TA y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. Se añadió Ruphos Pd G1 (39,2 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 min más, se agitó en un tubo sellado a 80 °C durante 20 h y se filtró a través de una capa de Celite que se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (YMC-TRIART-C18 (150 x 30); 10 u; Caudal: 25 ml/min; fase móvil: 0,05 % de FA en H2O: ACN) proporcionando el producto del título en forma de un sólido amarillo (23 mg, 18,4 %). M/z 465,2 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 810,27 (1H, s a), 8,39 (1H, s a), 7,71 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,197,11 (5H, m), 4,59 (2H, d, J = 4,5 Hz), 3,43 (2H, d, J = 16,0 Hz), 3,18-3,16 (4H, m), 2,95 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,57 (2H, s a), 2,47-2,45 (4H, m), 2,22 (3H, s).
Ejemplo 43 Ácido 2-[2-[[6-(4,4-dimetilpiperazin-4-io-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000051_0001
a. N-[[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metil]carbamato de ferc-butilo
Se añadieron N-metil piperazina (657,8 mg, 6,57 mmol) y K3PO4 (2,8 g, 13,1 mmol) a una solución agitada de N-[(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metil]carbamato de ferc-butilo (1,5 g, 4,38 mmol) en THF (20 ml) a TA y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. Se añadió Ruphos Pd G1 (639,1 mg, 0,87 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 min más, se agitó en un tubo sellado a 80 °C durante 16 h y se filtró a través de una capa de Celite que se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un 4 % de MeOH en DCM para proporcionar un sólido amarillo (550 mg, bruto). M/z 363,2 [M+H]+.
b. Clorhidrato de [6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metanamina
Se añadió HCl 4 N en dioxano (4 ml) a una solución de N-[[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metil]carbamato de ferc-butilo (550 mg, 1,51 mmol) en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se trituró con n-pentano (5 ml) y Et2O (5 ml) proporcionando un sólido blanco (450 mg, bruto). M/z 263,1 [M+H]+.
c. 2-[2-[[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo
Se añadió Et3N (1,1 ml, 8,05 mmol) a una solución agitada de clorhidrato de [6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metanamina (400 mg, 1,34 mmol) en DMF (5 ml) a TA y se agitó durante 15 min. A continuación, se añadieron ácido 2-(2-ferc-butoxi-2-oxo-etil)indano-2-carboxílico (407 mg, 1,47 mmol) y T3P (1,18 ml, 2,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un 4 % de MeOH en DCM, proporcionando un sólido amarillo (160 mg, 23 % en 3 etapas). M/z 521,3 [M+H]+.
d. 2-[2-[[6-(4,4-dimetilpiperazin-4-io-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo
Se añadió Mel (130 mg, 0,92 mmol) a una solución de 2-[2-[[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (160 mg, 0,30 mmol) en t Hf (3 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se trituró con Et2O (2 x 10 ml) proporcionando un sólido amarillo que se usó como tal en la siguiente etapa (160 mg, crudo). M/z 535,2 (M)+.
e. Ácido 2-[2-[[6-(4,4-dimetilpiperazin-4-io-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Se añadió TFA:TES (5:1, 2 ml) a una solución agitada de 2-[2-[[6-(4,4-dimetilpiperazin-4-io-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo (120 mg, 0,22 mmol) en DCM (5 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con n-pentano (10 ml) y Et2O (10 ml). El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (X-BRIDGE-C18 (150 x 30); 5 u; Caudal: 25 ml/min; fase móvil: 0,05 % de FA en H2O: ACN) proporcionando el producto del título en forma de un sólido de color rosa pálido (52 mg, 48,5 %). M/z 479,3 (M)+. RMN 1H (d6-DMSO) 6 12,50 (1H, s a), 7,80 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 7,19-7,14 (2H, m), 7,12-7,09 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,57-3,55 (8H, m), 3,39 (2H, d, J = 16 Hz), 3,18 (6H, s), 2,89 (2H, d, J = 16 Hz), 2,38 (2H, s).
Ejemplo 44
Ácido 2-[2-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético
Figure imgf000052_0001
a. 3-bromo-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de bencilo
Se añadieron DIPEA (4,64 ml, 26,81 mmol) y TMSOTf (4,29 ml, 25,73 mmol) a una solución agitada de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de bencilo (5 g, 21,44 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C y se añadió NBS (3,81 g, 21,44 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con un 10-15 % de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando un líquido amarillo pálido (4,5 g, 67,4 %). M/z 312,2 [M+H]+.
b. 2-(aminometil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxilato de bencilo
Se añadió N-(2-amino-2-tioxo-etil)carbamato de ferc-butilo (489,4 mg, 2,57 mmol) a una solución agitada de 3-bromo-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de bencilo (800 mg, 2,57 mmol) ) en IPA (10 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (5 ml), se acidificó (pH~2) con HCl 1N y se extrajo con Et2O (2 x 20 ml). La fase acuosa se basificó (pH~8) con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando un sólido de color pardo pálido (220 mg, 28,5 %). M/z 304,3 [M+H]+.
c. 2-[[[2-(2-ferc-butoxi-2-oxo-etil)indano-2-carbonil]amino]metil]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-carboxilato de bencilo
Et3N (1,5 ml, 10,86 mmol), EDC.HCl (1,25 g, 6,51 mmol) y HOBt (1,02 g, 7,60 mmol) se añadieron a una solución agitada de ácido 2-(2-ferc-butoxi-2-oxo-etil)indano-2-carboxílico (1,5 g, 5,43 mmol) en DMF (15 ml) a TA y se agitó durante 15 min a TA. A continuación se añadió 2-(aminometil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxilato de bencilo (1,64 g, 5,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, se diluyó con agua helada (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un 3-5 % de MeOH en DCM para proporcionar un sólido de color pardo pálido (1,9 g, 68,5 %). M/z 562,2 [M+H]+.
d. 2-[2-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acetato de ferc-butilo
Se añadió Pd al10 %/C (800 mg) a una solución agitada de 2-[[[2-(2-ferc-butoxi-2-oxo-etil)indano-2-carbonil]amino]metil]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxilato de bencilo (800 mg, 1,42 mmol) en MeOH (15 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a t A en atmósfera de H2 (globo) durante 1 día y se filtró a través de una capa de Celite que se lavó con MeOH (50 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un 10-20 % de MeOH en DCM para proporcionar un sólido amarillo pálido (290 mg, 47,6 %). M/z 428,2 [M+H]+.
e. Ácido 2-[2-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético
Se añadieron TFA (0,21 ml, 2,81 mmol) y TES (0,021 ml, 0,14 mmol) a una solución agitada de 2-[2-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acetato de ferc-butilo (60 mg, 0,14 mmol) en DCM (3 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (X-BRIDGE-C18 (150 x 30); 5 u; Caudal: 25 ml/min; fase móvil: 0,05 % de FA en H2O: ACN) proporcionando el producto del título en forma de un sólido ce color blanquecino (15 mg, 29 %). M/z 372,1 [M+H]+. RMN1H (d6-DMSO) 68,71 (1H, m), 7,20-7,17 (2H, m), 7,14-7,11 (2H, m), 4,45 (2H, d, J = 6 Hz), 3,93 (2H, s), 3,41 (2H, d, J = 16,4 Hz), 3,09-3,06 (2H, m), 2,96 (2H, d, J = 16,4 Hz), 2,69 (2H, s a), 2,69-2,65 (2H, m).
Ejemplo 45 Ácido 2-(2-{[(2S)-3-(1H-indol-3-il)-1-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-1-oxopropan-2-il]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000053_0001
a. (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-(1H-indol-3-il)propanoato de 1-metilpiperidin-4-ilo
Una solución de L-N-carbobenciloxitriptófano (1 g, 3 mmol) en DCM (20 ml) se trató con EDC.HCl (850 mg, 4,4 mmol), DMAP (37 mg, 0,3 mmol) y 1 -metilpiperidina-4-ol (510 mg, 4,4 mmol). Después de 2,5 h, la mezcla se lavó con solución ac.de NaHCO3, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con un 0-50 % de IPA en DCM proporcionando un aceite transparente (1,05 g, 82 %). M/z 436,4 [M+H]+.
b. (2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoato de 1 -metilpiperidin-4-ilo
Una solución de (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-(1H-indol-3-il)propanoato de 1 -metilpiperidin-4-ilo (1,05 g, 2,4 mmol) en IPA (25 ml ) se hidrogenó sobre paladio al 10 % sobre carbón vegetal durante 1 h. La filtración y la evaporación dieron un aceite transparente (350 mg, 48 %). M/z 302,4 [M+H]+.
c. (2S)-2-({2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}formamido)-3-(1H-indol-3-il)propanoato de 1-metilpiperidin-4-ilo (Método C)
Una solución de ácido 2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (320 mg, 1,1 mmol), HATU (536 mg, 1,4 mmol) y DIPeA (0,5 ml, 2,9 mmol) en Dm F (10 ml) se agitó durante 0,5 h y luego se añadió (2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoato de 1 -metilpiperidin-4-ilo (192 mg, 0,34 mmol). Después de 45 min, la mezcla se diluyó con EtOAc y con solución ac. de NaHCO3, agua, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con un 0-80 % de IPA en DCM proporcionando un aceite transparente (192 mg, 30 %). M/z 560,7 [M+H]+.
d. Ácido 2-(2-{[(2S)-3-(1H-indol-3-il)-1-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-1-oxopropan-2-il]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Una solución de (2S)-2-({2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}formamido)-3-(1H-indol-3-il)propanoato de 1 -metilpiperidin-4-ilo (90 mg, 0,16 mmol) en DCM (3 ml ) se trató con TFA (1 ml). Después de 0,5 h, la mezcla se diluyó con tolueno y se evaporó. El residuo se disolvió en tolueno y se volvió a evaporar. El residuo se purificó mediante HPLc preparativa (MDAP) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (28 mg, 35 %). M/z 504,6 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 610,80 (1H, s a), 8,00 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,20-7,10 (3H, m), 7,05­ 7,10 (2H, m), 6,97 (1H, t), 4,60 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,40-3,30 (2H, m), 3,18-3,08 (4H, m), 3,00 (1H, d), 2,95 (1H, d), 2,70 (2H, s), 2,30 (1H, m), 2,20 (3H, s), 1,75 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,38 (1H, m).
Ejemplo 46
(2-{[(1S)-2-(1H-indol-3-il)-1-{[2-(trimetilamonio)etil]carbamoil}etil]carbamoil}-1,3-dihidroinden-2-il)acetato
Figure imgf000053_0002
a. 2-(2-{[(1S)-1-{[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}-2-(1H-indol-3-il)etil]carbamoil}-1,3-dihidroinden-2 -il)acetato de terc-butilo
Una solución de ácido 2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (300 mg, 1,09 mmol), HATU (456 mg, 1,2 mmol) y DIPEA (0,3 ml, 1,7 mmol) en DCM (6 ml) se agitó durante 0,25 h, después se añadió una solución de (2S)-2-amino-N-[2-(dimetilamino)etilo] -3-(1H-indol-3-il)propanamida (328 mg, 1,2 mmol) (preparada como en el documento Tammler, U., et al., European J. Med. Chem., 2003, 38, 481) en DCM (4 ml). Después de 22 h, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución ac. saturada de NaHCO3, después el extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se evaporó proporcionando el producto bruto. Esto se cromatografió sobre sílice eluyendo con un 0-10 % (amoníaco 2 M en MeOH) en DCM proporcionando una espuma amarilla (317 mg, 55 %). M/z 533,7 [M+H]+.
b. (2-{[(1S)-2-(1H-indol-3-il)-1-{[2 (trimetilamonio)etil]carbamoil}etil]carbamoil}-1,3-dihidroinden-2-il)acetato
Una solución de 2-(2-{[(1S)-1-{[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}-2-(1H-indol-3-il)etil]carbamoil}-1,3-dihidroinden-2 -il)acetato de tere-butilo (140 mg, 0,26 mmol) en THF (2,5 ml) se trató con Mel (0,025 ml, 0,4 mmol). Después de 2,5 h, se añadió más Mel (0,025 ml, 0,4 mmol). Después de 0,5 h, la mezcla se evaporó para dar una espuma amarilla. Esta se volvió a disolver en DCM (2 ml) y se trató con TFA (0,5 ml). Después de 2,5 h, la mezcla se diluyó con tolueno y se evaporó para dar un aceite amarillo. Este se purificó mediante HPLC preparativa (MDAP) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (70 mg, 55 %). M/z 491,2 (M)+. RMN1H (d6-DMSO) 510,80 (1H, s a), 9,60 (1H, s a), 7,85 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,18-7,10 (3H, m), 7,10 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,00 (1H, t), 4,35 (1H, m), 3,55-3,35 (8H, m), 3,30 (1H, dd), 3,25 (1H, d), 3,10 (9H, s), 2,95 (1H, d), 2,75 (1H, d), 2,70 (1H, d), 2,60 (1H, d), 2,30 (1H, d).
Ejemplo 47
Ácido (S)-2-(2-((1-(íerc-butoxi)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000054_0001
El método B se usó tal como se describe anteriormente (ejemplo 5), usando el clorhidrato del éster tere-butílico del ácido (S)-amino-3-(1H-indol-3-il)-propiónico como amina. M/z 463,2 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 5 12,98 (1H, s a), 10,78 (1H, s), 7,90 (1H, d a), 7,50 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,17-7,10 (5H, m), 7,06 (1H, t), 6,97 (1H, t), 4,38 (1H, c), 3,07 (2H, dd), 2,94 (2H, t), 2,67 (2H, s), 1,28 (9H, s). 2H bajo el pico del agua.
Ejemplo 48 Ácido (S)-2-(2-((1-amino-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000054_0002
El método B se usó tal como se describe anteriormente (ejemplo 5), usando L-tirosinamida como amina. M/z 383,2 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 512,37 (1H, s a), 9,11 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,17-7,10 (6H, m), 6,90 (2H, d), 6,57 (2H, d), 4,31 (1H, m), 3,28 (1H, d), 3,08 (1H, d), 2,99 (1H, dd), 2,85-2,76 (3H, m), 2,69 (1H, dd), 2,62 (1H, d).
Ejemplo 49
(2-(carboximetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carbonil)-L-tirosina
Figure imgf000054_0003
El método B se usó tal como se describe anteriormente (ejemplo 5), usando el éster tere-butílico del ácido (S)-2-amino-3-(4-hidroxil-fenil)-propiónico como amina. M/z 384,2 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 5 12,32 (2H, s a), 9,15 (1H, s a), 7,69 (1H, d), 7,18-7,10 (4H, m), 6,95 (2H, d), 6,61 (2H, d), 4,31 (1H, m), 3,21 (1H, d), 2,97-2,88 (3H, m), 2,81 (1H, dd), 2,66 (2H, s). 1H bajo el pico del agua.
Ejemplo 50
(2-(carboximetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carbonil)-L-triptófano
Figure imgf000055_0001
Se usó el método B tal como se describe anteriormente (ejemplo 5), usando L-triptófano como amina. M/z 407,0 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 6 12,28 (2H, s a), 10,77 (1H, s), 7,73 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,17-7,10 (4H, m), 7,07-7,03 (2H, m), 6,97 (1H, t), 4,45 (1H, c), 3,14 (1H, dd), 3,07 (1H, dd), 2,94 (2H, dd), 2,67 (2H, s). 2H bajo el pico del agua.
Ejemplo 51
Ácido 2-(2-(((1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000055_0002
El método C se usó tal como se describe anteriormente (ejemplo 10), usando clorhidrato de 2-(aminometil)indol como amina. M/z 350 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 612,46 (2H, s a), 8,48 (1H, t), 7,55-7,50 (2H, m), 7,23-7,17 (4H, m), 7,16­ 7,12 (2H, m), 4,52 (2H, d), 3,48 (2H, d), 2,97 (2H, d), 2,72 (2H, s).
Ejemplo 52 Ácido (S)-2-(2-((1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000055_0003
El método C se usó tal como se describe anteriormente (ejemplo 10) usando clorhidrato de L-triptofanamida como amina. M/z 406 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 612,37 (1H, s a), 10,71 (1H, s), 7,68 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,18 (1H, s), 7,16-7,10 (5H, m), 7,04 (1H, t), 6,97-6,93 (2H, m), 4,44 (1H, m), 3,28 (1H, d), 3,22 (1H, d), 3,10 (1H, d), 2,98 (1H, dd), 2,85-2,75 (3H, m), 2,63 (1H, d).
Ejemplo 53
Ácido (S)-2-(2-((3-(1H-indol-3-il)-1-metoxi-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000055_0004
El método C se usó tal como se describe anteriormente (ejemplo 10) usando el clorhidrato del éster metílico de L-triptófano como amina. M/z 421,4 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 611,90 (1H, s a), 10,81 (1H, s a), 8,01 (1H, s a), 7,47 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,18-7,03 (6 H, m), 6,99-6,93 (1H, m), 4,48 (1H, c), 3,54 (3H, s), 3,16 (2H, s), 3,16-3,04 (2H, m), 2,93 (2H, dd), 2,66 (2H, dd).
Ejemplo 54
Ácido 2-(2-((tiazol-2-ilmetil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000056_0001
El método C se usó tal como se describe anteriormente (ejemplo 10), usando 2-(aminomet¡l)tiazol como amina. M/z 317,3 [M+H]+. RMN 1H (d6 -DMSO) ó 12,06 (1H, s a), 8,69 (1H, s a), 7,68 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,22-7,18 (2H, m), 7,15­ 7,10 (2H, m), 4,54 (2H, d), 3,43 (2H, d), 2,98 (2H, d), 2,72 (2H, s).
Ejemplo 55
Ácido 2-(2-((quinolin-2-ilmetil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000056_0002
El método C se usó tal como se describe anteriormente (ejemplo 10), usando quinol-2-ilmetanamina como amina. M/z 361,4 [M+H]+. RMN 1H (d6 -DMSO) ó 12,11 (1H, s a), 8,50 (1H, s a), 8,25 (1H, d), 7,95-7,92 (2H, m), 7,74 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,38 (1H, d), 7,24-7,21 (2H, m), 7,17-7,13 (2H, m), 4,54 (2H, d), 3,50 (2H, d), 3,01 (2H, d), 2,77 (2H, s). Ejemplo 56 Ácido 2-(2-(((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000056_0003
a. (2 -((2 -(metilamino)fenil)amino)-2 -oxoetil)carbamato de tere-butilo
A una solución de Boc-Gly-OH (3,26 g, 18,6 mmol) en DCM (150 ml) se añadieron COMU (8,78 g, 20,5 mmol), DIPEA (7,14 ml, 41,0 mmol) y N-metilbenceno-1,2,-diamina (2,50 g, 20,5 mmol) secuencialmente y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. La FCC (0-100 % de EtOAc en isohexano) dio una espuma de color crema (4,29 g, 82 %). M/z 2 8 0 [M+H]+. b. ((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de (2-((2-(metilamino)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (4,29 g, 15,4 mmol) en AcOH (100 ml) se agitó a 70 °C durante 1 h, después se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con solución ac. saturada de NaHCO3 , se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El sólido resultante se trituró con Et2O/isohexano (1:5) e isohexano, luego se secó al vacío para dar un sólido de color crema (2,53 g, 63 %). M/z 262 [M+H]+.
c. (1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanamina
Una mezcla de (1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (2,53 g, 9,68 mmol) en TFA (20 ml) y DCM (80 ml) se agitó a TA durante 2 h. La solución se aplicó a un cartucho SCX-2 (75 g, prelavado con DCM). El cartucho se lavó con MeOH y después el producto se eluyó con NH32 M en MeOH; la concentración al vacío dio un sólido pardo (1,63 g, cuant.). M/z 162 [M+H]+.
d. Ácido 2-(2-(((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
El método C se usó tal como se describe anteriormente (ejemplo 10), usando (1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanamina como amina. M/z 364,1 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) ó 12,28 (1H, s a), 8,35 (1H, t), 7,58 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,22-7,17 (3H, m), 7,14-7,11 (2H, m), 4,58 (2H, d), 3,71 (3H, s), 3,44 (2H, d), 2,94 (2H, d), 2,72 (2H, s).
Ejemplo 57
Ácido 2-[2-(benzofuran-3-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético
Figure imgf000057_0001
a. Oxima de benzofurano-3-carbaldehído
A una solución de benzofurano-3-carbaldehído (100 mg, 0,68 mmol) en EtOH:H2O (4 ml, 1:1) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (71 mg, 1,02 mmol) e hidróxido de sodio (137 mg, 3,42 mmol) a TA y se agitó a TA durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCl 1 N a pH~2. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua y luego se secó al vacío para obtener el producto (80 mg, 73 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 162,3 [M+H]+.
b. Benzofuran-3-ilmetanamina
A una solución agitada de oxima de benzofuran-3-carbaldehído (80 mg, 0,49 mmol) en AcOH (2 ml) se añadió zinc (49 mg, 0,74 mmol) a TA y se agitó a TA durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría (5 ml) y se basificó con hidróxido de amonio a pH ~9 y luego se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se eliminó el disolvente para dar el producto (60 mg, 82 %) en forma de un líquido de color pardo pálido. M/z 148,3 [M+H]+.
c. Ácido 2-[2-(benzofuran-3-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético
El método C se usó tal como se describe anteriormente (ejemplo 10), usando benzofuran-3-ilmetanamina como amina. M/z 350,46 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó 12,18 (1H, s a), 8,37 (1H, s a), 7,49 (1H, dd, J = 10,8 Hz, J = 8,4 Hz), 7,25-7,12 (6H, m), 6,55 (1H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,42 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,97 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,73 (2H, s).
Ejemplo 58
Ácido 2-[2-[[(1R*)-1-(benzofuran-2-il)etil]carbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000057_0002
El producto del título se sintetizó a partir de 1-(benzofuran-2-il)etano-1-ona siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 57.
El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [ATLANTIS T3 (250 x 19 mm), 5 u, Fase móvil: A: 0,1 % de FA en H2O, B: ACN], Rendimiento del 70 %, sólido de color blanquecino.
Los 180 mg de mezcla de enantiómeros se purificaron mediante SFC [Chiralcel OX-H (4,6 x 250 mm), 5 u, Fase móvil: 80 % de CO2 gas, 20 % (DEA al 0,5 % en MeOH)]. M/z 364,5 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): ó 12,18 (1H, s a), 8,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,55-7,49 (2H, m), 7,27-7,11 (6H, m), 6,60 (1H, s), 5,20-5,12 (1H, m), 3,43 (2H, d, J = 16 Hz), 2,95 (2H, dd, J = 16 Hz, J = 3 Hz), 2,73 (2H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,9 Hz).
Ejemplo 59
Ácido 2-[2-[[(1S*)-1-(benzofuran-2-il)etil]carbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000058_0001
M/z 364,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 512,20 (1H, s a), 8,46 (1H, s a), 7,55 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 1,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27-7,11 (6H, m), 6,61 (1H, s), 5,20-5,13 (1H, m), 3,43 (2H, d, J = 16,4 Hz), 2,96 (2H, dd, J = 16,4 Hz, J = 4,8 Hz), 2,69 (2H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 60 Ácido 2-(2-(((4-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000058_0002
a. ((4-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
Se añadió una solución de 2-fluoro-6-yodoanilina (200 mg, 0,844 mmol) en DMF (0,5 ml) a una mezcla de (2-amino-2-tioxoetil)carbamato de ferc-butilo (209 mg, 1,10 mmol), CuO (101 mg, 1,27 mmol), Pd2(dba)3 (77 mg, 0,084 mmol) y dppf (94 mg, 0,169 mmol) en DMF (1 ml). El vial sellado se agitó a 90 °C durante 1 h y se enfrió a TA. La FCC ( 10­ 30 % de EtOAc en isohexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (217 mg, 91 %). M/z 305 (M+Na)+.
b. (4-Fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metanamina
A una solución enfriada con hielo de (4-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (284 mg, 1,01 mmol) en DCM (4 ml) se añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a TA durante 2 h, después se evaporó, mediante destilación azeotrópica,, dos veces con tolueno. El residuo se disolvió en una mezcla de DCM y MeOH y se cargó en un cartucho SCX-2 de 2 g. El cartucho se lavó con una mezcla de DCM/MeOH (1:1), después se eluyó con NH3 1 M en MeOH; la concentración al vacío dio un residuo. La FCC (1-5 % [NH32 M en MeOH] en DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo claro (71,2 mg, 39 %). M/z 183 [M+H]+.
c. 2-(2-(((4-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo
A una solución de ácido 2-[2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (118 mg, 0,43 mmol), (4-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metanamina (71 mg, 0,39 mmol) y DIPEA (0,20 ml, 1,17 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió HATU (222 mg, 0,58 mmol) en porciones durante 3 min. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y luego se repartió entre EtOAc y HCl diluido. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, después con salmuera, se secaron (Na2SO4 ) y se concentraron al vacío para dar un residuo. La FCC ( 20-40 % de EtOAc en isohexano) proporcionó el compuesto del título en forma de una goma incolora (187 mg, cuant.). M/z 463 (M+Na)+.
d. Ácido 2-(2-(((4-Fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
A una solución enfriada con hielo de 2-(2-(((4-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo (0,39 mmol) en DCM (4 ml) se añadió TFA (1,5 ml). La mezcla se agitó a TA durante 3 h, después se evaporó, mediante destilación azeotrópica, dos veces con tolueno para dar un residuo. La FCC (2-8 % de MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma incolora (123 mg, 82 %, 2 etapas). M/z 385,0 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 512,19 (1H, s a), 8,79 (1H, t), 7,84 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,36-7,31 (1H, m), 7,24­ 7,20 (2H, m), 7,18-7,12 (2H, m), 4,68 (2H, d), 3,47 (2H, d), 3,00 (2H, d), 2,74 (2H, s).
Ejemplo 61
Ácido 2-(2-(((4-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000059_0001
Mediante el método D (ejemplo 60), pero usando 2-bromo-6-yodoanilina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco. M/z 444,8 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 612,17 (1H, s a), 8,82 (1H, s a), 8,04 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,32 (1H, t), 7,24-7,19 (2H, m), 7,17-7,12 (2H, m), 4,68 (2H, d), 3,49 (2H, d), 3,00 (2H, d), 2,74 (2H, s).
Ejemplo 62
Ácido 2-(2-(((4-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000059_0002
Mediante el método D (ejemplo 60), pero usando 2-yodo-6-metoxianilina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco. M/z 396,9 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 612,16 (1H, s a), 8,72 (1H, t), 7,54 (1H, d), 7,33 (1H, t), 7,23-7,19 (2H, m), 7,16-7,12 (2H, m), 7,02 (1H, d), 4,63 (2H, d), 3,93 (3H, s), 3,47 (2H, d), 2,99 (2H, d), 2,74 (2H, s).
Ejemplo 63
Ácido 2-(2-(((4-yodobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000059_0003
a. 2,6-Diyodoanilina
Se añadió AcOH (0,12 ml, 2,1 mmol) a una solución de 2-yodoanilina (438 mg, 2,0 mmol) en tolueno (40 ml). Después de agitar durante 5 min a TA, se añadióW-yodosuccinimida (450 mg, 2,0 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h, después se lavó con una mezcla de NaHCO3 y metabisulfito de sodio en agua, seguido de agua, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar un residuo. La FCC (5-20 %EtOAc en isohexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo pálido (163 mg, 24 %). M/z 346 [M+H]+.
b. ((4-yodobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo
Se añadió una solución de 2,6-diyodoanilina (100 mg, 0,29 mmol) en ACN (1,5 ml) a una mezcla de (2-amino-2-tioxoetil)carbamato de tere-butilo (66 mg, 0,348 mmol), óxido de calcio (24 mg, 0,44 mmol), PD2(dba)3 (53 mg, 0,058 mmol) y dppf (129 mg, 0,232 mmol) en ACN (0,5 ml). El vial sellado se agitó a 60 °C durante 5 h y se enfrió a TA. La FCC (0-15 % de EtOAc en tolueno, después 10-30 %de EtOAc en isohexano) proporcionó el compuesto del título en forma de una goma amarilla (46 mg, 41 %). M/z 413 (M+Na)+.
c. Ácido 2-(2-(((4-yodobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Mediante el método D (ejemplo 60), pero usando ((4-yodobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro. M/z 493,3 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 612,17 (1H, s a), 8,82 (1H, s a), 8,04 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,25-7,20 (2H, m), 7,18-7,12 (3H, m), 4,67 (2H, d), 3,49 (2H, d), 3,00 (2H, d), 2,75 (2H, s).
Ejemplo 64
Ácido 2-(2-(((4-etoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000060_0001
a. 1 etoxi-3-yodo-2-nitrobenceno
Se añadió en porciones ferc-butóxido de potasio (92 mg, 0,824 mmol) durante 5 min a una solución de 1-fluoro-3-yodo-2-nitrobenceno (200 mg, 0,749 mmol) y EtOH (0,052 ml, 0,90 mmol) en tolueno (3 ml), después la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La FCC (tolueno) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (247 mg, se asume que es cuantitativo). RMN-1H (CDCla) ó 7,41 (1H, d), 7,10 (1H, t), 7,00 (1H, d), 4,13 (2H, c), 1,40 (3H, t).
b. 2-etoxi-6-yodoanilina
A una solución de 1-etoxi-3-yodo-2-nitrobenceno (0,749 mmol) en EtOH (3 ml) se añadió polvo de hierro (210 mg, 3,75 mmol). Se añadió AcOH (0,80 ml, 14,0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 5 min, después se calentó a 85 °C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOH y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando un residuo. La FCC (50-100 % de tolueno en isohexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (171 mg, 87 %, 2 etapas). M/z 264 [M+H]+.
c. Ácido 2-(2-(((4-Etoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Mediante el método D (ejemplo 60), pero usando 2-etoxi-6-yodoanilina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco. M/z 411,4 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) ó 12,16 (1H, s a), 8,73 (1H, t), 7,53 (1H, d), 7,31 (1H, t), 7,24­ 7,19 (2H, m), 7,17-7,12 (2H, m), 7,00 (1H, d), 4,64 (2H, d), 4,21 (2H, c), 3,47 (2H, d), 2,99 (2H, d), 2,74 (2H, s), 1,41 (3H, t).
Ejemplo 65
Ácido 2-(2-(((4-metilbenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000060_0002
Mediante el método D (ejemplo 60), pero usando o-toluidina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro. M/z 381,3 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) ó 12,16 (1H, s a), 8,73 (1H, t), 7,81 (1H, m), 7,31-7,27 (2H, m), 7,24-7,19 (2H, m), 7,17-7,11 (2H, m), 4,67 (2H, d), 3,48 (2H, d), 3,00 (2H, d), 2,75 (2H, s), 2,63 (3H, s).
Ejemplo 66
Ácido 2-(2-(((4-morfolinobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000060_0003
a. 4-(3 -yodo-2-nitrofenil)morfolina
A una solución de 1-fluoro-3-yodo-2-nitrobenceno (228 mg, 0,854 mmol) en tolueno (3 ml) se añadió carbonato de potasio (177 mg, 1,28 mmol) y morfolina (1 ml). La mezcla se calentó a 85 °C durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, después con salmuera, se secaron (Na2SO4 ) y se concentraron al vacío para dar un residuo. La FCC (20-50 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (168 mg, 59 %). M/z 335 [M+H]+.
b. Ácido 2-(2-(((4-morfolinobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Mediante el método D (ejemplo 60), pero usando 4-(3-yodo-2-nitrofenil)morfolina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco. M/z 452,4 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) ó 12,15 (1H, s a), 8,72 (1H, t), 7,54 (1H, d), 7,28 (1H, t), 7,24-7,19 (2H, m), 7,17-7,12 (2H, m), 6,88 (1H, d), 4,65 (2H, d), 3,84-3,77 (4H, m), 3,47 (2H, d), 3,40-3,34 (4H, m), 3,00 (2H, d), 2,73 (2H, s).
Ejemplo 67
Ácido 2-(2-(((6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000061_0001
a. 2-(2-(((6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de terc-butilo
A una solución de 2-(2-(((6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de terc-butilo (1,5 g, 3,0 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió acetato de potasio (588 mg, 6,0 mmol) y Bpin (838 mg, 3,3 mmol) a TA y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. A continuación se añadió PdCh(dppf).DCM (171 mg, 0,21 mmol) a la mezcla de reacción y se purgó con argón durante 5 min más. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó la capa con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó para dar el producto bruto (1,6 g, bruto) en forma de un semisólido pardo. Mezcla de ácido borónico M/z 467,2 (M+H)+ y éster boronato M/z 549,2 (M+H)+.
b. Ácido(2-((2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamido)metil)benzo[d]tiazol-6-il)borónico
A una solución de 2-(2-(((6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de terc-butilo (1,6 g, 2,9 mmol) en THF:H2O (4:1, 20 ml) se añadió peryodato de sodio (1,9 g, 8,7 mmol) a TA y se agitó durante 30 min. A continuación se añadió HCl 1 N (2 ml, 2,0 mmol) a la mezcla de reacción a TA y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el disolvente. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 100-200, gradiente 10 % de MeOH/DCM) para proporcionar el producto (900 mg, 66 %) en forma de un sólido amarillo. M/z 467,2 [M+H]+.
c. 2-(2-(((6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2 -il)acetato de tercbutilo
A un a solución de ácido (2-((2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamido)metil)benzo[d]tiazol-6-il)borónico (320 mg, 0,68 mmol) en DCM (10 ml) se añadió Et3N (0,58 ml, 4,11 mmol) y tamices moleculares (1 g) a TA. A continuación, la mezcla de reacción se purgó con oxígeno durante 10 min. Después de eso, se añadieron a TA diclorhidrato de N,N-dimetilazetidin-3-amina (237 mg, 1,37 mmol) y Cu(OAc)2 (373 mg, 2,05 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con oxígeno durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a TA en atmósfera de oxígeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó la capa con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 12 g, gradiente 5 % - 10 % de MeOH/DCM) para proporcionar el producto (120 mg, 33,6 %) en forma de una masa espesa de color pardo pálido. M/z 521, 2 (M+H)+.
d. Ácido 2-(2-(((6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
A una solución de 2-(2-(((6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2 -il)acetato de terc-butilo (110 mg, 0,21 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA:TES (5:1, 1 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a TA durante 2 h y el disolvente se eliminó hasta dejar un residuo. El residuo anterior se trituró con n-pentano y Et2O para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [INERTSIL-ODS (250 X 20 mm), 5 u, Fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (A:B):- 0/10, 8/60, 8,1/98, 10/98, 10,1/10, 13/10; Caudal: 20 ml/min] para dar el producto (26 mg, 26,8 %) en forma de un sólido amarillo pálido. M/z 465,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ó 12,21 (1H, s a), 8,66 (1H, s a), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,21-7,19 (2H, m), 7,15-7,12 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 2 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz), 4,56 (2H, d, J = 6 Hz), 3,94 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H, dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz), 3,45 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,20-3,18 (1H, m), 2,98 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,72 (2H, s), 2,11 (6H, s).
Ejemplo 68
2-[2-[[6-[3-trimetilamonio)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
Figure imgf000062_0001
a. Yoduro de 1-(2-((2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamido)-metil)benzo[d]tiazol-6-il)-N, N,N-trimetilazetidin-3-aminio
A una solución de 2-(2-(((6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2 -il)acetato de terc-butilo (120 mg, 0,23 mmol) en THF (5 ml) se añadió Mel (0,04 ml, 0,69 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se trituró con n-pentano y Et2O para dar el producto (120 mg, crudo) en forma de un sólido amarillo. M/z 535,2 (M)+.
b. 2-[2-[[6-[3-(trimetilamonio)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
A una solución de yoduro de 1-(2-((2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamido)metil)benzo[d]tiazol-6-il)-N,N,N-trimetilazetidin-3-aminio (110 mg, 0,20 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA:TES (5:1, 1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 h y el disolvente se eliminó hasta dejar un residuo. El residuo anterior se trituró con n-pentano y Et2O. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [YMC-TRIART-C18 (150 x 25 mm), 10 u, Fase móvil: A: O, 05 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (A:B):- 0/10, 750, 7,1/98, 9/98, 9,1/10, 11/10; Caudal: 25 ml/min] para proporcionar el producto (48 mg, 48,9 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 479,2 (M)+. r MN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): ó 7,77 (1H, d, J = 9 Hz), 7,17-7,15 (2H, m), 7,12-7,10 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,5 Hz), 4,59 (2H, d, J = 6 Hz), 4,48-4,45 (1H, m), 4,32-4,30 (2H, dd, J = 10 Hz, J = 3,5 Hz), 4,09 (2H, dd, J = 10 Hz, J = 8,0 Hz), 3,40 (2H, d, J = 16 Hz), 3,15 (9H, s), 2,90 (2H, d, J = 16 Hz), 2,43 (2H, s).
Ejemplo 69
Ácido 2-[2-[[6-(2-aminoetilamino)-1,3-benzotiazol-2-il] metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000062_0002
a. 2-(2-(((6-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)amino)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de terc-butilo
A una solución agitada de ácido (2-((2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamido)metil)benzo[d]tiazol-6-il)borónico (400 mg, 0,85 mmol) en DCM (15 ml) se añadió Et3N (0,6 ml, 4,29 mmol) y tamices moleculares (500 mg) a TA y se purgó con oxígeno durante 10 min. A continuación se añadieron (2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (164 mg, 1,03 mmol) y Cu(OAc)2 (466 mg, 2,57 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con oxígeno durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a TA en atmósfera de oxígeno durante 16 h, se filtró a través de una capa de Celite y se lavó la capa con DCM. El filtrado se evaporó. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 12 g, gradiente 5 % - 10 % de MeOH/DCM) para proporcionar el producto (130 mg, 26 %) en forma de un sólido verde. M/z 581,2 [M+H]+.
b. 2-[2-[[6-[3-(trimetilamonio)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
A una solución de 2-(2-(((6-((2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)amino)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo (120 mg, 0,2 mmol) en d Cm (5 ml) se añadió TFA:TES (1,2 ml, 5:1) a TA. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a TA durante 4 h y se eliminó el disolvente. El residuo anterior se trituró con n-pentano y Et2O. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [KROMASIL-C18-(150 x 25 mm), 10 u, Fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O: B: ACN, Gradiente: (T%B):- 0/5, 740, 7,1/98, 9/98, 9,1/5, 11/5; Caudal: 25 ml/min] para dar el producto del título (45 mg, 52 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 425,1 (M+H)+. RMN 3H (500 MHz, DMSO-cfe): 7,61 (1H, d, J = 9 Hz), 7,20-7,18 (2H, m), 7,14-7,12 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,5 Hz), 5,97 (1H, t, J = 4,5 Hz), 4,55 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,45 (2H, d, J = 16 Hz), 3,22 (2H, obs), 2,96 (2H, d, J = 16 Hz), 2,96-2,86 (2H, m), 2,63 (2H, s).
Ejemplo 70
Ácido 2-[2-[[6-[3-(2-aminoetil)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000063_0001
a. 2-(2-(((6-(3 -(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)azetidin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo
A una solución agitada de ácido (2-((2-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamido)metil)benzo[d]tiazol-6-il)borónico (400 mg, 0,85 mmol) en DCM (10 ml) se añadió Et3N (0,36 ml, 2,57 mmol) y tamices moleculares (500 mg) a TA.con purga de aire. Después de 10 min, se añadió clorhidrato de (2-(azetidin-3-il)etil)carbamato de ferc-butilo (110 mg, 0,42 mmol) y Cu(OAc)2 (156 mg, 0,85 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de color verdoso se agitó a TA en atmósfera de aire durante 16 h, se filtró a través de una capa de Celite y la capa se lavó con DCM. El filtrado se evaporó. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [KROMOSIL-C18 (150 x 25), 10 u, Fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (T%B):-0/50, 8/80, 10/80, 10,1/98, 12/98, 12,1/50, 14/50; Caudal: 25 ml/min] para proporcionar el producto (105 mg, 20 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 621,3 [M+H]+.
b. Ácido 2-[2-[[6-[3-(2-aminoetil)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
A una solución agitada de 2-(2-(((6-(3-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)azetidin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo (90 mg, 0,14 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a TA durante 4 h y se eliminó el disolvente. El residuo anterior se trituró con n-pentano y Et2O. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [YMC-TRIART-C18 (150 x 25), 10 u; Fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (T%B):-0/10, H53, 7,1/98, 9/98, 9,1/10, 11/10; Caudal: 25 ml/min] para proporcionar el producto del título (40 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 465,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 11,05 (1H, s a), 7,68 (1H, d, J = 9 Hz), 7,17-7,15 (2H, m), 7,12-7,09 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,5 Hz), 4,60 (2H, d, J =5 Hz), 3,88 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,43-3,46 (6H, obs), 2,94 (2H, d, J = 16 Hz), 2,72-2,60 (3H, m), 1,85-1,79 (2H, m).
Ejemplo 71
Ácido 2-[2-[[6-(6-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)-1,3-benzotiazol-2-il] metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000063_0002
a. 2-(2-(((6-(6-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3- dihidro-1H-inden-2 il)acetato de ferc-butilo
A una solución agitada de ácido (2-((2-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamido)metil)benzo[d]tiazol-6-il)borónico (350 mg, 0,75 mmol) en DCM (40 ml) se añadió Et3N (0,31 ml, 2,25 mmol) y tamices moleculares (500 mg) a TA con purga de aire. Después de 10 min, se añadió 2-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (168 mg, 1,5 mmol) y Cu(OAc)2 (273 mg, 1,52 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de color verdoso se agitó a TA en atmósfera de aire durante 16 h, se filtró a través de una capa de Celite y la capa se lavó con DCM. El filtrado se evaporó. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa HPLC [X-BRIDGE -C18 (150 x 30 mm); 5 u, Fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (T%B):- 0/20, 8/70, 8,1/98, 10/98, 10,1/20, 13/20; Caudal: 25 ml/min] para dar el producto (110 mg, 27 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. M/z 533,3 [M+H]+.
b. Ácido 2-[2-[[6-(6-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
A una solución agitada de 2-(2-(((6-(6-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) en d Cm (5 ml) se añadió TFA (1 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a TA durante 4 h y se eliminó el disolvente. El residuo se trituró con n-pentano y Et2O. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [SUNFIRE -C18 (150 x 25 mm); 5 u, Fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (T%B):- 0/10, 1/10, 740, 8/40, 8,1/98, 10,1/98, 10,1/10, 13/10; Caudal: 25 ml/min] para proporcionar el producto del título (29 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 477,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 8,71 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21-7,19 (2H, m), 7,15­ 7,12 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 2 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 2 Hz), 4,55 (2H, d, J = 6 Hz), 3,92 (4H, s), 3,55 (4H, obs), 3,44 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,98 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,71 (2H, s), 2,34 (3H, s).
Ejemplo 72
Ácido 2-[2-[[5-(2-aminoetilamino)-1,3-benzotiazol-2-il] metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000064_0001
El método F se utilizó tal como se describe anteriormente (ejemplo 67 y 69), usando 2-(2-(((5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [YMC-TRIART-C18 (150 x 25 mm), 10 u, Fase móvil A: 0,05 % de ácido fórmico en H2O, B: MeCN, Gradiente: (T%B):- 0/10, 8/55, 8,1/98, 10/98, 10,1/10, 12/10; Caudal: 25 ml/min], Rendimiento del 24,6 %, sólido de color blanquecino. M/z 425 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): ó 10,46 (1H, s a), 7,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19­ 7,17 (2H, m), 7,13-7,11 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,0 Hz), 5,98 (1H, s a), 4,61 (2H, d, J = 6 Hz), 3,43 (2H, d, J = 16 Hz), 3,21 (2H, obs), 2,95 (2H, d, J = 16 Hz), 2,90-2,88 (2H, m), 2,50 (2H, s).
Ejemplo 73
Ácido 2-[2-[[5-(3-aminoazetidin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000064_0002
El método F se utilizó tal como se describe anteriormente (ejemplo 67 y 70), usando 2-(2-(((5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo y N-(azetidin-3-il)carbamato de ferc-butilo. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [X-BRIDGE-C18 (150 x 30 mm), 5 u, Fase móvil: A: 0,05 % de TFA en H2O, B: MeCN, Gradiente: (% B): 0/10, 8/50, 9/50, 9,1/98, 11/98, 11,1/10, 14/10, 20 Caudal: 25 ml/min], Rendimiento del 20 %, sólido amarillo pálido. M/z 437,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): ó 9,57 (1H, s a), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,19 (2H, m), 7,14-7,11 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 2 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,08 (2H, s a), 3,84-3,80 (1H, m), 3,46-3,42 (4H, obs), 2,98 (2H, d, J = 16 Hz), 2,65 (2H, s).
Ejemplo 74
Ácido 2-[2-[[5-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000065_0001
El método F se utilizó tal como se describe anteriormente (ejemplo 67), usando 2-(2-(((5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [X-b RiDGE-C18 (150 x 30 mm), 5 u, Fase móvil A: 0,05 % de ácido fórmico en H2O, B: MeCN, Gradiente: (%B):- 0/10, 8/50, 9/50, 9,1/98, 11/98, 11,1/10, 14/10; Caudal: 18 ml/min], Rendimiento del 18 %, sólido de color blanquecino. M/z 465,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ó 12,14 (1H, s a), 8,69 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22-7,19 (2H, m), 7,15-7,12 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz), 4,59 (2H, d, J = 6 Hz), 3,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, dd, J = 7 Hz, J = 6 Hz), 3,46 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,22-3,18 (1H, m), 2,99 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,73 (2H, s), 2,12 (6H, s).
Ejemplo 75
2-[2-[[5-[3-(trimetilamonio)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
Figure imgf000065_0002
El método F se utilizó tal como se describe anteriormente (ejemplo 67 y 68), usando 2-(2-(((5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [KROMOSIL-C18 (150 x 25 mm), 10 u, Fase móvil A: 0,05 % de ácido fórmico en H2O, B: MeCN, Gradiente: (% B):- 0/10, 7,5/41, 7,6/98, 10/98, 10,1/10, 12/10; Caudal: 25 ml/min], Rendimiento del 36 %, sólido de color blanquecino. M/z 479 (M)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ó 12,62 (1H, s a), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16-7,15 (2H, m), 7,11-7,09 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J = 8,5 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,48-4,46 (1H, m), 4,34 (2H, dd, J = 10,0 Hz, J = 3,5 Hz), 4,09 (2H, dd, J = 10,0 Hz, J = 8 Hz), 3,39 (2H, d, J = 16,0 Hz), 3,16 (9H, s), 2,89 (2H, d, J = 16,0 Hz), 2,39 (2H, s).
Ejemplo 76
Ácido 2-[2-[[5-[2-(dimetilamino)etilamino]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000065_0003
El método F se utilizó tal como se describe anteriormente (ejemplo 67), usando 2-(2-(((5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo y N',N'-dimetiletano-1,2-diamina. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [YMC TRIART C18 (150 x 25 mm); 10 u, fase móvil: A: 0,05 % de ácido fórmico en H2O, B: MeCN, Gradiente (% B): 0/5, 8/50, 8,1/98, 10,5/98, 10,5/5, 13/5, Caudal: 25 ml/min], Rendimiento del 21 %, sólido de color blanquecino. M/z 453,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ó 8,71 (1H, t, d = 6 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22-7,20 (2H, m), 7,15-7,12 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 2 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz), 5,61 (1H, s a), 4,59 (2H, d, J = 6 Hz), 3,45 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,164-3,12 (2H, t a), 2,99 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,72 (2H, s), 2,56­ 2,54 (2H, t a), 2,26 (6H, s).
Ejemplo 77
2-[2-[[5-[2-(trimetilamonio)etilamino]-1,3-benzotiazol-2-il] metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
Figure imgf000066_0001
El método F se utilizó tal como se describe anteriormente (ejemplo 67 y 68), usando 2-(2-(((5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo y N',N'-dimetiletano-1,2-diamina. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [X-BRIDGE-C18 (150 x 30 mm), 5 u, fase móvil: A: 0,05 % de ácido fórmico en H2O, B: MeCN, Gradiente (% B): 0/15, 8/58, 8,1/98, 10/98, 10,1/15, 13/15, Caudal: 25 ml/min], Rendimiento del 36,6 %, sólido amarillo pálido. M/z 467,1 (M)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ó 12,48 (1H, s a), 7,70 (1H, d, J = 9 Hz), 7,16 -7,09 (5H, m), 6,79 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,5 Hz), 6,05 (1H, t a), 4,61 (2H, d, J = 5 Hz), 3,65-3,56 (2H, m), 3,52-3,48 (2H, m), 3,42-3,38 (2H, obs), 3,15 (9H, s), 2,90 (2H, d, J = 16 Hz), 2,39 (2H, s).
Ejemplo 78
Ácido 2-[2-[[6-(3-aminociclobutoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000066_0002
El método F se utilizó tal como se describe anteriormente (ejemplo 67 y 69), usando N-(3-hidroxiciclobutil)carbamato de tere-butilo. El compuesto bruto se purificó mediante Hp Lc preparativa [YMC-TRIART-C18 (150 x 25 mm), 10 u, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido fórmico en H2O, B: MeCN, Gradiente: (%B):-0/5, 8/40, 9/40, 9,1/98, 11/98, 11,1/5, 13/5; Caudal: 20 ml/min], Rendimiento del 23,8 %, sólido blanco. M/z 452,1 [M+H]+. La HPLC quiral mostró un 13 % / 86 % de isómeros cis/trans. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ó 9,80 (1H, s a, 1 H), 7,79-7,77 (1H, m), 7,45-7,39 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,20-7,18 (2H, m), 7,14-7,11 (2H, m), 6,99-6,97 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,40-3,37 (1H, m), 3,43 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,16-3,11 (1H, m), 2,96 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,84-2,81 (2H, m), 2,62 (2H, s), 1,90-1,88 (2H, m).
Ejemplo 79
Ácido 2-[2-[ [6-[3-(dimetilamino)ciclobutoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000066_0003
a. 3-aminociclobutanol
A una solución agitada de (3-hidroxiciclobutil) carbamato de tere-butilo (500 mg, 2,67 mmol) en DCM (5 ml), se añadió TFA (1,0 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó. El compuesto bruto se trituró con pentano (20 ml) para obtener 3-aminociclobutanol puro (310 mg, bruto) en forma de un material pegajoso de color amarillo pálido. M/z 88,2 (M+H)+.
b. 3-(dimetilamino)ciclobutanol
Se añadieron HCHO (3 ml) y HCOOH (3 ml) en 3-aminociclobutanol (300 mg, 3,44 mmol) a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se disolvió en MeOH (20 ml) y se trató con una resina Dowex 50WX4 (forma H+) durante 30 minutos. A continuación la resina se filtró y se lavó con MeOH (2 x 10 ml). Después de eso, la resina se eluyó con NH37,0 M en MeOH (100 ml) y el eluyente se evaporó para obtener 3-(dimetilamino)ciclobutanol (92 mg, 30 % de rendimiento en 2 etapas) en forma de un material pegajoso de color amarillo pálido. M/z 116,0 [M+H]+.
c. Ácido 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)ciclobutoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Se utilizó el método F tal como se describe anteriormente (ejemplo 67), usando 3-(dimetilamino)ciclobutanol. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [(YMC-TRIART-C18 (150 x 25 mm), 10 u, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido fórmico en H2O: B: MeCN, Gradiente: (% B):- 0/10, 8/45, 9/45, 9,1/98, 11/98, 11,1/10, 13/10, Caudal: 25 ml/min], Rendimiento del 19 %, sólido de color blanquecino. M/z 480,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 5 9,82 (1H, s a), 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,20-7,18 (2H, m), 7,14-7,11 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 4,59 (2H, d, J = 6 Hz), 4,47-4,44 (1H, m), 3,43 (2H, d, J = 16 Hz), 2,98 (2H, d, J = 16 Hz), 2,69­ 2,63 (2H, m), 2,62 (2H, s), 2,36-2,32 (1H, m), 2,04 (6H, s), 1,84-1,78 (2H, m).
Ejemplo 80
Ácido 2-[2-[[6-(2-aminoetil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000067_0001
a. 2-(2-(((6-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo
A una solución de 2-(2-(((6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo (250 mg, 0,5 mmol) en tolueno:H2O (3:1, 12 ml) se añadió Cs2CO3 (324 mg, 1,0 mmol) y (2-((terebutoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (150 mg, 0,6 mmol) a TA y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. A continuación se añadió PdCh(dppf).DCM (20 mg, 0,02 mmol) a la mezcla de reacción y se purgó con argón durante 5 min más. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera. A continuación, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 100-200, gradiente 35 % - 40 % de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el producto (100 mg, 35,5 %) en forma de un semisólido pardo. M/z 566,3 [M+H]+.
b. Ácido 2-[2-[[6-(2-aminoetil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
A una solución de 2-(2-(((6-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo (110 mg, 0,2 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a TA durante 4 h y se eliminó el disolvente. El residuo se trituró con n-pentano y Et2O. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [X-SELECT-CN (250 x 20 mm), 5 u, Fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (T%B):-0/5, 8/50, 9/50, 9,1/98, 11/98, 11,1/5, 14/5; Caudal: 20 ml/min] para obtener el producto del título (23,6 mg, 29,6 %) en forma de un sólido blanco. M/z 409,9 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-Ó6): 5 10,48 (1H, s a), 7,86 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,19-7,18 (2H, m), 7,13-7,11 (2H, m), 4,64 (2H, d, J = 5 Hz), 3,43 (2H, d, J = 16 Hz), 3,05-2,85 (6H, m), 2,58 (2H, s).
Ejemplo 81
Ácido 2-[2-[[6-[(dimetilamino)metil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000067_0002
a. 2-(2-(((6-((dimetilamino)metil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo
A una solución de 2-(2-(((6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo (1 g, 2,0 mmol) en Th F:H2O (10:1,20 ml) se añadió Cs2CO3 (1,9 g, 6,0 mmol) y ((dimetilamino)metil)trifluoroborato de potasio (396 mg, 2,4 mmol) a TA y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. A continuación se añadieron a la mezcla de reacción 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (95,3 mg, 0,2 mmol) y acetato de paladio (67,3 mg, 0,1 mmol) y se purgó con argón durante 5 min más. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 80 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y la capa se lavó con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 100-200, gradiente 10 % de MeOH/DCM y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de fase inversa en un cartucho C18 de 40 g, gradiente 35 %-40 % de ACN/0,05 % de FA en H2O) para proporcionar el producto (160 mg, 16,7 %) en forma de un semisólido amarillo. M/z 480,1 [M+H]+.
b. Ácido 2-[2-[[6-[(dimetilamino)metil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
A una solución de 2-(2-(((6-((dimetilamino)metil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo (50 mg, 0,1 mmol) en DCM (2 ml) se añadió TFA (0,7 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a TA durante 2 h y se eliminó el disolvente. El residuo se trituró con n-pentano y Et2O. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [SYMMETRY-C8 (19 x 300 mm), 7 u, Fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (T%B):- 0/10, 745, 7,1/98, 10/98, 10,1/10, 14/10; Caudal: 20 ml/min] para proporcionar el producto del título (28,7 mg, 36 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 424,1 [M+h ]+. Rm N 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 68,74 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,99 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22-7,20 (2H, m), 7,15-7,12 (2H, m), 4,65 (2H, d, J = 6 Hz), 3,87 (2H, s a), 3,46 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,00 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,74 (2H, s), 2,40 (6H, s).
Ejemplo 82
2-[2-[[6-[(trimetilamonio)metil]-1,3-benzotiazol-2-il] metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
Figure imgf000068_0001
a. Yoduro de 1-(2-((2-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamido)metil)benzo[d]tiazol-6-il)-N,N,N-trimetilmetanaminio
A una solución de 2-(2-(((6-((dimetilamino)metil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo (90 mg, 0,18 mmol) en THF (5 ml) se añadió Mel (0,03 ml, 0,56 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentraron a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante TLC preparativa (eluyente 5 % MeOH/DCM) para obtener el producto (75 mg, 81 %) en forma de un sólido amarillo. M/z 494,1 (M)+.
b. 2-[2-[[6-[(trimetilamonio)metil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
A una solución de yoduro de 1-(2-((2-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamido)metil)benzo[d]tiazol-6-il)-N,N,N-trimetilmetanaminio (70 mg, 0,14 mmol ) en DCM (5 ml) se añadió TFA (1 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a TA durante 2 h y se eliminó el disolvente. El residuo se trituró con n-pentano y Et2O. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [SUNFIRE-C18 (150 x 30 mm), 5 u, Fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (A:B):- 0/5, 1/5, 8/50, 8,1/98, 10/98, 10,1/5, 13/5; Caudal: 25 ml/min] para proporcionar el producto del título (31 mg, 50 %) en forma de un sólido blanco. M/z 438,1 (M)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 68,22 (1H, d, J = 2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz), 7,20-7,19 (2H, m), 7,13-7,12 (2H, m), 4,68 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,62 (2H, s), 3,44 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,04 (9H, s), 2,96 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,61 (2H, s).
Ejemplo 83
Ácido 2-[2-[[5-(2-aminoetil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000068_0002
Se utilizó el método E (acoplamiento de Suzuki) tal como se describe anteriormente (ejemplo 80), usando 2-(2-(((5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo. m /z 410,2 [M+H]+. Rm N 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 611,0 (1H, s a), 7,88-7,80 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,25-7,17 (3H, m), 7,12-7,10 (2H, m), 4,66 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,43 (2H, d, J = 16,0 Hz), 3,01-2,85 (6H, m), 2,56 (2H, s).
Ejemplo 84
Ácido 2-[2-[[5-[(dimetilamino)metil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000069_0001
Se utilizó el método E (acoplamiento de Suzuki) tal como se describe anteriormente (ejemplo 81), usando 2-(2-(((5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo. m /z 424,1 [M+H]+. Rm N 1H (500 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,93 (1H, s a), 7,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 1,5 Hz), 7,22­ 7,20 (2H, m), 7,15-7,12 (2H, m), 4,65 (2H, d, J = 6 Hz), 3,52 (2H, s), 3,47 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,01 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,72 (2H, s), 2,16 (6H, s).
Ejemplo 85
2-[2-[[5-[(trimetilamonio)metil]-1,3-benzotiazol-2-il] metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
Figure imgf000069_0002
Se utilizó el método E (acoplamiento de Suzuki) tal como se describe anteriormente (ejemplo 82), usando 2-(2-(((5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo. M/z 438,2 (M)+. r Mn 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 10,39 (1H, s a), 8,19 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz), 7,20-7,18 (2H, m), 7,13-7,11 (2H, m), 4,68 (2H, d, J = 5 Hz), 4,65 (2H, s), 3,43 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,05 (9H, s), 2,95 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,60 (2H, s).
Ejemplo 86
2-[2-[[6-[3-(trimetilamonio)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
Figure imgf000069_0003
Preparado usando 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de terebutilo (ejemplo 35), usando el condiciones descritas en el ejemplo 82 (método E - acoplamiento de Sonogashira). M/z 462,2 (M)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ó 12,25 (1H, s a), 8,37 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz), 7,17-7,16 (2H, m), 7,11-7,10 (2H, m), 4,69 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,63 (2H, s), 3,40 (2H, d, J = 16 Hz), 3,20 (9H, s), 2,91 (2H, d, J = 16 Hz), 2,44 (2H, s).
Ejemplo 87 Ácido 2-[2-[[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000069_0004
Preparado siguiendo el método E (acoplamiento de Stille) tal como se describe en el ejemplo 38 (etapas a y b) usando 2-[2-[(5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de tere-butilo y el ejemplo 39. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [SYMMETRY-C8 (300 x 19 mm), 7 u, Fase móvil: 0,1 % de FA en H2O, ACN, Gradiente: (T%B):- 0/35, 8/80, 8,1/98, 10/98, 10,1/35, 13/35; Caudal: 20 ml/min] para obtener ácido (E)-2-(2-(((5-(3-aminoprop-1-en-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético (46 mg, 63 %), sólido de color blanquecino. M/z 422,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ó 10,7 (1H, s a), 8,39 (1H, s a), 7,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz), 7,19-7,17 (2H, m), 7,13-7,11 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6,47-6,42 (1H, m), 4,65 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,52- 3,46 (2H, obs), 3,43 (2H, d, J = 16,0 Hz), 2,95 (2H, d, J 16.0 Hz), 2,50 (2H, s).
Ejemplo 88
Ácido 2-[2-[[5-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000070_0001
Preparado siguiendo el método G (acoplamiento de Sonogashira) tal como se describe en el ejemplo 35 usando 2-[2-[(5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo. M/z 448,1 [M+H]+. RMN 1H (500 m Hz , DMSO-cfe): 6 12,13 (1H, s a), 8,76 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22-7,21 (2H, m), 7,15-7,13 (2H, m), 4,66 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,59 (2H, s), 3,46 (2H, d, J = 16,0 Hz), 3,01 (2H, d, J = 16 Hz), 2,74 (2H, s), 2,34 (6H, s).
Ejemplo 89
Ácido 2-[2-[[5-[3-(dimetilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il] metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000070_0002
Preparado siguiendo el método G (acoplamiento de Sonogashira) tal como se describe en el ejemplo 36 usando 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indano -2-il]acetato de ferc-butilo obtenido en la síntesis del ejemplo 88. M/z 452,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 69,57 (1H, s a), 7,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz), 7,21-7,19 (2H, m), 7,14-7,09 (2H, m), 4,64 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,45 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,97 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,64 (2H, s), 2,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,14 (6H, s), 1,77-1,71 (2H, m).
Ejemplo 90
2-[2-[[5-[3-(trimetilamonio)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
Figure imgf000070_0003
Preparado siguiendo el método G (acoplamiento de Sonogashira) tal como se describe en el ejemplo 37 usando 2-[2-[[5-[3-(dimetilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato de ferc-butilo obtenido en la síntesis del ejemplo 89. M/z 466,2 (M)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 612,8 (1H, s a), 7,99 (1H, d, J = 8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,0 Hz, J = 1,5 Hz), 7,16-7,14 (2H, m), 7,11-7,09 (2H, m), 4,66 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,40 (2H, d, J = 16 Hz), 3,30-3,20 (2H, m), 3,03 (9H, s), 2,8 (2H, d, J = 16 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (2H, s), 2,10­ 2,07 (2H, m).
Ejemplo 91
Ácido 2-(2-(((6-((1r,3r)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000071_0001
a. 4-metilbencenosulfonhidrazida
A una solución de cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (7,5 g, 39,3 mmol) en THF (80 ml) se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (6 ml, 118 mmol) a 0 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (80 ml) y agua (80 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 50 ml). A continuación, los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se eliminó el disolvente para dar el producto (6,1 g, 83 %) en forma de un sólido blanco. M/z 187,1 [M+H]+.
b. 3-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)benzo[d]tiazol-6-il)ciclobutano-1-carboxilato de metilo
A una solución de 3-oxociclobutano-1-carboxilato de metilo (2,1 g, 16,4 mmol) en dioxano (30 ml) se añadió 4-metilbencenosulfonhidrazida (3 g, 16,4 mmol) a TA. La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadió ácido (2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)benzo[d]tiazol-6-il)borónico (2,5 g, 8,2 mmol) y se agitó durante 10 min. A continuación se añadió carbonato de potasio (3,3 g, 24,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (70 ml) y agua (70 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera. A continuación, los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se eliminó el disolvente. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 40 g, gradiente 20 % - 30 % de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el producto (1,1 g, 18 %) en forma de un líquido de color pardo pálido. M/z 377,2 [M+H]+.
c. ((6-((1r,3r)-3-(hidroximetil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo
A una solución de 3-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)benzo[d]tiazol-6-il)ciclobutano-1-carboxilato de metilo (2,2 g, 5,8 mmol) en THF (40 ml) se añadió DIBAL (23,4 ml, 23,4 mmol, 1 M en tolueno) gota a gota a 0 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (15 ml) seguido de agua (30 ml) a 0°C y luego se extrajo el producto con EtOAc (2 x 70 ml). La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 40 g, gradiente 35 % - 40 % de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el producto (1,1 g, 55 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS (66 % y 28,8 % de isómeros cis y trans, M/z 349,1 [M+H]+.
Ambos isómeros cis y trans (1,1 g) se purificaron mediante SFC.
Isómero trans (Pico-2): 550 mg, M/z 349,2 (M+H)+.
Isómero cis (Pico-1): 240 mg, M/z 349,1 (M+H)+.
d. Metanosulfonato de ((1 r,3r)-3-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)benzo[d]tiazol-6-il)ciclobutil)metilo
A una solución de ((6-((1r,3r)-3-(hidroximetil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (530 mg, 1.5 mmol, isómero trans) en DCM (20 ml) se añadió Et3N (0,32 ml, 2,2 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml, 1.6 mmol) a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (60 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera. A continuación, los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y el disolvente se eliminó para dar el producto (620 mg, 95 %) en forma de un líquido de color pardo pálido. M/z 427,2 [M+H]+.
e. (6-((1r,3r)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo
A una solución agitada de metanosulfonato de ((1r,3r)-3-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)benzo[d]tiazol-6-il)ciclobutil)metilo (620 mg, 1,4 mmol) en ACN (5 ml) se añadió dimetilamina (10 ml, 1 M en THF) a TA y se calentó a reflujo en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 12 g, gradiente 5 %-10 % de MeOH/DCM) para proporcionar el producto (510 mg, 93 %) en forma de una masa espesa de color pardo pálido. M/z 376,2 [M+H]+.
f. Clorhidrato de 1-((1r,3r)-3-(2-(aminometil)benzo[d]tiazol-6-il)ciclobutil)-N,N-dimetilmetanamina
A una solución de ((6-((1r,3r)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (500 mg, 1,33 mmol) en 1,4-dioxano ( 2,5 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (2,5 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con npentano y Et2O para proporcionar el producto (385 mg, 93 %) en forma de un sólido de color pardo claro. M/z 276,2 [M+H]+.
g. 2-(2-(((6-((1r,3r)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro- 1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo
A una suspensión agitada de clorhidrato de 1-((1r,3r)-3-(2-(aminometil)benzo[d]tiazol-6-il)ciclobutil)-N,N-dimetilmetanamina (410 mg, 1,3 mmol) en DMF (8 ml) se añadió Et3N (1 ml, 6,5 mmol) a t A y se agitó durante 10 min. A continuación se añadió ácido 2-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (400 mg, 1,4 mmol) y T3P (1,3 ml, 1,9 mmol, 50 % en EtOAc) a la mezcla de reacción. La solución de color pardo claro se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (80 ml) y agua fría (70 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera. A continuación, los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se eliminó el disolvente. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 24 g, gradiente 6 %-10 % de MeOH/DCM) para proporcionar el producto (350 mg, 56,4 %) en forma de un sólido espeso de color pardo pálido. M/z 534,3 [M+H]+.
h. Ácido 2-(2-(((6-((1 r,3r)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1 H inden-2-il)acético
A una solución de 2-(2-(((6-((1r,3r)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo (150 mg, 0,28 mmol) en DCM (10 ml) se añadió TFA (2,5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a TA durante 4 h y se eliminó el disolvente. El residuo se trituró con n-pentano y Et2O. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [YMC-TRIART-C18 (150 x 25 mm), 10 u, Fase móvil: A: 0,1 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (T%B):- 0/10, 8/50, 9/50, 9,1/98, 11/98, 11,1/10, 13/10; Caudal: 25 ml/min] para obtener el producto del título (80 mg, 60 %) en forma de un sólido blanco. M/z 478,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 69,21 (1H, s a), 7,90 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 1 Hz), 7,21-7,19 (2H, m), 7,14-7,12 (2H, m), 4,63 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,71-3,64 (1H, m), 3,45 (2H, d, J = 16 Hz), 2,99 (2H, d, J = 16 Hz), 2,69 (2H, s), 2,50-2,40 (3H, obs), 2,25-2,05 (4H, m), 2,14 (6H, s).
Ejemplo 92
2-[2-[[6-[(1r,3r)-3-[(trimetilamonio)metil]ciclobutil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
Figure imgf000072_0001
Preparado a partir de 2-(2-(((6-((1r,3r)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo (ejemplo 91), usando las condiciones descritas en el ejemplo 82. M/z 492,2 (M)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 6 11,76 (1H, s a), 8,06 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz), 7,18-7,16 (2H, m), 7,12-7,10 (2H, m), 4,65 (2H, d, J = 5 Hz), 3,65-3,61 (1H, m), 3,53 (2H, d, J = 7 Hz), 3,42 (2H, d, J = 16 Hz), 3,04 (9H, s), 3,02-2,96 (1H, m), 2,92 (2H, d, J = 16 Hz), 2,50-2,42 (2H, obs), 2,38 (4H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 93
Ácido 2-(2-(((6-((1s,3s)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000072_0002
Preparado a partir de (6-((1s,3s)-3-(hidroximetil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (ejemplo 91, etapa c), usando las condiciones descritas en el ejemplo 91 anterior. M/z 478,2 (M)+. RMN 1H (500 MHz, Dm SO-cfe): 69,43 (1H, s a), 7,84 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz), 7,21-7,19 (2H, m), 7,14-7,12 (2H, m), 4,63 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,50-3,42 (1H, obs), 3,45 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,99 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,66 (2H, s), 2,51-2,48 (3H, obs), 2,31 (2H, d, J = 7 Hz), 2,13 (6H, s), 1,80-1,70 (2H, m).
Ejemplo 94
2-[2-[[6-[(1s,3s)-3-[(trimetilamonio)metil]ciclobutil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
Figure imgf000073_0001
Preparado a partir de 2-(2-(((6-((1s,3s)-3-((dimetilamino)metil)cidobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo (ejemplo 93), usando las condiciones descritas en el ejemplo 82. M/z 492,2 (M)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 67,89 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz), 7,20-7,18 (2H, m), 7,14-7,11 (2H, m), 4,64 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,55-3,48 (1H, m), 3,48-3,40 (4H, obs), 3,04 (9H, s), 2,95 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,87-2,79 (1H, m), 2,64-2,60 (4H, m), 2,01-1,93 (2H, m).
Ejemplo 95
Ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000073_0002
a. ((6-vinilbenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
A una solución de ((6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (1,5 g, 4,3 mmol) en dioxano:H2O (5:1, 20 ml) se añadió K2CO3 (1,81 g, 13,1 mmol) y trifluoro(vinil)borato de potasio (1 g, 6,5 mmol) a TA y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. A continuación se añadió PdCl2(PPh3)2 (307 mg, 0,4 mmol) a la mezcla de reacción y se purgó con argón durante 5 min más. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 90 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera. A continuación, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 24 g, gradiente 15 % - 20 % de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el producto (1,0 g, 83 %) en forma de un sólido amarillo. M/z 291,1 [M+H]+.
b. (6-(2-hidroxietil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
A una solución de ((6-vinilbenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (1,0 g, 3,4 mmol) en THF (20 ml) se añadió RhCl3.nH2O (27 mg, 0,05 mmol). A continuación se añadió BH3.DMS (2 M en THF, 1,1 ml, 2,06 mmol) gota a gota a TA y se agitó a TA durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota solución de hidróxido de sodio 3 N (6 ml), seguido de peróxido de hidrógeno al 30 % (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0 °C a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de cloruro de sodio (30 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el disolvente. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 40 g, gradiente 30 % - 35 % de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el producto (250 mg, 25 %) en forma de un sólido amarillo. M/z 309,1 [M+H]+.
c. (6-(2-bromoetil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
A una solución de ((6-(2-hidroxietil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (250 mg, 0,8 mmol) en DCM (10 ml) se añadió trifenilfosfina (319 mg, 1,2 mmol), tetrabromuro de carbono (403 mg, 1,2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0 °C a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y el disolvente se eliminó. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 12 g, gradiente 15 % - 20 % de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el producto (140 mg, 46 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 371 [M+H]+.
d. (6-(2-(dimetilamino)etil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
A una solución de ((6-(2-bromoetil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (140 mg, 0,37 mmol) en ACN (5 ml) se añadió dimetilamina (2 M en THF, 0,56 ml, 1,2 mmol) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con n-pentano y Et2O para proporcionar el producto (120 mg, crudo) en forma de un semisólido incoloro. M/z 336,1 [M+H]+.
e. Clorhidrato de 2-(2-(aminometil)benzo[d]tiazol-6-il)-N,N-dimetiletanamina
A una solución agitada de ((6-(2-(dimetilamino)etil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (120 mg, 0,358 mmol)) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con n-pentano y Et2O para proporcionar el producto (86 mg, 89 %) en forma de un sólido de color pardo claro. M/z 276,2 [M+H]+. f. 2-(2-(((6-(2-(dimetilamino)etil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo Preparado usando las condiciones descritas en el ejemplo 91, etapa g. (70 mg, crudo), semisólido incoloro. M/z 494,2 [M+H]+.
g. Ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Preparado usando las condiciones descritas en el ejemplo 91, etapa h. M/z 438.1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 69,17 (1H, s a), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz), 7,21-7,19 (2H, m), 7,15-7,12 (2H, m), 4,63 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,45 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,98 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,69 (2H, s), 2,52- 2,48 (2H, obs), 2,19 (6H, s).
Ejemplo 96
2-[2-[[6-[2-(trimetilamonio)etil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
Figure imgf000074_0001
Preparado tal como se describe en el ejemplo 37 usando 2-(2-(((6-(2-(dimetilamino)etil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo obtenido en la síntesis del ejemplo 95 (método G -Acoplamiento de Suzuki). M/z 452,2 (M)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 612,65 (1H, s a), 7,98 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz), 7,17-7,15 (2H, m), 7,12-7,09 (2H, m), 4,66 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,60­ 3,57 (2H, m), 3,40-3,30 (2H, obs), 3,20-3,16 (2H, m), 3,13 (9H, s), 2,89 (2H, d, J = 16 Hz), 2,40 (2H, s).
Ejemplo 97
Ácido 2-[2-[[5-[2-(dimetilamino)etil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000074_0002
a. ((5-alilbenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
Sintetizado a partir de ((5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo siguiendo el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 95, etapa a (56 % de rendimiento, sólido pardo). M/z 305,1 [M+H]+.
b. (5-(2-oxoetil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
A una solución de ((5-alilbenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (1,2 g, 3,94 mmol) en acetona:H2O (2:1, 15 ml) se añadió peryodato de sodio (2,53 g, 11,8 mmol) y OsO4 (1 M en agua, 1,9 ml, 1,9 mmol) a TA y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el disolvente de acetona y el residuo se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se eliminó el disolvente para dar el compuesto bruto. M/z 307,1 [M+H]+.
c. ((5-(2-(dimetilamino)etil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo
A una solución de ((5-(2-oxoetil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (1,2 g, 3,92 mmol) y Na(CN)BH3 (246 mg, 3,92 mmol) en MeOH (1,9 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió una solución 2 M de dimetilamina en MeOH (1,96 ml, 3,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a Ta durante 16 h. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se eliminó el disolvente. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 100-200, eluyente 7 % de MeOH/DCM) para proporcionar el producto en forma de un material pegajoso de color pardo. M/z 336,0 [M+H]+.
d. Ácido 2-[2-[[5-[2-(dimetilamino)etil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Preparado a partir de ((5-(2-(dimetilamino)etil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo siguiendo el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 95, etapas e, f y g. M/z 438,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-Ó6): 59,48 (1H, s a), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 1,5 Hz), 7,21-7,19 (2H, m), 7,13-7,12 (2H, m), 4,64 (2H, d, J = 6 Hz), 3,45 (2H, d, J = 16 Hz), 2,95 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,66 (2H, s), 2,52-2,50 (2H, obs), 2,19 (6H, s).
Ejemplo 98
2-[2-[[5-[2-(trimetilamonio)etil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
Figure imgf000075_0001
Preparado tal como se describe en el ejemplo 37 usando ((5-(2-(dimetilamino)etil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo obtenido en la síntesis del ejemplo 97 (método G - Acoplamiento de Suzuki). M/z 452,1 (M)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-Ó6): 58,02 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 1,5 Hz), 7,20-7,18 (2H, m), 7,13 -7,11 (2H, m), 4,65 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,61-3,58 (2H, m), 3,43 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,24-3,18 (2H, m), 3,14 (9H, s), 2,95 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,56 (2H, s).
Ejemplo 99
Ácido 2-[2-[[6-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000075_0002
a. Ácido 2-(2-(((6-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)azetidin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
A una solución agitada de ácido 2-(2-(((6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético (200 mg, 0,44 mmol) en THF (10 ml) se añadió K3PO4 (286 mg, 1,34 mmol) y (azetidin-3-ilmetil)carbamato de terebutilo (125 mg, 0,67 mmol) a TA y se purgó con argón durante 15 min. A continuación, se añadió RuPhos-Pd-Gl (49 mg, 0,06 mmol) a la mezcla de reacción y se purgó con argón durante 5 min más. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, después se filtró a través de una capa de Celite y se lavó la capa con DCM. Se eliminó el filtrado. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [PRONTOSIL-C18 (20 x 250 mm), 10 u, Fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (T%B):-0/55, 8/80, 8,1/98, 10/98, 10,1/55, 13/55; Caudal: 20 ml/min] para proporcionar el producto (31 mg, 12,5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 551,2 [M+H]+.
b. Ácido 2-[2-[[6-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
A una solución de ácido 2-(2-(((6-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)azetidin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético (60 mg, 0,10 mmol) ) en DCM (10 ml) se añadió TFA:TES (1,2 ml, 5:1) a TA. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [X-BRIDGE AMIDA (250 x 30 mm), 5 u, Fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (T%B):- 0/90, 8/30, 12/30, 12,1/90, 16/90; Caudal: 25 ml/min] para proporcionar el producto del título (5,6 mg, 11,5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 451 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): ó 7,68-7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,18 (2H, m), 7,13-7,11 (2H, m), 7,02/6,91 (1H, d, J = 2 Hz), 6,79-6,56 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz), 4,60-4,50 (2H, m), 3,92-3,88 (2H, m), 3,65-3,30 (4H, obs), 3,00-2,91 (3H, m), 2,85-2,70 (2H, m), 2,62-2,57 (2H, m).
Ejemplo 100
Ácido 2-[2-[[6-(3-aminoazetidin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000076_0001
Preparado tal como se describe en el ejemplo 99 usando N-(azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo como amina (método H). M/z 437 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): ó 9,03 (1H, s a), 7,68-7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,21-7,18 (2H, m), 7,14-7,11 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 2 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz), 4,56 (2H, d, J = 6 Hz), 4,07 (2H, t, J = 7 Hz), 3,85-3,81 (1H, m), 3,54.3,43 (4H, obs), 2,97 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,67 (2H, s).
Ejemplo 101
Ácido 2-[2-[[6-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000076_0002
Preparado tal como se describe en el ejemplo 99 usando N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo como amina (método H). M/z 451,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): ó 7,70-7,67 (1H, m), 7,20-7,17 (2H, m), 7,13-7,11 (2H, m), 7,03-7,0 (1H, d, J = 2 Hz), 6,99-6,72 (1H, m), 4,57 - 4,52 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,70-3,60 (1H, m), 3,55-3,30 (5H, obs), 3,02-2,90 (3H, m), 2,63 - 2,62 (2H, s), 2,28-2,11 (1H, m), 1,84-1,79 (1H, m).
Ejemplo 102
Ácido 2-[2-[[6-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000076_0003
Preparado tal como se describe en el ejemplo 99 usando N-[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo como amina (método H). M/z 451,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): ó 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,18 (2H, m), 7,13-7,11 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 2 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz), 4,56 (2H, d, J = 6 Hz), 3,70-3,60 (1H, m), 3,50-3,30 (5H, obs), 3,02-2,90 (3H, m), 2,63-2,62 (2H, s), 2,28-2,11 (1H, m), 1,84-1,79 (1H, m).
Ejemplo 103
Ácido 2-[2-[[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000077_0001
Preparado tal como se describe en el ejemplo 99 a partir de ácido 2-(2-(((5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético usando N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de tere-butilo como amina (método H). M/z 451,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 69,37 (1H, s a), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,21-7,19 (2H, m), 7,14-7,11 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,75-3,70 (1H, m), 3,50-3,20 (5H, obs), 3,11-3,08 (1H, m), 2,97 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,67 (2H, s), 2,22-2,18 (1H, m), 1,90-1,85 (1H, m).
Ejemplo 104
Ácido 2-[2-[[5-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000077_0002
Preparado tal como se describe en el ejemplo 99 a partir de ácido 2-(2-(((5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético usando N-[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato de tere-butilo como amina (método H). M/z 451,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-Ó6): 69,15 (1H, s a), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,21-7,20 (2H, m), 7,14-7,10 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 4,59 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,85-3,75 (1H, m), 3,55-3,30 (5H, obs), 3,20-3,12 (1H, m), 2,99 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,69 (2H, s), 2,26-2,24 (1H, m), 1,95-1,91 (1H, m).
Ejemplo 105
Ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etilamino]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000077_0003
a. (6-((2-(dimetilamino)etil)amino)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo
A una solución de ((6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (2 g, 5,84 mmol) en dioxano (30 ml) se añadió Cs2CO3 (3,8 g, 11,6 mmol) y N,N-dimetiletano-1,2-diamina (772 mg, 8,7 mmol) a TA y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. A continuación se añadió Pd2 dba)3 (802 mg, 0,87 mmol) y Xantphos (1 g, 1,75 mmol) a la mezcla de reacción y se purgó con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, después se filtró a través de una capa de Celite y la capa se lavó con EtOAc. El filtrado se evaporó. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 40 g, gradiente 5 %-10 % de MeOH/DCM) para proporcionar el producto (250 mg, 12 %) en forma de un sólido amarillo pálido. M/z 351,1 [M+H]+.
b. Ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etilamino]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Preparado a partir de ((6-((2-(dimetilamino)etil)amino)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 91, etapa f, g y h. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [INERTSIL ODS -C18 (250 x 19 mm), 5 u, Fase móvil: A: 0,1 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (T%B):- 0/5, 2/5, 8/35, 11/35, 11,1/98, 13/98, 13,1/5, 15/5; Caudal: 19 ml/min] para obtener ácido 2-(2-(((6-((2-(dimetilamino)etil)amino)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético (10 mg, 14 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 453,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-Ó6): 69,03 (1H, s a), 7,57 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21-7,18 (2H, m), 7,14-7,12 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 2 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz), 4,54 (2H, d, J = 6 Hz), 3,44 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,13-3,11 (2H, m), 2,97 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,68 (2H, s), 2,48 (2H, obs), 2,19 (6H, s).
Ejemplo 106
Ácido 2-[2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000078_0001
a. ((5-(4-metilpiperazin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
Una solución de (5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (400 mg, 1,16 mmol) y K3PO4 (743 mg, 3,44 mmol) en THF (24 ml) se purgó con argón durante 10 min. A continuación, se añadieron 1-metilpiperazina (350 mg, 3,44 mmol), RuPhos (108 mg, 0,16 mmol) y RuPhos-Pd-Gl (169 mg, 0,16 mmol) a la mezcla de reacción y se purgó con argón durante 5 min más. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y la capa se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 24 g, gradiente 0-4 % de MeOH/DCM) para proporcionar el producto (198 mg, 47 %) en forma de un líquido gomoso pardo. M/z 363,1 [M+H]+.
b. Ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etilamino]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Preparado a partir de ((5-(4-metilpiperazin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 91, etapa f, g y h. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [SYMMETRY-C8 (300 x 19 mm), 7 u, Fase móvil: A: 0,1 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (T%B):- 0/15, H50, 7,1/98, 9/98, 9,1/15, 12/15; Caudal: 20 ml/min], Rendimiento del 64 %, sólido de color blanquecino. M/z 465,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 6 12,10 (1H, s a), 8,70 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,22-7,20 (2H, m), 7,17-7,13 (3H, m), 4,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,53 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,34-3,30 (4H, obs), 3,12-2,90 (4H, s a), 2,99 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,73 (2H, s), 2,65-2,54 (3H, s a).
Ejemplo 107
Ácido 2-[2-[(6-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000078_0002
a. ((6-bromobenzo(d)tiozol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
A una solución agitada de 4-bromo-2-yodoanilina (1,5 g, 5,03 mmol) y (2-amino-2-tioetoxietil) carbamato de ferc-butilo (956 mg, 5,03 mmol) en DMF (15 ml) se añadió CuO (397 mg, 5,03 mmol) a TA y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. A continuación, se añadieron dppf (278 mg, 0,503 mmol) y Pd2(dba)3 (230 mg, 0,251 mmol) a la mezcla de reacción y se purgó con argón durante 5 min más. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, gradiente 15 %-20 % de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el producto (1,4 g, 89 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 343,0 [M+H]+.
b. ((6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
A una solución agitada de ((6-bromobenzo (d) tiozol-2-il) metil) carbamato de ferc-butilo (1,3 g, 3,80 mmol) y Bpin (1,44 g, 5,70 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se añadió acetato de potasio (745 mg, 7,60 mmol) a TA y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. A continuación se añadió PdCh(dppf).DCM (155 mg, 0,190 mmol) a la mezcla de reacción y se purgó con argón durante 5 min más. La mezcla de reacción se agitó a reflujo en un tubo sellado durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml), la capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto (1,5 g, crudo) en forma de un sólido pegajoso pardo. M/z 391,2 [M+H]+.
c. ((6-hidroxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo
A una solución agitada de ((6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de terebutilo (1,5 g, 3,84 mmol) en THF (15 ml) se añadió NaOH 1 N (3,84 ml g, 3,84 mmol) a 0 °C y se agitó durante 10 min. A continuación se añadió H2O2 (30 % en H2O, 0,21 ml, 8,84 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y se dejó en agitación a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (70 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, gradiente 30 %-40 % de EtOAc/éter de petróleo) para obtener el producto (1,0 g, 93,4 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 281,1 [M+H]+.
d. 2-(amino metil)benzo [d] tiazol-6-ol
A una solución agitada de ((6-hidroxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (250 mg, 0,89 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió HCl 4 N en dioxano (3 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, después se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se trituró con Et2O (20 ml) para obtener el producto (220 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 181,1 [M+H]+.
e. 2-(2-(((6-hidroxibenzo[d]tiazol-2-il) metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo
A una solución agitada de ácido 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (150 mg, 0,543 mmol) en DMF (5 ml) se añadió Et3N (0,22 ml, 1,62 mmol) y T3P (0,23 ml, 0,814 mmol) a TA y se agitó durante 15 min. Se añadió 2-(aminometil)benzo[d]tiazol-6-ol (128 mg, 0,597 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua fría (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. La mezcla se purificó mediante TLC preparativa (3 % de MeOH/DCM) para obtener el producto (125 mg, 54,3 %) en forma de un sólido amarillo pálido. M/z 439,1 [M+H]+.
f. Ácido 2-[2-[(6-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético
A una solución agitada de 2-(2-(((6-hidroxibenzo[d]tiazol-2-il) metil) carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo (110 mg, 0,251 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (1 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 4 h. Después de finalizar el material de partida basándose en la LCMS, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [SYMMETRY-C8 (300 x 19 mm), 7 u, Fase móvil: A: 0,1 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente:(% B): 0/20, 11/73, 11,1/98, 12/98, 12,1/20, 15/20, Caudal: 20 ml/min] para obtener el producto del título (41 mg, 43 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Mm/z 381,0 (M-H)-. RMN 1H (500 MHz, DMSO-Ó6) ó 12,13 (1H, s a), 9,69 (1H, s), 8,70 (1H, s a), 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2 Hz), 7,22-7,19 (2H, m), 7,15-7,11 (2H, m), 6,91 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 4,58 (1H, d, J = 6 Hz), 3,47 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3, 00 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,72 (2H, s).
Ejemplo 108
Ácido 2-[2-[(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000079_0001
a. ((6-etoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo
A una solución agitada de ((6-hidroxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (300 mg, 1,07 mmol) en ACN (5 ml) se añadió K2CO3 , (221 mg, 1,60 mmol) y yoduro de etilo (200 mg, 1,28 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 90 °C durante 2 h, y a continuación se repartió entre EtOAc (80 ml) y agua (40 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, gradiente 40 %-50 % de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el producto (250 mg, 91,6 %) en forma de un sólido amarillo pálido. M/z (M+H)+.
b. Ácido 2-[2-[(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 107, etapas d, e y f. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [SYMMETRY-C8 (300 x 19 mm), 7 u, Fase móvil: A: 0,1 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente:(% B): 0/50, 8/80, 8,1/98, 10/98, 10,1/50, 13/50 Caudal: 20 ml/min] 38,5 % de rendimiento, sólido de color blanquecino. M/z 411,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 6 12,14 (1H, s), 8,69 (1H, t, J = 6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,22-7,19 (2H, m), 7,15-7,13 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5 Hz), 4,07 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,99 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,73 (2H, s), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz).
Ejemplo 109
Ácido 2-[2-[6-(2-hidroxietoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000080_0001
El producto del título se sintetizó a partir de ((6-hidroxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 108, usando 3-bromopropan-1-ol en la etapa a. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [KROMASIL-C18 (25 x 150 mm), 10 u, Fase móvil: A: 0,1 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (% B): 0/20, 8/80, 9/85, 9,1/98, 10/98, 10,1/20, 12/20, Caudal: 25 ml/min] 25 % de rendimiento, sólido de color blanquecino. M/z 427,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 6 12,20 (1H, s a), 8,96 (1H, s a), 7,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,22-7,20 (2H, m), 7,14-7,13 (2H, m), 7,08 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,61 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,03 (2H, t, J = 5 Hz), 3,75-3,72 (2H, m), 3,47 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,00 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,70 (2H, s).
Ejemplo 110
Ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000080_0002
El producto del título se sintetizó a partir de ((6-hidroxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 108, usando clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetil-etanamina en la etapa a. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [YMC-TRIART-C18-(150 x 25 mm), 10 u, Fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente (% B): 0/5, 8/50, 8,1/98, 10/98, 10,1/5, 12/5, Caudal: 25 ml/min], Rendimiento del 56,3 %, sólido de color blanquecino. M/z 454,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 6 8,78 (1H, s a), 7,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,22-7,19 (2H, m), 7,15-7,12 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 4,61 (2H, d, J = 6 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6 Hz), 3,47 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,00 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,72 (2H, s), 2,66 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,24 (6H, s).
Ejemplo 111
2-[2-[[6-[2-(trimetilamonio)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
Figure imgf000080_0003
El producto del título se sintetizó a partir de ((6-hidroxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 37. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [Columna SUNFIRE-C18 (150 x 30 mm), 5 u, Fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente (% B): 0/10, 8/45, 8,1/98, 10/98, 10,1/10, 13/10, Caudal: 25 ml/min], Rendimiento del 20 %, sólido de color blanquecino.
M/z 468,1 (M)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 511,26 (1H, s a), 7,85 (1H, d, J = 9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,18 -7,09 (5H, m), 4,62 (2H, d, J = 5 Hz), 4,52 (2H, s a), 3,80 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,43 (2H, d, J = 16 Hz), 3,18 (9H, s), 2,94 (2H, d, J = 16 Hz), 2,49 (2H, s).
Ejemplo 112
Ácido 2-[2-[[5-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000081_0001
El producto del título se sintetizó a partir de ((5-hidroxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 108, usando clorhidrato de 2-doro-N,N-dimetil-etanamina en la etapa a. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [YMC-TRIART-C18-(150 x 25 mm), 10 u, fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente (% B): 0/5, 8/50, 8,1/98, 10/98, 10,1/5, 12/5, Caudal: 25 ml/min], Rendimiento del 56,8 %, sólido de color blanquecino. M/z 454,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6); 512,2 (1H, s a), 8,80 (1H, s a), 7,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,22-7,20 (2H, m), 7,15-7,13 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 4,63 (2H, d, J = 6 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6 Hz), 3,48 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,01 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,73 (2H, s), 2,68 (2H, t, J = 6 Hz), 2,26 (6H, s).
Ejemplo 113
2-[2-[[5-[2-(trimetilamonio)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato
Figure imgf000081_0002
El producto del título se sintetizó a partir de ((5-hidroxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 37. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [SUNFIRE-C18 (150 x 30 mm), 5 u, fase móvil: A: 0,05 % de FA en H2O, B: Ac N, Gradiente (% B): 0/10, 740, 8/40, 8,1/98, 9/98, 9,1/10, 12/10, Caudal: 25 ml/min], Rendimiento del 53,7 %, sólido de color blanquecino. M/z 468,2 (M)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 511,72 (1H, s a), 7,95 (1H, d, J = 9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,17-7,15 (2H, m), 7,12-7,07 (3H, m), 4,66 (2H, d, J = 5 Hz), 4,56 (2H, s a), 3,81 (2H, t, J = 5 Hz), 3,40 (2H, d, J = 16 Hz), 3,18 (9H, s), 2,91 (2H, d, J = 16 Hz), 2,47 (2H, s).
Ejemplo 114
Ácido 2-[2-[(5,6-dimetoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000081_0003
A una solución agitada de N-(3,4-dimetoxifenil)acetamida (12 g, 61,5 mmol) en DCM (600 ml) se añadió AcOH (12 ml) a TA y se agitó durante 10 min. A continuación se añadió gota a gota durante 15 min monocloruro de yodo (12 g, 73,8 mmol) en DCM (100 ml). La solución de color pardo oscuro se agitó durante 4 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml), tiosulfato de sodio sat. (2 x 100 ml) y salmuera. A continuación, los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 , se filtraron y se eliminó el disolvente. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 120 g, gradiente 40 % - 50 % de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el producto (5,2 g, 27 %) en forma de un sólido amarillo pálido. M/z 321,9 [M+H]+.
b. 2-yodo-4,5-dimetoxianilina
A una solución de N-(2-yodo-4,5-dimetoxifenil)acetamida (5,2 g, 16,1 mmol) en EtOH:H2O (2:1, 150 ml) se añadió hidróxido de sodio (32,3 g, 810 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se repartió entre EtOAc y agua fría y las fases se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se eliminó el disolvente. El compuesto bruto se trituró con n-pentano y Et2O para proporcionar el producto (4,1 g, 91 %) en forma de un sólido pegajoso de color pardo claro. M/z 280 [M+H]+.
c. ((5,6-dimetoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
A una solución agitada de 2-yodo-4,5-dimetoxianilina (1 g, 3,5 mmol) en DMF (10 ml) se añadió (2-amino-2-tioxoetil)carbamato de ferc-butilo (1 g, 5,3 mmol), CuO (425 mg, 5,3 mmol) y se purgó con argón durante 10 min. A continuación se añadió Pd2(dba)3 (164 mg, 0,17 mmol) y dppf (198 mg, 0,35 mmol) y después la mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 min. La mezcla se agitó a 110 °C en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó a TA, se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó la capa con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se eliminó el disolvente. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 24 g, gradiente 50 % - 75 % de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el producto (400 mg, 21 %) en forma de un sólido pegajoso de color pardo claro. M/z 325,1 [M+H]+.
d. Clorhidrato de (5,6-dimetoxibenzo[d]tiazol-2-il)metanamina
A una solución de ((5,6-dimetoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (900 mg, 2,7 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con n-pentano y Et2O para proporcionar el producto (700 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido. M/z 225,1 [M+H]+.
e. 2-(2-(((5,6-dimetoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de fercbutilo
A una suspensión de clorhidrato de (5,6-dimetoxibenzo[d]tiazol-2-il)metanamina (700 mg, 2.6 mmol) en DMF (10 ml) se añadió Et3N (817 mg, 8,0 mmol) a TA y se agitó durante 10 min. A continuación se añadió ácido 2-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (817 mg, 2,9 mmol), Se añadió EDC.HCl (771 mg, 4,0 mmol) y HOBt (363 mg, 2,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría (50 ml) y se agitó durante 10 min. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 24 g, gradiente 40 % - 50 % de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el producto (510 mg, 39,5 %) en forma de un sólido amarillo. M/z 483,2 [M+H]+.
f. Ácido 2-[2-[(5,6-dimetoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético
A una solución de 2-(2-(((5,6-dimetoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de fercbutilo (500 mg, 1,07 mmol) en DCM (10 ml) se añadió TFA (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a TA durante 8 h y se eliminó el disolvente. El residuo anterior se trituró con n-pentano y Et2O. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [SYMMETRY-C8 (300 x 19), 7 u, Fase móvil: A: 0,1 % de FA en H2O, B: ACN, Gradiente: (T%B):- 0/35, 8 /80 , 8 ,1 /98 , 10/98, 10,1/35, 13/35; Caudal: 20 ml/min] para obtener el producto del título (270 mg, 61,3 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 427 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): ó 12,13 (1H, s a), 8 , 6 8 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,55 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,22-7,20 (2H, m), 7,15-7,13 (2H, m), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,82 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,45 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,98 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,73 (2H, s).
Ejemplo 115
Ácido 2-[2-([1,3]dioxolo[4,5-f][1,3]benzotiazol-6-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético
Figure imgf000082_0001
A una solución agitada de benzo[d][1,3]dioxol-5-amina (4,5 g, 32,8 mmol) en AcOH (70 ml) se añadió anhídrido acético (35 ml) a TA y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en solución sat. de NaHCO3 y se agitó durante 10 min. El producto se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera. A continuación, los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se eliminó el disolvente. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de sílice de 40 g, gradiente 50 % - 60 % de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el producto (4,6 g, 79 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. M/z 180 [M+H]+.
b. Ácido 2-[2-([1,3]dioxolo[4,5-f][1,3]benzotiazol-6-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético
El producto del título se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 114. Nota: Se usó CaO en lugar de CuO en cantidades equimolares para la etapa c. El producto del título se purificó mediante HPLC preparativa [SYMMETRY-C8 (300 x 19), 7 u, Fase móvil: A: 0,1 % de FA en H2O: B: ACN, Gradiente: (T%B):- 0/35, 8/75, 8,1/98, 10/98, 10,1/35, 13/35; Caudal: 20 ml/min], rendimiento del 68,7 %, sólido de color blanquecino. m /z 411,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): ó 12,13 (1H, s a), 8,71 (1H, s a), 7,54 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,22-7,19 (2H, m), 7,15-7,12 (2H, m), 6,10 (2H, s), 4,59 (2H, d, J = 6 Hz), 3,44 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,98 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,72 (2H, s).
Ejemplo 116
(S)-2-(2-((1-((1,1-dimetilpiperidin-1-io-4-il)oxi)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato
Figure imgf000083_0001
a. ((benciloxi)carbonil)-L-triptofanato de 1 -metilpiperidin-4-ilo
A una solución de L-N-carbobenciloxitriptófano (1,0 g, 3,0 mmol) en DCM (20 ml) a TA se le añadió secuencialmente DMAP (37 mg, 0,3 mmol), EDC.HCl (850 mg, 4,43 mmol) y 1 -metil-piperidin-4-ol (510 mg, 4,43 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2,5 h. La mezcla se lavó con solución ac. saturada de NaHCO3 (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La FCC (0-50 % de IPA en DCM) dio el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (1,05 g, 82 %). M/z 436 [M+H]+.
b. L-triptofanato de 1 -metilpiperidin-4-ilo
Una mezcla de éster 1 -metil-piperidin-4-ílico del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)-propiónico (1,05 g, 2,41 mmol) y Pd al 10 %/C (350 mg) en IPA (25 ml) se agitó en atmósfera de H2 (globo) a TA durante 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite y la capa se lavó con IPA. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color crema (350 mg, 48 %). M/z 302 [M+H]+.
c. (2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carbonil)-L-triptofanato de 1 -metilpiperidin-4-ilo
A una solución de ácido 2-[2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (320 mg, 1,16 mmol) en DMF (10 ml) se añadieron secuencialmente DIPEA (0,50 ml, 2,95 mmol) y HATU (536 mg, 1,41 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 min, a continuación se añadió L-triptofanato de 1 -metilpiperidin-4-ilo (320 mg, 1,09 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 45 min. Se añadió EtOAc (20 ml), la mezcla se lavó con solución ac. de NaHCO3 (25 ml), agua (2 x 25 ml) y salmuera (20 ml), luego se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar una goma. La FCC (0-80 % de IPA en DCM) dio el compuesto del título en forma de una espuma de color crema (192 mg, 30 %). M/z 560 [M+H]+.
d. (S)-2-(2-((1-((1,1 -dimetilpiperidin-1 -io-4-il)oxi)-3-(1 H-indol-3-il)-1 -oxopropan-2- il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato
Una solución de (2-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carbonil)-L-triptofanato de 1 -metilpiperidin-4-ilo (100 mg, 0,179 mmol) y Mel (14 μl, 0,22 mmol) en ACN (2,5 ml) se agitó a TA durante 3 h. El disolvente se eliminó y el residuo se volvió a disolver en DCM (3 ml). La solución se trató con triisopropilsilano (0,15 ml) y TFA (1 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se destiló azeotrópicamente con tolueno (x 2) para dar un residuo. La HPLC preparativa (X-BRIDGE-C18; 0,05 % de FA en agua ACN) proporcionó el producto del título en forma de un sólido blanco (53 mg, 57 %). M/z 518,2 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) ó 11,19 (1H, s a), 10,91 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,16-7,09 (4H, m), 7,06 (1H, t), 6,98 (1H, t), 4,78 (1H, s a), 4,62 (1H, c), 3,50-3,42 (4H, m), 3,33 (2H, d), 3,23-3,09 (6H, m), 2,98 (2H, s), 2,87 (2H, dd), 2,44 (2H, d), 2,07-1,94 (2H, m), 1,65 (1H, d a), 1,37 (1H, d a).
Ejemplo 117
Ácido (S)-2-(2-((2-(1H-indol-3-il)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000084_0001
a. (S)-(1-(2-acetilhidrazinail)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tere-butilo
A una solución de (terc-butoxicarbonil)-L-triptófano 304 mg, 1 mmol) en DMF (3 ml) se añadió DIPEA (0,35 ml, 2,0 mmol) y luego HATU (456 mg, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 15 min, luego se añadió acetilhidrazida (96 mg, 1,3 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et2O, se filtró y el sólido se recogió para proporcionar el compuesto del título (356 mg, 99 %) en forma de un sólido de color beige. M/z 383,0 (M+Na)+.
b. (S)-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
A una solución de trifenilfosfina (517 mg, 1,97 mmol) en DCM (10 ml) en atmósfera de N2 se le añadió yodo (500 mg, 1,97 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 5 min, después se añadió Et3N (0,58 ml, 4,14 mmol), seguido de una suspensión de (S)-(1-(2-acetilhidrazinail)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato (355 mg, 0,99 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla se agitó a TA durante 2 h y luego se inactivó con tiosulfato de sodio ac. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La FCC (50-100 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título (337 mg, 100 %) en forma de un aceite amarillo pálido. M/z 365,3 (M+Na)+
c. (S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etano-1-amina
A una solución de (S)-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)carbamato de tere-butilo (337 mg, 0,99 mmol) en DCM (4 ml) se añadió TFA (1 ml, 13 mmol). La solución se agitó a TA durante 3 h y luego se cargó directamente en un cartucho SCX-2 (5 g, prelavado con MeOH). El cartucho se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH37 M en MeOH. El eluyente se concentró al vacío para producir el compuesto del título (115 mg, 48 %) en forma de un aceite amarillo pálido. M/z 243,1 (M+H)+
d. (S)-2-(2-((2-(1H-indol-3-il)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)-carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de terebutilo
A una solución de ácido 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (100 mg, 0,36 mmol) en DMF (2 ml) se añadió DIPEA (0,13 ml, 0,72 mmol) y luego HATU (165 mg, 0,43 mmol). La mezcla se agitó a t A durante 5 min, luego se añadió (S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etan-1-amina (115 mg, 0,48 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La FCC (50-100 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título (196 mg, 108 %) en forma de una espuma blanca. M/z 501,4 [M+H]+.
e. Ácido (S)-2-(2-((2-(1H-indol-3-il)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Se disolvió (S)-2-(2-((2-(1H-indol-3-il)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo (196 mg, 0,36 mmol) en DCM (3 ml) y luego se añadieron agua (0,1 ml) y TFA (1 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a TA durante 2 h y se eliminó el disolvente, mediante destilación azeotrópica, con tolueno. El residuo se purificó mediante HPLC dirigida por masa (columna Waters XSelect C18, 5 μm, 19 x 250 mm, gradiente 10-98 % de ACN/agua con 0,1 % v/v de FA) y las fracciones deseadas se liofilizaron para dar el compuesto del título (73 mg, 45 %) en forma de un sólido blanco. M/z 445,1 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) ó 12,10 (1H, s a), 8,52 (1H, s a), 7,50 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,18-7,09 (4H, m), 7,09-7,03 (2H, m), 6,96 (1H, t), 5,29 (1H, c), 4,10 (1H, s a), 3,40-3,23 (2H, m, oscurecido por la señal del agua), 3,17 (2H, s), 2,90 (2H, dd), 2,66 (2H, dd), 2,42 (3H, s).
Ejemplo 118
Ácido (S)-2-(2-((1-(5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000085_0001
a. (2-hidrazinail-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo
A una solución de éster metílico de N-(ferc-butoxicarbonil)glicina (1,89 g, 10 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió hidrato de hidrazina (1,2 ml, 40 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 5 días. El disolvente se eliminó y el residuo se trituró con pentano, se filtró y el sólido se secó para producir el compuesto del título (1,9 g, 100 %) en forma de un sólido blanco. M/z 212,2 (M+Na)+.
b. (S)-(1-(2-((ferc-butoxicarbonil)glicil)hidrazinail)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de bencilo
A una solución de ((benciloxi)carbonil)-L-triptófano (338 mg, 1 mmol) en DMF (3 ml) se añadió DIPEA (0,35 ml, 2 mmol) y luego HATU (456 mg, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 15 min, a continuación se añadió (2-hidrazinail-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (246 mg, 1,3 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó (Na2SO4 ), se filtró y se concentró al vacío. La FCC (50-100 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título (446 mg, 87 %) en forma de un aceite amarillo pálido M/z 510,3 (M+H)+.
c. (S)-((5-(1-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(1H-indol-3-il)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metilo )carbamato de ferc-butilo
A una solución de trifenilfosfina (459 mg, 1,75 mmol) en DCM (10 ml) en atmósfera de N2 se añadió yodo (444 mg, l , 75 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 5 min, luego se añadió Et3N (0,51 ml, 3,68 mmol), seguido de una solución de (S)-(1-(2-((ferc-butoxicarbonil)glicil)hidrazinail)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de bencilo (446 mg, 0,88 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla se agitó a TA durante 18 h y luego se inactivó con tiosulfato de sodio ac. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La FCC (30-100 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título (354 mg, 82 %) en forma de un aceite amarillo pálido M/z 492,4 (M+H)+.
d. (S)-((5-(1-amino-2-(1H-indol-3-il)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-carbamato de ferc-butilo
El (S)-((5-(1-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(1H-indol-3-il)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (351 mg, 0,71 mmol) y paladio al 5 % sobre carbón (151 mg) se suspendieron en EtOH (5 ml) en atmósfera de N2. El N2 se evacuó y se reemplazó por H2 (globo) y la mezcla se agitó a Ta durante 18 h. El H2 se evacuó y se reemplazó por N2. La mezcla se filtró después a través de una capa de Celite, eluyendo con EtOAc. El eluyente se concentró al vacío para producir el compuesto del título (252 mg, 99 %) en forma de una espuma blanca M/z 358,3 (M+H)+.
e. (S)-2-(2-((1-(5-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo
A una solución de ácido 2-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (111 mg, 0,40 mmol) en DMF (4 ml) se añadió DIPEA (0,14 ml, 0,8 mmol) y luego HATU (165 mg, 0,43 mmol). La mezcla se agitó a tA durante 5 min, después se añadió (S)-((5-(1-amino-2-(1H-indol-3-il)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (252 mg, 0,71 mmol ) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó ((Mg2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La FCC ( 30-100 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título (202 mg, 84 %) en forma de una espuma blanca. M/z 616,5 [M+H]+.
f. Ácido ((S)-2-(2-((1-(5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Se disolvió (S)-2-(2-((1-(5-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo (199 mg, 0,32 mmol) en DCM (3 ml) y luego se añadieron agua (0,1 ml) y TFA (1 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a TA durante 4 h y se eliminó el disolvente, mediante destilación azeotrópica, con tolueno. El residuo se purificó mediante HPLC dirigida por masa (columna Waters XSelect C18, 5 μm, 19 x 250 mm, gradiente 5-95 % de ACN/agua con 0,1 % v/v de FA) y las fracciones deseadas se liofilizaron para dar el compuesto del título (15 mg, 10 %) en forma de un sólido blanco. M/z 460,1 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) ó 10,83 (1H, s), 8,51 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,18-6,93 (7H, m), 5,31 (1H, dd), 3,83 (2H, s), 3,41-3,22 (4H, m), 2,91 (2H, d), 2,66 (2H, dd). No se observan señales de protones intercambiables 3H.
Ejemplo 119
Ácido (S)-2-(2-((1-(5-(2-aminopropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000086_0001
a. 2-(((benciloxi)carbonil)-L-triptofil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo
A una suspensión de ((benciloxi)carbonil)-L-triptófano (1,69 g, 5 mmol) y carbazato de tere-butilo (859 mg, 6,5 mmol) en DCM (15 ml) se añadió Et3N (1,4 ml, 10 mmol) y luego HATU (2,28 g, 6,0 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se repartió entre DMC y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La FCC ( 60-100 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título (2,26 g, 100 %) en forma de una espuma blanca. M/z 453,3 [M+H]+.
b. Sal clorhidrato de (S)-(1-hidrazinail-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de bencilo
Se disolvió 2-(((benciloxi)carbonil)-L-triptofil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo (2,26 g, 5,0 mmol) en HCl 4 M en dioxano (20 ml, 80 mmol) y se agitó a Ta durante 2 h. Se eliminó el disolvente para producir el compuesto del título (2 g, 100 %). M/z 353,2 [M+H]+.
c. (S)-(1-(2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoil)hidrazinail)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de bencilo
A una suspensión de sal clorhidrato de (S)-(1-hidrazinail-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de bencilo (389 mg, 1,0 mmol) y ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metil-propanoico (264 mg, 1,3 mmol) en DCM (3 ml) se añadió Et3N (0,42 ml, 3,0 mmol) y luego HATU (456 mg, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 5 h. La mezcla se repartió entre DCM y salmuera, después la capa orgánica se concentró al vacío. La FCC (50-100 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título (180 mg, 33 %) en forma de un sólido blanco. M/z 538,3 [M+H]+.
d. (S)-(2-(5-(1-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(1H-indol-3-il)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)carbamato de terebutilo
A una solución de trifenilfosfina (173 mg, 0,66 mmol) en DCM (4 ml) en atmósfera de N2 se le añadió yodo (167 mg, 0,66 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 5 min, luego se añadió Et3N (0,19 ml, 1,38 mmol), seguido de una solución de (S)-(1-(2-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoil)hidrazinail)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de bencilo (177 mg, 0,33 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla se agitó a TA durante 18 h y luego se inactivó con tiosulfato de sodio ac. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La FCC ( 30-100 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título (142 mg, 83 %) en forma de un aceite incoloro. M/z 520,3 [M+H]+.
e. (S)-(2-(5-(1-amino-2-(1H-indol-3-il)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)carbamato de tere-butilo
El (S)-(2-(5-(1-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(1H-indol-3-il)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)carbamato de terebutilo (141 mg, 0,27 mmol) y paladio al 5 % sobre carbono (58 mg) se suspendieron en EtOH (5 ml) en atmósfera de N2. El N2 se evacuó y se reemplazó por H2 (globo) y la mezcla se agitó a TA durante 18 h. El H2 se evacuó y se reemplazó por N2. La mezcla se filtró después a través de una capa de Celite, eluyendo con EtOAc. El eluyente se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título (105 mg, 100 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 386,2 [M+H]+.
f. (S)-2-(2-((1-(5-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-IH-inden -2-il)acetato de ferc-butilo
A una suspensión de ácido 2-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (100 mg, 0,36 mmol) y (S)-((5-(1-amino-2-(1H-indol-3-il)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (106 mg, 0,28 mmol ) en Dc M (3 ml) se añadió Et3N (0,15 ml, 1,1 mmol) y luego HATU (165 mg, 1,1 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se repartió entre DCM y salmuera y la capa orgánica se recogió y se concentró al vacío. La FCC ( 30-100 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título (116 mg, 66 %) en forma de un aceite incoloro. M/z 644,4 [M+H]+.
g. Ácido (S)-2-(2-((1-(5-(2-aminopropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
El (S)-2-(2-((1-(5-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden -2-il)acetato de ferc-butilo (113 mg, 0,18 mmol) se disolvió en DCM (3 ml) y luego se añadieron agua (0,16 ml) y TFA (1,6 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a TA durante 2 h y se eliminó el disolvente, mediante destilación azeotrópica, con tolueno. El residuo se purificó mediante HPLC dirigida por masa (columna Waters XSelect C18, 5 μm, 19 x 250 mm, gradiente 5-95 % de ACN/agua con 0,1 % v/v de FA) y las fracciones deseadas se liofilizaron para dar el compuesto del título (25 mg, 29 %) en forma de un sólido blanco. M/z = 488,4 (M+H)+. RMN 1H (d6-DMSO) 6 10,82 (1H, s), 8,48 (1H, s a), 7,46 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,18-7,03 (6H, m), 6,97-6,91 (1H, m), 5,28 (1H, c), 3,41-3,22 (4H, m), 2,92 (2H, d), 2,66 (2H, dd), 1,33 (6H, s). No se observan señales de protones intercambiables 3H.
Ejemplo 120
Ácido 2-(2-((benzo[d]tiazol-2-ilmetil)carbamoil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000087_0001
a. 4,5-difluoroftalato de dimetilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 4,5-difluoroftálico (11,9 g, 58,9 mmol) en MeOH (250 ml) se añadió H2SO4 concentrado (40 ml, 0,75 mol) manteniendo la temperatura < 20 °C. La mezcla se agitó a 65 °C durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío, después el residuo se añadió con precaución a EtOAc y NaHCO3 ac. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3ac., y después con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (12,98 g, 96 %). RMN 1H (CDCb) 67,56 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,91 (6H, s).
b. (4,5 -difluoro-1,2-fenilen)dimetanol
A una solución enfriada con hielo de hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 226 ml, 0,226 mol) se añadió una solución de 4,5-difluoroftalato de dimetilo (12,98 g, 56,4 mmol) en THF (100 ml) durante 30 min manteniendo la temperatura por debajo de 12 °C. La mezcla se agitó en baño de hielo durante 30 min, después a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y luego, con precaución, se añadieron sucesivamente agua (8,5 ml), NaOH al 15 % ac. (8,5 ml) y agua (26 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 15 °C. Se añadió Celite y la mezcla se agitó a TA durante 1 h, después se filtró a través de una capa de Celite, lavando con más THF. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9,52 g, 97 %). RMN 1H (d6-DMSO) 67,36 (2H, t, J = 10.1 Hz), 5,29 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,47 (4H, d, J= 5,4 Hz).
c. 1,2-bis(bromometil)-4,5-difluorobenceno
Una mezcla de (4,5-difluoro-1,2-fenilen)dimetanol (9,52 g, 54,7 mmol) y ácido bromhídrico al 48 % (68,5 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y luego se extrajo con Et2O. La fase acuosa se extrajo con Et2O y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, y después con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo. La FCC ( 1-10 % de EtOAc en isohexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (15,2 g, 93 %). RMN 1H (CDCb) 67,20 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4,55 (4H, s).
d. 5,6-difluoro-1,3-dihidro-2H-indeno-2,2-dicarboxilato de dietilo
Se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite, 4,46 g, 112 mmol) durante 15 min a una mezcla de 1,2-bis(bromometil)-4,5-difluorobenceno (15,2 g, 50,7 mmol) y malonato de dietilo (9,74 g, 60,8 mmol) en THF (200 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. La mezcla se agitó a TA durante 4 h, luego se añadió cloruro de amonio saturado. La mezcla se concentró al vacío y después se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4 ), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo. La FCC (5­ 25 % de EtOAc en isohexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (9,95 g, 66 %). RMN 1H (CDCb) ó 6,97 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,21 (4H, c, J = 7,1 Hz), 3,52 (4H, s), 1,26 (6H, t, J= 7,1 Hz).
e. Ácido 5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico
A una solución de 5,6-difluoro-1,3-dihidro-2H-indeno-2,2-dicarboxilato de dietilo (9,94 g, 33,3 mmol) en dioxano (130 ml) se añadió agua (130 ml) y HCl concentrado (140 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 23 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y se extrajo con Et2O (x 3). La combinación de extractos orgánicos se lavó con agua, y después con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (6,6 g, cuant.). Mm/z 197 (M-H)-.
f. 5,6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo de ácido 5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (6,6 g, 33,3 mmol) en MeOH (200 ml) se añadió H2SO4 concentrado (40 ml, 0,75 mol) manteniendo la temperatura < 20 °C. La mezcla se agitó a 65 °C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío, después el residuo se añadió con precaución a EtOAc y NaHCO3 ac. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo. La FCC (5­ 25 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (5,97 g, 84 %). RMN 1H (CDCb) ó 6,98 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,73 (3H, s), 3,39 (1H, m), 3,24-3,12 (4H, m).
g. 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxilato de metilo
A una solución de 5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (5,97 g, 28,2 mmol) en THF (120 ml), enfriada a -78 °C, se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (1 M en THF, 42,2 ml, 42,2 mol) durante 15 min. La mezcla se agitó a -78 °C durante 45 min y después se añadió una solución de bromoacetato de tere-butilo (8,24 g, 42.2 mmol) en THF (15 ml) durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a -10 °C durante 1 h. Se añadió cloruro de amonio saturado, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo. La FCC (5-20 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo pálido (8,78 g, 96 %). RMN 1H (CDCb) ó 6,96 (2H, t, J = 8,9 Hz), 3,72 (3H, s), 3,47 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2,90 (2H, d, J = 16,2 Hz), 2,71 (2H, s), 1,42 (9H, s).
h. Ácido 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico
A una solución de 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (0,834 g, 2,56 mmol) en THF (25 ml) y MeOH (10 ml) se añadió hidróxido de litio (0,5 M en agua, 10,2 ml, 5,1 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2,5 h, después se concentró al vacío. La solución residual se separó en capas con EtOAc y se acidificó mediante la adición de HCl 6 M. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo. La FCC (2-6 % de MeOH en DCM) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (0,59 g, 74 %). RMN 1H (d6-DMSO) ó 12,47 (1H, s a), 7,26 (2H, t, J = 9,2 Hz), 3,33 (2H, d, J = 16,4 Hz), 2,91 (2H, d, J = 16,4 Hz), 2,67 (2H, s), 1,37 (9H, s). M/z 311 (M-H)-.
i. Ácido 2-(2-((benzo[d]tiazol-2-ilmetil)carbamoil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Mediante el método C, pero usando 1,3-benzotiazol-2-ilmetanamina y ácido 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco. M/z 425 (M+Na)+. RMN 1H (d6-DMSO) ó 12,20 (1H, s a), 8,99 (1H, s a), 8,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, dt, J = 7,7, 1,3 Hz), 7,40 (1H, dt, J = 7,6, 1,1 Hz), 7,28 (2H, t, J = 9,2 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,43 (2H, d, J = 16,4 Hz), 2,99 (2H, d, J = 16,4 Hz), 2,76 (2H, s).
Ejemplo 121
Ácido 2-(2-((benzo[d]tiazol-2-ilmetil)carbamoil)-5,6-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000089_0001
Mediante el procedimiento descrito para el ejemplo 120, pero usando ácido 4,5-dicloroftálico se preparó el compuesto del título. M/z 435,1 [M+H]+. RMN 1H (d6 -DMSO) ó 12,66 (1H, s a), 8,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50-7,46 (1H, m), 7,44 (2H, s), 7,42-7,38 (1H, m), 4,67 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,39 (2H, d, J = 16,4 Hz), 2,92 (2H, d, J = 16,4 Hz), 2,39 (2H, s).
Ejemplo 122
Ácido 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000089_0002
a. 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenceno
A una solución de 4-bromo-5-metoxi-2-nitroanilina (6,42 g, 26 mmol) en ACN (220 ml) a 0 °C se añadió H2SO4 al 98 % (3,5 ml, 66,2 mmol) seguido de una solución de nitrito de sodio (3,59 g, 52 mmol) en agua (20 ml) gota a gota a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 2 °C. La solución se agitó a 0 °C durante 15 min más y luego se añadió gota a gota una solución de yoduro de potasio (17,3 g, 104 mmol) en agua (20 ml) a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 2 °C. La solución se agitó durante 1 h más. La reacción se inactivó a 0 °C mediante la adición de metabisulfito de sodio ac.1 M y se dejó calentar a TA con agitación. La mezcla se extrajo con EtOAc (x 2), luego los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título. El residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN-1H (CDCb) ó 8,25 (1H, s), 7,47 (1H, s), 3,98 (3H, s).
b. 5-bromo-2-yodo-4-metoxianilina
A una solución de 1-bromo-4-yodo-2-metoxi-5-nitrobenceno (16,55 g, 46,2 mmol) en EtOH (300 ml) se añadió polvo de hierro (25,8 g, 462 mmol) y cloruro de hierro(II) (5,86 g, 4 6 , 2 mmol) seguido de HCl 1 M (23,1 ml, 23, 1 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h, después se enfrió a TA. La mezcla se filtró a través de una capa de Celiute, eluyendo con EtOAc (600 ml). El filtrado se lavó sucesivamente con Na2CO3 ac. 1 M y salmuera, después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La FCC (0-50 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título (8,52 g, 56 % en 2 etapas) en forma de un sólido de color rosa claro. M/z = 327,9 y 329,9 (M+H)+.
c. ((5-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo
Se suspendieron 5-bromo-2-yodo-4-metoxianilina (3,0 g, 9,16 mmol), (2-amino-2-tioxoetil)-carbamato de tere-butilo (2,1 g, 11,0 mmol), óxido de calcio (1,03 g, 18,3 mmol), Pd2(dba)3 (0,84 g, 0,92 mmol) y dppf (2,03 g, 3,67 mmol) en ACN (40 ml) en atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 h y luego se enfrió a TA. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La FCC (0-50 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título (3,06 g, 89 %) en forma de un sólido de color naranja. M/z = 316,9 y 318,9 (M+H)+.
d. ((5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo
Se agitó una suspensión de ((5-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (467 mg, 1,25 mmol), clorhidrato de N,N-dimetilazetidina-3-amina (205 mg, 1,5 mmol), RuPhosPdG2 (97 mg, 0,125 mmol), RuPhos (58 mg, 0,125 mmol) y tere-butóxido de sodio (360 mg, 3,75 mmol) en THF (3 ml) en atmósfera de N2 a 80 °C durante 16 h y luego se dejó calentar a TA. La mezcla se repartió entre DCM y salmuera, después la capa orgánica se concentró al vacío. La FCC (1-10 % [NH37 M en MeOH] en DCM) dio el compuesto del título (405 mg, 82 %) en forma de un aceite amarillo. M/z 393,2 [M+H]+.
e. 1-(2-(aminometil)-6-metoxibenzo[d]tiazol-5-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina
A una mezcla de ((5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (402 mg, 1,02 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (2,4 ml, 30,7 mmol). La solución se agitó a TA durante 1 h y luego se cargó directamente en un cartucho SCX-2 (10 g, prelavado con DCM). El cartucho se lavó con DCM y luego con MeOH. A continuación, el cartucho se eluyó con NH37 M en MeOH; la concentración al vacío dio el compuesto del título (283 mg, 95 %) en forma de un aceite amarillo. M/z 293,2 [M+H]+.
f. 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H- inden-2-il)acetato de tere-butilo
A una solución de ácido 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2 carboxílico (265 mg, 0,96 mmol) y 1-(2-(aminometil)-6-metoxibenzo[d]tiazol-5 il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina (280 mg, 0,96 mmol) en DCM (3 ml) se añadió Et3N (0,4 ml, 2,87 mmol) seguido de HATU (437 mg, 1,15 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se repartió entre DCM y salmuera, después la capa orgánica se concentró al vacío. La FCC (1-10 % [NH37 M en MeOH] en DCM) dio el compuesto del título (410 mg, 78 %) en forma de una espuma de color amarillo pálido. M/z 551,3 [M+H]+.
g. Ácido 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
A una solución de 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de tere-butilo (193 mg, 0,35 mmol) en DCM (3 ml), se añadió agua (0,16 ml) y luego TFA (1,6 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a TA durante 3 h y se eliminó el disolvente, mediante destilación azeotrópica, con tolueno. El residuo se purificó mediante HPLC dirigida por masa (columna Sunfire, gradiente 5-60 % de ACN/agua con carbonato de amonio 10 mM) y las fracciones deseadas se liofilizaron para producir el compuesto del título (92 mg, 53 %) en forma de un sólido blanco. M/z 495,2 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 612,11 (1H, s a), 8,70 (1H, s a), 7,41 (1H, s), 7,24-7,18 (2H, m), 7,16-7,10 (2H, m), 6,84 (1H, s), 4,58 (2H, d, J = 5 Hz), 3,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,78 (3H, s), 3,54 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, d, J = 16 Hz), 3,07 (1H, quint, J = 6 Hz), 2,98 (2H, d, J = 16 Hz), 2,72 (2H, s), 2,09 (6H, s).
Ejemplo 123
2-(2-(((6-metoxi-5-(3-(trimetilamonio)azetidin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden -2-il)acetato
Figure imgf000090_0001
Una solución de 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoxibenzo[d]-tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H -inden-2-il)acetato de tere-butilo (149 mg, 0,27 mmol) y Mel (0,084 ml, 1,35 mmol) en THF (2 ml) se agitó a TA durante 18 h, después la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (3 ml) y después se añadieron agua (0,081 ml) y TFA (1,1 ml). La mezcla se agitó enérgicamente a TA durante 2 h, después se concentró al vacío, mediante destilación azeotrópica, con tolueno. El residuo se purificó mediante HPLC dirigida por masa (Xbridge Phenyl 19 x 150 mm, columna de 10 μm, gradiente 20-80 % de MeOH al/agua con carbonato de amonio 10 mM) y las fracciones deseadas se liofilizaron para dar el compuesto del título (52 mg, 38 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 509,3 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 613,2 (1H, t, J = 5 Hz), 7,55 (1H, s), 7,17-7,12 (2H, m), 7,12-7,07 (2H, m), 6,94 (1H, s), 4,60 (2H, d, J = 5 Hz), 4,43-4,36 (1H, m), 4,31 (2H, dd, J = 3,5 y 10 Hz), 4,12 (2H, dd, J = 8 y 10 Hz), 3,82 (3H, s), 3,3 (2H, d, J = 16 Hz), 3,15 (9H, s), 2,87 (2H, d, J = 16 Hz), 2,32 (2H, s).
Ejemplo 124
Ácido 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H inden-2-il)acético
Figure imgf000091_0001
a. ((6-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
El ((5-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (3,0 g, 8,0 mmol), Bpin (2,86 g, 11,3 mmol), PdCb(dppf).DCM (656 mg, 0,80 mmol) y acetato de potasio (2,37 g, 24,11 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (80 ml). El recipiente se cerró herméticamente, se evacuó y se lavó con N2 dos veces, después se agitó a 100 °C durante 4 h y se dejó a TA. La mezcla se filtró a través de una capa de Celiute, eluyendo con EtOAc. El filtrado se lavó sucesivamente con agua y salmuera, después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La FCC (0-60 % de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del título (4,5 g, > 100 %, contiene exceso de pinacol) en forma de un sólido de color beige. M/z 421,2 (M+H)+
b. ((5-hidroxi-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
A una solución de ((6-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de fercbutilo (4,5 g, 8,04 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y MeOH (60 ml) se añadió solución de peróxido de hidrógeno ac. al 30 % (3,2 ml, 37 mmol) y la mezcla se agitó a t A durante 18 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó con solución ac. de metabisulfito de sodio 2 M y se agitó vigorosamente durante 5 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (x 2). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La FCC (30­ 100 % de EtOAc en isohexano) dio un residuo que se trituró con Et2O para producir el compuesto del título (1,79 g, 72 % en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 311,1 [M+H]+.
c. ((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)-carbamato de ferc-butilo
El ((5-hidroxi-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (310 mg, 1 mmol), clorhidrato de 3-dimetilamino-1-propilo (174 mg, 1,1 mmol) y Cs2CO3 (977 mg, 3 mmol) se suspendieron en ACN y se agitaron a 60 °C durante 18 h. La mezcla se dejó a TA y después la mezcla se repartió entre DCM y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío, dando un residuo. La FCC (1-10 % [NH3 7 M en MeOH] en DCM) dio el compuesto del título (286 mg, 72 %) en forma de un aceite de color naranja. m /z 396,3 [M+H]+.
d. 3-((2-(aminometil)-6-metoxibenzo[d]tiazol-5-il)oxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina
A una solución de ((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (284 mg, 0,72 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TFA (1,6 ml, 21,5 mmol). La solución se agitó a TA durante 1 h y luego se cargó directamente en un cartucho SCX-2 (5 g, prelavado con MeOH). El cartucho se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH37 M en MeOH; la concentración al vacío dio el compuesto del título (196 mg, 92 %) en forma de un aceite de color naranja. M/z 296,1 [M+H]+.
e. 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo
A una solución de ácido 2-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (205 mg, 0,66 mmol) y 3-((2-(aminometil)-6-metoxibenzo[d]tiazol-5-il)oxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina (194 mg, 0,66 mmol) en DCM (3 ml) se añadió Et3N (0,427 ml, 1,97 mmol) seguido de HATU (300 mg, 0,79 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h, después se repartió entre DCM y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío, dando un residuo. La FCC (1-10 % [NH3 7 M en MeOH] en DCM) dio el compuesto del título (280 mg, 72 %) en forma de un sólido amarillo. M/z 590,3 [M+H]+.
f. Ácido 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
A una solución de 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo (125 mg, 0,21 mmol) en DCM (2 ml), se añadió agua (0,1 ml) y luego TFA (1 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a TA durante 4 h y se eliminó el disolvente, mediante destilación azeotrópica, con tolueno. El residuo se purificó mediante HPLC dirigida por masa (columna Sunfire, gradiente 5-60 % de ACN/agua con carbonato de amonio 10 mM) y las fracciones deseadas se liofilizaron para producir el compuesto del título (41 mg, 36 %) en forma de un sólido blanco. M/z 534,3 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 69,04 (1H, s a), 7,55 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,31-7,24 (2H, m), 4,59 (2H, d, J = 5 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6 Hz), 3,81 (3H, s), 3,42 (2H, d, J = 16 Hz), 2,96 (2H, d, J = 16 Hz), 2,74 (2H, s), 2,40 (2H, t, J = 6 Hz), 2,18 (6H, s), 1,92-1,84 (2H, m). Señal OH no observada.
Ejemplo 125
2-(5,6-difluoro-2-(((6-metoxi-5-(3-(trimetilamonio)propoxi)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato
Figure imgf000092_0001
Se agitó una solución de 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de ferc-butilo (150 mg, 0,254 mmol) y MeI (0,079 ml, 1,27 mmol) en THF (2 ml) a TA durante 18 h, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), luego se añadieron agua (0,12 ml, 6,5 mmol) y TFA (1,2 ml, 15,2 mmol). La mezcla se agitó enérgicamente a TA durante 2 h, después se concentró al vacío, mediante destilación azeotrópica, con tolueno. El residuo se purificó mediante HPLC dirigida por masa (Sunfire 19 x 150 mm, columna de 10 μm, gradiente 5-60 % de ACN/agua con carbonato de amonio 10 mM) y las fracciones deseadas se liofilizaron para dar el compuesto del título (90 mg, 65 %) en forma de un sólido blanco. M/z 548,4 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 613,09 (1H, s a), 7,64 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,24-7,18 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5 Hz), 4,13 (2H, d, J = 5 Hz), 3,82 (3H, s), 3,53-3,47 (2H, m), 3,35 (2H, d, J = 16 Hz), 3,10 (9H, s), 2,86 (2H, d, J = 16 Hz), 2,34 (2H, s), 2,27-2,19 (2H, m).
Ejemplo 126
Ácido 2-(2-(((5-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
Figure imgf000092_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el ejemplo 124, pero usando clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo y ácido 2-[2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico. M/z 484,4 [M+H]+. RMN 1H (d6-DMSO) 68,73 (1H, t, J = 5 Hz), 7,56 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,24-7,19 (2H, m), 7,17-7,12 (2H, m), 4,60 (2H, d, J = 5 Hz), 4,12 (2H, t, J = 5 Hz), 3,81 (3H, s), 3,46 (2H, d, J = 16 Hz), 2,99 (2H, d, J = 16 Hz), 2,74 (2H, t, J = 5 Hz), 2,73 (2H, s), 2,29 (6H, s). Señal OH no observada.
Ejemplo 127
Ácido 2-[2-(tiazolo [4,5-c]piridin-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético
Figure imgf000092_0003
a. (tiazolo [4, 5-c] piridin-2-ilmetil)carbamato de ferc-butilo
A una solución agitada de 4-yodopiridin-3-amina (500 mg, 2,2 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió (2-amino-2-tioetoxietil)carbamato de ferc-butilo (561 mg, 2,9 mmol) y CaO (255 mg, 4,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 minutos, después se añadió dppf (151 mg, 0,27 mmol) y Pd2(dba)3 (64 mg, 0,06 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 minutos más y se agitó en un tubo sellado a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y la capa se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el disolvente. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, gradiente 60 %-70 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el producto (370 mg, 61,6 % de rendimiento) en forma de una sustancia pegajosa de color pardo pálido. M/z 266,1 [M+H]+.
b. Ácido 2-[2-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético
El compuesto del título se preparó a partir de (tiazolo [4, 5-c] piridin-2-ilmetil)carbamato de tere-butilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 91, etapas f, g y h. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [YMC-TRIART-C18 (150 x 25 mm), 10 u, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido fórmico en H2O, B: MeCN, Gradiente: (% B): 0/10, 1/10, 8/60, 9/60, 9,1/98, 11/98, 11,1/10, 13/10, 0/10, 8/45, 9/45, 9,1/98, 11/98, 11,1/10, 13/10, Caudal: 25 ml/min], Rendimiento del 25 %, sólido de color blanquecino. M/z 368,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-Ó6): ó 12,17 (1H, s), 9,19 (1H, d, J = 1 Hz), 8,80 (1H, t, J = 5,5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 5,5 Hz, J = 1 Hz), 7,22-7,21 (2H, m), 7,15-7,13 (2H, m), 4,70 (2H, d, J = 6 Hz), 3,46 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,99 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,75 (2H, s).
Ejemplo 128
Ácido 2-[2-[[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000093_0001
a. ((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo
A una solución agitada de 2-yodo-4-(trifluorometoxi)anilina (300 mg, 0,9 mmol) en DMF (10 ml) se añadió (2-amino-2-tioetoxietil)carbamato de tere-butilo (188 mg, 0,9 mmol) y CuO (79 mg, 0,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 minutos. A continuación, se añadieron dppf (55 mg, 0,09 mmol) y Pd2(dba)3 (46 mg, 0,04 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 minutos más y se agitó en un tubo sellado a 90 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y la capa se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se lavó con agua fría (2 x 15 ml), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el disolvente. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, gradiente 30 %-40 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el producto (180 mg, 52 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. M/z 349,0 [M+H]+.
b. Ácido 2-[2-[[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético
El compuesto del título se preparó a partir de ((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 91, etapas f, g y h. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [X-BRIDGE-C18 (150 x 30 mm) 5 u, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido fórmico en H2O, B: MeCN, Gradiente: (T%B): 0/40, 8/80, 8,2/98, 10/98, 10/40, 13/40, Caudal: 25 ml/min], Rendimiento del 43 %, sólido de color blanquecino. M/z 451,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-Ó6): ó 12,25 (1H, s a), 9,16 (1H, s a), 8,17 (1H, d, J = 1 Hz), 8,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,49-7,47 (1H, m), 7,22-7,19 (2H, m), 7,15-7,13 (2H, m), 4,67 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,46 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,99 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,70 (2H, s).
Ejemplo 129
Ácido 2-[2-[(5-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo [5,4-c]piridin-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000093_0002
a. 3-bromo-4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo
A una solución agitada de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de bencilo (5,0 g, 21,4 mmol) en DCM (50 ml) se añadió DIPEA (4,64 ml, 26,8 mmol) y TMSOTf (4,29 ml, 25,7 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadió NBS (3,81 g, 21,4 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (200 ml) y agua (120 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 100-200, gradiente 10 %-15 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el producto (4,5 g, 67 % de rendimiento) en forma de un líquido amarillo pálido. M/z 312,2 [M+H]+.
b. 2-(aminometil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de bencilo
A una solución agitada de 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato de bencilo (4,5 g, 14,4 mmol) en isopropanol (55 ml) se añadió (2-amino-2-tioxoetilo) carbamato de ferc-butilo (2,75 g, 14,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó y luego se trató con H2O (100 ml), se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). La capa acuosa se basificó con NaHCO3 ac. A continuación la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 250 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el producto (1,2 g, crudo) en forma de un material pegajoso de color pardo pálido. M/z 304,0 [M+H]+.
c. 2-((2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamido)metil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de bencilo
A una solución agitada de ácido 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (1,5 g, 5,43 mmol) en DMF (15 ml) se añadió EtsN (1,5 ml, 1,08 mmol), EDC.HCl (1,25 g, 6,51 mmol) y HOBt (1,02 g, 7,06 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. A continuación se añadió 2-(aminometil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de bencilo (1,64 g, 5,43 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua fría (60 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 100-200, gradiente 3 %-5 % MeOH/DCM) para obtener el producto (1,9 g, 63 %) en forma de un material pegajoso de color pardo pálido. M/z 562,2 [M+H]+.
d. 2-(2-(((5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden -2-il)acetato de terc-butilo
A una solución agitada de 2-((2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamido)metil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de bencilo (200 mg, 0,35 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C (200 mg, 100 % p/p) a la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno y se agitó con presión de globo de hidrógeno durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con MeOH (100 ml). El filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 100-200, gradiente 10 %-20 % MeOH/DCM) para obtener el producto (50 mg, 19,1 %) en forma de un sólido amarillo pálido. M/z 442,2 [M+H]+.
e. Ácido 2-[2-[(5-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético
A una solución agitada de 2-(2-(((5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden -2-il)acetato de ferc-butilo (50 mg, 0,113 mmol) en DCM (3 ml), se añadió TfA (0,5 ml) y TES (0,2 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de finalizar el material de partida basándose en la LCMS, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [X-BRIDGE-C18 (150 x 30 mm), 5 u, fase móvil: A: 0,05 % de ácido fórmico en H2O, B: MeCN, Caudal: 25 ml/min] para obtener el producto del título (32 mg, 74 %) en forma de un sólido de color blanquecino. M/z 386,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-Ó6): ó 9,86 (1H, s a), 7,18-7,15 (2H, m), 7,12-7,10 (2H, m), 4,45 (2H, d, J = 5 Hz), 3,50 (2H, s), 3,38 (2H, d, J = 16 Hz), 2,93 (2H, d, J = 16 Hz), 2,69-2,66 (4H, m), 2,56 (2H, s), 2,34 (3H, s).
Ejemplo 130
Ácido 2-[2-[(5-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético
Figure imgf000094_0001
El producto del título se preparó a partir de N-[(5-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)metil]carbamato de ferc-butilo usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 107, etapa d, e y f. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [iNERTSIL-ODS (250 x 20 mm), 5 u, Fase móvil: A: 0,05 % de ácido fórmico en H2O, B: MeCN, Gradiente: (% B): 0/10, 8/60, 11/60, 11,1/98, 13/98, 13,1/10, 16/10, Velocidad: 25 ml/min], Rendimiento del 15 %, sólido de color blanquecino. M/z 383,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): ó 12,13 (1H, s a), 9,62 (1H, s), 8,85 (1H, s a), 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,24-7,20 (3H, m), 7,14-7,12 (2H, m), 6,88 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 4,61 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,47 (2H, d, J = 16,5 Hz), 3,00 (2H, d, J = 16,5 Hz), 2,71 (2H, s).
Ejemplo 131: Mediciones de la actividad inhibidora de la LasB
La relevancia de la LasB para la infección por PA se ilustra en la figura 1, que muestra la carga pulmonar en un modelo de rata con infección pulmonar crónica después de la infección con WT PA (que expresa la LasB) y una forma mutante de PA (AlasB PA) en la que no se expresa la LasB. Se puede ver claramente que, después de la infección, mientras que una cepa de tipo silvestre es capaz de persistir al menos durante 14 días, una cepa deficiente en LasB no pudo persistir más allá del día 5.
La relevancia de la LasB para el desarrollo de biopelículas de PA se muestra en la figura 2. Se investigaron biopelículas formadas al cabo de 3 días por la cepa PA26 WT y por la cepa de deleción PA26 lasB mediante imágenes confocales y análisis posterior (con el software Comstat). Este estudio demostró que las biopelículas formadas por la cepa de deleción PA26 lasBse redujeron mucho en espesor y biomasa en comparación con la cepa WT, demostrando el papel esencial de la LasB en el desarrollo de biopelículas de PA (los asteriscos ** y *** indican una diferencia estadística para P < 0,05, P < 0,01; respectivamente).
Por lo tanto, se realizaron experimentos (1) para medir la potencia de inhibición de los compuestos de la invención frente a la enzima LasB de Pseudomonas aeruginosa purificada y también se realizaron experimentos (2) para medir la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la degradación de la elastina catalizada por LasB. El primer ensayo usa un péptido sintético fluorescente comercial y una enzima LasB purificada. Se miden las cinéticas de hidrólisis de la LasB, lo que permite la determinación de la CI50 y la Ki de los inhibidores; el segundo es un ensayo más fisiológico que usa un sobrenadante dializado de Pseudomonas aeruginosa como fuente de enzima, más su sustrato natural, la elastina. Es un "ensayo de punto final" que determina el porcentaje de inhibición de la LasB por cada compuesto para un punto de tiempo y una concentración de inhibidor particulares. Los detalles técnicos se describen a continuación:
Ensayo fluorométrico para determinar la Ki
Este ensayo usa un sustrato disponible en el mercado (Abz-Ala-Gly-Leu-Ala-p-Nitro-Bencil-Amida (Ex: 340 nm, Em: 415 nm) en Peptide International) y proteína LasB de P. aeruginosa purificada (proporcionada por Merck o Charles River Laboratories). Se efectúa para determinar la actividad elastasa de la LasB y para evaluar la inhibición del compuesto en un formato de placa de 96 pocillos. Se evaluaron algunos compuestos de fórmula (I) utilizando el método de ensayo 1 (descrito a continuación). Se evaluaron otros compuestos de fórmula (I) utilizando el método de ensayo 2, alternativo pero equivalente, (descrito a continuación). Para un compuesto dado, los resultados del ensayo 1 y el ensayo 2 son comparables.
Método: Se incuban de 10 a 140 ng/ml de LasB purificada con Abz-Ala-Gly-Leu-Ala-p-Nitro-Bencil-Amida 250 μM en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, CaCl22,5 mM, 0,01 % de Triton X100 a 37 °C. La actividad de la LasB (correspondiente a la emisión de fluorescencia inducida por la hidrólisis del sustrato) se mide durante 30 min a 37 °C con un lector de placas de fluorescencia tal como el Perkin Elmer Envision o similar. Se evalúan de forma rutinaria diferentes intervalos de concentraciones del inhibidor dependiendo de la potencia del inhibidor de 0,006 a 200 μM (ensayo 1; serie de diluciones de factor 2) o de 0,0016 a 200 μM (ensayo 2; serie de diluciones de factor 2) para determinar la CI50.
La ecuación utilizada para calcular la Ki a partir de la CI50 es: Ki = CI50 / (1+([S]/Km)) en donde [S] = 250 μM y Km = 214 μM.
Ensayo de elastina para determinar el% de inhibición
El ensayo de elastina usa como fuente de enzima un sobrenadante dializado de P. aeruginosa y elastina-rojo Congo como sustrato. El sustrato natural de la LasB, la elastina, se acompleja con el colorante rojo Congo (elastina-rojo Congo, ECR). La actividad de elastólisis del sobrenadante del cultivo degradará la elastina y liberará el colorante rojo Congo en el sobrenadante. Esta liberación de colorante rojo se puede medir con un espectrofotómetro. Se evaluaron algunos compuestos de fórmula (I) utilizando el método de ensayo 1 (descrito a continuación). Se evaluaron otros compuestos de fórmula (I) utilizando el método de ensayo 2, alternativo pero equivalente, (descrito a continuación). Para un compuesto dado, los resultados del ensayo 1 y el ensayo 2 son comparables.
Método (ensayo 1): Para determinar la actividad elastasa de la LasB y evaluar la inhibición del compuesto, un cultivo de una noche de la cepa PAO1 de P. aeruginosa se diluye mil veces en medio LB. Esta solución diluida se incuba durante 19 horas en una incubadora con agitación. Los sobrenadantes de cultivo se recuperan por centrifugación y se filtran a través de un filtro de 0,22 μM. Estos sobrenadantes se dializan (moléculas de filtración < 20 kDa) en una solución Tris 50 mM, pH 7,4, CaCl22,5 mM a 4 °C con agitación durante 24 horas. A continuación, el sobrenadante dializado se mezcla volumen/volumen con la suspensión de ECR (20 mg/ml de ECR en tampón Tris 100 mM suplementado con CaCl2 1 mM)) suplementada con TritonX100 (concentración final del 0,01 %) en presencia de diferentes concentraciones de compuesto (habitualmente 50 y 25 μM). La mezcla de reacción se incuba después durante 24 horas en una incubadora con agitación a 37 °C. Como control negativo, el sobrenadante mixto se reemplaza por solución Tris (Tris 50 mM, pH 7,4, CaCL2,5 mM). El sobrenadante de la reacción se recupera mediante centrifugación y la liberación de rojo Congo se mide por su absorbancia a OD520. El porcentaje de inhibición se determina utilizando la siguiente ecuación: (Valor Od 520 de DMSO SN - Valor OD520 de LB) - (Valor OD520 de compuesto SN - Valor OD520 de LB) / (Valor OD520 de DMSO SN - Valor OD520 de LB) x 100.
Método (ensayo 2): Para determinar la actividad elastasa de la LasB y evaluar la inhibición del compuesto, un cultivo de una noche de la cepa PAO1 de P. aeruginosa se diluye en medio LB. Después de alcanzar una OD600nm de 0,6, este cultivo se diluye y se incuba durante 18-24 h adicionales en una incubadora con agitación. Los sobrenadantes de cultivo se recuperan por centrifugación y se filtran a través de un filtro de 0,22 μM. Estos sobrenadantes se dializan (moléculas de filtración < 20 kDa) en una solución Tris 50 mM, pH 7,4, CaCh 2,5 mM a 4 °C con agitación durante 24 h. A continuación, el sobrenadante dializado se mezcla volumen/volumen con la suspensión de ECR (20 mg/ml de ECR en tampón Tris 100 mM, pH 7,4, suplementado con CaCh1 mM)) suplementada con TritonX100 (concentración final del 0,01 %) en presencia de DMSO (control positivo) y/o diferentes concentraciones de compuesto (habitualmente de 50 a 6,25 μM). Como control negativo, el sobrenadante dializado se reemplaza por solución Tris (Tris 50 mM, pH 7,4, CaCl22,5 mM). A continuación, la mezcla de reacción se incuba durante la noche en una incubadora con agitación a 37 °C. El sobrenadante de la reacción se recupera mediante centrifugación y la liberación de rojo Congo se mide por su absorbancia a 495 nm (OD495nm).
El porcentaje de inhibición se determina utilizando la siguiente ecuación:
((valor OD495nm del control positivo - valor OD495nmdel control negativo) -(valor OD495nm del sobrenadante tratado - valor OD495nm del control negativo)) / (valor OD495nm del control positivo - valor DO495nm del control negativo) x 100.
Los resultados se muestran en la siguiente tabla y se clasifican en A, B y C para ambos ensayos. Los valores de Ki se agrupan como A (Ki = de 0,00 a 0,30 μM), B (Ki = de 0,30 a 2,00 μM) y C (Ki = de 2,00 a 10,00 μM). De manera similar, para el ensayo de hidrólisis por la elastasa, los valores se agrupan en A (> 60 % de inhibición), B (del 30 al 60 % de inhibición) y C (del 15 al 30 % de inhibición) todos a una concentración de inhibidor de 50 μM, (n.d., no determinado).
Para evitar cualquier duda, en las estructuras que se muestran en la siguiente tabla, R es el resto:
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
continuación
Figure imgf000097_0001
continuación
Figure imgf000098_0001
continuación
Figure imgf000099_0001
continuación
Figure imgf000100_0001
continuación
Figure imgf000101_0001
continuación
Figure imgf000102_0001
continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
Figure imgf000107_0001
continuación
Figure imgf000108_0001
continuación
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continuación
Figure imgf000110_0001
Para evitar cualquier duda, se muestran las estructuras completas de otros compuestos ensayados en la siguiente tabla:
Figure imgf000110_0002

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es un derivado de indano de acuerdo con la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000111_0001
[FORMULA (I)]
en donde
o R1 se selecciona entre H, R1a y -CH2OC(O)R1a, en donde R1a se selecciona entre un grupo alquilo C1 a C4 no sustituido y fenilo;
o R2 se selecciona entre H y alquilo C1 a C3 no sustituido;
o cada grupo R3 se selecciona independientemente entre halógeno; -OH; -NH2 , metilo y CF3;
o n es un número entero de 0 a 4;
o R4 se selecciona entre H y alquilo C1 a C3 no sustituido;
o p es 0 o 1;
o q es 0 o 1;
o L se selecciona entre los restos:
Figure imgf000111_0002
o R5 se selecciona entre -R6, -C(O)OR6; -C(O)NR10R6; y -C(O)R6;
o R6 se selecciona entre
- H;
- un grupo alquilo C1 a C4 que no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; y halógeno; y
- un grupo cíclico seleccionado entre grupos carbocíclicos y heterocíclicos con de 3 a 10 miembros, grupos heteroaromáticos con de 5 a 10 miembros y grupos aromáticos con de 6 a 10 miembros; grupo cíclico que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; halógeno; y grupos alquilo C1 a C4 que a su vez no están sustituidos o están sustituidos independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; y halógeno;
en donde cuando dicho grupo cíclico es un grupo heterocíclico que comprende al menos un átomo de nitrógeno, dicho átomo o átomos de nitrógeno se seleccionan independientemente entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario;
o el resto -M-Q- se selecciona entre -CH2-CH2-; -CH2NH-; y -CH2-O-;
en donde un átomo de hidrógeno de uno de M y Q se reemplaza con el enlace al resto
Figure imgf000112_0001
fórmula (I); con la condición de que cuando q es 0, el resto -M-Q- está unido al resto -NR4- de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono del anillo;
o r es 1 o 2;
o ® es un grupo cíclico seleccionado entre arilo C6 a C10, heteroarilo con de 5 a 14 miembros y grupos carbocíclicos y heterocíclicos con de 4 a 14 miembros; en donde cuando ® es un grupo heterocíclico o heteroarilo que comprende al menos un átomo de nitrógeno, dicho átomo o átomos de nitrógeno se seleccionan independientemente entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario;
o cada X se selecciona independientemente entre:
- un grupo heterocíclico con de 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; -C(NR11)R12; halógeno, -OH; y alcoxi C1 a C4 ; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4; alquinilo C2 a C4 ; y -NRX-alquilo C1 a C4 ; en donde cada grupo alquilo, alquenilo, alcoxi y alquinilo no está sustituido o está sustituido independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12;
en donde el átomo o átomos de nitrógeno en dicho grupo heterocíclico se seleccionan independientemente entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario;
- alcoxi C2 a C4; alquilo C1 a C4; alquenilo C2 a C4; alquinilo C2 a cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre
-OH, halógeno; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12;
y -C(NR11)R12; y metoxi que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes de halógeno;
- halógeno, -OH y metoxi no sustituido; y
- carbociclilo C3 a C6; -O-carbociclilo C3 a C6; y -NRX-carbociclilo C3 a C6; en donde está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno;
-NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; -C(NR11)R12; alcoxi C1 a C4; alquilo C1 a C4; alquenilo C2 a C4; alquinilo C2 a C4; y -NRX-alquilo C1 a C4; en donde cada grupo alquilo, alquenilo, alcoxi y alquinilo no está sustituido o está sustituido independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; metoxi; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12;
o m es un número entero de 0 a 3;
o cada R10, R11, R12, R13 y R14 es independientemente H o metilo; y
o RX es H o alquilo C1a C3 no sustituido.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
- R1 se selecciona entre H y R1a;
- R2 se selecciona entre H y alquilo C1a C2 no sustituido; y
- R4 es -H.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde n es un número entero de 0 a 2 y cada grupo R3 se selecciona independientemente entre halógeno; -OH; y -NH2.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R1 es H, R2 es H, n es 0 y R4 es H.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:
A:
Figure imgf000112_0002
B:
L se selecciona entre los restos
R5 se selecciona entre -R6, -C (O
Figure imgf000113_0001
entre -R6 y -C(O)OR6; R6 *se selecciona entre:
(i) H;
(ii) un grupo alquilo C1 a C4 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos, preferentemente un grupo, seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; y -N+R10R11R12;
y
(iii) un grupo heterocíclico con de 5 a 6 miembros que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo C1 a C2 que no están sustituidos o están sustituidos independientemente con un grupo seleccionado entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; y
Figure imgf000113_0002
- R6 se selecciona entre:
(i) H;
(ii) un grupo alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado entre -NR10R11 y N+R10R11R12;
y
(iii) piperidina y piperazina, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde ® es un grupo heteroarilo con de 5 a 10 miembros o un grupo heterocíclico con de 4 a 10 miembros; opcionalmente en donde ® se selecciona entre pirazol, benceno, benzotiazol, benzofurano, bencimidazol, benzotiofeno, benzoxazol, indol, isoquinolina, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina y 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cada X se selecciona independientemente entre:
A:
(i) un grupo heterocíclico con de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; -C(NR11)R12; y alquilo C1 a C2 no sustituido o sustituido; en donde cada grupo alquilo sustituido está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12;
en donde el átomo o átomos de nitrógeno en dicho grupo heterocíclico se seleccionan independientemente entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario;
(ii) alcoxi C2 a C4 ; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4 ; alquinilo C2 a cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12; y metoxi que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes de flúor;
(iii) halógeno, -OH y metoxi no sustituido; y
(iv) carbociclilo C3 a C6; y -O-carbociclilo C3 a C6; en donde cada grupo carbociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; -N+R10R11R12; y alquilo C1 a C4 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11; y -N+R10R11R12.
o
B:
(i) un grupo heterocíclico con de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12;
en donde el átomo o átomos de nitrógeno en dicho grupo heterocíclico se seleccionan independientemente entre un átomo o átomos de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario;
(ii) alcoxi C2 a C4; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4 ; alquinilo C2 a C4 ; y -NRX-alquilo C1 a C4 ; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10C(NR11) NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -NR10C(NR11)R12; y -C(NR11)R12; y
(iii) halógeno, -OH y metoxi;
o
C:
(i) un grupo heterocíclico con de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 ; -NR10R11; y -N+R10R11R12;
(ii) alcoxi C2 a C4; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4 ; alquinilo C2 a C4 ; y -NRX-alquilo C1 a C4 ; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11 y -N+R10R11R12;
y
(iii) cloro, bromo, -OH y metoxi.
opcionalmente en donde m es 0 o 1.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que es un derivado de indano de acuerdo con la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 se selecciona entre H y metilo;
R2 se selecciona entre H y metilo;
cada R3 se selecciona independientemente entre halógeno; -OH; y -NH2 ; n es 0 o 1;
R4 es H;
q es 0;
p es 0 o 1;
L se selecciona entre los restos
R5 se selecciona entre -R6, -C(O
Figure imgf000114_0001
e entre -R6 y -C(O)OR6;
R6 se selecciona entre:
(i) H;
(ii) un grupo alquilo C1 a C4 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos, preferentemente un grupo, seleccionados independientemente entre -OH; -NR10R11; y -N+R10R11R12;
y
(iii) un grupo heterocíclico con de 5 a 6 miembros que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo C1 a C2 que no están sustituidos o están sustituidos independientemente con un grupo seleccionado entre -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; y
- el resto
Figure imgf000115_0001
selecciona entre piperidinileno o pirrolidinileno.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:
- ® se selecciona entre pirazol, benceno, benzotiazol, benzofurano, bencimidazol, benzotiofeno, benzoxazol, indol, isoquinolina, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina y 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina;
- m es 0, 1 o 2; y
- cada X se selecciona independientemente entre:
(i) un grupo heterocíclico con de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 ; -NR10R11; y -N+R10R11R12;
(ii) alcoxi C2 a C4 ; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4 ; alquinilo C2 a C4 ; y -NRX-alquilo C1 cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11 y -N+R10R11R12;
y
(iii) cloro, bromo, -OH y metoxi.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que es un derivado de indano de acuerdo con la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
Figure imgf000115_0002
- R6 se selecciona entre:
(i) H;
(ii) un grupo alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado entre -NR10R11 y N+R10R11R12;
y
(iii) piperidina y piperazina, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes metilo.
- ® se selecciona entre benceno, benzotiazol, benzofurano e indol;
- m es 1; y
- X se selecciona independientemente entre:
(i) piperazina, piperidina, pirrolidina y azetidina, cada una de las cuales no está sustituida o está sustituida con un sustituyente seleccionado entre metilo, -NH2 y -N+Me3;
y
(ii) alquilo C1 a C3 , alquenilo C2 a C2 y alquinilo C2 a C3 , cada uno de los cuales está sustituido con un grupo seleccionado entre -NR10R11 y -N+R10R11R12.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
- R1 se selecciona entre H y R1a; R2 se selecciona entre H y alquilo C1 a C2 no sustituido; R4 es H; n es un número entero de 0 a 2 y cada grupo R3 se selecciona independientemente entre halógeno; -OH; y -NH2 ;
o
R1 es H, R2 es H, n es 0 y R4 es H;
- p = q = 0 y L representa -CH2-;
- ® se selecciona entre pirazol, benceno, benzotiazol, benzofurano, bencimidazol, benzotiofeno, benzoxazol, indol, isoquinolina, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina y 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina;
- m es 0 , 1 o 2 ; y
- cada X se selecciona independientemente entre:
o un grupo heterocíclico con de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 ; -NR10R11; y -N+R10R11R12;
o alcoxi C2 a C4; alquilo C1 a C4 ; alquenilo C2 a C4 ; alquinilo C2 a C4 ; y cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR10R11 y -N+R10R11R12;
y
o cloro, bromo, -OH y metoxi.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde p = q = 0 y L representa
-CH2-.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que se selecciona entre
ácido 2-(2-{[(5-cloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-[2-(3-isoquinolilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(1-metilpirazol-4-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-(2-{[(1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-{[(5-metil-1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-[2-[(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[1-(3-clorofenil)pirrolidin-3-il]carbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2 -[2 -[(1 -metilindol-2 -il)metilcarbamoil]indan-2 -il]acético;
ácido 2-(2-{[(1,3-benzotiazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-{[2-(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-[2-[2-(1H-bencimidazol-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(4-hidroxifenil)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(1H-indol-3-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(4-hidroxifenil)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2 -[2 -(bencilcarbamoil)indan-2 -il]acético;
ácido 2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-3-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(5-bromobenzofuran-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2 -[2 -[2 -(benzofuran-2 -il)etilcarbamoil]indan-2 -il]acético;
ácido 2-[2-[(2-metilbenzofuran-3-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(1-metilimidazol-4-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2 -[2 -(benzotiofen-2 -ilmetilcarbamoil)indan-2 -il]acético;
ácido 2-[2-[(5-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(1H-indol-3-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(1H-indol-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(benzofuran-3-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(1H-indol-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2 -[2 -[2 -(benzotiofen-2 -il)etilcarbamoil]indan-2 -il]acético;
ácido 2-[2-[2-(1,3-benzoxazol-2-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(3-aminopropil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido (2-{[(2S)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il]carbamoil}-1,3-dihidroinden-2-il)acético;
ácido (2-{[(1S)-1-{[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}-2-(1H-indol-3-il)etil]carbamoil}-1,3-dihidroinden-2-il)acético;
ácido 2-(2-{[(2s )-3-(1 H-indol-3-il)-1 -[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-1 -oxopropan-2-il]carbamoil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
(2-{[(1S)-2-(1H-indol-3-il)-1-{[2-(trimetilamonio)etil]carbamoil}etil]carbamoil}-1,3-dihidroinden-2-il)acetato ácido 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
3-[2-[[[2-(carboximetil)indano-2-carbonil]amino]metil]-1,3-benzotiazol-6-il]propil-trimetil-amonio;
ácido 2-[2-[[6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-(3-aminopropil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(6-piperazin-1-il-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(4,4-dimetilpiperazin-4-io-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido (S)-2-(2-((1-(terc-butoxi)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido (S)-2-(2-((1-amino-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético; (2-(carboximetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carbonil)-L-tirosina;
(2-(carboximetil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carbonil)-L-triptófano;
ácido 2-(2-(((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido (S)-2-(2-((1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2- il)acético;
ácido (S)-2-(2-((3-(1H-indol-3-il)-1-metoxi-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2- il)acético;
ácido 2-(2-((tiazol-2-ilmetil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-((quinolin-2-ilmetil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-[2-(benzofuran-3-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[(1R*)-1-(benzofuran-2-il)etil]carbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[(1S*)-1-(benzofuran-2-il)etil]carbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-(2-(((4-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-bromobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-yodobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-etoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-metilbenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-morfolinobenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético; 2-[2-[[6-[3-(trimetilamonio)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[6-(2-aminoetilamino)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[3-(2-aminoetil)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(6-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético; ácido 2-[2-[[5-(2-aminoetilamino)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-(3-aminoazetidin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[5-[3-(trimetilamonio)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[5-[2-(dimetilamino)etilamino]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[5-[2-(trimetilamonio)etilamino]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[6-(3-aminociclobutoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[3-(dimetilamino)ciclobutoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(2-aminoetil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[(dimetilamino)metil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[6-[(trimetilamonio)metil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[5-(2-aminoetil)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-[(dimetilamino)metil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[5-[(trimetilamonio)metil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
2-[2-[[6-[3-(trimetilamonio)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-[3-(dimetilamino)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[5-[3-(trimetilamonio)propil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-(2-(((6-((1 r,3r)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1 H inden-2-il)acético;
2-[2-[[6-[(1r,3r)-3-[(trimetilamonio)metil]ciclobutil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-(2-(((6-((1s,3s)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H inden-2-il)acético;
2-[2-[[6-[(1s,3s)-3-[(trimetilamonio)metil]ciclobutil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[6-[2-(trimetilamonio)etil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[5-[2-(dimetilamino)etil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[5-[2-(trimetilamonio)etil]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[6-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(3-aminoazetidin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etilamino]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(6-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(2-hidroxietoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[[6-[2-(trimetilamonio)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[5-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético; 2-[2-[[5-[2-(trimetilamonio)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[(5,6-dimetoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-([1,3]dioxolo[4,5-f][1,3]benzotiazol-6-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
(S)-2-(2-((1-((1,1 -dimetilpiperidin-1 -io-4-il)oxi)-3-(1 H-indol-3-il)-1 -oxopropan-2-il)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il) acetato;
ácido (S)-2-(2-((2-(1H-indol-3-il)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético; ácido (S)-2-(2-((1-(5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido (S)-2-(2-((1-(5-(2-aminopropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-((benzo[d]tiazol-2-ilmetil)carbamoil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-((benzo[d]tiazol-2-ilmetil)carbamoil)-5,6-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
ácido 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético;
2-(2-(((6-metoxi-5-(3-(trimetilamonio)azetidin-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato;
ácido 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2 -il)acético;
2-(5,6-difluoro-2-(((6-metoxi-5-(3-(trimetilamonio)propoxi)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H -inden-2-il)acetato;
ácido 2-(2-(((5-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético; ácido 2-[2-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(5-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(5-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[2-(1-metil-4-piperidil)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[2-(1,1 -dimetilpiperidin-1 -io-4-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[(1-bencilpirrolidin-3-il)carbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[(1,3-dimetilbencimidazol-3-io-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
2-[2-[(2-metilisoquinolin-2-io-3-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[(1-metil-4-piperidil)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[(1,1-dimetilpiperidin-1-io-4-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[2-(1-metilimidazol-4-il)etilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[(5,5-dimetil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-io-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[[(3R)-1-fenilpirrolidin-3-il]carbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[[(3S)-1-fenilpirrolidin-3-il]carbamoil]indan-2-il]acético;
ácido 2 -[2 -(imidazo[1 ,2 -a]piridin-2 -ilmetilcarbamoil)indan-2 -il]acético;
ácido 2-[2-(1,3-benzoxazol-2-ilmetilcarbamoil)indan-2-il]acético;
ácido 2-[2-[(3-hidroxifenil)metilcarbamoil]indan-2-il]acético;
2-[2-[(5-metiltiazolo[4,5-c]piridin-5-io-2-il)metilcarbamoil]indan-2-il]acetato;
ácido 2-[2-[(5-hidroxi-2-piridil)metilcarbamoil]indan-2-il]acético; y
ácido 2-[2-[1,3-benzotiazol-2-ilmetil(metil)carbamoil]indan-2-il]acético;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que es el es 2-(5,6-difluoro-2-(((6-metoxi-5-(3-(trimetilamonio)propoxi)benzo[d]tiazol-2-il)metil)carbamoil)-2,3- dihidro-1H-inden-2-il)acetato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho compuesto está en forma zwitteriónica y el resto -C(O)OR1 es COO\
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
17. Una combinación que comprende (i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y (ii) un agente antibiótico; y opcionalmente (iii) al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; opcionalmente en donde el agente antibiótico se selecciona entre tobramicina, neomicina, estreptomicina, gentamicina, ceftazidima, ticarcilina, piperacilina, tazobactam, imipenem, meropenem, rifampicina, ciprofloxacino, amikacina, colistina, aztreonam y levofloxacina.
18. Un compuesto, una composición o una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas en un sujeto.
19. Un compuesto para su uso, una composición para su uso o una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la infección bacteriana es causada por Bacillus, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Listeria, Burkholderia o Escherichia.
20. Un compuesto para su uso, una composición para su uso o una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la infección bacteriana es causada por Pseudomonas aeruginosa.
21. Un compuesto para su uso, una composición para su uso o una combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 2 0 , en donde dicho compuesto, composición o combinación es para su uso en el tratamiento o la prevención de la neumonía.
22. Un compuesto para su uso, una composición para su uso o una combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 2 1 , en donde el sujeto sufre fibrosis quística.
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