BRPI0609887A2

BRPI0609887A2 - composto, composição farmacêutica, métodos para tratar uma infecção bacteriana, e para inibir dna girase bacteriana em um animal de sangue quente, e, processo para fabricar um composto

Info

Publication number: BRPI0609887A2
Application number: BRPI0609887-8A
Authority: BR
Inventors: Folkert Reck; Marshall Morningstar; Hajnalka Hartl
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2005-05-24
Filing date: 2006-05-23
Publication date: 2011-10-11
Also published as: JP2008542249A; AU2006250987A1; CA2608072A1; CN101258157A; IL187134A0; ZA200709870B; US20090131444A1; KR20080016577A; RU2007147413A; WO2006125974A1; NO20076675L; EP1891078A1; MX2007014507A

Abstract

COMPOSTO, COMIPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODOS PARA TRATAR UMA INFECçãO BACTERIANA, E PARA INIBIR DNA GIRASE BACTERIANA EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, E, PROCESSO PARA FABRICAR UM COMPOSTO. A presente invenção diz respeito aos compostos que demonstram a atividade bacteriana, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contenham como o ingrediente ativo, ao seu uso como medicamentos e ao seu uso na fabricação de medicamentos para o uso no tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente tais como seres humanos. Em particular esta invenção diz respeito aos compostos úteis para o tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente tais como seres humanos, mais particularmente ao uso destes compostos na fabricação de medicamentos para o uso no tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente tais como seres humanos.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA TRATAR UMA INFECÇÃO BACTERIANA, E PARA INIBIR DNA GIRASE BACTERIANA EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, E, PROCESSO PARA FABRICAR UM COMPOSTO"

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

A comunidade internacional de saúde continua a expressar séria preocupação de que a evolução da resistência antibacteriana continuará a resultar em cepas contra as quais os agentes antibacterianos correntemente disponíveis serão ineficazes. Por exemplo, as cepas resistentes de patógenos Gram positivos tais como Staphilococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), estafilococos negativos em coagulase resistentes à meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina e Enterococcus faeeium resistente múltiplo são ambos difíceis de tratar e difíceis de erradicar. Consequentemente, de modo a superar a ameaça de disseminação de organismos resistentes a medicamento múltiplo, existe uma necessidade contínua para desenvolver novos antibióticos, particularmente aqueles com um novo mecanismo de ação e/ou contendo novos grupos farmacofóricos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Estas e outras necessidades são atingidas pela invenção aqui divulgada que está direcionada a um composto da fórmula I:

<formula>formula see original document page 2</formula>

ou a um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que:

L é uma subunidade bicíclica fundida em orto opcionalmente substituída com a seguinte estrutura <formula>formula see original document page 3</formula>

em que:

cada anel (x) e (y) contém de 0 a 3 heteroátomos; pelo menos um dos anéis (x) e (y) é aromático; pelo menos um de Z4 e Z5 é C;

Z3 é CO; C11; N; NRx; O; S(O)X em que ? é 0, 1 ou 2; SRz em

que Rz é H ou alquila (C1-C6) ou C11R1a, contanto que Ri e R]a não sejam ambos OH ou amino opC1onalmente substituído;

em que Rx é independentemente hidrogênio; alquila (C1-C4) opC1onalmente substituído por hidróxi, alcóxi (C1-C6) carbonila, alcóxi (C1 C6), alquila (C1-C6) tio, halo ou trifluorometila; alquenila (C2-C4); arila; aril alquila (C1-C4); arilcarbonila; heteroarilcarbonila;

alcóxi (C1-C4) carbonila; alquila (C1-C4) carbonila; formila; alquila (C1-C6) sulfonila; ou

aminocarbonila em que o grupo amino é opC1onalmente substituído por alcóxi (C1-C4) carbonila, alquila (C1-C4) carbonila, alquenilóxi (C2-C4) carbonila, alquenila (C2-C4) carbonila, alquila (C1-C4) ou alquenila (C2-C4) e opC1onalmente ainda substituído por alquila (C1-C4) ou alquenila (C2-C4);

R1 e Ria são cada um independentemente hidrogênio; hidróxi; halogênio; alcóxi (C1-C6); alcóxi (C1-C6) opC1onalmente substituído por alcóxi (C1-C6), amino, piperidila, guanidino ou amidino, qualquer um dos quais é opC1onalmente N-substituido por um ou dois grupos alquila (C1-C6), aC1la ou alquila (C1-C6) sulfonila, CONH2, hidróxi, alquila (C1-C6) tio, heteroC1cliltio, heteroC1clilóxi, ariltio, arilóxi, aC1ltio, aC1lóxi ou alquila (C1- C6) sulfonilóxi; alcóxi (C1-C6) alquila (C1-C6) substituído; hidroxialquila (C1- C6); halogênio; alquila (C1-C6); alquila (C1-C6) tio; trifluorometila; trifluorometóxi; ciano; alquila (C1-C6) sulfonila; alquila (C1-C6) sulfóxido; arilsulfonila; arilsulfóxido; ou um grupo amino, piperidila, guanidino ou amidino opcionalmente N-substituído por um ou dois grupos alquila (C1-C6)5 acila ou alquila (C1-C6) sulfonila ou quando Z3 e o ligador adjacente Z1 é CRiCRlaj Ri e Ria quando juntos com os carbonos aos quais os mesmos estão ligados podem formar alquileno (C1-C2) dióxi;

Z1 e Z2 são cada um independentemente um ligador de 2 ou 3 átomos selecionados do grupo que consiste de CRibCRicN, NCRidN, CRibCRicCRid, CRidNN, CRibNCRic, NCRibCRic OCRibCRid, SCRibCRic, S(O)xCRibCRic, SRibCRibCRic, NRibCRibCRic, CRibN, NNRjb ou S(O)xCRibCRic, em que ? é O, 1 ou 2;

em que R]b, Rlc, e Rid são cada um independentemente hidrogênio, hidróxi; haloalcóxi (C1-C6); alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por alcóxi (C1-C6), amino, piperidila, guanidino ou amidino, qualquer um dos quais é opcionalmente N-substituído por um ou dois grupos alquila (C1-C6), acila ou alquila (C1-C6) sulfonila, CONH2, hidróxi, alquila (C1-C6) tio, heterocicliltio, heterociclilóxi, ariltio, arilóxi, aciltio, acilóxi ou alquila (C1-C6) sulfonilóxi; alcóxi (C1-C6) alquila (C1-C6) substituído; hidroxialquila (C1-C6); halogênio; alquila (C1-C6); alquila (C1-C6) tio; trifluorometila; trifluorometóxi; ciano; carbóxi; nitro; azido; acila; acilóxi; aciltio; alquila (C1-C6) sulfonila; alquila (C1-C6) sulfóxido; arilsulfonila; arilsulfóxido; ou um grupo amino, piperidila, guanidino ou amidino opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila (C1-C6), acila ou alquila (C1-C6) sulfonila;

X é NRiiCO, CO-CR8R9, CR6R7-CO, O-CR8R9, NHRir CR8R9, NRiiSO2, CR6R7-SO2 ou CR6R7-CReR9,

em que cada um de R6, R7, R8 e R9 é independentemente selecionado de: hidrogênio; alcóxi (C1-C6); alquila (C1-C6) tio; halogênio; hidroxila; haloalquila (C1-C6); azido; alquila (C1-C6); alquenila (C2-C6); alcóxi (C1-C6) carbonila; alquila (C1-C6) carbonila; alquenilóxi (C2-C6) carbonila; alquenila (C2-C6) carbonila; trifluorometóxi; ciano; carbóxi; nitro; acila; acilóxi; aciltio; piperidila, guanidino ou grupo amidino opcionalmente N- substituído por um ou dois grupos alquila (C1-C6)5 acila ou alquila (C1-C6) sulfonila; hidróxi, amino opcionalmente substituído ou amino opcionalmente substituído carbonila; alquila (C1-C6) sulfonila; alquenila (C2-C6) sulfonila; ou amino (C1-C6) sulfonila em que o grupo amino é opcionalmente substituído por alquila (C1-C6) ou alquenila (C2-C6); ou R6 e R8 juntos representam uma ligação e R7 e R9 são como definidos acima;

cada Rn é independentemente hidrogênio; trifluorometila; alquila (C1-C6); alquenila (C2-C6); alcóxi (C1-C6) carbonila; alquila (C1-C6) carbonila; ou aminocarbonila em que o grupo amino é opcionalmente substituído por alcóxi (C1-C6) carbonila, alquila (C1-C6) carbonila, alquenilóxi (C2-C6) carbonila, alquenila (C2-C6) carbonila, alquila (C1-C6) ou alquenila (C2-C6) e opcionalmente ainda substituído por alquila (C1-C6) ou alquenila (C2-C6); ou onde um de R^, R7, Rs ou R9 contém um grupo carbóxi e o outro contém um grupo hidróxi ou amino eles podem formar juntos um éster cíclico ou ligação de amida;

"------" é uma ligação ou é ausente;

Y é O ou NRd, em que Rd é H, alquila (C1-C6), carbóxi alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6)

<formula>formula see original document page 5</formula>

(C1-C6) alquila ou 0(C1-C6) alquila

hidróxi alquila (C1-C3), CONH2, CO2H, -CH2CH2CO2H - CH2CONH2, -CH2CO2H, -CONHalquila (C1-C6), trifluorometila, S(O)xRb em que χ é O, 1 ou 2;

Ry e Ry' são cada um independentemente H, halogênio, alquila (C1-C6), hidroxila, CONH2, CO2H, -CH2CONH2, -CH2CO2H, - CONHCH3 ou amino, contanto que quando Ry e Ry' são hidroxila, amino ou halogênio eles não são ligados ao mesmo carbono ou quando Ry e Ry' são ligados ao mesmo carbono, eles formam C=O;

Re é H, alquila (C1-C6),

<formula>formula see original document page 6</formula>

U é CH2, CO, SO2 ou etileno opcionalmente substituído ou etenila opcionalmente substituído ou etinila;

R é fenila opcionalmente substituído ou arila bicíclica fundida em orto ou heteroarila ou

quando U é etila, etenila ou etinila, R é hidrogênio, halogênio hidroxila, alquilóxi (Ci-C6), alquila (C1-C6) tio, alquila (C1-C6) sulfinila, alquila (C1-C6) sulfonila, alquila (C1-C6) amino, dialquila (C1-C6) amino, cicloalquila (C3-C6), ciclo (C3-C6) alquilóxi (C1-C6), ciclo (C3-C) alquila (C1- C6) tio, ciclo (C3-C6) alquila (C1-C6) sulfinila, ciclo (C3-C6) alquila (C1-C6) sulfonila, ciclo (C3-C6) alquila (C1-C6) amino, N-ciclo (C3-C6) N-alquila (C1- C6) amino, N-(cicloalquila)2 (C3-C6), acila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6) carbonila, fenila, fenóxi, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, fenilamino, N- alquila (C1-C6)-N-fenilamino, N-cicloalquila (C3-C6)-N-fenilamino, N- (fenila)2, fenilalquilóxi (C1-C6), fenilalquila (C1-C6) tio, fenilalquila (C1-C6) sulfinila, fenilalquila (C1-C6) sulfonila, fenilalquila (C1-C6) amino, N-alquila (C1-C6)-N-fenilaminoalquila (C1-C6), N-cicloalquila (C3-C6)-N- fenilalquila (C1-C6) amino, benzoíla, heteroarila mono ou bicíclico, heteroarilóxi, heteroariltio, heteroarilsulfmila, heteroarilsulfonila, heteroarilamino, N- alquila (C1-C6)-N-heteroarilamino, N-cicloalquila (C3-C6)-N-heteroarilamino, heteroarilcarbonila, heteroarilalquilóxi (C1-C6), heteroarilalquila (C1-C6) tio, heteroarilalquila (C1-C6) sulfinila, heteroarilalquila (C1-C6) sulfonila, heteroarilalquila (C1-C6) amino, N-alquila (C1-C6)-N-heteroarilaminoalquila (C1-C6), N-cicloalquila (C3-C6)-N- heteroarilaminoalquila (C1-C6), carboxila, alquilóxi (C1-C6) carbonila, -NRaRb ou -CONRaRb em que Ra e Rb respectivamente representam hidrogênio, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), fenila, heteroaríla mono ou bicíclico ou um de Ra ou Rb representa hidroxila, alquilóxi (C1-C6), ciclo (C1-C6) alquilóxi (C1-C6) ou Ra e Rb formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados um heterociclo de 5 ou 6 membros que pode opcionalmente conter um outro heteroátomo escolhido de O, S e N e carregar, onde apropriado, um substituinte alquila, fenila ou heteroarila mono ou bicíclico no átomo de nitrogênio ou onde apropriado em que o átomo de enxofre é oxidado ao estado de sulfinila ou sulfonila) ou alternativamente

R representa -CR°b=CR°c-R°a em que R°a é fenila, fenilalquila (C1-C6), heteroarila ou heteroarilalquila (C1-C6) em que a parte heteroarila é mono ou bicíclico, fenoxialquila (C1-C6), feniltioalquila (C1-C6), fenilsulfinilalquila (C1-C6), fenilsulfonilalquila (C1-C6), fenilamino-alquila (C1-C6), N-alquila (C1-C6)-N-fenilaminoalquila (C1-C6), heteroari 1-óxialquila (C1-C6), heteroariltioalquila (C1-C6), heteroarilsulfinila, hetero- arilsulfonilalquila (C1-C6), heteroarilaminoalquila (C1-C6), N-alquila (C1-C6)- N-heteroarilaminoalquila (C1-C6), heteroariltio, heteroarilsulfinila, heteroarilsulfonila, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, e em que R°b e R°c representam hidrogênio, alquila (C1-C6) ou cicloalquila (Cs-C6) ou alternativamente R representa um radical C=C-R°d para o que R°d é alquila (C1-C6), fenila, fenilalquila (C1-C6), fenoxialquila (C1-C6), feniltioalquila (C1- C6), N-alquila (C1-C6)-N-fenilaminoalquila (C1-C6), heteroaríla mono ou bicíclico, heteroarilalquila, heteroariloxialquila (C1-C6), heteroaril-tioalquila (C1-C6), heteroarilaminoalquila (C1-C6), N-alquila (C1-C6)-N- heteroarilaminoalquila (C1-C6) ou alternativamente

R é um radical -CF2-fenila ou mono- ou bicíclico -CF2- heteroarila, deve ser entendido que os radicais ou porções fenila, benzila, benzoíla ou heteroarila mencionados acima são opcionalmente substituídos no anel com 1 a 4 substituintes escolhidos de halogênio hidroxila, alquila, alquilóxi, alquiloxialquila, haloalquila, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, carboxila, alquilóxi (C1-C6) carbonila, C1ano, alquilamino, - NRaRb para o que Ra e Rb são como definidos aC1ma, fenila, hidroxialquila (C1-C6), alquila (C1-C6) tioalquila (C1-C6)5 alquila (C1-C6) sulfmilalquila (C1- C6), alquila (C1-C6) sulfonilalquila (C1-C6).

O que também é forneC1do é um composto da fórmula II

<formula>formula see original document page 8</formula>

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que:

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que indica o ponto de ligação, e em que

cada L é opC1onalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos

independentemente seleC1onados do grupo que consiste de H, halo, C1ano, nitro, alcanoíla (C1-C6), carbóxi, alcóxi (C1-C6) carbonila, alquila (C1-C6), hidroxila, haloalquila (C1-C6), haloalcóxi (C1-C6), alcóxi (C1-C6), NHCO- alquila (C1-C6), S02alquila (C1-C6), SO2NHalquila (C1-C6) ou SO2N (alquila (C1-C6))2;

X é NHCO, N-alquila (C1-C6)CO5 CO-CR1R2, CR1R2-CO5 NR1SO2, CR1R2-SO2 ou CR1R2-CR1R2, em que R1 e R2 em cada ocorrência é independentemente H, hidroxila, alquila (C1-C6), halogênio haloalquila (C1- C6), arila ou heteroarila; ou

X é O-CR1R2, NR1CR1R2,em que R1 e R2 são H, alquila (C1- C6), haloalquila (C1-C6), arila ou heteroarila;

Z é ausente ou é C;

"------" é uma ligação ou é ausente;

Rd é H, alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6),

<formula>formula see original document page 9</formula>

hidróxi alquila (C1-C3), CONH2, CO2H, -CH2CH2CO2H - CH2CONH2, -CH2CO2H, -CONHalquila (CrC6), trifluorometila, S(O)xR1, em que χ é 1 ou 2, contanto que quando RjéHeZéC, "------" éuma ligação;

Ry e Ry' são cada um independentemente halogênio, alquila (CrC6), alcóxi (C1-C6), hidroxila, CONH2, CO2H, -CH2CONH2, -CH2CO2H, - CONHCH3 ou amino, contanto que quando Ry e Ry' são hidroxila, amino ou halogênio eles não são ligados ao mesmo carbono ou quando Ry e Ry' são ligados ao mesmo carbono, eles formam C=O;

Re é H, alquila (C1-C6),

<formula>formula see original document page 9</formula>

U é CH2, CH2CH2, CH=CH ou c=c, e em que cada hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por flúor ou alquila (C1-C6);

R é um arila opcionalmente substituído ou heteroarila bicíclico fundido em orto ou quando U é etileno, etenila ou etinila, R é arila opcionalmente substituído ou heteroarila ou é heteroarilalquilóxi (C1-C6), heteroarilalquila (C1-C6) tio, heteroarilalquila (C1-C6) sulfmila, heteroarilalquila (C1-C6) sulfonila, heteroarilalquila (C1-C6) amino.

O que também é fornecido é um composto de acordo com a reivindicação 1 que é um composto da fórmula II-1

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que: Z3, Z7, e Z8 são C ou N contanto que quando Z7 é N, R2C é ausente, e

R2a é H, ciano, alquila (C1-C6), hidroxila, halo, haloalcóxi (C1 C6), alcóxi (C1-C6) .

O que também é fornecido é um composto da fórmula II-2

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que.

Rd é H, alquila (C1-C6),

<formula>formula see original document page 10</formula>

metila, CONH2, CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CONH2, CH2CO2H, -CONHCH3, SO2Me, COCH3, COCH2OMe ou COCH2OH.

LEGENDA DAS FIGURAS ACIMA - alquila C1-C6 O que também é fornecido é um composto da fórmula II-3.

<formula>formula see original document page 11</formula>

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que Rd é H, alquila (C1-C6),

<formula>formula see original document page 11</formula>

O que também é fornecido é um composto da fórmula II-4

<formula>formula see original document page 11</formula>

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que: Rd é H, alquila (C1-C6), carbóxi alquila (C1-C6),

<formula>formula see original document page 11</formula>

O que também é fornecido é um composto da fórmula II-5. <formula>formula see original document page 12</formula>

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que:

Rd H, é alquila (Ci-C6), carbóxi alquila (Ci-C6),

<formula>formula see original document page 12</formula>

metila, CONH2, CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CONH2, - CH2CO2H, -CONHCH3, SO2Me, COCH3, COCH2OMe ou COCH2OH.

A invenção também fornece um composto que é:

(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){(3R,6R)-6-[2- (3-fluoro-6-metóxi-l,5-nafliridin-4-il)etil]tetraidro-2H-piran-3-il}amina;

(2S,5R)-5-[(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7- ilmetil)amino]-N-(6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)tetraidro-2H-piran-2- carboxamida;

((3R,6S)-6- {[(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4- il)óxi]metil}tetraidro-2H-piran-3-il)(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7- ilmetil)amina;

(2S,5R)-5-[(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7- ilmetil)amino]-N-(6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)piperidino-2-carboxamida;

(2S,5R)-5 - [(2,3 -Diidro [ 1,4]dioxino [2,3 -c]piridin-7- ilmetil)amino]-N-(6-metoxiquinolin-4-il)piperidino-2-carboxamida;

(2S,5R)-N-(2-cianoquinolin-8-il)-5-[(2,3- diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidino-2-carboxamida;

(2R,5S)-N-(2-cianoquinolin-8-il)-5-[(2,3- diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidino-2-carboxamida; (2R, 5 S)-5 - [(2,3 -Diidro [ 1,4] dioxino [2,3 -c]piridin-7- ilmetil)amino]-N-(6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)piperidino-2-carboxam

N-(2-cianoquinolin-8-il)-5-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2- b] [ 1,4]oxazin-6-il)metil]amino}piperidino-2-carboxamida;

N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-5- {[(3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-il)metil] amino } piperidino-2-carboxamida;

N-(6-metoxiquinolin-4-il)-5- {[(3 -oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][l,4]oxazin-6-il)metil]amino}piperidino-2-carboxamida;

N-(2-cianoquinolin-8-il)-5-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2- b] [ 1,4]tiazin-6-il)metil] amino }piperidino-2-carboxamida;

N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-5- {[(3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][l,4]tiazin-6-il)metil]amino}piperidino-2-carboxamida;

N-(6-metoxiquinolin-4-il)-5-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][l,4]tiazin-6-il)metil]amino}piperidino-2-carboxamida;

N-(2-cianoquinolin-8-il)-5- {[(2E)-3-(2,5-difluorofenil)prop-2- en-l-il] amino }piperidino-2-carboxamida;

5- {[(2E)-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-en-1 -il]amino}-N-(6- metóxi-1,5-naftiridin-4-il)piperidino-2-carboxamida;

5- {[(2E)-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-en-1 -il]amino}-N-(6- metoxiquinolin-4-il)piperidino-2-carboxamida;

6-[2-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)etil]-N-(2,3- diidro [ 1,4] dioxino [2,3 -c]piridin-7-ilmetil)piperidin-3 -amina;

6- [2-(3 -Cloro-6-metóxi-1,5 -naftiridin-4-il)etil] -N-(2,3 - diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)piperidin-3-amina;

N-(2,3 -Diidro [1,4] dioxino [2,3 -c]piridin-7-ilmetil)-6- [2-(3 - fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-3-amina;

N-(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-6-[2-(3- fluoro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)etil]piperidin-3-amina;

6-[({6-[2-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-3- il} amino)metil] -2H-pirido [3,2-b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona;

6- [({ 6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5 -naftiridin-4-il)etil]piperidin- 3-il}amino)metil]-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

6-[({6-[2-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-3- il}amino)metil]-2H-pirido [3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

6-[({6-[2-(3-fluoro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]piperidin- 3-il}amino)metil]-2H-pirido[3,2-b][ 1,4]oxazin-3(4H)-ona;

6-[({6-[2-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-3 - il} amino)metil]-2H-pirido[3,2-b][ 1,4]tiazin-3(4H)-ona;

6-[({6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5 -naftiridin-4-il)etil]piperidin- 3-il}amino)metil]-2H-pirido[3,2-b][l,4]tiazin-3(4H)-ona;

6-[({6-[2-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-3- il}amino)metil] -2H-pirido [3,2-b][ 1,4]tiazin-3(4H)-ona;

6-[({6-[2-(3-fluoro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]piperidin- 3-il}amino)metil] -2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3(4H)-ona;

6-[2-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)etil]-N-[(2E)-3-(2,5- difluorofenil)prop-2-en-1-il]piperidin-3 -amina;

6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)etil]-N-[(2E)-3-(2,5- difluorofenil)prop-2-en-1 -il]piperidin-3 -amina;

N-[(2E)-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-en-1-il]-6-[2-(3-fluoro-6- metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-3-amina;

N-[(2E)-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-en-l-il]-6-[2-(3-fluoro-6- metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]piperidin-3-amina;

5-[(2,3-Diidro[ 1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-N- (3-metoxiquinoxalin-5-il)piperidino-2-carboxamida;

N-(3-metoxiquinoxalin-5-il)-5-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][ 1,4]oxazin-6-il)metil]amino}piperidino-2-carboxamida;

N-(3-metoxiquinoxalin-5-il)-5-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][l,4]tiazin-6-il)metil]amino}piperidino-2-carboxamida; 5-{[(2E)-3-(2,6-difluorofenil)prop-2-enil]amino}-N-(3- metoxiquinoxalin-5-il)piperidino-2-carboxamida;

(2S ,5R)-5 - [(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino] -N-(6- metóxi-1,5-naftiridin-4-il)piperidino-2-carboxamida;

(2S,5R)-N-(6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)-5-{[(3-oxo-3,4-

diidro-2H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-6-il)metil]amino}piperidino-2- carboxamida;

(2S,5R)-5-(benzilamino)-N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4- il)piperidino-2-carboxamida; (4R)-4- [(2,3 -Diidro [1,4] dioxino [2,3 -c]piridin-7-

ilmetil)amino]-N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-L-prolinamida;

(4R)-N-(2-cianoquinolin-8-il)-4-[(2,3-diidro[l,4]dioxino[2,3- c]piridin-7-ilmetil)amino]-L-prolinamida;

(4R)-4- [(2,3 -Diidro[ 1,4] dioxino [2,3-c]piridin-7- ilmetil)amino]-N-(8-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-L-prolinamida;

(4R)-N-(6-ciano-1,7-naftiridin-4-il)-4-[(2,3- Diidro [ 1,4] dioxino [2,3 -c]piridin-7-ilmetil)amino] -L-prolinamida;

6- [( { (3 S ,6 S)-6- [2-(3 -fluoro-6-metóxi-1,5 -naftiridin-4- il)etil]piperidin-3 -il} amino)metil] -2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-3 (4H)-ona;

(3S,6S)-N-(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-6-

[2-(3-fluoro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)etil]piperidin-3-amina;

(3 S,6S)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]-N- [(2E)-3 -(2,5 -difluorofenil)prop-2-en-1 -il]piperídin-3 -amina;

6- [({(3 S ,6 S)-6- [2-(3 -Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4- il)etil]piperidin-3 -il} amino)metil] -2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-3 (4H)-ona;

(3S,6S)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]-N- (2,3 -diidro [1,4] dioxino [2,3 -c]piridin-7-ilmetil)piperidin-3 -amina;

6-[({(3S,6S)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4- il)etil]piperidin-3 -il} amino)metil] -2H-pirido [3,2-b] [ 1,4]tiazin-3 (4H)-ona; 8-[2-((2S,5S)-5-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}piperidin-2-il)etil]quinolino-2-carbonitrila;

8-(2-{(2S,5S)-5-[(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7- ilmetil)amino]piperidin-2-il}etil)quinolino-2-carbonitrila;

(3R,6R)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]-N- [(2E)-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-en-1-il]piperídin-3-amina;

(3R,6R)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]-N- (23-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)piperidin-3-amina;

6-[({(3R,6R)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4- il)etil]piperidin-3-il}amino)metil]-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3(4H)-ona;

6-[({(3R,6R)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4- il)etil]piperidin-3-il}amino)metil]-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

6-[({(3S,6S)-6-[2-(3-Cloro-6-fluoroquinolin-4- il)etil]piperidin-3-il}amino)metil]-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

7-Cloro-8-[2-((2S,5S)-5-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}piperidin-2-il)etil]-1,5-naítiridino-2- carbonitrila;

7-fluoro-8-[2-((2R,5R)-5-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2- b][l,4]oxazin-6-il)metil]amino}piperidin-2-il)etil]-1,5-naftiridino-2- carbonitrila;

(3S,6S)-N-(2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-6- [2-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]piperidin-3-amina;

(3S,6S)-N-[(2E)-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-en-1-il]-6-[2-(6- metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]piperidin-3-amina;

6-[({(3S,6S)-6-[2-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]piperidin- 3-il}amino)metil]-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

(3R,6R)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]-N- (2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-1-metilpiperidin-3-amina;

6-({[(3S,6S)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]-1- (metilsulfonil)piperidin-3 -il]amino}metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona;

6-({[(3R,6R)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)etil]- 1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]amino}metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona;

6-[({(3S,6S)-1-acetil-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4- il)etil]piperidin-3 -il} amino)metil]-2H-pirido [3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona;

6-[({(3R,6R)-1-acetil-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4- il)etil]piperidin-3 -il} amino)metil]-2H-pirido [3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona;

Ácido ((2S,5S)-2-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4 il)etil]-5-{[(3 -oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b][1,4]oxazin-6- il)metil]amino}piperidin-1-il)acético;

Ácido((2S, 5S)-2-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5 -naftiridin-4 il)etil]-5-{[(2E)-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-en-1-il]amino}piperidin-1 - il)acético;

Ácido((2R,5R)-2-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4- il)etil]-5-{[(2E)-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-en-1-il]amino}piperidin-1 - il)acético;

6-({[(3S,6S)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]-1 - (metoxiacetil)piperidin-3-il] amino} metil)-2H-pirido [3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)- ona;

Acetato de 2-((2S,5S)-2-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4- il)etil]-5-{[(3 -oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b][1,4]oxazin-6- il)metil]amino}piperidin-1-il)-2-oxoetila;

6-[({(3S,6S)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5 -naftiridin-4-il)etil]-1- glicoloilpiperidin-3-il}amino)metil]-2H-pirido [3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; ou

(3R,6S)-N-(2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-6- [2-(3 -fluoro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]piperidin-3-amina. A invenção também fornece um composto que é:

(2S,5R)-5-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-N-(6 metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-6-oxopiperidino-2-carboxamida;

5-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-N-(6-metóxi- 1,5-naftiridin-4-il)-6-oxopiperidino-2-carboxamida;

(2S,5S)-5-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-N-(6 metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-6-oxopiperidino-2-carboxamida;

(4R)-4-[(2,3-Diidro [ 1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7- ilmetil)amino]-N-(8-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-L-prolinamida;

(4R)-N-(6-ciano-1,7-naftiridin-4-il)-4-[(2,3- diidro [ 1,4] dioxino [2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-L-prolinamida;

(4R)-4-[(2,3-Diidro [1,4] dioxino [2,3-c]piridin-7- ilmetil)amino]-N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-L-prolinamida;

(4R)-N-(2-cianoquinolin-8-il)-4-[(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3- c]piridin-7-ilmetil)amino]-L-prolinamida;

(3R,6R)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-nafliridin-4-il)etil]-N- (2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-1-metilpiperidin-3-amina;

6-[({(3S,6S)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]-1- glicoloilpiperidin-3-il} amino)metil]-2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-3 (4H)-ona;

6-[({(3R,6R)-1-acetil-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4- il)etil]piperidin-3-il} amino)metil]-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H)-ona;

Ácido ((2 S, 5 S)-2-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4 il)etil]-5-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-6- il)metil]amino}piperidin-1-il)acético;

6-[({(3S,6S)-1-acetil-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-nafliridin-4- il)etil]piperidin-3-il} amino)metil]-2H-pirido[3,2-b] [ 1,4] oxazin-3 (4H)-ona;

Ácido ((2R,5R)-2-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4 il)etil]-5-{[(2E)-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-en-1-il]amino}piperidin-1- il)acético; 6-( {[(3 S ,6 S)-6- [2-(3 -Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]-1 - (metoxiacetil)piperidin-3 -il] amino } metil)-2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-3 (4H)- ona;

Ácido ((2S,5S)-2-[2-(3-Cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4- il)etil]-5-{[(2E)-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-en-l-il]amino}piperidin-l- il)acético;

(2R, 5R)-2- [2-(3 -Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]-5- {[(3 -oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-6-il)metil] amino } piperidino- 1-carboxilato de terc-butila;

Acetato de 2-((2S,5S)-2-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4- il)etil]-5- {[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [ 1,4]oxazin-6-il)metil]amino} - piperidin-l-il)-2-oxoetila; ou

(2 S ,5 S)-5 - [(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(metil) amino]-N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-1 -metilpiperidino-2-carboxamida,

ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.

A invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto das fórmulas I, II, II-I, II-2, II-3, II-4, e II-5 misturado com um adjuvante, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

A invenção também fornece um método para tratar uma infecção bacteriana que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas I, II, II-1, II-2, II-3, II- 4, e II-5 a um mamífero em necessidade deste.

A invenção também fornece um método para tratar uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto das fórmulas I, II, II-1, II- 2, II-3, II-4, e II-5 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

A invenção também fornece um método para inibir a DNA girase bacteriana em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto das fórmulas I, II, II-1, II-2, II-3, II-4, e II-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável.

II-1, II-2, II-3, II-4, e II-5 e sal farmaceuticamente aceitável deste para o uso como um medicamento.

A invenção também fornece o uso de um composto das fórmulas I, II, II-1, II-2, II-3, II-4, e II-5 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito anti-bacteriano em um animal de sangue quente tal como um ser humano.

A invenção também fornece o uso de um composto das fórmulas I, II, II-1, II-2, II-3, II-4, e II-5 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente tal como um ser humano.

A invenção também fornece um processo para preparar um composto das fórmulas I, II, II-1, II-2, II-3, II-4, e II-5 que compreende um dos seguintes métodos:

(a) ligação catalisada por Pd de

<formula>formula see original document page 20</formula>

A invenção também fornece um composto das fórmulas I, II,

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que Y é N-PG, em que PG é um grupo de proteção, com <formula>formula see original document page 21</formula>

em que X é um grupo de partida selecionado de halo ou trifluorometilsulfonilóxi, seguido pela remoção do grupo BOC e adição de U- R por intermédio de aminação redutora;

(b) Ligação de

<formula>formula see original document page 21</formula>

sob condições de Mitsunobu seguida pela remoção do grupo BOC e adição de U-R por intermédio de aminação redutora; ou

(c) Formação de amida usando

<formula>formula see original document page 21</formula>

seguida pela adição de U-R por intermédio de aminação redutora.

DESCRIPÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos usados no relatório descritivo e nas reivindicações têm os seguintes significados.

Definições

"Alquila" significa um radical de hidrocarboneto linear saturado monovalente de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto ramificado saturado monovalente de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, pentila, e outros.

"Alquenila" significa um radical de hidrocarboneto linear monovalente de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto ramificado monovalente de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila, e outros.

"Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto linear saturado bivalente de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto ramificado saturado bivalente de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, e outros.

"Alquenileno" significa um radical de hidrocarboneto linear bivalente de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto ramificado bivalente de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenileno, 2,4-pentadienileno, e outros.

"Alquinila" significa um grupo alquila tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono, por exemplo, etinila.

"Acila" significa um radical -C(O)R onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, heteroalquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroaralquila ou heteroarila, por exemplo, acetila, benzoíla, tienoíla, e outros.

"Acilóxi" significa um radical -OC(O)R onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, heteroalquila, haloalquila ou fenila opcionalmente substituído, por exemplo, acetóxi, benzoilóxi, e outros.

"Aciltio" significa um radical -SC(O)R onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, heteroalquila, haloalquila ou fenila opcionalmente substituído, por exemplo, tioacetóxi, tiobenzoilóxi, e outros.

"Halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

"Haloalquila" significa alquila substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes átomos halo, por exemplo, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, e outros.

"Cicloalquila" significa um radical de hidrocarboneto saturado monovalente cíclico de três a seis carbonos no anel, por exemplo, ciclopropila, cicloexila, e outros.

"Cicloalquilóxi" significa um grupo cicloalquila-O- em que o grupo cicloalquila é como aqui descrito, e inclui, por exemplo, grupos cicloalquilóxi que incluem ciclopropilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi e cicloeptilóxi.

"Cicloalquiltio" significa um grupo cicloalquila-S- em que o grupo cicloalquila é como aqui descrito, e inclui, por exemplo, grupos cicloalquiltio que incluem ciclopropiltio, ciclopentiltio, cicloexiltio e cicloeptiltio.

"Carbociclo" significa um grupo cíclico saturado, de 3 a 6 átomos no anel em que todos os átomos no anel são carbono, por exemplo, ciclopentila, cicloexila, e outros.

"Amina" ou "amino" referem-se a radicais da fórmula geral - NRR', em que ReR' são independentemente selecionados de hidrogênio ou um radical de hidrocarbila ou em que ReR' combinados formam um heterociclo. Os exemplos de grupos amino incluem: -NH2, metil amino, dietil amino, anilino, benzil amino, piperidinila, piperazinila e indolinila.

"Amino monossubstituído" significa um radical -NHR onde R é alquila, heteroalquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila ou fenila opcionalmente substituído, por exemplo, metilamino, (1-metiletil) amino, fenilamino, e outros.

"Amino dissubstituído" significa um radical -NRR' onde R e R' são independentemente alquila, alquenila, heteroalquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila ou fenila opcionalmente substituído. Os exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, dimetilamino, metiletilamino, di(l-metiletil)amino, metilbenzilamino, e outros.

"Arila" significa um radical de hidrocarboneto monovalente monocíclico ou bicíclico aromático de 6 a 10 átomos no anel, e opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes, preferivelmente um, dois ou três substituintes selecionados de alquila, haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, halo, ciano, nitro, acilóxi, alcóxi, fenila opcionalmente substituído, heteroarila, heteroaralquila, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, acilamino, hidroxilamino, amidino, guanidino, cianoguanidinila, hidrazino, hidrazido, - OR [onde R é hidrogênio, alquila, haloalquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila opcionalmente substituído, heteroarila ou heteroaralquila], -S(O)nR [onde η é um número inteiro de O a 2 e R é hidrogênio, alquila, haloalquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila opcionalmente substituído, heteroarila, heteroaralquila, amino, mono ou amino dissubstituído], -NRSO2R' (onde R é hidrogênio ou alquila e R' é alquila, amino, monossubstituído ou amino dissubstituído) -C(O)R (onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, heteroalquila, haloalquila ou opcionalmente substituído fenila), -COOR (onde R é hidrogênio, alquila, fenila opcionalmente substituído, heteroarila ou heteroaralquila), - (alquileno)-COOR (onde R é hidrogênio, alquila, fenila opcionalmente substituído, heteroarila ou heteroaralquila), metilenodióxi, 1,2-etilenedióxi, - CONR'R" ou -(alquileno)CONR'R" (onde R' e R" são independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, cicloalquilalquila, fenila opcionalmente substituído, heteroarila e heteroaralquila). Mais especificamente o termo arila inclui, mas não é limitado a, fenila, 1-naftila, 2-naftila, e derivados destes.

O termo "fundido em orto" como usado na frase "subunidade bicíclica fundida em orto" significa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico bicíclico saturado, parcialmente saturado ou totalmente aromático em que os dois anéis têm apenas dois átomos e uma ligação em comum. Ambos os anéis podem se aromáticos; por exemplo, tais como em naftaleno, pteridina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, indazol, indol, isoindol, indolizina ou pirrolizina e outros.

"Heteroarila" significa um radical aromático monovalente monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 átomos no anel contendo um, dois ou três heteroátomos no anel selecionado de Ν, O ou S, os átomos remanescentes no anel sendo C. O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de alquila, haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, halo, ciano, nitro, acilóxi, fenila opcionalmente substituído, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, acilamino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidinila, hidrazino, hidrazido, -OR [onde R é hidrogênio, alquila, haloalquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila ou opcionalmente substituído fenila], -S(O)nR [onde η é um número inteiro de 0 a 2 e R é hidrogênio, alquila, haloalquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila opcionalmente substituído, amino, mono ou amino dissubstituído], - C(O)R (onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, heteroalquila, haloalquila ou opcionalmente substituído fenila), -COOR (onde R é hidrogênio, alquila ou opcionalmente substituído fenila), -(alquileno)-COOR (onde R é hidrogênio, alquila ou opcionalmente substituído fenila), metilenodióxi, 1,2-etilenedióxi, -CONR'R" ou - (alquileno)-CONR'R" (onde R' e R" são independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, cicloalquilalquila ou opcionalmente substituído fenila). O termo heteroarila inclui, mas não é limitado a piridila, pirrolila, tiofeno, pirazolila, tiazolila, imidazolila, pirimidinila, tiadiazolila, indolila, carbazolila, azaindolila, benzofuranila, benzotriazolila, benzisoxazolila, purinila, quinolinila, benzopiranila, e derivados destes.

"Heterociclo" ou "Heterociclila" significam um radical cíclico saturado ou não saturado de 3 a 8 átomos no anel em que um ou dois átomos no anel são heteroátomos selecionado de Ν, O ou S(O)n (onde η é um número inteiro de O a 2). O anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído independentemente com um, dois ou três substituintes selecionados de alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, halo, ciano, acila, acilamino, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, -COOR (onde R é hidrogênio ou alquila), -XR (onde X é O ou S(O), onde η é um número inteiro de O a 2 e R é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, aralquila, arila, heteroarila ou heteroaralquila) ou -CONR'R" (onde R' e R" são independentemente 10 selecionados de hidrogênio ou alquila). Os exemplos representativos incluem, mas não são limitados a tetraidropiranila, piperidino, l-(4- Clorofenil)piperidino, e outros.

"Heterociclilalquila" significa um radical -R"a-R"b onde R"a é ligado a R"b e R"a é um grupo alquileno e Rb é um grupo heterociclila como definido acima por exemplo, tetraidropiran-2-ilmetila, 4-metilpiperazin-l- iletila, e outros.

"Heterocicliltio" significa um radical -R"a-R"b onde Ra é ligado a R"b e R"a é um grupo tio e Rb é um grupo heterociclila como definido acima.

"Heterociclilóxi" significa um radical -R"a-R"b onde Ra é ligado a R"b e R"a é um oxigênio e Rb é um grupo heterociclila como definido acima.

"Arilalquila" ou "aralquila" significam um radical -Ra-Rb onde Ra é ligado a Rb e Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo arila como definido acima por exemplo, benzila, feniletila, 3-(3-Clorofenil)-2- metilpentila, e outros.

"Arilóxi" significa um grupo arial-O- em que o grupo arila é como previamente descrito. Os grupos arilóxi exemplares incluem fenóxi e naftóxi opcionalmente substituídos.

"Ariltio" significa um grupo arila-S- em que o grupo arila é como previamente descrito. Os grupos ariltio exemplares incluem feniltio e naftiltio.

"Heteroaralquila" significa um radical -Ra-Rb onde Ra é ligado a Rb e Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo heteroarila como definido acima por exemplo, piridin-3-ilmetila, 3-(benzofiiran-2-il)propila, e outros.

"Hidroxialquila" significa um radical hidrocarboneto linear monovalente de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado monovalente de três ou seis carbonos substituídos com um ou dois grupos hidróxi , contanto que se dois grupos hidróxi estão presentes eles não estejam ambos no mesmo átomo de carbono. Os exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3- hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-met-hidroxipropila, 2-hidroxibutila, 3- hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-Diidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2- hidroxietila, 2,3-Diidroxibutila, 3,4-Diidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3- hidroxiprop-ila, preferivelmente 2-hidroxietila, 2,3-Diidroxipropila, e 1- (hidroximetil)-2-hidroxietila.

"Alcóxi", "haloalquilóxi", "arilóxi", "heteroarilóxi", "aral- quilóxi" ou "heteroaralquilóxi" significam um radical -OR onde R é um alquila, haloalquila, arila, heteroarila, respectivamente como definido acima por exemplo, metóxi, fenóxi, piridin-2-ilóxi, benzilóxi, e outros.

"Opcional" ou "opcionalmente" significam que o evento ou circunstância subseqüentemente descritos podem mas não necessitam ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorrem e casos em que não. Por exemplo, "grupo heterociclo opcionalmente mono ou di- substituído com um grupo alquila" significa grupo alquila pode mas não necessita estar presente, e a descrição inclui situações onde o grupo heterociclo é mono ou dissubstituído com um grupo alquila e situações onde o grupo heterociclo não é substituído com o grupo alquila.

"Alquiltio", ariltio, e "heteroariltio" respectivamente significam um grupo alquila, grupo arila ou grupo heteroarila ligado por intermédio de uma ligação de tioéter.

"Alquilsulfinila", "arilsulfinila", e "heteroarilsulfinila" respectivamente representam um grupo alquila, grupo arila ou grupo heteroarila ligados por intermédio de uma ligação de sulfonila.

"Alquilsulfonila", "arilsulfonila", e "heteroarilsulfonila" respectivamente representam um grupo alquila, arila ou heteroarila ligados por intermédio de uma ligação sulfonila.

"Alquilsulfóxido", "arilsulfóxido", e "heteroarilsulfóxido" respectivamente representam um grupo alquila, grupo arila ou grupo heteroarila ligados por intermédio de uma ligação de sulfóxido.

"Alquilcarbonila", "alquenilcarbonila", "arilcarbonila", "heteroarilcarbonila", e "aralquilcarbonila" significam um radical alquila, alquenila, arila, heteroarila ou aralquila, como definido acima, ligados a um radical carbonila. Os exemplos de |tais radicais incluem metilcarbonila, etilcarbonila, fenilcarbonila e benzilcarbonila substituídos ou não substituídos.

"Heteroarilcarbonila", e "aralquilcarbonila" significam um radical alquila, alquenila, arila, heteroarila ou aralquila, como definido acima, ligados a um radical carbonila. Os exemplos de tais radicais incluem metilcarbonila, etilcarbonila, fenilcarbonila e benzilcarbonila substituídos ou não substituídos.

"Alquilcarbonilóxi", "alquenilcarbonilóxi", "arilcarbonilóxi", referem-se a um grupo alquila, alquenila ou arila ligados a um grupo CO2, como em alquila-CO2-, alquenila-CO2-, arila-CO2-, respectivamente, onde alquila, alquenila, e arila são como aqui definidos. Por exemplo, alquilcarbonilóxi inclui mas não é limitado a, acetóxi, etilcarbonilóxi, n- ou iso-propilcarbonilóxi, n-, iso-, sec- ou terc-butilacarbonilóxi, n-pentil- carbonilóxi, n-hexilcarbonilóxi.

"Opcionalmente substituído" significa que o grupo em questão é opcionalmente substituído independentemente com um, dois ou três substituintes selecionados de alquila, haloalquila, halo, nitro, ciano, -OR (onde R é hidrogênio ou alquila), -NRR' (onde ReR' são independentemente um do outro hidrogênio ou alquila), -COOR (onde R é hidrogênio ou alquila) ou -CONR'R" (onde R' e R" são independentemente selecionado de hidrogênio ou alquila) ou como de outro modo fornecido.

"Grupo amino de proteção" refere-se àqueles grupos orgânicos intencionados para proteger átomos de nitrogênio contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos por exemplo, benzila, benziloxicarbonila (CBZ), t-butoxicarbonila (BOC), trifluoroacetila, e outros.

Os compostos que têm a mesma fórmula molecular mas diferem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço são chamados de "isômeros". Os isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são chamados de "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são imagens de espelho um do outro são chamados de "diastereômeros" e aqueles que são imagens de espelho não sobrepostas um do outro são chamados de "enantiômeros". Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, o mesmo é ligado a quatro grupos diferentes, um para de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de seqüenciamento de R e S de Cahn e Prelog ou pela maneira em que em que a molécula gira no plano de luz polarizada e designado como dextrorrotatório ou levorrotatório (isto é, como (+) ou (-)-isômeros respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura deste. Uma mistura contendo proporções iguais de enantiômeros é chamada de uma mistura racêmica".

Os compostos da invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos portanto podem ser produzidos como estereoisômeros (R) ou (S) individuais ou como misturas destes. Por exemplo, se os substituintes Y e Y' em um composto da fórmula (I) são ligados ao mesmo carbono e são diferentes, então o carbono aos quais os mesmos estão ligados é um centro assimétrico e o composto da fórmula (I) pode existir como um estereoisômero (R) ou (S) relativo àquele carbono. A menos que de outro modo especificado, a descrição ou nomeação de um composto particular no relatório descritivo e nas reivindicações são intencionadas a incluir tanto os enantiômeros individuais quanto misturas, racêmicas ou diferentes, destes. Os métodos para a determinação da estereoquímica e para a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (ver o debate no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4 edição J. March, John Wiley e Sons, Nova Iorque, 2001).

Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é no geral segura, não tóxica e não é biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui um excipiente que é aceitável para o uso veterinário assim como uso farmacêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como usado no relatório descritivo e nas reivindicações inclui tanto um quanto mais do que um de tal excipiente.

Um "contra íon farmaceuticamente aceitável" significa um íon tendo carga oposta àquela da substância com o qual o mesmo está associado e que é farmaceuticamente aceitável. Os exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, p- tolilsulfonato, trifluoroacetato, acetato, e outros.

Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto precursor. Tais sais incluem:

1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentano-propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano- dissulfônico, ácido 2-hidroxietano-sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]oct-2- eno-1-carboxílico, ácido glicoeptônico, ácido 4,4'-metilenobis-(3-hidróxi-2- eno-1-carboxílico), ácido 3-fenil-propiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfurico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e outros; ou

2) sais formados quando um próton ácido presente no composto precursor é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou e coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e outros.

"Grupo de partida" tem o significado convencionalmente associado com o mesmo na química orgânica sintética isto é, um átomo ou grupo capaz de ser deslocado por um nucleófilo e inclui halogênio (tal como cloro, bromo, iodo), alcanossulfonilóxi (tal como mesilóxi ou trifluorossulfonilóxi) ou arenossulfonilóxi (tal como tosilóxi), éster ou amino, e outros.

"Pró medicamentos" significa qualquer composto que libera um medicamento precursor ativo de acordo com fórmula (I) in vivo quando tal pró medicamento é administrado a um paciente mamífero. Os pró medicamentos de um composto da fórmula (I) são preparados pela modificação de grupos funcionais presentes no composto da fórmula (I) em um tal modo que as modificações possam ser clivadas in vivo para liberar o composto precursor. Os pró medicamentos incluem compostos da fórmula (I) em que um grupo hidróxi, sulfidrila ou amino no composto (I) é ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para liberar o grupo hidroxila, amino ou sulfidrila livre, respectivamente. Os exemplos de pró medicamentos incluem, mas não são limitados a ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formiato, e benzoato), carbamatos (por exemplo, N,N-dimetilaminocarbonila) de grupos funcionais em hidróxi no compostos da fórmula (I), e outros.

"Tratar" ou "tratamento" de uma doença inclui:

1) prevenir a doença, isto é fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um mamífero que possa ser exposto ou predisposto à doença mas ainda não experimentam ou demonstram sintomas da doença;

2) inibir a doença, isto é, deter ou reduzir o desenvolvimento da doença ou seus sintomas clínicos; ou

3) aliviar a doença, isto é, causar com que a regressão da doença ou seus sintomas clínicos.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um mamífero para tratar uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da doença e sua gravidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.

Composto da Invenção

Referindo-se novamente a um composto da invenção, os seguintes valores específicos são divulgados. Referência é primeiro feita aos compostos das fórmulas I e II.

Um valor específico para L é

<formula>formula see original document page 32</formula> Outros valores específicos para L incluem

<formula>formula see original document page 33</formula>

Nos valores acima para L, " " indica o ponto de ligação. Também, cada L pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste de H, halo, ciano, nitro, alcanoíla (C1-C6), carbóxi, alcóxi (C1-C6) carbonila, alquila (C1-C6), hidroxila, haloalquila (C1-C6), haloalcóxi (C1-C6), alcóxi (C1-C6), NHCO- alquila (C1-C6), S02alquila (C1-C6), SO2NHalquila (C1-C6) ou SO2N (alquila (C1-C6))2. Um valor específico para um grupo que pode ser ligado a L é H. Outros valores específicos para os grupos que podem ser ligados a L incluem ciano, metóxi.

Assim, em uma forma de realização, L é

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que

" " indica o ponto de ligação;

Z3, Z7, e Zg são C ou N contanto que quando Z7 é N, R2C é ausente;

Q é hidrogênio, flúor ou cloro; e

R2a é H, ciano, alquila (C1-C6), hidroxila, halo, haloalcóxi (C1- C6), alcóxi (C1-C6).

Mais especificamente, L é

<formula>formula see original document page 34</formula>

Um valor específico para X é NHCO. Outros valores específicos para X incluem CO-CH2, CH2CH2, O-CH2, CHOHCH2 ou NHCH2;

Um valor específico para

<formula>formula see original document page 34</formula>

Valores específicos para Ry e Ry' incluem H ou alquila (CrC6). Valores específicos para Rd incluem alquila (CrC6), COMe, CO2Me, CONH2, CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CONH2, -CH2CO2H, -CONHCH3, SO2Me, COCH2OMe, COCH2OH5 e COCH2OAc.

Um outro valor específico para

<formula>formula see original document page 34</formula>

Valores específicos para Ry e Ry' incluem H ou alquila (C1-C6). Valores específicos para Rd incluem H, alquila (C1-C6), COMe, CO2Me, CONH2, CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CONH2, -CH2CO2H, -CONHCH3, SO2Me, COCH2OMe5 COCH2OH, e COCH2OAc.

Um outro valor específico para

<formula>formula see original document page 35</formula>

Um outro valor específico para

<formula>formula see original document page 35</formula>

Valores específicos para Ry e Ry' incluem H ou alquila (C1- C6). Valores específicos para Rd incluem H, alquila (CrC6), COMe5 CO2Me5 CONH25 CO2H5 -CH2CH2CO2H -CH2CONH2, -CH2CO2H5 -CONHCH35 SO2Me, COCH2OMe, COCH2OH5 e COCH2OAc.

Um valor específico para U é CH2. Outros valores específicos para CH2, CH2CH25 CH=CH ou c=c. Cada hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por flúor ou alquila (C1-C6).

Um valor específico para R é R é benzo[l,2,5]tiadiazol- 5-ila. Outros valores específicos para R incluem 4H-benzo[l,4] tiazin-3-ona-6-ila, 2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, benzo[l,253]tiadiazol-5-ila, 3-oxo-3,4- diidro-2H-benzo[l ,4]oxazin-6-ila, 7-fluoro-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[l ,4] oxazin-6-ila, 2-oxo-253-diidro-lH-pirido[253-b][l54]tiazin-7-ila5 2,3-diidro- [1,4] dioxino [2,3 -c]piridin-7-ila,3 -oxo-3 54-diidro-2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-6-ila, [152,3]tiadiazolo[554-b]piridin-6-ila5 3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido [3,2-b] [ 154]tiazin-6-ila5 7-cloro-3 -oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [ 154]tiazin-6-ila5 7-fiuoro-3 -oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [ 154]tiazin-6-ila5 2-tieniltio-metila ou 2,5-difluorofenilvinila.

Voltando agora a um composto da fórmula II-I5 um grupo específico de compostos da invenção são compostos da fórmula II-Ia <formula>formula see original document page 36</formula>

em que Z3, Z7, Z8 R2a-C R<j, Z, Re, e R têm a faixa de valores descrita acima.

Voltando agora a um composto da fórmula II-2, um grupo específico de compostos da invenção são compostos da fórmula II-2a

<formula>formula see original document page 36</formula>

em que Z3, Z7, Z8 R2a-C Rd, Z, Re, e R têm a faixa de valores descrita acima.

Voltando agora a um composto da fórmula II-3, um grupo específico de compostos da invenção são compostos da fórmula II-3a

<formula>formula see original document page 36</formula>

em que Z3, Z7, Z8 R2a-C Rd, Z, Re, e R têm a faixa de valores descrita acima.

Voltando agora a um composto da fórmula II-4, um grupo específico de compostos da invenção são compostos da fórmula II-4a

<formula>formula see original document page 37</formula>

Voltando agora a um composto da fórmula II-5, um grupo específico de compostos da invenção são compostos da fórmula II-5a

<formula>formula see original document page 37</formula>

Em uma forma de realização, o composto da invenção das fórmulas I, II, II-1, II-2, II-3, II-4, e II-5 tem estereoquímica trans relativa como descrito nos compostos das fórmulas II-IA ou I-1B.

<formula>formula see original document page 37</formula> <formula>formula see original document page 38</formula>

Preparação do Composto da Invenção

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um éster deste hidrolisável in vivo. Será avaliado que durante certos dos seguintes processos, certos substituintes podem requerer proteção para prevenir sua reação indesejada. O químico habilitado avaliará quando tal proteção é requerida, e como tais grupos de proteção podem ser colocados no lugar e depois removidos.

Os exemplos de grupos de proteção são divulgados em, por exemplo, 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora Green (John Wiley & Sons, 1999). Os grupos de proteção podem ser removidos por qualquer método conveniente descrito na literatura ou conhecido pelo químico habilitado como apropriado para a remoção do grupo de proteção em questão, tais métodos sendo escolhidos de modo a efetuar a remoção do grupo de proteção com perturbação mínima dos grupos em outra parte na molécula.

Assim, se os reagentes incluem, por exemplo, grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.

Um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variará com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla podem ser removidos por exemplo, pela hidrólise com base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio ou hidróxido de sódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo t- butoxicarbonila podem ser removidos, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boto. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento com um alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina ou com hidrazina.

Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima variará necessariamente com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um alcanoíla ou um grupo aroíla podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio ou hidróxido de sódio. Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.

Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo esterificação, por exemplo um grupo metila ou um etila que podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio ou por exemplo um grupo t-butila que podem se removidos, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético ou por exemplo um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono. As resinas também podem ser usadas como um grupo de proteção.

Os grupos dé proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas no ramo químico.

Um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um éster deste hidrolisável in vivo, podem ser preparados por qualquer processo conhecido ser aplicável para a preparação de compostos quimicamente relacionados. Tais processos, quando usados para preparar um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um éster deste hidrolisável in vivo, são fornecidos como uma outra característica da invenção e são ilustrados pelos seguintes exemplos representativos. Materiais de partida necessários podem ser obtidos pelos procedimentos padrão da química orgânica (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley- Interscience, 2001), Jerry March ou Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie). A preparação de tais materiais de partida é descrita dentro dos Exemplos não limitantes anexos. Alternativamente, materiais de partida necessários são obteníveis pelos procedimentos análogos àqueles ilustrados que estão dentro da habilidade comum de um químico orgânico. A informação sobre a preparação de materiais de partida necessários ou compostos relacionados (que podem ser adaptados para formar materiais de partida necessários) também podem ser encontrados em certas Publicações de Pedido de Patente, os conteúdos das seções de processo relevantes dos quais aqui são incorporados por referência; por exemplo WO 2004/058144; US 2004/0224946; WO 004/002992.

O químico orgânico habilitado será capaz de usar e adaptar a informação contida e dada como referência dentro das referências acima, e os Exemplos anexos a estas e também os Exemplos aqui, para obter os materiais de partida e produtos necessários.

Assim, a presente invenção também fornece que os compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres destes hidrolisáveis in vivo, podem ser preparados por um processo (a) a (h); e depois disso se necessário:

i) remover quaisquer grupos de proteção;

ii) formar um pró medicamento (por exemplo um éster hidrolisável in vivo); e/ou

iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável;

em que os ditos processos (a) a (h) são como segue (em que os variáveis são como definidos acima a menos que de outro modo estabelecido):

a) pela modificação de um substituinte em ou introdução de um substituinte em um outro composto da invenção pelo uso de química padrão (ver por exemplo, Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon, 1998), Katritzky, Meth-Cohn & Rees);

Por exemplo, um grupo hidróxi pode ser convertido em um grupo flúor; em um grupo acilóxi, por exemplo um grupo acetóxi; um grupo amino; um grupo heterociclila ligado através de nitrogênio (opcionalmente substituído em um carbono outro que não um átomo de carbono adjacente à ligação do átomo de nitrogênio do anel), por exemplo um grupo amino opcionalmente substituído; tais conversões do grupo hidróxi ocorrendo diretamente (por exemplo pela acilação ou reação de Mitsunobu) ou através de intermediação de um ou mais derivados (por exemplo um mesilato ou um azida); um grupo acilóxi pode ser convertido em um grupo hidróxi ou nos grupos que podem ser obtidos a partir de um grupo hidróxi (diretamente ou através de intermediação de um grupo hidróxi); um grupo haleto de alquila pode ser convertido a um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupo tioalquila ou um grupo heterociclila ligado através de nitrogênio; um grupo ceto pode ser reduzido a um grupo hidroxila ou um grupo alquila saturado.

b) Como descrito no Esquema 1, pela reação de um composto da fórmula (II) (em que X é um grupo de partida útil na ligação de paládio [II], por exemplo cloreto, brometo, iodeto ou trifluorometilsulfonilóxi) com um ácido alquil borônico derivado in situ a partir de uma olefina III e um borano tal como 9-BBN ou um borano similar que é conhecido pelo técnico habilitado (tais métodos são bem conhecidos, ver por exemplo S. R. Chemler et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544-4568), seguido pela desproteção e aminação redutora com um aldeído. Um grupo de proteção ("PG") pode ser necessário quando Y é N no composto III. A ligação de U-R ocorre por intermédio da remoção do grupo BOC em IV, seguido pela aminação redutora usando o aldeído mostrado. Uma etapa de desproteção extra é requerida no final da síntese (para grupos de proteção adequados ver: 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons, 1999).

Esquema 1

<formula>formula see original document page 42</formula> 42

c) Como descrito no Esquema 2, pela reação de um composto da fórmula (II) (em que X é um grupo de partida útil na ligação paládio [0 ou II], por exemplo cloreto, brometo, iodeto ou trifluorometilsulfonilóxi) com uma olefina (III), seguida pela hidrogenação para chegar ao mesmo intermediário (IV) como em b) (tais reações são conhecidas como reação "Heck": para uma reação similar ver: S. Adam, Tetrahedron, 50 (11), 3327- 3332, 1994).

Esquema 2

<formula>formula see original document page 43</formula>

d) Como descrito no Esquema 3, pela reação de um composto da fórmula (II) (em que X é um grupo de partida útil na ligação paládio [0 ou II], por exemplo cloreto, brometo, iodeto ou trifluorometilsulfonilóxi) com amida primária (V) (procedimentos para tais reações foram relatadas por Buchwald, por exemplo: J. Yin , L. Buchwald, Organic Letters 2, N2 8, l IOl- 1104, 2000), seguido pela desproteção e aminação redutora com um aldeído. Um grupo de proteção ("PG") pode ser necessário quando Y é N no composto V. Como um resultado, uma etapa de desproteção extra será requerido no final da síntese (para os grupos de proteção adequados ver: 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons, 1999). Esquema 3

<formula>formula see original document page 44</formula>

e) Como descrito no Esquema 4, pela reação de um composto da fórmula (VI) com um álcool, por exemplo (VII) sob condições de Mitsunobu, seguido pela desproteção e aminação redutora com um aldeído. Um grupo de proteção ("PG") pode ser necessário quando Y é N no composto VII. Como um resultado, uma etapa de desproteção extra será requerido no final da síntese (para os grupos de proteção adequados ver: 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons, 1999). Esquema 4

<formula>formula see original document page 45</formula>

f) Como descrito no Esquema 5, os compostos precursores (II), (V) e (VII) podem ser obtidos para Y = Oa partir de precursores conhecidos (VIII), (IX) e (X) (N.M.AJ. Kriek et al, Eur. J. Org. Chem. 2003, 2418-2427) pela manipulação de grupo funcional padrão e olefinação de Wittig. Esquema 5

<formula>formula see original document page 46</formula>

g) Como descrito no Esquema 6, os compostos precursores (II) e (VII) podem ser obtidos para Y = Na partir de precursores conhecidos ácido piroglutâmico (Letavic et ai. Bioorg. Med. Chem. Lett 12 (2002) 1387- 1390) pela manipulação de grupo funcional padrão e olefinação de Wittig.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 46</formula>

h) Como descrito no Esquema 7, os compostos da invenção podem ser preparados pela formação de amida entre um composto de anilina (XI) com um ácido (XII) (ou uma forma ativa do ácido, tal como um haleto de acila ou um éster ativado tal como éster de succinimidila) sob condições de ligação peptídica, seguido pela aminação redutora. Um grupo de proteção ("PG") pode ser necessário quando Y é N no composto XII. Como um resultado, uma etapa de desproteção extra será requerida no final da síntese (para os grupos de proteção adequados ver: 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons, 1999).

Esquema 7

<formula>formula see original document page 47</formula>

com respeito a (a)-(h) e os Esquemas 1 a 7 acima, a remoção de quaisquer grupos de proteção, a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou a formação de ésteres hidrolisáveis in vivo ou amidas são dentro da habilidade de um químico orgânico comum usando técnicas padrão. Além disso, detalhes com respeito a estas transformações, por exemplo a preparação de éster hidrolisável in vivo pró medicamentos têm sido fornecidos na seção acima sobre tais ésteres. Quando uma forma opticamente ativa de um composto da invenção é requerida, a mesma pode ser obtida realizando-se um dos procedimentos acima usando um material de partida opticamente ativo (formado, por exemplo, pela indução assimétrica de uma etapa de reação adequada) ou pela resolução de uma forma racêmica do composto ou intermediário usando um procedimento padrão ou pela separação cromatográfica de diastereoisômeros (quando produzido). As técnicas enzimáticas também podem ser úteis para a preparação de compostos e/ou intermediários opticamente ativos .

Similarmente, quando um regioisômero puro de um composto da invenção é requerido, o mesmo pode ser obtido realizando-se um dos procedimentos acima usando um regioisômero puro como um material de partida ou pela resolução de uma mistura dos regioisômeros ou intermediários usando um procedimento padrão.

Compostos da fórmula (II) em que X é um triflato ou um derivado de brometo e os compostos da fórmula (VI) podem ser fabricados de acordo com os processos descritos na WO 04/058144. Os compostos da fórmula (XI) podem ser obtidos a partir dos triflatos da fórmula (II), pelo tratamento com n-propilamina/ HCl (Bioorg. Med. Chem. Lett, 11, 1907- 1910,2001).

Atividade Biológica

A capacidade dos compostos da invenção aqui divulgada para obter um efeito antibacteriano é demonstrada pelos seguintes testes.

Métodos de Teste da potência da Enzima Descrição do Ensaio de Superespiralamento:

Os compostos foram testados quanto a inibição da atividade de superespiralamento do DNA de Escherichia coli como segue. Os ensaios foram realizados em placas de reservatório múltiplo de polipropileno em reações de 50 μΐ contendo 35 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 24 mM de KCl, 4 mM de MgCl2, 2 mM de ditiotreitol, 1,8 mM de espermidina, 5 % (v/v) de glicerol, 200 nM de albumina sérica bovina, 1,25 % (v/v) de DMSO, 3 mM de ATP, 10 ng/ml de plasmídeo pBR322 relaxado, 0,6 nM de DNA girase, e composto de teste. As reações foram extintas depois de 1 hora pela adição de 10 μl de Ficoll-400 a 30 % (p/v), 10 mM de EDTA, e 5 % de dodecil sulfato de sódio. Vinte e cinco μΐ de cada amostra foram carregados sobre um gel de agarose a 0,8 % (p/v) e submetidos à eletroforese. O gel e o tampão de gel conteve tampão IX TBE (89 mM de base Tris, 89 mM de ácido bórico, e 2 mM de EDTA no pH 8,3). Depois da eletroforese por 3 horas a 70V, o gel foi tingido com brometo de etídio e visualizado pela excitação com luz ultravioleta. A intensidade de fluorescência da maioria das faixas de plasmídeo superespiralado foi usada para medir a atividade de girase. A potência do composto foi fundamentada nas medições IC5o determinadas a partir das reações realizadas com oito diluições em série de 2 vezes de cada composto e um controle sem composto.

Os compostos dos Exemplos no geral têm um IC50 de <20 ug/ml.

Descrição do ensaio de ATPase:

Os compostos foram testados quanto a inibição da atividade de GyrB ATPase usando um ensaio de detecção de fosfato com base em molibdato de amônio/verde de malaquita (Lanzetta, Ρ. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, e O. A. Candia, 1979, 100: 95-97). Os ensaios foram realizados em placas de reservatório múltiplo em reações de 100 μl contendo: 50 mM de tampão TRIS pH 7,5, 75 mM de acetato de amônio, 5,5 mM de cloreto de magnésio, 0,5 mM de ácido etilenodiaminotetraacético, 5 % de glicerol, 1 mM de 1,4-ditio-DL-treitol, 200 nM de albumina sérica bovina, 16 μg/ml de DNA de esperma de salmão cisalhado, 4 nM de GyrA de E. coli, 4 nM de GyrB de E. coli, 250 μΜ de ATP, e composto em sulfóxido de dimetila. As reações foram extintas com 150 μΐ de reagente de detecção de molibdato de amônio/verde de malaquita contendo 1,2 mM de cloridreto de verde de malaquita, 8,5 mM de molibdato de amônio tetraidratado, e 1 M de ácido clorídrico. As placas foram lidas em uma leitora de placa em absorbância a 625 nm e os valores da inibição percentual foram calculados usando reações contendo sulfóxido de dimetila (2 %) como 0 % de inibição e reações contendo novobiocina (2 μΜ) como controles a 100 % de inibição. A potência do composto foi fundamentada nas medições de IC5o determinadas a partir de reações realizadas na presença de 10 concentrações de composto diferentes.

Os compostos dos Exemplos no geral têm uma IC50 de <20 ug/ml.

Métodos de Teste da Susceptibilidade Bacteriana

Os compostos foram testados quanto a atividade antimicrobiana pelo teste de susceptibilidade em meio líquido em um formato de 96 reservatórios. Os compostos foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila e testados em 10 diluições duplas nos ensaios de susceptibilidade. Os organismos usados no ensaio foram cultivados durante a noite em meio de ágar adequado e depois colocados em suspensão em um meio líquido apropriado para o cultivo do organismo. A suspensão foi um 0,5 McFarland e uma outra diluição a 1 em 10 foi feita no mesmo meio líquido para preparar a suspensão de organismo final em 100 μΐ. As placas foram incubadas sob condições apropriadas a 37° C por 24 horas antes da leitura. A Concentração Inibitória Mínima (MIC) foi determinada como a concentração de medicamento mais baixa capaz de reduzir o crescimento em 80 % ou mais.

Os compostos foram avaliados contra um painel de espécies Gram positivas, incluindo Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenos e Enteroeoeeus faeeium. Além disso, os compostos foram avaliados contra um painel de espécies Gram negativas incluindo Haemophilus influenzae, Eseheriehia eoli e Moraxella eatarrhalis. Os compostos da presente invenção têm MICs menores do que ou igual a 32 μg/ml versus todos os organismos nomeados acima.

Formulações Farmacêuticas

Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) misturado com um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para o uso oral (por exemplo como tabletes, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos, xaropes ou elixires dispersáveis), para o uso tópico (por exemplo como cremes, ungüentos, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para a administração como gotas oculares, para a administração por inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para a administração por insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou para a administração parenteral (por exemplo como uma solução estéril aquosa ou oleosa para a dosagem intravenosa, subcutânea, sublingual, intramuscular ou intramuscular ou como uma supositório para a dosagem retal).

Além dos compostos da presente invenção, a composição farmacêutica da invenção também pode conter (isto é, através da co- formulação) ou ser co-administrada (simultânea, seqüencial ou separadamente) com um ou mais medicamentos conhecidos selecionados de outros agentes antibacterianos clinicamente úteis (por exemplo, β-lactamas, macrolídeos, quinolonas ou aminoglicosídeos) e/ou outros agentes anti- infecciosos (por exemplo, um triazol ou anfotericina antifungicos). Estes podem incluir carbafenomas, por exemplo meropenoma ou imipenoma, para ampliar eficácia terapêutica. Os compostos da invenção também podem ser co-formulados ou co-administrados com produtos de proteína bactericidas/que aumentam a permeabilidade (BPI) ou inibidores da bomba de efluxo para melhorar a atividade contra bactérias gram negativas e a resistência bacteriana aos agentes antimicrobianos.

As composições da invenção podem ser obtidas pelos procedimentos convencionais usando diluentes, carreadores ou excipientes farmaceuticamente convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições intencionados para o uso oral podem conter, por exemplo, uma ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes. Uma composição farmacêutica a ser dosada intravenosamente pode conter vantajosamente (por exemplo para realçar a estabilidade) um agente bactericida, antioxidante ou agente redutor adequados ou um agente seqüestrante adequado.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de tablete incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegração tais como amido de milho ou ácido algínico; agentes de aglutinação tais como amido; agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, e anti-oxidantes, tais como ácido ascórbico. As formulações de tablete podem ser não revestidos ou revestidos para modificar a sua desintegração e a absorção subseqüente do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aparência, em cada caso, usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.

As composições para o uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

As suspensões aquosas no geral contêm o ingrediente ativo na forma finamente pulverizada junto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectação tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo estearato de polioxetileno) ou produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetileno- oxicetanol ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes (tais como p-hidróxi-benzoato de etila ou propila, anti- oxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes corantes, agentes flavorizantes, e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartame).

As suspensões oleosas podem ser formuladas colocando-se em suspensão o ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um agente de espessamento tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes tais como aqueles demonstrados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.

Os pós dispersáveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água no geral contêm o ingrediente ativo junto com um agente de dispersão ou umectação, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectação adequados e os agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais tais como os agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, tal como por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Os agentes emulsificantes adequados, por exemplo, podem ser gomas que ocorrem naturalmente tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos que ocorrem naturalmente tais como feijão de soja, lecitina, um éster ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes, flavorizantes e conservantes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e também podem conter um agente demulcente, conservante, flavorizante e/ou corante.

As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes dispersantes ou umectantes apropriados e agentes de suspensão, que foram mencionados acima. Uma preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetáveis estéreis em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo uma solução em 1,3- butanodiol. Os agentes realçadores de solubilidade, por exemplo ciclodextrinas podem ser usados.

As composições para a administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional arranjado para dispensar o ingrediente ativo como um aerossol contendo gotículas sólidas ou líquidas finamente divididas. Os propelentes de aerossol convencionais tais como hidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e o dispositivo de aerossol é convenientemente arranjado para dispensar uma quantidade medida de ingrediente ativo.

Para mais informação sobre a formulação o leitor é conduzido ao Capítulo 25.2 no Volume 5 do Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única variará necessariamente dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Uma composição farmacêutica adequada da invenção é uma adequada para a administração oral na forma de dosagem unitária. Por exemplo, uma formulação intencionada para a administração oral aos seres humanos no geral conterá, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que podem variar de cerca de 1 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. Para mais informação sobre Vias de Administração e Regimes de Dosagem o leitor é encaminhado para o Capítulo 25,3 no Volume 5 do Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

Em um outro aspecto uma composição farmacêutica da invenção é uma adequada para a injeção intravenosa, subcutânea ou intramuscular. Cada paciente pode receber, por exemplo, uma dose diária intravenosa, subcutânea ou intramuscular de um composto da invenção, a composição sendo administrada de 1 a 4 vezes ao dia. A dose intravenosa, subcutânea e intramuscular pode ser dada por meio de uma injeção de bolo.

Alternativamente, a dose intravenosa pode ser dada pela infusão contínua em um período de tempo. Alternativamente, cada paciente pode receber uma dose oral diária que pode ser aproximadamente equivalente à dose parenteral diária, a composição sendo administrada de 1 a 4 vezes por dia.

Exemplos

A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitantes.

Exemplo 1

(2,3 -Diidro [1,4] dioxino [2,3 -c]piridin-7-ilmetil) {(3 R,6R)-6- [2- (3-fluoro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]tetraidro-2H-piran-3-il}amina

<formula>formula see original document page 56</formula>

Uma solução de {(3R,6R)-6-[2-(3-fluoro-6-metóxi-1,5- naftiridin-4-il)etil]tetraidro-2H-piran-3-il}amina (Intermediário 1, bruto, aproximadamente 0,089 mmol) e 2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridino-7- carbaldeído (WO 2004/058144) (15 mg, 0,09 mmol) em clorofórmio/ metanol seco (5 ml, 1:1) foi aquecida em peneiras moleculares 3 Â a 70°C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até 0°C, triacetóxi boroidreto de sódio (58 mg, 0,272 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi acidificada com HCl concentrado até o pH de aproximadamente 1, e foi filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em diclorometano (20 ml) e solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa (5 ml), e as foram separadas. A fase aquosa foi retro extraída duas vezes com diclorometano (2 χ 20 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidro. Cromatografia em gel de sílica com diclorometano/ metanol (15:1), contendo 0,125 % de hidróxido de amônio, deu a base livre do composto do título como um como uma película levemente amarela. A base livre foi absorvida em diclorometano (0,5 ml), isopropanol (2 ml) foi adicionado, seguido pela adição de HCl 1 M em éter (50 μι). A mistura resultante foi concentrada até a secura. A precipitação de diclorometano (0,5 ml) com hexanos (2 ml) deu 14 mg (32 % de rendimento) do sal de cloridreto do produto como um sólido incolor.

1H-RMN (DMSOd6) : δ 1,20 - 4,50 (m, 18H); 4,03 (s, 3H); 7,12 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,27 (d, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,14 (brs, 2H).

MS (ESP): 455,23 (MH+) para C24H27FN4O4

Os intermediários para o exemplo 1 foram preparados como segue:

Intermediário 1: {(3R,6R)-6-[2-(3-Fluoro-6-metóxi-l,5- naftiridin-4-il)etil]tetraidro-2H-piran-3-il} amina

<formula>formula see original document page 57</formula>

Uma solução de {(3R,6R)-6-[2-(3-fluoro-6-metóxi-l,5- naftiridin-4-il)etil]tetraidro-2H-piran-3 -il} carbamato de terc-butila (Intermediário 2, 36 mg, 0,089 mmol) em dioxano (2 ml) foi tratada na temperatura ambiente sob agitação vigorosa com uma solução de HCl em dioxano (4 Μ, 1 ml). Depois de 6 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e co-destilada uma vez com isopropanol. O resíduo foi absorvido em diclorometano (20 ml) e a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa (5 ml), e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (2 χ 10 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidro para dar 28 mg (100 % de rendimento) do produto bruto como um óleo.

MS (ESP): 306,09 (MH+) para C16H20FNO4

Intermediário 2: {(3R,6R)-6-[2-(3-fluoro-6-metóxi-l,5- naftiridin-4-il)etil]tetraidro-2H-piran-3-il}carbamato de terc-butila

<formula>formula see original document page 58</formula>

Uma solução de [(3R,6S)-6-viniltetraidro-2H-piran-3-il] carbamato de terc-butila (Intermediário 3,40 mg, 0,176 mmol) em tetraidrofiirano seco (THF) (2 ml) foi tratada a O0 C sob agitação com uma solução de 9-borabiciclo[3,3,l]nonano em hexanos (0,4 M, 0,88 ml, 0,352 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 3 horas. Uma solução de fosfato de potássio (3 M, 0,123 ml) e 8-bromo-7-fluoro-2-metóxi-1,5-naftiridina (WO 2004/058144, 50 mg, 0,194 mmol) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi desgaseificada, fluxada com nitrogênio e depois [l,r-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (7 mg, 0,09 mmol, complexo com diclorometano) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois a 50° C por 3 horas. A mesma foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (2 χ 50 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. A cromatografia em gel de sílica com hexanos/ acetato de etila (5 : 2) deu 36 mg (50 % de rendimento) do produto como um sólido incolor.

H-RMN (benzeno) δ: 0,73 (m, 1H); 1,12 - 1,80 (m, 4H); 1,45 (s, 9H); 1,93 (m, 2H); 2,68 (dd, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,65 - 3,95 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,15 (m, 1H); 6,70 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,56 (s, 1H).

MS (ESP): 405,99 (MH+) para C21H28FN3O4

Intermediário 3: [(3R,6S)-6-viniltetraidro-2H-piran-3- il] carbamato de terc-butila <formula>formula see original document page 59</formula>

Uma solução de [(3R,6S)-6-formiltetraidro-2H-piran-3- il]carbamato de terc-butila (Intermediário 4, 310 mg, 1,35 mmol) in tolueno em tolueno/ THF (15 ml, 3 : 1) foi tratada a -78° C sob agitação com bis(ciclopentadienil)-μ-cloro(dimetilalumínio)-μ-metilenotitânio (reagente de Tebbe) (0,5 M em tolueno, 3,5 ml, 1,76 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em 3 horas. Solução de hidróxido de sódio aquosa (15 %, 3,5 ml) foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi depois diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 χ 150 ml) e secadas em sulfato de sódio anidro. Cromatografia em gel de sílica com hexanos/ acetato de etila (7:1) deu 42 mg (13 % de rendimento) do produto como um sólido incolor.

1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,30 (m, 1H); 1,38 (s, 9H); 1,44 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 2,99 (dd, 1H); 3,30 - 3,40 (m, 1H, sob HDO); 3,67 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 5,04 (m, 1H); 5,18 (m, 1H); 5,81 (m, 1H); 6,78 (d, 1H).

MS (ESP): 250,23 (MNa+) para Ci2H21NO3

Intermediário 4: [(3R,6S)-6-formiltetraidro-2H-piran-3- il]carbamato de terc-butila

<formula>formula see original document page 59</formula>

A uma solução de cloreto de oxalila (0,216 ml, 2,47 mmoles) em diclorometano (5 ml) a -50° C foi adicionada às gotas uma solução de sulfóxido de dimetila (DMSO) (0,216 ml) em diclorometano (5 ml). A mistura foi agitada por 20 minutos, depois uma solução de [(3R,6S)-6- (hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila (Intermediário 5, 440 mg, 1,9 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi agitada por uma hora a -50° C. Uma solução de diisopropiletil amina (1,6 ml, 9,5 mmoles) em dicloro-metano (4 ml) foi adicionada às gotas, e a mistura de reação foi deixada aquecer até -40° C e foi agitada for 1 hora. A temperatura da mistura de reação foi depois deixada atingir a temperatura ambiente em 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi co-destilado uma vez com tolueno e depois submetido a cromatografia em gel de sílica com hexanos/ acetato de etila (1 : 1) para dar 310 mg (71 % de rendimento) do produto como um sólido incolor.

1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,31 - 1,80 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,85 - 1,98 (m, 2H); 3,06 (dd, 1H); 3,30 - 3,40 (m, 1H, sob HDO); 3,78 (dd, 1H); 3,89 (m, 1H); 6,85 (d, 1H); 9,53 (s, 1H).

Intermediário 5: [(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran- 3-il]carbamato de terc-butila

<formula>formula see original document page 60</formula>

[(3R,6S)-6-(hidroximetil)-3,6-diidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila (Intermediário 6, 0,6g, 2,62 mmoles) foi hidrogenada em acetato de etila (10 ml) na temperatura ambiente e pressão normal em paládio/carvão vegetal (10 %, úmido) por 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma membrana de 0,45 μπι e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A cromatografia em gel de sílica com acetato de etila/ hexanos (1 : 1 a 2 : 1) deu 0,486 g (80 % de rendimento) do produto como um sólido incolor.

1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,21 (m, 1H); 1,30 - 1,42 (m, 1H); 1,38 (s, 9H); 1,64 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 2,92 (dd, 1H); 3,14 (m, 1H); 3,25 - 3,38 (m, 3H, sob HDO); 3,78 (m, 1H); 4,59 (dd, 1H); 6,74 (d, 1H).

MS (ESP): 254 (MNa+) para C11H21NO3 Intermediário 6: [(3R,6S)-6-(hidroximetil)-3,6-diidro-2H- piran-3-il]carbamato de terc-butila

<formula>formula see original document page 61</formula>

Uma solução de [(3R,6S)-6-({[terc-butil(dimetil)silil] óxi}metil)-3,6-diidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila (N.M.A.J. Kriek et al, Eur. J. Org. Chem. 2003, 2418-2427) (17 g, 49,5 mmoles) em THF seco (200 ml) foi esfriada até 0o C e tratada às gotas com uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1 M, 60 ml, 60 mmoles). A mistura foi agitada por 30 minutos a 0°C. Tampão de fosfato de potássio (pH 7, 1 M, 200 ml) foi adicionado, e o THF foi removido sob pressão reduzida. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica com hexanos/ acetona (5 : 2) para dar 10 g (89 % de rendimento) do produto como um sólido incolor.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,43 (s, 9H); 3,40 (dd, 1H); 3,56 - 3,67 (m, 2H); 4,09 (dd, 1H); 4,14 - 4,28 (m, 2H); 4,57 (m, 1H); 5,74 (m, 1H); 5,87 (m, 1H) (um próton, o OH ou o NH não foram observados).

Exemplo 2

(2S,5R)-5-[(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino]-N-(6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)tetraidro-2H-piran-2-carboxamida

(2S,5R)-5-Amino-N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)tetraidro- 2H-piran-2-carboxamida (Intermediário 7, 60 mg, 0,2 mmol) foi reagido com 2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridino-7-carbaldeído (WO 2004/058144) (36 mg, 0,22 mmol) e triacetóxi boroidreto de sódio (126 mg, 0,60 mmol) seguindo o procedimento descrito sob Exemplo 1 para dar 51 mg (53 % de rendimento) do sal de cloridreto do produto como um sólido incolor, pf >230° C (decomposto). 1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,65 (m, 1H); 1,86 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 3,29 (m, 1H); 3,78 (dd, 1H); 4,12 (s, 3H); 4,24 - 4,48 (m, 7H); 4,52 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,61 (d, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,62 (d, 1H); 8,95 (d, 1H); 9,88 (brs, 2H); 10,72 (s, 1H).

MS (ESP): 452,10 (MH+) para C23H25N5O5 Os intermediários para o exemplo 2 foram preparados como

segue:

Intermediário 7: (2S,5R)-5-Amino-N-(6-metóxi-l,5-naftiridin- 4-il)tetraidro-2H-piran-2-carboxamida

((3 R,6S)-6- {[(6-metóxi-1,5 -naftiridin-4-il)amino] carbonil} tetraidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 8, 228 mg, 0,567 mmol) foi desprotegido e convertido na base livre usando o procedimento descrito sob Intermediário 1 para dar 171 mg (100 % de rendimento) do produto como um óleo incolor.

MS (ESP): 303,20 (MHf) para C16Hi8N4O3 Intermediário 8: ((3R,6S)-6-{ [(6-metóxi-l,5-naftiridin-4- il)amino]carbonil} tetraidro-2H-piran-3-il) carbamato de terc-butila [(3R,6S)-6-(aminocarbonil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila (Intermediário 9, 200 mg, 0,82 mmol), tris(dibenzilideno- acetona) dipaládio (0) (15 mg, 0,016 mmol), carbonato de césio (333 mg, 1,02 mmol) e 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-binafltila (31 mg, 0,05 mmol) foram misturados sob nitrogênio em dioxano seco (6 ml). Trifluorometano-sulfonato 6-Metóxi-l ,5-naftiridin-4-ila (WO 2002008224) (252 mg, 0,82 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100º C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de uma membrana de 0,45 μm e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A cromatografia em gel de sílica com hexanos/ acetona (2:1) deu 233 mg (71 % de rendimento) do produto como uma espuma dura incolor.

1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,38 (s, 9H); 1,55 (m, 2H); 1,96 (m, 1H); 2,14 (m, 1H); 3,24 (dd, 1H); 3,46 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,00 - 4,15 (m, 2H); 6,61 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,69 (d, 1H); 10,46 (s, 1H).

MS (ESP): 403,21 (MH+) para C20H26N4O5

Intermediário 9: [(3R,6S)-6-(aminocarbonil)tetraidro-2H- piran-3-il]carbamato de terc-butila

A uma solução de ácido (2S,5R)-5-[(terc-butoxicarbonil) amino]tetraidro-2H-piran-2-carboxílico (N.M.A.J. Kriek et al, Eur. J. Org. Chem. 2003, 2418-2427) (775 mg, 3,16 mmoles) em DMF (10 ml) foi adicionado N-metilmofolina (1,4 ml, 12,64 mmoles), seguida pela adição de hexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (2,4 g, 6,31 mmoles) e cloreto de amônio (338 mg, 6,32 mmoles). A mistura de reação resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila (100 ml) e lavado com tampão de fosfato de potássio (pH7, 1 M, 20 ml). A fase aquosa foi retroextraída uma vez com acetato de etila (70 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto foi a partir de diclorometano (30 ml) com hexanos (30 ml) para dar 647 mg (84 % de rendimento) do produto como um sólido incolor.

1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,36 (s, 9H); 1,26 - 1,50 (m, 2H); 1,80 - 2,00 (m, 2H); 2,99 (dd, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,06 e 7,14 (2 xs, 2H).

MS (ESP): 267,29 (MNa+) para CnH20N2O4

Exemplo 3

(2S,5R)-N-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-5-[(2,3-Diidro[1,4] dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]tetraidro-2H-piran-2-carboxamida

(2S,5R)-5-Amino-N-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)tetraidro- 2H-piran-2-carboxamida (Intermediário 10, 60 mg, 0,179 mmol) foi reagido com 2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridino-7-carbaldeído (WO 2004/058144) (33 mg, 0,197 mmol) e triacetóxi boroidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmol) seguindo o procedimento descrito sob Exemplo 1 para dar 32 mg (34 % de rendimento) do sal de cloridreto do produto como um sólido incolor, pf 220°C.

1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,72 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 3,31 (m, 1H); 3,66 (dd, 1H); 3,89 (s, 3H); 4,20 - 4,50 (m, 8H); 7,16 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,53 (brs, 2H); 10,25 (s, 1H).

MS (ESP): 485,07 (MHf) para C24H25ClN4O5

Os intermediários para o exemplo 3 foram preparados como segue:

Intermediário 10: (2S,5R)-5-Amino-N-(3-cloro-6-metóxi- quinolin-4-il)tetraidro-2H-piran-2-carboxamida

((3R,6S)-6-{[(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)amino]carbonil} tetraidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 11, 208 mg, 0,477 mmol) foi desprotegido e convertido na base livre usando o procedimento descrito para o Intermediário 1 para dar 160 mg (quant) do produto como um óleo incolor.

MS (ESP): 336,15 (MHf) para C16H18ClN3O3 Intermediário 11: ((3R,6S)-6-{[(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4- il) amino]carbonil}tetraidro-2H-piran-3-il) carbamato de terc-butila

[(3R,6S)-6-(aminocarbonil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila (Intermediário 9, 200 mg, 0,82 mmol), tris(dibenzilideno- acetona) dipaládio (0) (15 mg, 0,016 mmol), carbonato de césio (333 mg, 1,02 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftila (31 mg, 0,05 mmol) e 4-bromo- 3-cloro-6-metoxiquinolina (WO 2002040474) (223 mg, 0,82 mmol) foram reagidos seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 8, exceto que o aquecimento ocorreu por 24 horas. A cromatografia em gel de sílica com hexanos/ acetona (5 : 2) deu 212 mg (59 % de rendimento) do produto como um sólido incolor.

1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,39 (s, 9H); 1,53 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 3,19 (dd, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,88 (s, 3H);

4,00 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,77 (s, 1H); 10,09 (s, 1H).

MS (ESP): 436,13 (MH+) para C21H26ClN3O5

Exemplo 4

((3R,6S)-6-{[(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)óxi]metil} tetraidro-2H-piran-3-il)(2,3-Diidro[ 1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amina

((3R,6S)-6-{[(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)óxi]metil}- tetraidro-2H-piran-3-il)amina (Intermediário 12, 105 mg, 0,325 mmol) foi reagido com 2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridino-7-carbaldeído (WO 2004/058144) (54 mg, 0,325 mmol) e triacetóxi boroidreto de sódio (207 mg, 0,976 mmol) seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1 para dar 113 mg (60 % de rendimento) do sal de cloridreto do produto como um sólido incolor, pf 191°C.

1H-RMN (DMSO-(I6) δ: 1,48 (m, 1H); 1,73 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 2,27 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,50 (dd, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 4,15 - 4,65 (m, 9H); 7,27 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,73 (s, 1H); 9,51 (brs, 2H).

MS (ESP): 472,09 (MH+) para C24H26ClN3O5

Os intermediários para o exemplo 4 foram preparados como segue:

Intermediário 12: ((3R,6S)-6-{[(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4- il) óxi]metil}tetraidro-2H-piran-3-il)amina

((3R,6S)-6-{[(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)óxi]metil}- tetraidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 13, 156 mg, 0,37 mmol) foi desprotegido e convertido na base livre usando o procedimento descrito sob Intermediário 1 para dar 105 mg (8 de rendimento) do produto como uma espuma dura incolor.

A amina bruta foi diretamente usada na etapa seguinte sem outra caracterização.

Intermediário 13: ((3R,6S)-6-{[(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4- il) óxi]metil}tetraidro-2H-piran-3-il) carbamato de terc-butila

A uma solução de 3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-ol (WO 2004058144) (250 mg, 1,19 mmoles), [(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H- piran-3-il]carbamato de terc-butila (Intermediário 5, 276 mg, 1,19 mmol) e trifenilfosfina (375 mg, 1,42 mmol) em THF seco (5 ml) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (0,258 ml, 1,31 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica com hexanos/ acetato de etila (3 : 1 a 2 : 1) e depois com diclorometano/ acetato de etila (15 : 1 a 5 : 1) deu 159 mg (32 % de rendimento) do produto como um sólido incolor, pf 173 °C.

1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,37 (s, 9H); 1,35 - 1,50 (m, 2H); 1,72 (m, 1H); 1,91 (m, 1H); 3,03 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 4,16 (dd, 1H); 4,26 (dd, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 8,68 (s, 1H).

Exemplo 5

(2 S, 5R)-5 - [(2,3 -Diidro [ 1,4] dioxino [2,3 -c]piridin-7-ilmetil) amino]-N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)piperidino-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 66</formula>

A uma solução de (2S,5R)-5-[(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3- 2c]piridin-7-ilmetil)amino]-2- {[(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)amino]- carbonil}piperidino-1 -carboxilato de terc-butila (0,20 g) (Intermediário 24) em diclorometano (10 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml). A mistura resultante foi aquecida por duas horas em um banho a 45° C, e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) em uma coluna Atlantic Cl8 5 μΜ (A: 0,1 % de TFA/água; B: 0,1 % de TFA/acetonitrila) (gradiente de 0 a 95 % de B em 15 minutos). As frações contendo produto foram coletadas, levemente concentradas, neutralizadas com Na2COs sólido e extraídas duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavado com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para produzir 59 mg do composto do título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,25 - 1,32 (m, 1 H) 1,41 - 1,51 (m, 1 H) 1,87 - 1,96 (m, 1 H) 1,97 - 2,05 (m, 1 H) 2,35 - 2,45 (m, 1 H) 3,09 - 3,19 (m, 2 H) 3,68 (s, 2 H) 4,04 (s, 3 H) 4,25 - 4,35 (m, 4 H) 6,95 (s, 1 H) 7,30 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,25 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,36 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 8,66 (d, J - 5,05 Hz, 1 Η) 11,05 (s, 1 H)

ES (M + H)+ = 451.

Os intermediários para o exemplo 5 foram preparados como segue:

Intermediário 14: 2-metil (2S)-5-oxopirrolidino-l,2- dicarboxilato de 1-terc-butila

A uma solução de (S)-(+)-2-pirrolidona-5-carboxilato de metila (10 g) em diclorometano (100 ml) e trietilamina (15 ml) foi adicionado carbonato de di-terc-butila (19,5 g) e dimetilamino piridina (DMAP) (0,5 g). Depois de agitar durante a noite na temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com hidrogeno carbonato de sódio e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e foi concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um FlashMaster® e acetato de etila e hexano como eluentes (Separtis, Alemanha) produzindo 15,1 g do composto do título. ES (Μ + Na)+ = 266.

Intermediário 15: N-(terc-butoxicarbonil)-6-diazônio-5-oxo-L- norleucinato de metila

O composto do título foi preparado como fornecido em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1387-1390. Assim, a uma solução de trimetilsilil-diazometano (20 ml) em THF (75 ml) a -100° C foi adicionado nBuLi 1,6 M em hexanos (25 ml). Depois de 30 minutos a - 100° C, a mistura de reação foi adicionada por intermédio de cânula a uma solução de 2-metil (2S)-5-oxopirrolidino-l,2-dicarboxilato de 1-terc-butila (7,57 g) em THF (300 ml) a -100° C. Depois de agitar por 45 minutos a -100° C, a reação foi extinta com ácido acético/metanol (10 ml) e depois foi tratada com saturado cloreto de amônio solução e acetato de etila. A fase orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 9,28 g do composto do título. ES (M + H)+= 308.

Intermediário 16: (2S)-5-oxopiperidino-l,2-dicarboxilato de 1- terc-butil 2-metila

O composto do título foi preparado como fornecido em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1387-1390. Assim, a uma solução sob refluxo do dímero de acetato de ródio (II) (Rh2(OAc)2) (130 mg) em benzeno (400 ml) foi adicionado às gotas em um hora, uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-6-diazonio-5-oxo-L-norleucinato de metila (9,28 g) em benzeno (50 ml). Depois de 2 horas, a reação foi concentrada e purificada pela cromatografia cintilante usando um FlashMaster® e acetato de etila e hexano como eluentes para fornecer 3,7 g do composto do título.

GC-MS (M+) = 257.

Intermediário 17: (2S,5S)-5-hidroxipiperidino-l,2- dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila

A uma solução de (2S)-5-oxopiperidino-l,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (3,69 g) em metanol (100 ml) a O0 C foi adicionado boroidreto de sódio (NaBH4) (0,51 g). Depois de 3 horas a 0o C, a reação foi levemente concentrada, diluída com acetato de etila, lavada com HCl 1 M, NaOH 1 M, e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para dar 3,36 g do composto do título.

ES (M + Na)+= 282.

Intermediário 18: (2S,5S)-5-[(metilsulfonil)óxi]piperidino-l,2- dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila

A uma solução de (2S,5S)-5-hidroxipiperidino-l,2- dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (3,36 g) em diclorometano (40 ml) foram adicionados trietilamina (2,8 ml) e cloreto de metanossulfonila (1,2 ml). Depois de 1 1A hora, a mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com NaHCO3 e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para dar 4,54 g do composto do título.

Intermediário 19: (2S,5R)-5-azidopiperidino-l,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila

Uma solução de (2S,5S)-5-[(metilsulfonil)óxi]piperidino-l,2- dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (0,62 g) e azida de sódio (0,52 g) em dimetilformamida (DMF) (5 ml) foi aquecida em um vaso de microonda por 1 hora a 100° C. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, hidrogeno carbonato de sódio e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um FlashMaster® e acetato de etila e hexano como eluentes para dar 0,13 g do composto do título.

ES (M + H)+=307.

Intermediário 20: (2S,5R)-5-aminopiperidino-l,2- dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila

Uma solução de (2S,5R)-5-azidopiperidino-l,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (1,92 g) e 10 % de Pd/C (0,17 g) em metanol (20 ml) foi agitada sob balão de hidrogênio. Depois de 1 Vi hora, a reação foi filtrada e concentrada para produzir 1,60 g do composto do título.

ES (M + H)+= 259.

Intermediário 21: (2S,5R)-5-[(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6- ilmetil)amino]piperidino-l,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila

A uma solução de (2S,5R)-5-aminopiperidino-l,2- dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (1,60 g) em metanol (40 ml) foram adicionados pó de peneiras moleculares 3 Â (0,17 g) e 2,3-Diidro[l,4] dioxino[2,3-c]piridino-7-carbaldeído (1,16 g). Depois de aquecer ao refluxo por 2 horas, a reação foi esfriada com um banho de gelo antes de adicionar CNBH3 (0,47 g). Depois de agitar durante a noite na temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, hidrogeno carbonato de sódio e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Este resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um FlashMaster® com cloreto de metileno para cloreto de metileno/metanol (10 : 1) como eluentes para dar 1,26 g do composto do título.

ES (M + H)+= 408.

Intermediário 22: Ácido (2S,5R)-l-(terc-butoxicarbonil)-5- [(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidino-2- carboxílico

A uma solução (2S,5R)-5-[(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6- ilmetil)amino]piperidino-l,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (0,53 g) em THF (5 ml), metanol (1 ml) e água (1 ml) foi adicionado hidróxido de lítio sólido (0,12 g). A mistura resultante foi aquecida com um banho a uma temperatura de 45° C. Depois de 3 horas, a reação foi concentrada para produzir 0,69 g do composto do título.

ES (M + H)+= 394.

Intermediário 23: (2S,5R)-2-(aminocarbonil)-5-[(2,3-diidro [ 1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidino-1 -carboxilato de terc- butila

A uma solução de ácido (2S,5R)-l-(terc-butoxicarbonil)-5- [(23-diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidino-2- carboxílico (0,69 g) em DMF (5 ml) foram adicionados cloridreto de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDAC) (0,23 g) e l-hidroxi-7- azabenzotriazol (HOAT) (0,21 g). Depois de 15 minutos, bicarbonato de amônio (0,38 g) foi adicionado. EDC (0,32 g), bicarbonato de amônio (0,40 g) e DMF (3 ml) foram adicionados depois de agitar durante a noite na temperatura ambiente. Depois de 48 horas, a reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada aquosa foi coletada e extraída duas vezes com acetato de etila. A solução orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Este resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um FlashMaster® com cloreto de metileno para cloreto de metileno/metanol (10 : 1) como eluentes produzindo 0,24 g do composto do título.

ES (M + H)+= 393.

Intermediário 24: (2S,5R)-5-[(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c] piridin-7-ilmetil)amino] -2- {[(6-metóxi-1,5 -naftiridin-4-il)amino] carbonil} piperidino-1-carboxilato de terc-butila

A uma solução de (2S,5R)-2-(aminocarbonil)-5-[(2,3-diidro [1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidino-l-carboxilato de terc- butila (0,11 g) em dioxano (5 ml) foram adicionados tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (0) Pd2(dba)3 (2 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,1'- binaftaleno racêmico (BINAP) (20 mg), e carbonato de césio (CSCO3) (0,10 g). A mistura foi desgaseificada pelo burbulhamento de gás de nitrogênio na solução antes da adição de trifluorometanossulfonato de 6-metóxi-1,5- naftiridin-4-ila (0,10 g). Depois de 7 horas na temperatura de banho de 100° C, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com diclorometano e água. A solução orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Este resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um FlashMaster® com diclorometano to diclorometano /metanol (10 : 1) como eluentes para produzir 5 0,20 g do composto do título.

ES (M + H)+= 551.

Exemplo 6

(2S,5S)-5 - [(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino] -N-(6- metóxi-1,5-naftiridin-4-il)piperidino-2-carboxamida

A uma solução de (2S,5S)-5-[(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6- ilmetil)amino]-2- {[(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)amino]carbonil}piperidino-1 - carboxilato de terc-butila (0,31 g) (Intermediário 27) em diclorometano (8 ml) foi adicionado TFA (2 ml). Depois de 2 horas em uma temperatura de banho de 45° C, a reação foi concentrada. O resíduo foi purificado pela HPLC semi- prep em uma coluna Atlantic Cl8 5 μΜ (A: 0,1 % de TFA/água; B: 0,1 % de TFA/acetonitrila) (gradiente de 0 a 95 % de B em 15 minutos). As frações contendo o produto foram coletadas, levemente concentradas, neutralizadas com Na2CC>3 (s) e extraídas duas vezes com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir 57 mg do composto do título.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,62 - 1,68 (m, 1 H) 1,78 - 1,90 (m, 2 H) 2,22 - 2,33 (m, 1 H) 2,65 (dq, J = 7,04, 3,46 Hz, 1 H) 2,82 (dd, J = 13,26, 6,69 Hz5 1 H) 3,03 (dd, J = 13,39, 2,78 Hz, 1 H) 3,56 - 3,64 (m, 1 H) 3,68 (d, J = 3,79 Hz, 2 H) 4,02 - 4,10 (m, 3 H) 4,21 - 4,28 (m, 4 H) 6,74 - 6,85 (m, 3 H) 7,12 - 7,16 (m, 1 H) 8,20 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,51 (t, J = 5,81 Hz, 1 H) 8,70 (d, J = 5,05 Hz, 1 Η) 11,28 (s, 1 H)

ES(M + H)+=450.

Os intermediários para o exemplo 6 foram preparados como segue: Intermediário 25: Ácido (2S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-oxo- iperidino-2-carboxílico

A uma solução de (2S)-5-oxopiperidino-l,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (1,28 g) em THF (5 ml), metanol (2 ml) e água (2 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (s) (0,17 g). Depois de aquecer na temperatura de banho de 85° C por 2 1/2 horas, a reação foi diluída com acetato de etila e HCl 1 Ν. A solução orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir 1,20 g do composto do título.

ES (M - H)"= 242.

Intermediário 26: (2S)-2-{ [(6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il) amino]carbonil}-5-oxopiperidino-l-carboxilato de terc-butila

A uma solução de ácido (2S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5- oxopiperidino-2-carboxílico (1,20 g) em THF (15 ml) e DMF (5 ml) foram adicionados trietilamina (2 ml), 6-metóxi-l,5-naftiridin-4-amina (1,01 g) e hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio (PyBroP) (2,6 g). Depois de 3 horas em uma temperatura de banho de 75° C, a reação foi diluída com solução saturado de NaHCO3 e acetato de etila. A solução orgânica foi coletada e lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Este resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um FlashMaster® com cloreto de metileno para dicloro-metano/metanol (10 : 1) como eluentes para produzir 1,19 g do composto do título.

ES (M + H)+= 401.

Intermediário 27: (2S,5S)-5-[(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6- ilmetil)amino]-2- {[(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)amino]carbonil}piperidino-1 - carboxilato de terc-butila

A uma solução de (2S)-2-{ [(6-metóxi- l,5-naftiridin-4- il)amino]carbonil}-5-oxopiperidino-l-carboxilato de terc-butila (1,19 g) em dicloroetano (50 ml) foram adicionados l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6- il)metanamina (0,60 g) e cianoboroidreto de sódio (NaCNBH3) (0,42 g). Depois de agitar na temperatura ambiente 60 horas, a reação foi concentrada. Este resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um FlashMaster® usando acetato de etila e hexano como eluentes produzindo 5 0,45 g do composto do título.

ES (M + H)+=550.

Exemplo 7

(2S)-5-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(metil)amino]- N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-1 -metilpiperidino-2-carboxamida

A uma solução de (2S,5S)-5-[(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6- ilmetil)amino]-N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)piperidino-2-carboxamida (51 mg) (Exemplo 6) em diclorometano (2 ml) e metanol (0,2 ml) foi adicionado paraformaldeído (0,035 g). Depois de 1 hora na temperatura ambiente, NaCNBH3 (0,035 g) foi adicionado. Depois de agitar durante a noite, paraformaldeído adicional (0,037 g) e NaCNBH3 (0,039 g) foram adicionados. A reação foi concentrada e purificada pela HPLC semi-prep em uma coluna Atlantic Cl8 5 μΜ (A: 0,1 % de TFA/água; B: 0,1 % TFA/acetonitrila; gradiente de 0 a 95 % de B em 15 minutos). As frações contendo o produto foram coletadas, levemente concentradas, neutralizadas com Na2CO3 (s) e extraídas duas vezes com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir 20 mg do composto do título.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,71-1,80 (m, 1 H) 1,85 - 1,96 (m, 1 H) 2,13 - 2,24 (m, 3 H) 2,32 - 2,42 (m, 1 H) 2,54 (s, 3 H) 2,55 - 2,64 (m, 1 H) 2,65 - 2,71 (m, 1 H) 3,04 - 3,14 (m, 2 H) 3,38 (s, 1 H) 3,56 (s, 1 H) 3,96 (s, 3 H) 4,13 - 4,16 (m, 1 H) 4,18 - 4,26 (m, 4 H) 6,69 - 6,81 (m, 3 H) 7,13 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,54 (t, J = 5,18 Hz, 1 H) 8,68 - 8,74 (m, 1 H) 11,13 (s, 1 H).

ES (M + H)+= 478. Exemplo 8

(2S)-5-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ilnetil)(metil)amino] - N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)piperidino-2-carboxamida

A uma solução de (2S,5S)-5-[(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6- ilmetil)amino]-2-{[(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)amino]carbonil}piperidino-1 - carboxilato de terc-butila (0,14 g) (Intermediário 27) em diclorometano (2 ml) e metanol (0,2 ml) foi adicionado paraformaldeído (0,050 g). Depois de 1 hora na temperatura ambiente, NaCNBH3 (0,040 g) foi adicionado. Depois de 1 /4 horas, TFA (0,40 ml) foi adicionado e a reação aquecida até a temperatura de banho de 45° C. Depois de 2 hora, a reação foi concentrada e purificada pela HPLC semi-prep em uma coluna Atlantic C18 5 μΜ (A: 0,1 % de TFA/água; B: 0,1 % de TFA/acetonitrila; gradiente de 0 a 95 % de B em 15 minutos). As frações contendo o produto foram coletadas, levemente concentradas, neutralizadas com Na2CO3 (s), e extraídas duas vezes com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir 26 mg do composto do título.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,59 - 1,71 (m, 2 H) 1,84 - 1,95 (m, 1 H) 2,37 - 2,47 (m, J = 9,54, 6,13, 3,54 Hz, 1 H) 2,53 - 2,64 (m, 1 H) 2,87 (dd, J = 13,64, 9,60 Hz, 1 H) 3,01 - 3,10 (m, 1 H) 3,39 - 3,50 (m, 2 H) 3,64 - 3,73 (m, 1 H) 4,05 - 4,12 (m, 3 H) 4,21 (s, 4 H) 6,70 - 6,81 (m, 3 H) 7,15 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,18 - 8,24 (m, 1 H) 8,55 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 8,68 - 8,74 (m, 1 Η) 11,53 (s, 1 H). ES (M + H)+ = 464.

Exemplo 9

5 - [(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino] -N-(6-metóxi- 1,5-naftiridin-4-il)-6-oxopiperidino-2-carboxamida

A uma solução de 5-amino-N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-6- oxopiperidino-2-carboxamida (0,5 g) em metanol (10 ml) foram adicionados 2,3-diidro-l,4-benzodioxine-6-carbaldeído (0,26 g) e pó de peneiras moleculares 3A (0,12 g) e aquecidos (80° C, 30 minutos). A solução foi congelada com um banho de gelo e NaCNBH3 (0,10 g) foi adicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite, a reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com solução saturado de NaHCO3 e salmoura, secado em sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. Este resíduo foi purificado pela HPLC semi-prep em uma coluna Atlantic Cl8 5 μΜ (A: 0,1 % de TFA/água; B: 0,1 % de TFA/acetonitrila; gradiente de 0 a 95 % de B em 15 minutos). As frações contendo o produto foram coletadas, levemente concentradas, neutralizadas com Na2CO3 (s) e extraídas duas vezes com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir 51 mg do composto do título como uma mistura 1 : 1 diastereomérica.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,05 - 1,30 (m, 1 H) 1,45 (m, 1 H) 1,62 (m, 1 H) 1,86 (m, 1 H) 1,94 - 2,14 (m, 2 H) 2,20 (m, 2 H) 3,00 - 3,14 (m, 2 H) 3,42 - 3,77 (m, 4 H) 4,02 (s, 3 H) 4,08 (s, 3 H) 4,14 - 4,40 (m, 10 H) 6,62 - 6,86 (m, 6 H) 7,32 (s, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 8,21 (m, 1 H) 8,28 (m, 1 H) 8,30 (m, 1 H) 8,35 (m, 2 H) 8,43 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 8,72 (m, 2H) 10,18 (s, 1 H) 10,30 (s, 1 H).

ES (M + H)+ = 464.

Os intermediários para o exemplo 9 foram preparados como segue:

Intermediário 28: 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxo- piperidino-2-carboxilato de etila

A uma solução de 5-amino-6-oxopiperidino-2-carboxilato de etila (10,7 g) (J. Org. Chem. (1984), 49(12), 2286-8.) em dioxano (150 ml) e trietilamina (10 ml) foram adicionados bicarbonato de di-terc-butila (13,6 g) e DMAP (0,37 g). Depois de 4 horas, a reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com solução saturado de NaHCO3 e salmoura, secado em sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. Este resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um FlashMaster® com diclorometano to diclorometano /metanol (10 : 1) como eluentes produzindo 4,62 g do composto do título.

ES (M + Na)+= 309.

Intermediário 29: 6-(aminocarbonil)-2-oxopiperidin-3-il carbamato de terc-butila

Uma solução de 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxo- piperidino-2-carboxilato de etila (2,24 g) em NH3/MeOH 7N (10 ml) foi aquecida em microonda (30 minutos, 100° C). A reação foi concentrada até a secura produzindo 2,13 g do composto do título.

ES (M + Na)+= 258.

Intermediário 30: 6-{[(6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)amino] carbonil}-2-oxopiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

A uma solução de 6-(aminocarbonil)-2-oxopiperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (1,06 g) em dioxano (15 ml) foram adicionados Pd2(dba)3 (0,2 g), BINAP (0,12 g), e CsCO3 (0,85 g). A mistura foi desgaseificada pela burbulhação de gás de nitrogênio na solução antes da adição de trifluorometanossulfonato de 6-metóxi-l,5-naftiridin-4-ila (1,40 g). A mistura foi aquecida por microonda (2 hora, 100° C, duas vezes). A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A solução orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Este resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um FlashMaster® com cloreto de metileno para cloreto de metileno/metanol (10 : 1) como eluentes produzindo 1,17 g do composto do título.

ES (M + Na)+= 416.

Intermediário 31: 5-Amino-N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-6- oxopiperidino-2-carboxamida Uma solução de 6-{[(6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)amino] carbonil}-2-oxopiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (1,17 g) em 30 % de ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano (10 ml) foi aquecida a 45 C. Depois de 2 horas, a reação foi concentrada. A mistura foi diluída com acetato de etila e solução saturado de NaHCOs. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Material adicional foi coletado da camada aquosa pela concentração até a secura. Este resíduo foi colocado em suspensão em metanol quente e filtrado. O filtrado foi combinado com o extrato orgânico e o resíduo combinado foi purificado pela cromatografia cintilante usando um FlashMaster® com diclorometano para diclorometano/metanol (10 : 1) como eluentes produzindo 1,0 g do composto do título,

ES (M + Na)+= 316.

Exemplos 10 e 11

(cis)-5-[(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-N-(6- metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-6-oxopiperidino-2-carboxamida e (trans)-5-[(2,3- diidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-6- oxo-piperidino-2-carboxamida

Os isômeros diastereoméricos de 5-[(2,3-diidro-l,4- benzodioxin-6-ilmetil)amino]-N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-6-oxo- piperidino-2-carboxamida (Exemplo 9) (45 mg) foram separados pela HPLC semi-prep (A: 10 mM NH4OAc, pH 8; B: metanol; 50 a 95 % de B em 14 minutos) em uma coluna YMC Carotenoid (TM) C3O, 5 μΜ. As frações contendo o produto foram coletadas, levemente concentradas, e extraída com duas vezes com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir 34 mg dos produtos eis e trans.

Pico 1: 18 mg de (cis)-5-[(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6- ilmetil)amino]-N-(6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)-6-oxopiperidino-2- carboxamida.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,50 - 1,59 (m, 1 H) 2,01 - 2,09 (m, 1 H) 2,10 - 2,19 (m, 1 H) 2,23 - 2,33 (m, 1 H) 3,10 - 3,20 (m, 1 H) 3,61 (d, 1 H) 3,72 (d, J = 13,64 Hz, 1 H) 4,08 - 4,18 (m, 3 H) 4,20 - 4,26 (m, 4 H) 4,27 - 4,35 (m, 1 H) 6,72 - 6,83 (m, 3 H) 7,39 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8.35 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,48 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 8,79 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 10,35 (s, 1 H).

ES (M+ H)+= 464.

Pico 2: 16 mg de (trans)-5-[(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6- ilmetil)amino]-N-(6-metóxi-l ,5-naftiridin-4-il)-6-oxopiperidino-2- carboxamida,

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,63 (m, 1 H) 1,89 (m, 1 H) 2,02 (m, 1 H) 2,28 (m, 1 H) 3,09 (m, 1 H) 3,56 - 3,67 (d, 1 H) 3,67 - 3,77 (d, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 4,19 (s, 4 H) 4,29 (m, 1 H) 6,75 (s, 2 H) 6,82 (s, 1 H) 7,33 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 8,29 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8.36 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 8,71 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 10,18 (s, 1 H).

ES (M + H)+ = 464.

Exemplos 12 a 19

Os seguintes compostos foram sintetizados em um método análogo ao Exemplo 5:

<table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table>

Exemplo 20

(4R)-4- [(2,3 -Diidro [1,4] dioxino [2,3 -c]piridin-7-ilmetil) amino]-N-(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-L-prolinamida

<formula>formula see original document page 81</formula> A uma solução de N-terc-butoxicarbonila (4R)-4-[(2,3-diidro [1,4] dioxino [2,3 -c]piridin-7-ilmetil)amino] -N-(6-metóxi-1,5 -naftiridin-4-il) - L-prolinamida em CH2CI2 (3 ml) foi adicionado TFA (2 ml). Depois de 15 minutos na temperatura ambiente, a reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por Gilson (A: 0,1 % de TFA/água; B: 0,1 % de TFA/acetonitrila). As frações desejadas foram coletadas, levemente concentradas, neutralizadas com Na2CC^ (s) e extraídas duas vezes com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para produzir 30 mg.

1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) □ ppm 2,10 - 2,31 (m, 2 H) 2,91 - 3,03 (m, 1 H) 3,04 - 3,14 (m, 1 H) 3,39 (s, 1 H) 3,75 (s, 2 H) 4,11 (s, 3 H) 4,15 - 4,24 (m, 1 H) 4,23 - 4,37 (m, J = 13,09, 4,43 Hz, 4 H) 6,76 (s, 1 H) 7,13 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,18 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,50 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 8,68 (d, J = 5,09 Hz, 1 Η) 11,74 (s, 1 H); ES (M + H)+=437.

Os intermediários para o exemplo 20 foram preparados como segue:

Intermediário 32: N-terc-butoxicarbonila (4R)-4-[(2,3-Diidro [1,4] dioxino [2,3 -c]piridin-7-ilmetil)amino] -N-(6-metóxi-1,5 -naftiridin-4-il)- L-prolinamida

A uma solução de (4R)-4-[(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c] piridin-7-ilmetil)amino]-l-(3,3-dimetilbutanoil)-L-prolinamida (130 mg) em dioxano (4 ml) foram adicionados Pd2(dba)3 (20 mg g), BINAP 25 mg g), e CsCO3 (50 mg). A mistura foi desgaseificada pela borbulhação de N2(g) na solução antes da adição de trifluorometanossulfonato de 6-metóxi-l,5- naftiridin-4-ila (120 mg). A mistura foi aquecida por microonda (2 horas, 125° C). A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A solução orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. Este resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um FlashMaster® produzindo 180 mg.

ES (M + Na)+= 537.

Intermediário 33: (4R)-4-[(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3- c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-(3,3-dimetilbutanoil)-L-prolinamida

A uma solução de (4R)-1-(terc-butoxicarboml)-4-[(2,3-Diidro [1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-L-prolina (2,4 g) em DMF (50 ml) foram adicionados cloreto de amônio (2 g), EDC (2,0 g) e HOAT (0,56 g). Depois de agitar durante a noite na temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada aquosa foi coletada e extraída seis vezes com acetato de etila. A solução orgânica combinada foi secada (Na2S04), filtrada e concentrada. Este resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um FlashMaster® produzindo 1,1 g.

ES (M + H)+= 379.

Intermediário 34: (4R)-1 -(terc-butoxicarbonil)-4-[(2,3-Diidro [1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-L-prolina

A uma solução de (2S,4R)-4-[(2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3- c]piridin-7-ilmetil)amino]pirrolidino-l,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (2,5 g) em THF (45 ml), metanol (5 ml) e água (2 ml) foi adicionado hidróxido de lítio 2 N (5 ml). A mistura foi aquecida por 11/2 hora a 40° C. O resíduo foi repetidamente evaporado com metanol até o peso constante (2,4 g)·

ES (M + H)+= 380.

Intermediário 35: A uma solução de (2S,4R)-4-[(2,3-Diidro [1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 1- terc-butil 2-metila

Uma solução de (2S,4R)-4-aminopirrolidino-l,2-dicarboxilato de 1-terc-butila 2-metil (3g) e 2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridino-7- carbaldeído (2,15 g) em metanol (50 ml) com pó de peneiras moleculares 3 A (0,58 g) foi aquecida a 80° C por 1 hora. A solução foi congelada com um banho de gelo e NaCNBH3 (1,0 g) foi adicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite, a reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com NaHCO3 (solucao saturada) e salmoura, secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um ISCO produzindo 2,5 g.

ES (M + H)+= 394.

Exemplos 21 a 23

Os seguintes compostos foram sintetizados em um método análogo ao Exemplo 20 envolvendo Intermediário 33 e o triflato de arila apropriado no lugar do Intermediário 32 triflato de arila:

<formula>formula see original document page 84</formula>

<table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table>

Intermediário 36: trifluorometanossulfonato de 6-ciano-l,7- naftiridin-4-ila

2-Ciano-5-aminopiridina (5,0 g), 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6- diona (7,25 g) e ortoformiato de trietila (6,9 ml) foram submetidos a refluxo em etanol (75 ml) por 1,5 hora. A mistura foi esfriada em um banho de gelo e filtrada e secada para dar o produto (89 %).

O produto (8,0 g) foi depois adicionado para submeter o éter fenílico ao refluxo (75 ml) em pequenas porções e agitado por 5 minutos. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e éter dietílico foi adicionado e a mistura resultante foi filtrada. Os sólidos foram colocados em suspensão em acetato de etila, filtrados e secados para dar o produto, 6-ciano-6-hidróxi- [l,7]-naftiridina (761 mg).

6-Ciano-6-hidróxi-[l,7]-naftiridina (700 mg) foi adicionado para esfriar o cloreto de metila (70 ml), seguido pela 2,6-lutidina (0,813 ml), DMAP (70 mg) e anidrido trifluoro metanossulfônico (0,841 ml). A mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. A mistura resultante foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio, lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. Purificação em gel de sílica (0 a 35 % de acetato de etila em hexano) deu o composto do título (220 mg).

Exemplo 24

6-[({(3S,6S)-6-[2-(3 -fluoro-6-metóxi-1,5 -naftiridin-4- il)etil]piperidin-3-il} amino)metil]-2H-pirido[3,2-b] [ 1,4]oxazin-3(4H)-ona

A uma solução de (2S,5S)-2-[2-(3-fluoro-6-metóxi-l,5- naftiridin-4-il)etil] -5 - {[(3 -oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-6-il) metil]amino}piperidino-l-carboxilato de terc-butila (0,138 g) em cloreto de metila (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml). Depois de 2 horas na temperatura ambiente, a reação foi concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um ISCO produzindo 53 mg.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,24 - 1,36 (m, 1 H) 1,37 - 1,48 (m, 1 H) 1,81 - 1,92 (m, 1 H) 1,93 - 2,05 (m, 1 H) 2,05 - 2,15 (m, 1 H) 2,16 - 2,27 (m, 1 H) 2,54 - 2,64 (m, 1 H) 2,71 - 2,79 (m, 1 H) 2,97 - 3,06 (m, 1 H) 3,15 - 3,25 (m, 2 H) 3,28 - 3,38 (m, 1 H) 3,71 - 3,82 (m, 2 H) 4,07 (s, 3 H) 4,63 (s, 2 H) 7,04 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 8,31 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,82 (s, 1 Η) 11,19 (s, 1 H).

ES (M + H)+=467.

Intermediário 37: (2S,5S)-2-[2-(3-fiuoro-6-metóxi-l,5- naftiridin-4-il)etil]-5-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-6-il) metil] amino } piperidino-1 -carboxilato de terc-butila

A uma solução de (2S,5S)-5-amino-2-[2-(3-fluoro-6-metóxi- 1,5-naftiridin-4-il)etil]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (0,13 g) em metanol (5 ml) foram adicionados 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][l,4] oxazino-6-carbaldeído (68 mg) e pó de peneiras moleculares 3 A (75 mg) foi aquecida a 80°C por 1 hora. A solução foi congelada com um banho de gelo e NaCNBH3 (40 mg) foi adicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite, a reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com NaHCO3 (SOiução saturada) e salmoura, secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um ISCO produzindo 0,14 g,

ES (M + H)+= 567.

Intermediário 38: (2S,5S)-5-amino-2-[2-(3-fluoro-6-metóxi- l,5-naftiridin-4-il)etil]piperidino-l-carboxilato de terc-butila

A uma solução de (2S,5S)-5-azido-2-[2-(3-fluoro-6-metóxi- l,5-naftiridin-4-il)etil]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (0,31 g) em metanol (4 ml) foram adicionados 10 % de Pd/C (70 mg), ZnBr2 (10 mg) e balão de H2 (g). Depois de agitar durante a noite, a reação foi desgaseificada e filtrada através de celite para produzir 0,26 g.

ES (M + H)+== 405.

Intermediário 39: (2S,5S)-5-azido-2-[2-(3-fiuoro-6-metóxi- 1,5-naftiridin-4-il)etil]piperidino-l-carboxilato de terc-butila

A uma solução de (2S,5R)-2-[2-(3-fluoro-6-metóxi-l,5- naftiridin-4-il)etil]-5-hidroxipiperidino-l-carboxilato de terc-butila (0,80 g) em cloreto de metila (8 ml) a 0o C foram adicionados DIEA (0,70 ml) e cloreto de metanossulfonila (0,30 ml). Depois de 2 horas, a reação foi diluída com o cloreto de metila, lavada com NaHCO3 (SOiUçao saturada) e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF (10 ml) e azida de sódio (1,35 g) aquecido por microonda por 1 hora a 100° C. A mistura foi diluída com água e acetato de etila. A solução orgânica foi coletada, lavada com um solução saturado de NaHCO3 e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um ISCO produzindo 0,31 g de (2S,5S)-5-azido-2-[2-(3- fluoro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]piperidino-1 -carboxilato de terc-butila (ES (M + H)+ = 431), 85 mg de (2S,5R)-5-azido-2-[2-(3-fluoro-6-metóxi-l,5- naftiridin-4-il)etil]piperidino-l -carboxilato de terc-butila (ES (M + H)+ = 431), e 15 mg de (2R)-2-[2-(3-fluoro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)etil]-3,4- diidropiridino-l(2H)-carboxilato de terc-butila.

ES (M + H)+= 388.

Intermediário 40: (2S,5R)-2-[2-(3-fluoro-6-metóxi-l,5-

naftiridin-4-il)etil]-5-hidroxipiperidino-1 -carboxilato de terc-butila

A uma solução de (2S,5R)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2- [2-(3-fluoro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]piperidino-1 -carboxilato de terc- butila (2,5 g) em THF (30 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio 1 M (TBAF) (8 ml). Depois de agitar durante a noite, a reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com um solução saturado de NaHCO3 e salmoura, secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um sistema de cromatografia ISCO produzindo 1,01 g.

ES (M + H)+ = 406.

Intermediário 41: (2S,5R)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2- [2-(3-fluoro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]piperidino-1 -carboxilato de terc- butila

A uma solução de (2R,5R)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2- vinilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,09 g) em THF (20 ml) a 0o C foi adicionado 9-BBN 0,5 M (25 ml). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi coberta com folha metálica e K3PO4 3 M (2,2 ml) foi adicionado seguido por 8-bromo-7-fluoro-2-metóxi-l,5-naftiridina (1,7 g) em DMF (25 ml). A solução foi desgaseificada com N2 e PdCl2(dppf)2 (0,28 g) foi adicionado. Depois de agitar durante a noite, a diluída com acetato de etila, lavada com um solução saturado de NaHCO3 e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada produzindo 2,5 g. ES (M + H)+= 520.

Intermediário 42: (2R,5R)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2- vinilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila

A uma suspensão de pó de Zn (12,46 g) em THF (100 ml) foi adicionado diiodometano (8 ml). A mistura foi esfriada com um banho de gelo e trimetilalumínio (6,5 ml) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a reação com o tempo (aproximadamente 15 minutos) tornou-se exotérmica. A reação foi agitada para um adicional de 15 antes a mesma foi esfriada com um banho de gelo e (2R,5R)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2- formilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (7,1 g) em THF (60 ml) foi adicionado. Depois de 6 horas, a pasta fluida foi filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi extinto com um solução saturado de NaHCO3 e acetato de etila. A solução orgânica foi coletada, lavada com NaHCO3 (SOiução saturada) e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um sistema de cromatografia ISCO produzindo 2,23 g.

ES (M + H)+= 342.

Intermediário 43: (2R,5R)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2- formil-piperidino-l-carboxilato de terc-butila

A uma solução de (2R,5R)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2- (hidroximetil)piperidino-l-carboxilato de terc-butila (7,2 g) em cloreto de metila (100 ml) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (10,2 g). Depois de 2 horas na temperatura ambiente, a reação foi diluída com o cloreto de metila, lavada com um solução saturado de NaHCO3 e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada produzindo (7,1 g).

ES (M + H)+= 344

Intermediário 44: (2R,5R)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2- (hidroximetil)piperidino-l-carboxilato de terc-butila

A uma solução de (2R,5R)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi} piperidino-l,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-etila (9,4 g) em THF (100 ml) em um banho de gelo foi adicionado LAH 1 M (24 ml) por intermédio de um funil de adição. Depois de agitar por 1 hora depois adição, a reação foi diluída com acetato de etila e extinta com HCl 1 Ν. A solução orgânica foi coletada, lavada com um solução saturado de NaHCO3 e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada produzindo (7,2 g).

ES (M + H)+= 346.

Intermediário 45: (2R,5R)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi} piperidino-l,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-etila

A uma solução de (2R,5R)-5-hidroxipiperidino-l,2- dicarboxilato de 1-terc-butil 2-etila (12,4 g) (preparados similar a Intermediário 17 de (S)-(+) etil-2-pirrolidono-5-carboxilato de) em DMF (95 ml) foi adicionado imidazol (3,1 g) e tBDMSCl (8,2 g). Depois de agitar durante a noite, mais tBDMSCl (2 g) foi adicionado. Depois de 12 horas, a reação foi diluída com o cloreto de metila, lavada com HCl 1 M, um solução saturado de NaHCC^ e salmoura, secada (Na2SCU), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um ISCO produzindo 9,4 g.

ES (M + H)+= 388

Exemplos 25 a 37

Os seguintes compostos foram sintetizados em um método análogo ao Exemplo 24 envolvendo Intermediário 42 ou seu enantiômero (preparado de uma maneira similar como Intermediário 45 partindo com (R)- (+)-metil-2-pirrolidono-5-carboxilato). Os Exemplos envolvem a reação com o triflato de arila apropriada ou brometo de arila na fabricação do Intermediário 41 e aldeído na fabricação do Intermediário 37:

<formula>formula see original document page 90</formula>

<table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table>

Intermediário 46: 8-bromo-7-cloro-l,5-naftiridino-2- carbonitrila

A uma solução de 5-amino-2-metoxipiridina (Ilg) em etanol (150 ml) foi adicionado 2,2-dimetil-l,3-clioxano-4,6-diona (16 g) e ortoformiato de trietila (15 ml). Depois de aquecer ao refluxo por 2 horas, a mistura foi esfriada em um banho de gelo, filtrada e os sólidos foram lavados com metanol para dar 5-{[(6-metoxipiridin-3-il)amino]metileno}-2,2-dimetil- l,3-dioxano-4,6-diona (23g).

5-{[(6-Metoxipiridin-3-il)amino]metileno}-2,2-dimetil-l,3- dioxano-4,6-diona (23 g) foi adicionado em pequenas porções para submeter o éter fenílico ao refluxo e agitado por 25 minutos. A mistura foi depois esfriada até a temperatura ambiente e éter dietílico (100 ml) foi adicionado. Os sólidos foram filtrados, colocados em suspensão em éter dietílico, agitados na temperatura ambiente por 30 minutos e filtrados mais uma vez para dar 4- hidróxi-6-metóxi-1,5 -naftiridina (10,4g).

4-Hidróxi-6-metóxi-1,5-naftiridina (10,4 g) e N-cloro- succinimida (8,7 g) foram combinadas e aquecidas a 65 0C em ácido acético (120 ml) por 1,5 hora. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada, lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, depois com água mais uma vez, e secada a vácuo para dar o produto 3-cloro-4- hidróxi-6-metóxi-1,5-naftiridina (12 g).

3-Cloro-4-hidróxi-6-metóxi-1,5-naftiridina (12 g) foi aquecida ao refluxo em oxicloreto de fósforo (100 ml) por 1 hora. A mistura foi esfriada em um banho de gelo e água (140 ml) foi adicionada lentamente. A mistura resultante foi submetida a refluxo por 10 minutos, depois esfriada até a temperatura ambiente. Hidróxido de sódio foi usado para ajustar o pH a 7 por meio do qual os sólidos precipitaram da solução. A mistura foi filtrada e secada a vácuo para dar 3-cloro-4-cloro-6-hidróxi-l,5-naftiridina (10 g).

A uma solução de 3-cloro-4-cloro-6-hidróxi-1,5-naftiridina (10 g) em cloreto de metila (100 ml) a 0°C foi adicionada 2,6-lutidina (9,0 ml), DMAP (1,0 g) e anidrido trifluoro metanossulfônico (10 ml). Depois de 4 horas, a mistura foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio, as camadas separadas e os orgânicos foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. A purificação em coluna de gel de sílica (eluente de 0 a 5 % de metanol em cloreto de metila) deu sólido amarelo como o produto triflato (11,3 g).

A uma solução do triflato (1,4 g) em DMF (15ml) foi adicionado cianeto de zinco (1,2 g) e tetracis (trifenilfosfino) paládio (500 mg). A mistura foi aquecida em um reator de microonda a 115 °C por 15 minutos depois que a mistura foi diluída com acetato de etila e água, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada para dar 7,8-dicloro- 1,5-naftiridino-2-carbonitrila bruto (10 g).

O produto acima (9,0 g) foi aquecido ao refluxo em ácido

acético (100 ml) durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, lavada com éter dietílico e secada sob pressão reduzida para dar 7-Cloro-8-hidróxi-l,5-naftiridino-2-carbonitrila (4,2 g).

A uma solução do produto acima (300 mg) em DMF (10 ml) a 0 °C foi adicionado tribrometo de fósforo (0,219 ml). A reação foi agitada por 30 minutos a 0 °C e depois de 1,5 hora na temperatura ambiente. A mistura foi esfriada até 0 °C, extinta com solução saturada de carbonato de sódio, filtrada, lavada com água e secada para obter 8-bromo-7-cloro-l,5-naftiridino- 2-carbonitrila (350 mg).

Intermediário 47: 8-bromo-7-fluoro-1,5-naftiridino-2- carbonitrila

Uma mistura de 6-ciano-4-hidróxi-1,5-naftiridino-3- carboxilato de etila (337,5 g) (WO 2002024684) em POCl3 (2 kg) foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois a maior parte do POCI3 foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi vertido em água gelada (10 L) contendo NH4OH (2 L). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 L) e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados a vácuo para produzir 4-cloro-6-ciano- 1,5-naftiridino-3-carboxilato de etila (250 g) como um sólido marrom escuro. A uma suspensão do composto acima (935 g) em THF (14 L) foi adicionado NaOH 2 M (2,6 L) na temperatura ambiente. Depois de agitar durante a noite na temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com HCl 2 M até o pH 6 - 7. Depois da evaporação sob pressão reduzida, o pH foi ajustado até o pH 2 com 2M HCl. O sólido foi filtrado, lavado com água, e secado até um sólido marrom escuro de ácido 4-cloro-6-ciano-l,5-naftiridino-3-carboxílico (774 g).

A uma suspensão do composto acima (342 g) em DMF (4,9 L) foram adicionados trietilamina (1,8 L), tBu-OH (2,1 L) e DPPA (341 ml) na temperatura ambiente, e a mistura resultante foi aquecida a 100° C por 1 hora. Depois a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com solução saturado de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir (4-cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-3- il)carbamato de terc-butila como um sólido branco amarelado (310 g).

A uma solução de (4-Cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-3-il) carbamato de terc-butila (315 g) em cloreto de metila (3 L) em um banho de gelo foi adicionado TFA (2,5 kg). Depois de aquecer até a temperatura ambiente em duas horas, a mistura foi concentrada e o resíduo foi particionado com clorofórmio e água. A mistura foi basificada com Na2CO3 sólido até o pH 9. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água, e secado sob vácuo para produzir 4-Cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-3-amina (190 g) como um sólido marrom claro.

A uma solução de 4-Cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-3-amina (40 g) em THF (500 ml) a 5 0C foi adicionado 48 % de HBF4 (200 ml). A mistura resultante foi esfriada até -10° C e uma solução de NaNO2 (13,8 g) em água (15 ml) foi adicionada. Depois a mistura foi agitada a -5 até -10° C por 2 horas, o sólido foi filtrado, colocado em suspensão em éter, filtrado mais uma vez, e secado sob vácuo para produzir tetrafluoroborato de 4-cloro- 6-metóxi-1,5-naftiridino-3-diazônio (61 g) como um.

A uma solução pré aquecida de decalina (1,2 L, 175 a 180°C) foi adicionado o composto acima (61 g) em pequenas porções. A mistura resultante foi agitada a 175 a 180° C por 20 minutos e depois esfriada até a temperatura ambiente em um banho de gelo. Os solventes foram decantados e evaporados sob alto vácuo para dar um sólido amarelo claro. Este sólido e o resíduo preto no frasco foram dissolvidos em acetona e absorvidos em gel de sílica e submetidos à cromatografia cintilante para produzir 8-cloro-7-fluoro- 2-metóxi-1,5-naftiridina como um sólido branco (21 g).

8-Cloro-7-fluoro-2-metóxi-[1,5]naftiridina (1,2 g) foi aquecida ao refluxo em HCl (6 M, 50 ml) por 1 hora. A mistura foi esfriada até 0°C e pH foi ajustado a 7 com hidróxido de sódio (50 %). Os sólidos foram filtrados, lavados com água e secados a vácuo para dar 8-cloro-7-fluoro-2- hidróxi-[1,5]naftiridina (1,0 g).

A uma solução de 8-Cloro-7-fluoro-2-hidróxi-[1,5]naftiridina (1,03 g) em cloreto de metila (30 ml) a 0°C foi adicionado DMAP (150 mg) e 2,6-lutidina (1,1 ml) seguido pelo anidrido trifluorometanossulfônico (1,3 ml). A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos e depois agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada. A purificação em gel de sílica (0 a 5 % de metanol em cloreto de metila) deu 8- Cloro-7-fluoro-2-trifluorometanossulfonato-[1,5] naftiridina em rendimento quantitativo.

Em um vaso de 20 ml 8-Cloro-7-fluoro-2-trifluorometano- sulfonato-[l,5]naftiridina (2,0 g) em DMF (20 ml) foi adicionado cianeto de zinco (1,7g) e tetracis (trifenilfosfino)paládio(O) (500 mg). A mistura foi aquecida a 115°C por 20 minutos e depois a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secada sulfato de sódio e concentrada. A purificação em coluna de gel de sílica (0 a 5 % de metanol em cloreto de metila) deu o produto (800 mg).

8-Cloro-7-fluoro-2-ciano-[l,5]naftiridina (800 mg) foi submetida ao refluxo em ácido acético (30 ml) durante a noite. A mistura foi filtrada e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e água, e secada a vácuo para dar o produto (200 mg).

A uma solução de 8-hidróxi-7-fluoro-2-ciano-[l,5]naftiridina (200 mg) em DMF (20 ml) a 0 0C foi adicionado tribrometo de fósforo (0,170 ml). O banho de gelo foi removido e a mistura foi depois agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi depois esfriada até 0 0C, vertida em solução saturada de carbonato de sódio, lavada com água e éter dietílico, e secada a vácuo para dar 8-bromo-7-fluoro-l,5-naftiridino-2- carbonitrila (60 mg).

Exemplos 39 a 41

Os seguintes compostos foram sintetizados em um método análogo ao Exemplo 24 exceto que o ZnBr2 foi excluído da preparação de Intermediário 38 para produzir o material desalogenado, que foi transportado através de todas as reações subsequentes.

<formula>formula see original document page 98</formula> <table>table see original document page 99</column></row><table>

Exemplo 42

(3R,6R)-6- [2-(3 -Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]-N- (2,3-diidro[1 ,4] dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-1 -metilpiperidin-3-amina

<formula>formula see original document page 99</formula>

Exemplo 33 (99 mg) foi aquecido ao refluxo com LAH (0,340 ml) em THF (5 ml) por 2 horas. A reação foi concentrada, purificada pela HPLC (A: 0,1 % de TFA/água; B: 0,1 % de TFA/acetonitrila) e secada em um liofilizador para dar o produto. (21,7 mg).

1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,77-2,17 (m, 3 H) 2,15 - 2,30 (m, J = 5,65 Hz, 1 H) 2,34 - 2,55 (m, J = 12,43 Hz, 2 H) 2,92 (s, 3 H) 3,13 (s, 1 H) 3,26 - 3,55 (m, 3 H) 3,75 - 3,94 (m, J = 6,41 Hz, 1 H) 4,06 (s, 3 H) 4,44 (s, 2 H) 4,53 (d, J = 14,88 Hz, 4 H) 7,19 (d, J = 9,04 Hz, 1 Η) 7,46 (s, 1 Η) 8,08 - 8,21 (m, 1 Η) 8,27 (d, J = 9,23 Hz, 1 Η) 8,67 - 8,79 (m, 1 Η),

ES (Μ + Η)+ = 484.

Exemplos 43

6-({[(3S,6S)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)etil]-l- (metil-sulfonil)piperidin-3-il]amino}metil)-2H-pirido[3,2-b] [ 1,4]oxazin- 3(4H)-ona

A uma suspensão de (2S,5S)-5-azido-2-[2-(3-fluoro-6-metóxi- l,5-naftiridin-4-il)etil]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (Intermediário 39 do Exemplo 24) (125 mg, 0,328 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado diisopropiletil amina (DIEA) (0,126 ml, 0,72 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,30 ml). Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi lavada com água e extraída com acetato de etila, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar 130 mg de óleo amarelo de 8-{2-[(2S,5S)-5-azido-l-(metilsulfonil)piperidin-2-il]etil}-7-Cloro-2- metóxi-1,5-naftiridina.

Seguindo os procedimentos similares encontrados no Exemplo 24, 8-{2-[(2S,5S)-5-azido-l-(metilsulfonil)piperidin-2-il]etil}-7-cloro-2- metóxi-1,5-naftiridina foi reduzida (ver Intermediário 38 para condições) e redutoramente aminada (ver Intermediário 37 para condições) para produzir o composto mencionado.

1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,73 - 1,89 (m, 2 H) 1,93 - 2,03 (m, J = 7,72 Hz, 2 H) 2,03 - 2,20 (m, J = 21,10 Hz, 2 H) 2,98 (s, 3 H) 3,16 - 3,34 (m, 3 H) 3,80 (d, J = 14,88 Hz, 1 H) 4,05 (s, 3 H) 4,20 (s, 2 H) 4,69 (s, 2 H) 7,16 (d, J = 8,10 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 8,10 Hz, 1 H) 8,30 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,78 (s, 1 H) 8,82 - 9,09 (m, 2 H) 11,35 (s, 1 H).

ES (M + H)+== 561.

Exemplo 44 6-({[(3R,6R)-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)etil]- 1 -(metil-sulfonil)piperidin-3 -il] amino } metil)-2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin- 3(4H)-ona

Preparado de uma maneira similar como Exemplo 43 partindo de (R)-(-) metil-2-pirrolidono-5-carboxilato.

1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,51 (dd, J = 51,05, 13,19 Hz, 2 H) 1,67 - 1,85 (m, 2 H) 1,89 - 2,21 (m, 2 H) 2,63 (s, 1 H) 3,12 (s, 3 H) 3,15 (s, 2 H) 3,56 - 3,68 (m, 1 H) 3,74 (d, J = 13,56 Hz, 2 H) 3,97 (s, 2 H) 4,03 (s, 3 H) 4,60 (s, 2 H) 6,91 - 7,09 (m, 1 H) 7,17 - 7,38 (m, 2 H) 8,27 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,74 (s, 1 H) 11,19 (s, 1 H).

ES (M + H)+= 561.

Exemplo 45

6-[({(3S,6S)-l-acetil-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4- il)etil] piperidin-3 -il} amino)metil] -2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H)-ona

Ouiral

A uma suspensão de (2S,5S)-5-azido-2-[2-(3-fluoro-6-metóxi- l,5-naftiridin-4-il)etil]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (Intermediário 39 do Exemplo 24) (185 mg) em cloreto de metila (3 ml) foram adicionados trietilamina (0,25 ml) e cloreto de acetila (0,07 ml). Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi diluída com o cloreto de metila, lavada com um solução saturado de NaHCOs e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada produzindo 0,20 g de 8-{2-[(2S,5S)-l-acetil- 5-azidopiperidin-2-il]etil}-7-cloro-2-metóxi-l,5-nafliridina, ES (M + H)+= 389.

Seguindo os procedimentos similares encontrados no Exemplo 24, 8- { 2- [(2 S ,5 S)-1-acetil-5 -azidopiperidin-2-il] etil}-7-cloro-2-metóxi-1,5- naftiridina foi reduzida (ver Intermediário 38 para condições) e redutoramente aminada (ver Intermediário 37 para condições) para produzir o composto mencionado.

1H RMN (300 MHz, MeOD) δ ppm 1,80 (m, 1 H) 1,90 - 2,06 (m, 2 H) 2,16 (s, 3H) 3,13 (m, 1 H) 3,53 (m, 1 H) 4,03 (s, 3 H) 4,28 (m, 3 H) 4,64 (s, 2 H) 7,07 (d, J = 8,10 Hz, 1 H) 7,15 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 8,10 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 9,04 Hz, 1 H).

ES(M + H)+=525.

Exemplo 46

6-[({(3R,6R)-1-acetil-6-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4- il)etil] piperidin-3 -il} amino)metil] -2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H)-ona

Preparado de uma maneira similar como Exemplo 45 partindo de (R)-(-) metil-2-pirrolidono-5-carboxilato.

1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,71 (m, 1 H) 1,98 (m, 3 H) 2,30 (s, 3H) 2,71 (m, 1 H) 2,95 (m, 2 H) 3,29 (m, 2 H) 4,05 (s, 3 H) 4,27 (m, 1 H) 4,37 (m, 1 H) 4,50 (s, 2 H) 4,99 (m, 1 H) 7,04 - 7,20 (m, 3 H) 8,20 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 8,67 (s, 1 H).

ES (M + H)+=525.

Exemplo 47

Ácido ((2S,5S)-2-[2-(3-Cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il) etil]-5- {[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [ 1,4]oxazin-6-il)metil]amino} piperidin-l-il) acético

A uma suspensão de (2S,5S)-5-azido-2-[2-(3-fluoro-6-metóxi- l,5-naftiridin-4-il)etil]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (Intermediário 39 do Exemplo 24) (274 mg) em THF (4 ml) foi adicionado DIEA (0,30 ml) e bromoacetato de butila (0,12 ml). Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite, mais bromoacetato de butila (0,30 ml) foi adicionado. Depois de agitar durante o fim de semana, a mistura foi diluída com acetato de etila e água. A solução orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada produzindo {(2S,5S)-5-azido-2-[2-(3-Cloro- 6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]piperidin-l-il}acetato de terc-butila.

Seguindo os procedimentos similares encontrados no Exemplo 24, {(2S,5 S)-5-azido-2-[2-(3-cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil] piperidin- 1-il} acetato de terc-butila foi reduzido (ver Intermediário 38 para condições) e redutoramente aminada (ver Intermediário 37 para condições) para produzir 100 mg de ((2S,5S)-2-[2-(3-cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)etil]-5-{[(3- oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-6-il)metil]amino} piperidin-1- il)acetato de terc-butila, (M + H)+ =597.

A uma solução de ((2S,5S)-2-[2-(3-Cloro-6-metóxi-l,5- naftiridin-4-il)etil] -5 - {[(3 -oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-6-il) metil]amino}piperidin-l-il)acetato de terc-butila (100 mg) em dioxano (1 ml) e metanol (1 ml) foi adicionado HCl 4 M /dioxano (1 ml). Depois de agitar por 6 horas, a reação foi extinta com NaOH 2 Ν. O resíduo foi concentrado e purificado por Gilson (A: 0,1 % de TFA/água; B: 0,1 % de TFA/acetonitrila). As frações desejadas foram coletadas, reduzidas a vácuo, dissolvidos em um mínimo de metanol e precipitados com éter dietílico. O sólido branco foi filtrado e lavado com éter dietílico produzindo 47 mg do composto mencionado.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,57 (m, 2 H) 1,78 (m, 2 H) 1,91 (m, 1 H) 2,06 (m, 1 H) 2,84 (m, 2 H) 3,26 (m, 1H) 3,86 (m, 2 H) 4,04 (s, 3 H) 4,64 (s, 2 H) 7,07 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 8,29 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,76 (s, 1 Η) 11,26 (s, 1 H).

ES (M + H)+=541.

Exemplo 48

Ácido ((2S,5S)-2-[2-(3-Cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il) etil]-5- {[(2E)-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-en-1 -il]amino}piperidin-1 -il)acético Preparado de uma maneira similar como Exemplo 47 exceto que o (2E)-3-(2,5-difluorofenil)acrilaldeído foi usado durante a etapa da aminação redutora (ver Intermediário 37 para condições).

1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,63 - 1,98 (m, 3 H) 2,00 - 2,18 (m, J = 20,25, 9,51 Hz, 1 H) 2,21 - 2,46 (m, 2 H) 3,13 - 3,27 (m, 2 H) 3,27 - 3,44 (m, 3 H) 3,85 (s, 2 H) 4,06 (s, 3 H) 4,12 (s, 2 H) 6,40 - 6,61 (m, 1 H) 6,94 (d, J = 16,01 Hz, 1 H) 7,17 - 7,37 (m, 2 H) 7,42 - 7,55 (m, 1 H) 8,30 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,78 (s, 1 H) 9,68 - 9,96 (m, 1 H). ES (M + H)+=531.

Exemplo 49

Ácido ((2R,5R)-2-[2-(3-Cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il) etil] -5 - {[(2E)-3 -(2,5 -difluorofenil)prop-2-en-1 -il] amino} piperidin-1 -il)acético Preparado de uma maneira similar como Exemplo 48 partindo de (R)-(-) metil-2-pirrolidono-5-carboxilato.

1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,56 - 1,96 (m, 4 H)

1,97 - 2,18 (m, 1 H) 2,19 - 2,41 (m, 2 H) 3,16 - 3,44 (m, 4 H) 4,00 - 4,13 (m, 5 H) 6,41 - 6,60 (m, 1 H) 6,83 - 7,04 (m, 1 H) 7,15 - 7,40 (m, 3 H) 7,43 - 7,55 (m, 1 H) 8,30 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,78 (s, 1 H) 9,71 (s, 2 H). ES (M + H)+=531.

Exemplo 50

6-({[(3S,6S)-6-[2-(3-cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)etil]-l- (metóxi-acetil)piperidin-3 -il] amino } metil)-2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin- 3(4H)-ona

<formula>formula see original document page 104</formula>

A uma suspensão de (2S,5S)-5-azido-2-[2-(3-fluoro-6-metóxi- l,5-naftiridin-4-il)etil]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (Intermediário 39 do Exemplo 24) (145 mg, 0,38 mmol) em THF (7,0 ml) foram adicionados DlEA (0,132ml) e metóxi cloroacetato (0,07 ml). Depois de agitar por 30 minutos na temperatura ambiente, a mistura foi lavada com água, extraída com acetato de etila, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo de 8-{2-[(2S,5S)-5-azido-l- (metoxiacetil)piperidin-2-il]etil}-7-cloro-2-metóxi-l,5-naftiridina (190 mg).

Seguindo os procedimentos similares encontrados no Exemplo 24, 8-{2-[(2S,5S)-l-acetil-5-azidopiperidin-2-il]etil}-7-cloro-2-metóxi-l,5- naftiridina foi reduzida (ver Intermediário 38 para condições) e redutoramente aminada (ver Intermediário 37 para condições) para produzir o composto mencionado.

1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,19 (dd, J = 177,18, 88,82 Hz, 1 H) 1,13 - 1,31 (m, 1 H) 1,41 - 1,63 (m, J = 20,91 Hz, 2 H) 1,67 - 1,83 (m, J - 11,68 Hz, 2 H) 1,84 - 2,10 (m, 3 H) 3,27 (s, 6 H) 3,92 (s, 2 H) 4,04 (s, 4 H) 4,64 (s, 2 H) 7,08 (d, J = 6,41 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,33 - 7,45 (m, 1 H) 8,28 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,76 (s, 1 Η) 11,26 (s, 1 H).

ES (M + H)+= 555.

Exemplo 51

Acetato de 2-((2S,5S)-2-[2-(3-Cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4- il)etil] -5 - {[(3 -oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-6-l)metil] amino } piperidin-1 -il)-2-oxoetila

A uma suspensão de (2S,5S)-5-azido-2-[2-(3-fluoro-6-metóxi- l,5-naftiridin-4-il)etil]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (Intermediário 39 do Exemplo 24) (180 mg) em THF (7,0 ml) foram adicionados DIEA (0,197ml) e cloreto de acetoxiacetila (0,1,1 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com água, extraída com acetato de etila, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar acetato de 2-{(2S,5S)-5-azido-2-[2-(3-cloro-6-metóxi- l,5-naftiridin-4-il)etil]piperidin-l-il}-2-oxoetila bruto como óleo (300 mg). Seguindo os procedimentos similares encontrados no Exemplo 24, 8-{2-[(2S,5S)-l-acetil-5-azidopiperidin-2-il]etil}-7-cloro-2-metóxi-l,5- naftiridina foi reduzida (ver Intermediário 38 para condições) e redutoramente aminada (ver Intermediário 37 para condições) para produzir o composto mencionado.

1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,35 - 1,51 (m, 1 H) 1,71 - 1,87 (m, 1 H) 1,98 - 2,10 (m, 3 H) 2,13 (s, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 3,12 (d, J = 14,32 Hz, 1 H) 3,37 (t, J = 8,10 Hz, 2 H) 3,53 (s, 1 H) 4,06 (s, 4 H) 4,27 (s, 2 H) 4,50 (s, 1 H) 4,59 (d, J = 5,65 Hz, 2 H) 4,79 (d, J = 14,51 Hz, 1H) 4,96 (dd, J = 26,66, 14,41 Hz, 2 H) 7,01 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 8,18 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,68 (s, 1 H).

ES (M + H)+= 583.

Exemplo 52

6-[({(3S,6S)-6- [2-(3 -Cloro-6-metóxi-1,5 -naftiridin-4-il)etil] -1 - glicoloil-piperidin-3 -il} amino)metil] -2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-3 (4H)-ona

Acetato de 2-((2S,5S)-2-[2-(3-cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4- il)etil]-5-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-6-il)metil]amino} piperidin-l-il)-2-oxoetila (Exemplo 51) (100 mg) foi agitada em amônia/metanol por 48 horas. A reação foi filtrada e lavado com metanol para produzir o composto mencionado (60 mg).

1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,35 - 1,62 (m, 2 H) 1,69 - 1,85 (m, 2 H) 1,86 - 1,99 (m, 2 H) 2,70 (s, 1 H) 3,10 - 3,27 (m, 3 H) 3,41 - 3,54 (m, J = 13,00 Hz, 1 H) 3,66 (s, 2 H) 4,04 (s, 3 H) 4,08 (s, 1 H) 4,40 - 4,50 (m, J = 4,90 Hz, 1 H) 4,59 (s, 2 H) 4,74 (s, 1 H) 7,00 (d, J = 8,10 Hz, 1 H) 7,23 - 7,35 (m, 2 H) 8,27 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,74 (s, 1 Η) 11,17 (s, 1H).

ES (M + H)+= 541.

Exemplo 53 (3R,6S)-N-(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-6- [2-(3-fluoro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]piperidin-3-amina

Seguindo os procedimentos similares encontrados no Exemplo 24, (2S,5R)-5-azido-2-[2-(3-fluoro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil] piperidino-l-carboxilato de terc-butila (ver Intermediário 38 material menor) foi reduzido (ver Intermediário 38 para condições) e redutoramente aminada (ver Intermediário 37 para condições) e desprotegido para produzir o composto mencionado.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,86 (m, 1 H) 2,05 (m, 2 H) 2,17 (m, 2 H) 2,36 - 2,46 (m, 1 H) 3,15 (m, 2 H) 3,28 (m, 3 H) 3,50 (m, 1 H) 3,83 (m, 1 H) 4,07 (s, 3 H) 4,15 (m, 2 H) 4,29 (m, 2 H) 4,38 (s, 2 H) 7,05 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 8,15 (m, 2 H) 8,58 (s, 1 H).

ES (M + H)+=454.

Todas as publicações, patentes e documentos de patente citados são aqui incorporados por referência, como se individualmente incorporados por referência. A invenção foi descrita com referência às várias formas de realização e técnicas específicas e preferidas. Entretanto, deve ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas embora permaneçam dentro do espirito e escopo da invenção.

Claims

1. Composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, o composto caracterizado pelo fato de que é da fórmula II <formula>formula see original document page 108</formula> em que: Lé <formula>formula see original document page 108</formula> em que <figure>figure see original document page 108</figure> indica o ponto de ligação, e em que cada L é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste de H, halo, ciano, nitro, alcanoíla (C1-C6), carbóxi, alcóxi (C1-C6) carbonila, alquila (C1-C6), hidroxila, haloalquila (C1-C6), haloalcóxi (C1-C6), alcóxi (C1-C6), NHCO- alquila (C1-C6)5 S02alquila (C1-C6), SO2NHalquila (CrC6) ou S02N(alquila (C1-C6))2; X é NHCO, Nalquila (C1-C6)CO, CO-CR1R2, CR1R2-CO, NR1SO2, CR1R2-SO2 ou CR1R2-CR1R2, em que R1 e R2 em cada ocorrência é independentemente Η, hidroxila, alquila (CrC6), halogênio, haloalquila (C1- C6), arila ou heteroarila; ou X é O-CR1R2, NR1-CRiR2,em que R1 e R2 são H, alquila (C1- C6), haloalquila (C1-C6), arila ou heteroarila; Zé ausente ou é C; "------" é uma ligação ou é ausente; Rd é H, alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), <formula>formula see original document page 109</formula> hidróxi alquila (C1-C3), CONH2, CO2H, -CH2CH2CO2H - CH2CONH2, -CH2CO2H, -CONHalquila (C1-C6), trifluorometila, S(O)xR1, em que χ é 1 ou 2, contanto que quando Rd é H e Z é C, "------" é uma ligação; Ry e Ry' são cada um independentemente halogênio, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), hidroxila, CONH2, CO2H, -CH2CONH2, -CH2CO2H, - CONHCH3 ou amino, contanto que quando Ry e Ry' são hidroxila, amino ou halogênio eles não são ligados ao mesmo carbono ou quando Ry e Ry' são ligados ao mesmo carbono, eles formam C=O; Re é H, alquila (C1-C6), <formula>formula see original document page 109</formula> U é CH2, CH2CH2, CH=CH ou C=C, e em que cada hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por flúor ou alquila (C1-C6); R é um arila opcionalmente substituído ou heteroarila bicíclico fundido em orto ou quando U é etileno, etenila ou etinila, R é arila opcionalmente substituído ou heteroarila ou é heteroarilalquilóxi (C1-C6), heteroarilalquila (C1-C6) tio, heteroarilalquila (C1-C6) sulfinila, heteroarilalquila (C1-C6) sulfonila, heteroarilalquila (C1-C6) amino.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula II-I <formula>formula see original document page 110</formula> em que: Z3, Z7, e Z8 são C ou N contanto que quando Z7 é N, R2C é ausente, e R2a é H, ciano, alquila (C1-C6), hidroxila, halo, haloalcóxi (C1 C6), alcóxi (C1-C6) .

3. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que <formula>formula see original document page 110</formula> em que " " indica o ponto de ligação e Q é hidrogênio, flúor ou cloro.

4. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é NHCO, CO-CH2, CH2CH2, O-CH2, CHOHCH2 ou NHCH2; Ry e Ry' cada um é independentemente H ou alquila (C1-C6) ou quando juntos com o carbono aos quais estão ligados formam C=O; R é benzo[l,2,5]tiadiazol-5-ila. Outros valores específicos para R incluem -4H-benzo[l,4]tiazin-3-ona-6-ila, 2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin- -6-ila, benzo [l,2,3]tiadiazol-5-ila, 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[l,4]oxazin-6- ila, 7-fluoro-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[l,4]oxazin-6-ila, 2-oxo-2,3-diidro- 1H-pirido [2, 3-b][l,4]tiazin-7-ila, 2,3-diidro-l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ila, -3-oxo-3 ,4-diidro-2H-pirido[3,2-b]l,4]oxazin-6-ila, [1,2,3] tiadiazolo 5,4- b]piridin-6-ila, 3 -oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [ 14]tiazin-6-ila, 7-cloro-3 - oxo-3,4-di-idro-2H-pirido[3,2-b] [ 1,4]tiazin-6-ila, 7-fluoro-3 -oxo-3,4-diidro- -2H-pirido [3,2-b][l,4]tiazin-6-ila, 2-tieniltio-metila ou 2,5-difluorofenilvinila.

5. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula II-2. <formula>formula see original document page 111</formula> em que Rd é alquila (C1-C6), <formula>formula see original document page 111</formula> metila, CONH2, CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CONH2, - CH2CO2H, -CONHCH3, SO2Me, COCH3, COCH2OMe ou COCH2OH.

6. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula II-3. <formula>formula see original document page 112</formula> em que Rd é H, alquila (C1-C6), <formula>formula see original document page 112</formula> metila, CONH2, CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CONH2, -CH2CO2H, - CONHCH3, SO2Me, COCH3, COCH2OMe ou COCH2OH.

7. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula II-4 <formula>formula see original document page 112</formula> em que Rd é H, alquila (C1-C6), carbóxi alquila (C1-C6), <formula>formula see original document page 112</formula> metila, CONH2, CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CONH2, - CH2CO2H, -CONHCH3, SO2Me, COCH3, COCH2OMe ou COCH2OH.

8. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula II-5. <formula>formula see original document page 113</formula> em que Rd Η, é alquila (Ci-C6), carbóxi alquila (Ci-C6), <formula>formula see original document page 113</formula> metila, CONH2, CO2H5 -CH2CH2CO2H -CH2CONH2, - CH2CO2H, -CONHCH3, SO2Me, COCH3, COCH2OMe ou COCH2OH.

9. Composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, o composto caracterizado pelo fato de que é: (2S,5R)-5-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-N-(6- metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-6-oxopiperidino-2-carboxamida; -5-[(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-N-(6-metóxi- -1,5-naftiridin -4-il)-6-oxopiperidino-2-carboxamida; (2S,5S)-5-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-N-(6- metóxi-1,5-naftiridin-4-il)-6-oxopiperidino-2-carboxamida; (4R)-4- [(2,3 -Diidro [1,4] dioxino [2,3 -c]piridin-7- ilmetil)amino]-N-(8-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-L-prolinamida; (4R)-N-(6-ciano-1,7-naftiridin-4-il)-4-[(2,3- diidro[l ,4]dioxino[2,3-c] piridin-7-ilmetil)amino]-L-prolinamida; (4R)-4- [(2,3 -diidro [ 1,4] dioxino [2,3 -c]piridin-7-ilmetil)amino] - N-(6-metóxi -1,5-naftiridin-4-il)-L-prolinamida; (4R)-N-(2-cianoquinolin-8-il)-4-[(2,3-diidro[l,4]dioxino[2,3- c]piridin-7-il metil)amino] -L-prolinamida; (3R,6R)-6-[2-(3-cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)etil]-N- (2,3-diidro[ 1,4] dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-1 -metilpiperidin-3-amina; -6- [( { (3 S,6S)-6- [2-(3 -cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil] -1 - glicoloil piperidin-3 -il} amino)metil] -2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-3 (4H)-ona; -6-[({(3R,6R)-l-acetil-6-[2-(3-cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4- il)etil] piperidin-3 -il} amino)metil] -2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-3 (4H)-ona; Ácido ((2S,5S)-2-[2-(3-cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)etil]- -5 - {[(3 -oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-6- il)metil]amino}piperidin-l-il) acético; -6-[({(3S,6S)-1 -acetil-6- [2-(3 -cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4- il)etil] piperidin-3 -il} amino)metil]-2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-3 (4H)-ona; Ácido ((2R,5R)-2-[2-(3-cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4- il)etil] -5 - {[(2E)-3 -(2,5 -difluorofenil)prop-2-en-1 -il] amino} piperidin-1 - il)acético; -6-({[(3S,6S)-6-[2-(3-cloro-6-metóxi-l,5-naftiridin-4-il)etil]-l- (metóxi acetil)piperidin-3 -il] amino} metil)-2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin- -3(4H)-ona; Ácido ((2S,5S)-2-[2-(3-cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]- -5- {[(2E)-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-en-l -il] amino} piperidin-1 -il)acético; (2R, 5R)-2- [2-(3 -cloro-6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)etil]-5-{ [(3- oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [ 1,4]oxazin-6-il)metil]amino}piperidino-1 - carboxilato de terc-butila; -2-((2 S, 5 S)-2- [2-(3 -cloro-6-metóxi-1,5 -naftiridin-4-il)etil] -5 - {[(3 -oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-6-il)metil] amino} piperidin- l-il)-2-acetato oxoetila; ou (2S,5S)-5-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6- ilmetil)(metil)amino] -N-(6-metóxi-1,5 -naftiridin-4-il)-1 -metilpiperidino-2- carboxamida.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido nas reivindicações de 1 a 9 misturado com um adjuvante, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

11. Método para tratar uma infecção bacteriana, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido nas reivindicações de 1 a 9 a um mamífero em necessidade deste.

12. Método para tratar uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicações de 1 a 9 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

13. Método para inibir DNA girase bacteriana em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicações de 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável.

14. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 9 e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, caracterizados pelo fato de que são para o uso como um medicamento.

15. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 9 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é usado na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito anti- bacteriano em um animal de sangue quente tal como um ser humano.

16. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 9 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é usado na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente tal como um ser humano.

17. Processo para fabricar um composto como definido nas reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende um dos seguintes métodos: (a) ligação catalisada por Pd de <formula>formula see original document page 116</formula> em que Y é N-PG, em que PG é um grupo de proteção, com <formula>formula see original document page 116</formula> em que X é um grupo de partida selecionado de halo ou trifluorometilsulfonilóxi, seguido pela remoção do grupo BOC e adição de U- R por intermédio de aminação redutora; (b) Ligação de <formula>formula see original document page 116</formula> sob condições de Mitsunobu seguida pela remoção do grupo BOC e adição de U-R por intermédio de aminação redutora; ou (c) Formação de amida usando <formula>formula see original document page 116</formula> seguida pela adição de U-R por intermédio de aminação redutora.