CN101258157A - 具有抗菌活性的氨基哌啶喹啉及其氮杂等构类似物 - Google Patents

具有抗菌活性的氨基哌啶喹啉及其氮杂等构类似物 Download PDF

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CN101258157A CNA2006800266719A CN200680026671A CN101258157A CN 101258157 A CN101258157 A CN 101258157A CN A2006800266719 A CNA2006800266719 A CN A2006800266719A CN 200680026671 A CN200680026671 A CN 200680026671A CN 101258157 A CN101258157 A CN 101258157A
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Abstract

本发明涉及具有抗菌活性的化合物、它们的制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物，还涉及它们用作药物以及它们在制备用于治疗温血动物(例如人)的细菌感染的药物中的用途。具体地讲，本发明涉及用于治疗温血动物(例如人)的细菌感染的化合物，更具体地讲，涉及这些化合物在制备用于治疗温血动物(例如人)的细菌感染的药物中的用途。

Description

具有抗菌活性的氨基哌啶喹啉及其氮杂等构类似物
发明背景
抗菌药耐药性的进化不断产生对现有抗菌药不再有效的菌株，国际卫生健康团体对此深表关注。例如，革兰氏阳性病原体的抗性菌株例如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、甲氧西林耐药凝固酶-阴性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐药性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和多药耐药性粪肠球菌(Enterococcusfaecium)都难以治疗和根除。因此，为了抵御多药耐药性生物的广泛性威胁，需要不断地开发新的抗生素，特别是具有新的作用机制和/或含有新的药效团的抗生素。
发明概述
本发明在本文中所公开的内容可满足这种需要和其它需要，并且涉及下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068002667100111
其中：
L为任选取代的单边稠合二环亚单元，具有下列结构：
Figure A20068002667100112
其中：
每个环(x)和环(y)都含有0-3个杂原子；
环(x)和环(y)至少一个为芳族环；
Z4和Z5至少一个为C；
Z3为CO；CR1；N；NRx；O；S(O)x，其中x为0、1或2；SRz，其中Rz为H或(C1-C6)烷基或CR1R1a，前提条件是R1和R1a不同时为OH或任选取代的氨基；
其中Rx独立地为氢；任选被羟基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素或三氟甲基取代的(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；芳基；芳基(C1-C4)烷基；芳基羰基；杂芳基羰基；(C1-C4)烷氧基羰基；(C1-C4)烷基羰基；甲酰基；(C1-C6)烷基磺酰基；或者氨基羰基，其中氨基任选被以下基团取代：(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C2-C4)烯氧基羰基、(C2-C4)烯基羰基、(C1-C4)烷基或(C2-C4)烯基，并任选进一步被(C1-C4)烷基或(C2-C4)烯基取代；
R1和R1a各自独立地为氢；羟基；卤素；(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基(任选被(C1-C6)烷氧基、氨基、哌啶基、胍基或脒基取代，这些基团中的任一个被一个或两个以下的基团在氮上任选取代：(C1-C6)烷基、酰基或(C1-C6)烷基磺酰基、CONH2、羟基、(C1-C6)烷硫基、杂环基硫基、杂环基氧基、芳硫基、芳氧基、酰硫基、酰氧基或(C1-C6)烷基磺酰基氧基)；(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基；卤素；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；(C1-C6)烷基磺酰基；(C1-C6)烷基亚砜；芳基磺酰基；芳基亚砜；或者被一个或两个(C1-C6)烷基、酰基或(C1-C6)烷基磺酰基在氮上任选取代的氨基、哌啶基、胍基或脒基，或者如果Z3和相邻的连接基Z1为CR1CR1a，则R1和R1a与它们所连接的碳原子一起可构成(C1-C2)亚烷基二氧基；
Z1和Z2各自独立地为2或3个原子的连接基，选自以下基团：CR1bCR1cN、NCR1dN、CR1bCR1cCR1d、CR1dNN、CR1bNCR1c、NCR1bCR1cOCR1bCR1d、SCR1bCR1c、S(O)xCR1bCR1c、SR1bCR1bCR1c、NR1bCR1bCR1c、CR1bN、NNR1b或S(O)xCR1bCR1c，其中x为0、1或2；
其中R1b、R1c和R1d各自独立地为氢；羟基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基(任选被(C1-C6)烷氧基、氨基、哌啶基、胍基或脒基取代，这些基团中的任一个被一个或两个以下的基团在氮上任选取代：(C1-C6)烷基、酰基或(C1-C6)烷基磺酰基、CONH2、羟基、(C1-C6)烷硫基、杂环基硫基、杂环基氧基、芳硫基、芳氧基、酰硫基、酰氧基或(C1-C6)烷基磺酰基氧基)；(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基；卤素；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；硝基；叠氮基；酰基；酰氧基；酰硫基；(C1-C6)烷基磺酰基；(C1-C6)烷基亚砜；芳基磺酰基；芳基亚砜或任选被一个或两个(C1-C6)烷基、酰基或(C1-C6)烷基磺酰基取代的氨基、哌啶基、胍基或脒基；
X为NR11CO、CO-CR8R9、CR6R7-CO、O-CR8R9、NHR11-CR8R9、NR11SO2、CR6R7-SO2或CR6R7-CR8R9，
其中R6、R7、R8和R9各自独立选自：氢；(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷硫基；卤素；羟基；卤代(C1-C6)烷基；叠氮基；(C1-C6)烷基；(C2-C6)烯基；(C1-C6)烷氧基羰基；(C1-C6)烷基羰基；(C2-C6)烯氧基羰基；(C2-C6)烯基羰基；三氟甲氧基；氰基；羧基；硝基；酰基；酰氧基；酰硫基；被一个或两个(C1-C6)烷基、酰基或(C1-C6)烷基磺酰基在氮上任选取代哌啶基、胍基或脒基；羟基；任选取代的氨基或任选取代的氨基羰基；(C1-C6)烷基磺酰基；(C2-C6)烯基磺酰基；或者(C1-C6)氨基磺酰基，其中氨基任选被(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基取代；或者R6和R8一起表示键，R7和R9如上定义；
每个R11独立地为氢；三氟甲基；(C1-C6)烷基；(C2-C6)烯基；(C1-C6)烷氧基羰基；(C1-C6)烷基羰基；或氨基羰基，其中氨基任选被以下的基团取代：(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烯氧基羰基、(C2-C6)烯基羰基、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，且任选进一步被(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基取代；或者如果R6、R7、R8或R9之一含有羧基，其余的含有羟基或氨基，则它们一起可构成环酯键或环酰胺键；
“------”为化学键或者不存在；
Y为O或NRd，其中Rd为H、(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、
Figure A20068002667100141
烷基或烷基；羟基(C1-C3)烷基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONH(C1-C6)烷基、三氟甲基、S(O)xR1，其中x为0、1或2；
Ry和Ry’各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、羟基、CONH2、CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3或氨基，前提条件是如果Ry和Ry’为羟基、氨基或卤素，则它们不连接在同一个碳上，或者如果Ry和Ry’连接在同一个碳上，则它们构成C＝O；
Re为H、(C1-C6)烷基、
Figure A20068002667100143
烷基或烷基；
U为CH2、CO、SO2或任选取代的亚乙基或任选取代的乙烯基或乙炔基；
R为任选取代的苯基或单边稠合二环芳基或杂芳基，或者
如果U为乙基、乙烯基或乙炔基，则R为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环(C1-6)烷基磺酰基、(C3-C6)环(C1-C6)烷基氨基、N-(C3-C6)环烷基-N-(C1-C6)烷基氨基、N-(C3-C6)(环烷基)2、(C1-C6)酰基、(C3-C6)环烷基羰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、苯氨基、N-(C1-C6)烷基-N-苯氨基、N-(C3-C6)环烷基-N-苯氨基、N-(苯基)2、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷硫基、苯基(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基(C1-C6)烷基磺酰基、苯基(C1-C6)烷基氨基、N-(C1-C6)烷基-N-苯氨基(C1-C6)烷基、N-(C3-C6)环烷基-N-苯基(C1-C6)烷基氨基、苯甲酰基、单环或二环杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基氨基、N-(C1-C6)烷基-N-杂芳基氨基、N-(C3-C6)环烷基-N-杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基(C1-C6)烷氧基、杂芳基(C1-C6)烷硫基、杂芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂芳基(C1-C6)烷基氨基、N-(C1-C6)烷基-N-杂芳基氨基(C1-C6)烷基、N-(C3-C6)环烷基-N-杂芳基氨基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-NRaRb或-CONRaRb，其中Ra和Rb分别表示氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基、单环或二环杂芳基，或者Ra或Rb中的一个表示羟基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环(C1-C6)烷氧基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起构成5或6元杂环，该杂环可任选含有另一个选自O、S和N的杂原子，且如果适宜则在氮原子上带有烷基、苯基或单环或二环杂芳基取代基，或者其中如果适宜则硫原子氧化成亚磺酰基或磺酰基态)，又或者
R表示-CR°b＝CR°c-R°a，其中R°a为苯基、苯基(C1-C6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基(其中杂芳基部分为单环或二环)、苯氧基(C1-C6)烷基、苯硫基(C1-C6)烷基、苯亚磺酰基(C1-C6)烷基、苯磺酰基(C1-C6)烷基、苯氨基(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基-N-苯氨基(C1-C6)烷基、杂芳氧基(C1-C6)烷基、杂芳硫基(C1-C6)烷基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基(C1-C6)烷基、杂芳基氨基(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基-N-杂芳基氨基(C1-C6)烷基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基，其中R°b和R°c表示氢、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，又或者R表示基团C≡C-R°d，其中R°d为(C1-C6)烷基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、苯氧基(C1-C6)烷基、苯硫基(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基-N-苯氨基(C1-C6)烷基、单环或二环杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基(C1-C6)烷基、杂芳硫基(C1-C6)烷基、杂芳基氨基(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基-N-杂芳基氨基(C1-C6)烷基，又或者
R为基团-CF2-苯基或单环-CF2-杂芳基或二环-CF2-杂芳基，要理解的是，上述苯基、苄基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分在环上被1-4个选自以下的取代基任选取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氰基、烷基氨基、-NRaRb(其中Ra和Rb如上定义)、苯基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基。
本发明还提供下式II的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068002667100161
其中：
L为
Figure A20068002667100162
其中“
Figure A20068002667100163
”表示连接点，且其中每个L任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：H、卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、羟基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、NHCO-(C1-C6)烷基、SO2(C1-C6)烷基、SO2NH(C1-C6)烷基或SO2N((C1-C6)烷基)2；
X为NHCO、N(C1-C6)烷基CO、CO-CR1R2、CR1R2-CO、NR1SO2、CR1R2-SO2或CR1R2-CR1R2，其中R1和R2在每次出现时独立地为H、羟基、(C1-C6)烷基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；或者
X为O-CR1R2、NR1-CR1R2，其中R1和R2为H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
Z不存在或为C；
“------”为化学键或者不存在；
Rd为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、
Figure A20068002667100171
烷基、
Figure A20068002667100172
烷基、羟基(C1-C3)烷基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONH(C1-C6)烷基、三氟甲基、S(O)xR1(其中x为1或2)，前提条件是如果Rd为H，且Z为C，则“------”为化学键；
Ry和Ry’各自独立地为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、CONH2、CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3或氨基，前提条件是如果Ry和Ry’为羟基、氨基或卤素，则它们不连接在同一个碳上，或者如果Ry和Ry’连接在同一个碳上，则它们构成C＝O；
Re为H、(C1-C6)烷基、
Figure A20068002667100173
烷基或
Figure A20068002667100174
烷基；
U为CH2、CH2CH2、CH＝CH或C≡C，其中每个氢可以任选被氟或(C1-C6)烷基置换；
R为任选取代的芳基或单边稠合二环杂芳基，或者如果U为亚乙基、乙烯基或乙炔基，则R为任选取代的芳基或杂芳基，或者为杂芳基(C1-C6)烷氧基、杂芳基(C1-C6)烷硫基、杂芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂芳基(C1-C6)烷基氨基。
本发明还提供权利要求1的化合物，其为下式II-1的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068002667100181
其中：
Z3、Z7和Z8为C或N，前提条件是如果Z7为N，则R2c不存在，和
R2a为H、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、卤素、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基。
本发明还提供下式II-2的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068002667100182
其中
Rd为H、(C1-C6)烷基、烷基、
Figure A20068002667100184
烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2OMe或COCH2OH。
本发明还提供下式II-3的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068002667100191
其中
Rd为H、(C1-C6)烷基、
Figure A20068002667100192
烷基、烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2OMe或COCH2OH。
本发明还提供下式II-4的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068002667100194
其中：
Rd为H、(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、
Figure A20068002667100195
烷基、
Figure A20068002667100196
烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2O比Me或COCH2OH。
本发明还提供下式II-5的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068002667100201
其中：
Rd为H、(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、烷基或
Figure A20068002667100203
烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2OMe或COCH2OH。
本发明还提供下列化合物：
(1)(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基){(3R，6R)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}胺；
(2)(2S，5R)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；
(3)((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基]甲基}四氢-2H-吡喃-3-基)(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)胺；
(4)(2S，5R)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺；
(5)(2S，5R)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-2-甲酰胺；
(6)(2S，5R)-N-(2-氰基喹啉-8-基)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-甲酰胺；
(7)(2R，5S)-N-(2-氰基喹啉-8-基)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-甲酰胺；
(8)(2R，5S)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺；
(9)N-(2-氰基喹啉-8-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺；
(10)N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺；
(11)N-(6-甲氧基喹啉-4-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺；
(12)N-(2-氰基喹啉-8-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺；
(13)N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺；
(14)N-(6-甲氧基喹啉-4-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺；
(15)N-(2-氰基喹啉-8-基)-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-2-甲酰胺；
(16)5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺；
(17)5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}-N-(6-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-2-甲酰胺；
(18)6-[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)哌啶-3-胺；
(19)6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)哌啶-3-胺；
(20)N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-胺；
(21)N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺；
(22)6-[({6-[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(23)6-[({6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(24)6-[({6-[2-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(25)6-[({6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(26)6-[({6-[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮；
(27)6-[({6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮；
(28)6-[({6-[2-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮；
(29)6-[({6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮；
(30)6-[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]-N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-3-胺；
(31)6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-3-胺；
(32)N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-6-[2-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-胺；
(33)N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺；
(34)5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(3-甲氧基喹喔啉-5-基)哌啶-2-甲酰胺；
(35)N-(3-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺；
(36)N-(3-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-{[3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺；
(37)5-{[(2E)-3-(2，6-二氟苯基)丙-2-烯基]氨基}-N-(3-甲氧基喹喔啉-5-基)哌啶-2-甲酰胺；
(38)(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺；
(39)(2S，5R)-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺；
(40)(2S，5R)-5-(苄氨基)-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺；
(41)(4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-L-脯氨酰胺；
(42)(4R)-N-(2-氰基喹啉-8-基)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酰胺；
(43)(4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-L-脯氨酰胺；
(44)(4R)-N-(6-氰基-1，7-二氮杂萘-4-基)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酰胺；
(45)6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(46)(3S，6S)-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺；
(47)(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-3-胺；
(48)6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(49)(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)哌啶-3-胺；
(50)6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮；
(51)8-[2-((2S，5S)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-基)乙基]喹啉-2-甲腈；
(52)8-(2-{(2S，5S)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-基}乙基)喹啉-2-甲腈；
(53)(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-3-胺；
(54)(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)哌啶-3-胺；
(55)6-[({(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮；
(56)6-[({(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(57)6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-氟喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(58)7-氯-8-[2-((2S，5S)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-基)乙基]-1，5-二氮杂萘-2-甲腈；
(59)7-氟-8-[2-((2R，5R)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-基)乙基]-1，5-二氮杂萘-2-甲腈；
(60)(3S，6S)-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-6-[2-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺；
(61)(3S，6S)-N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-6-[2-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺；
(62)6-[({(3S，6S)-6-[2-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(63)(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-1-甲基哌啶-3-胺；
(64)6-({[(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(65)6-({[(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(66)6-[({(3S，6S)-1-乙酰基-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(67)6-[({(3R，6R)-1-乙酰基-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(68)((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙酸；
(69)((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸；
(70)((2R，5R)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸；
(71)6-({[(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(72)2-((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙酸乙酯；
(73)6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-1-乙醇酰哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；或者
(74)(3R，6S)-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺。
本发明还提供下列化合物或其药学上可接受的盐：
(1)(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺；
(2)5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺；
(3)(2S，5S)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺；
(4)(4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-L-脯氨酰胺；
(5)(4R)-N-(6-氰基-1，7-二氮杂萘-4-基)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酰胺；
(6)(4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-L-脯氨酰胺；
(7)(4R)-N-(2-氰基喹啉-8-基)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酰胺；
(8)(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-1-甲基哌啶-3-胺；
(9)6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-1-乙醇酰哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(10)6-[({(3R，6R)-1-乙酰基-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(11)((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙酸；
(12)6-[({(3S，6S)-1-乙酰基-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(13)((2R，5R)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸；
(14)6-({[(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(15)((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸；
(16)(2R，5R)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(17)2-((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙酸乙酯；或
(18)(2S，5S)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)(甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺。
本发明还提供药物组合物，该组合物包含式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物及与之相混合的药学上可接受的辅助剂、载体或赋形剂。
本发明还提供治疗细菌感染的方法，该方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物。
本发明还提供治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的细菌感染的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内抑制细菌DNA促旋酶的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供用作药物的式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明还提供式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗菌作用的药物中的用途。
本发明还提供式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物(例如人)的细菌感染的药物中的用途。
本发明还提供用于制备式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
Figure A20068002667100281
与
Figure A20068002667100282
的Pd催化偶合，前者的Y为N-PG，PG为保护基，后者的X为选自卤素或三氟甲磺酰氧基的离去基团，然后除去BOC基团，通过还原性胺化加入U-R；
Figure A20068002667100283
与
Figure A20068002667100284
在Mitsunobu条件下偶合，然后除去BOC基团，通过还原性胺化加入U-R；或者
(c)用和
Figure A20068002667100292
形成酰胺，然后通过还原性胺化加入U-R。
发明详述
除非另有说明，否则用于本说明书和权利要求书的下列术语具有下面的含义。
定义
“烷基”是指1-6个碳原子的一价直链饱和烃基或3-6个碳原子的一价支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、戊基等。
“烯基”是指2-6个碳原子的一价直链烃基或3-6个碳原子的一价支链烃基，含有至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基等。
“亚烷基”是指1-6个碳原子的二价直链饱和烃基或3-6个碳原子的二价支链饱和烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
“亚烯基”是指2-6个碳原子的二价直链烃基或3-6个碳原子的二价支链烃基，含有至少一个双键，例如亚乙烯基，2，4-戊二烯基等。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的烷基，例如乙炔基。
“酰基”是指基团-C(O)R，其中R为氢、烷基、烯基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基，例如乙酰基、苯甲酰基、噻吩甲酰基等。
“酰氧基”是指基团-OC(O)R，其中R为氢、烷基、烯基、环烷基、杂烷基、卤代烷基或任选取代的苯基，例如乙酰氧基、苯甲酰氧基等。
“酰硫基”是指基团-SC(O)R，其中R为氢、烷基、烯基、环烷基、杂烷基、卤代烷基或任选取代的苯基，例如硫代乙酰氧基、硫代苯甲酰氧基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如-CH2C1、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“环烷基”是指3-6个环碳原子的一价饱和环烃基，例如环丙基、环己基等。
“环烷氧基”是指环烷基-O-，其中环烷基如上文中定义，包括例如环烷氧基，包括环丙氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基。
“环烷硫基”是指环烷基-S-，其中环烷基如上文中定义，包括例如环烷基硫基，包括环丙硫基、环戊硫基、环己硫基和环庚硫基。
“碳环”是指3-6个环原子的饱和环状基团，其中所有环原子都是碳原子，例如环戊基、环己基等。
“胺基”或“氨基”是指通式-NRR′的基团，其中R和R′独立选自氢或烃基，或者其中R和R′结合在一起构成杂环。氨基的实例包括：-NH2、甲基氨基、二乙基氨基、苯胺基、苄氨基、哌啶基、哌嗪基和二氢吲哚基。
“一取代氨基”是指基团-NHR，其中R为烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基，例如甲基氨基、(1-甲基乙基)氨基、苯氨基等。
“二取代氨基”是指基团-NRR′，其中R和R′独立地为烷基、烯基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基。代表性的实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基、甲基苄基氨基等。
“芳基”是指6-10个环原子的一价单环芳烃基或二环芳烃基，任选独立地被一个或多个、优选1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、氰基、硝基、酰氧基、烷氧基、任选取代的苯基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、酰基氨基、羟基氨基、脒基、胍基、氰基胍基、肼基、酰肼基(hydrazido)、-OR[其中R为氢、烷基、卤代烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的苯基、杂芳基或杂芳烷基]、-S(O)nR[其中n为0-2的整数，R为氢、烷基、卤代烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的苯基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、一取代氨基或二取代氨基]、-NRSO2R′(其中R为氢或烷基，R′为烷基、氨基、一取代氨基或二取代氨基)、-C(O)R(其中R为氢、烷基、烯基、环烷基、杂烷基、卤代烷基或任选取代的苯基)、-COOR(其中R为氢、烷基、任选取代的苯基、杂芳基或杂芳烷基)、(亚烷基)-COOR(其中R为氢、烷基、任选取代的苯基、杂芳基或杂芳烷基)、亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-CONR′R″或-(亚烷基)CONR′R″(其中R′和R″独立选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、环烷基烷基、任选取代的苯基、杂芳基和杂芳烷基)。更准确地讲，术语芳基包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基及其衍生物。
“单边稠合二环亚单元”中所用的术语“单边稠合(的)”是指饱和的部分芳族或全部芳族的二环碳环环系或二环杂环环系，其中两个环仅共用两个原子和一个键。两个环可以都是芳族的；例如萘、蝶啶、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、酞嗪、喹啉、异喹啉、喹嗪、嘌呤、吲唑、吲哚、异吲哚、中氮茚或吡咯里嗪(pyrrolizine)等。
“杂芳基”是指5-10个环原子的一价单环芳基或二环芳基，含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为C。芳基任选独立地被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、氰基、硝基、酰氧基、任选取代的苯基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、酰基氨基、羟基氨基、脒基、胍基、氰基胍基、肼基、酰肼基(hydrazido)、-OR[其中R为氢、烷基、卤代烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基]、-S(O)nR[其中n为0-2的整数，R为氢、烷基、卤代烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的苯基、氨基、一取代氨基或二取代氨基]、-C(O)R(其中R为氢、烷基、烯基、环烷基、杂烷基、卤代烷基或任选取代的苯基)、-COOR(其中R为氢、烷基或任选取代的苯基)、-(亚烷基)-COOR(其中R为氢、烷基或任选取代的苯基)、亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-CONR′R″或-(亚烷基)-CONR′R″(其中R′和R″独立选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基)。术语杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、嘌呤基、喹啉基、苯并吡喃基及其衍生物。
“杂环”或“杂环基”是指3-8个环原子的饱和或不饱和的环状基团，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)n(其中n为0-2的整数)的杂原子。杂环可任选独立地被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、氰基、酰基、酰氨基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、-COOR(其中R为氢或烷基)、-XR(其中X为O或S(O)n，其中n为0-2的整数，R为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基或杂芳烷基)或-CONR′R″(其中R′和R″独立选自氢或烷基)。代表性的实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶子基、1-(4-氯苯基)哌啶基等。
“杂环基烷基”是指基团-Ra-Rb，其中Ra与Rb结合，Ra为亚烷基，Rb为如上定义的杂环基，例如四氢吡喃-2-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基等。
“杂环基硫基”是指基团-Ra-Rb，其中Ra与Rb结合，Ra为硫基，Rb为如上定义的杂环基。
“杂环基氧基”是指基团-Ra-Rb，其中Ra与Rb结合，Ra为氧，Rb为如上定义的杂环基。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团-Ra-Rb，其中Ra与Rb结合，Ra为亚烷基，Rb为如上定义的芳基，例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如上定义。示例性的芳氧基包括任选取代的苯氧基和萘氧基。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基如上定义。示例性的芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“杂芳烷基”是指基团-Ra-Rb，其中Ra与Rb结合，Ra为亚烷基，Rb为如上定义的杂芳基，例如吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
“羟基烷基”是指被一个或两个羟基取代的2-6个碳原子的一价直链烃基或3-6个碳原子的一价支链烃基，前提条件是如果存在2个羟基，则它们不在同一碳原子上。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。
“烷氧基”、“卤代烷氧基”、“芳氧基”、“杂芳氧基”、“芳烷氧基”或“杂芳烷氧基”是指基团-OR，其中R分别为如上定义的烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基，例如甲氧基，苯氧基，吡啶-2-基氧基、苄氧基等。
“任选”或“任选的”是指在其后所描述的事件或环境可以但不一定发生，且该描述包括其中事件或环境发生的情况以及其中事件或环境不发生的情况。例如，“任选被烷基一取代或二取代的杂环基”是指烷基可以但不一定存在，该描述包括其中杂环基被烷基一取代或二取代的情况以及其中杂环基不被烷基一取代或二取代的情况。
“烷硫基”、“芳硫基”和“杂芳硫基”分别是指烷基、芳基或杂芳基通过硫醚键连接。
“烷基亚磺酰基”、“芳基亚磺酰基”和“杂芳基亚磺酰基”分别是指烷基、芳基或杂芳基通过亚磺酰基键连接。
“烷基磺酰基”、“芳基磺酰基”和“杂芳基磺酰基”分别是指烷基、芳基或杂芳基通过磺酰基键连接。
“烷基亚砜”、“芳基亚砜”和“杂芳基亚砜”分别是指烷基、芳基或杂芳基通过亚砜键连接。
“烷基羰基”、“烯基羰基”、“芳基羰基”、“杂芳基羰基”和“芳烷基羰基”是指如上定义的烷基、烯基、芳基、杂芳基或芳烷基与羰基连接。这些基团的实例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和苄基羰基。
“杂芳基羰基”和“芳烷基羰基”是指如上定义的烷基、烯基、芳基、杂芳基或芳烷基与羰基连接。这些基团的实例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和苄基羰基。
“烷基羰基氧基”、“烯基羰基氧基”、“芳基羰基氧基”分别是指烷基、烯基或芳基与CO2基团连接，如烷基-CO2-、烯基-CO2-、芳基-CO2-，其中烷基、烯基和芳基如上定义。例如，烷基羰基氧基包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基、正己基羰基氧基。
“任选取代(的)”是指所讨论的基团任选独立地被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、-OR(其中R为氢或烷基)、-NRR′(其中R和R′彼此独立地为氢或烷基)、-COOR(其中R为氢或烷基)或-CONR′R″(其中R′和R″独立选自氢或烷基)或者其它指定基团。
“氨基保护基”是指在合成工艺中用于保护氮原子使它不进行不需要反应的有机基，例如苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙酰基等。
分子式相同但原子键合的性质或顺序或者原子空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，互为非重叠镜像的立体异构体被称为“对映体”。如果化合物具有不对称中心，例如它与4个不同的基团键合，则可能有一对对映体。对映体可以其不对称中心的绝对构型为特征，用Cahn和Prelog的R-和S-顺序法则表示，或者通过分子在偏振光平面旋转的方式，指定为右旋的或左旋的异构体(即分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物或可以单独的对映体存在，或者作为其混合物存在。含有比例相等的对映体的混合物称为“外消旋混合物”。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心；这样的化合物因此可作为单独的(R)-立体异构体或(S)-立体异构体或其混合物而产生。例如，如果式(I)化合物中同一碳上的Y和Y’取代基不同，则与它们相连接的碳就是不对称中心，且式(I)化合物可作为相对于该碳的(R)-或(S)-立体异构体而存在。除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中具体化合物的描述或命名包括两个各自的对映体和其混合物、或其外消旋物等。立体化学结构确定的方法和立体异构体的分离方法是本领域众所周知的(参见“Advanced Organic Chemistry”第四章的论述，第四版，J.March，John Wiley和Sons，New York，2001)。
“药学上可接受的赋形剂”是指用于制备药物组合物的赋形剂，它一般是安全无毒、既无生物方面也无其它方面不良因素，包括兽用药物以及人用药物可接受的赋形剂。本说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种及一种以上这样的赋形剂。
“药学上可接受的抗衡离子”是指具有与其相关物质电荷相反的离子并且是药学上可接受的。代表性的实例包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根等。
化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并具有母体化合物的所需药理活性的盐。这样的盐包括：
1)酸加成盐，与例如以下的无机酸所形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与例如以下的有机酸所形成的酸加成盐：乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙基-二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、四丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者
2)如果母体化合物中存在的酸式质子或者被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换；或者与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位所形成的盐。
“离去基团”在合成有机化学中具有常规与之相关的含义，也就是说原子或基团能够被亲核体置换，包括卤素(例如氯、溴、碘)、烷烃磺酰氧基(例如甲磺酰氧基或三氟磺酰氧基)或芳烃磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基)、酯或氨基等。
“前药”是指当这种前药给予哺乳动物受治疗者时，在体内释放式(I)的活性母体药物的任何化合物。通过修饰式(I)化合物中存在的官能团，来制备式(I)化合物的前药，这种修饰可以体内裂解以释放母体化合物。前药包括化合物(I)中的羟基、巯基或氨基与可以在体内裂解以分别再生出游离羟基、氨基或巯基的任何基团键合的式(I)化合物。前药的实例包括但不限于式(I)化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲氨基羰基)等等。
“治疗”疾病包括：
1)预防疾病，也就是说使可能患病或者倾向于患病、但尚未发病或表现出疾病症状的哺乳动物疾病的临床症状不再发展；
2)抑制疾病，也就是说阻止或减轻疾病的发展或其临床症状；或者
3)缓解疾病，也说是说疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量(的)”是指当给予哺乳动物治疗疾病时，化合物的用量足以实现这种治疗疾病的效果。“治疗有效量”将随化合物、疾病及其严重程度和待治疗哺乳动物的年龄、体重等而变化。
本发明化合物
再次提及本发明的化合物，下面将公开具体的取值。最先提及的仍属式I和式II的化合物。
L的具体取值为
Figure A20068002667100371
L的其它具体取值包括
Figure A20068002667100373
在上述L的取值中，“
Figure A20068002667100374
”表示连接点。另外，每个L都可以任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：H、卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、羟基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、NHCO-(C1-C6)烷基、SO2(C1-C6)烷基、SO2NH(C1-C6)烷基或SO2N((C1-C6)烷基)2。可与L连接的基团的具体取值为H。可与L连接的基团的具体取值包括氰基、甲氧基。
因此，在一个实施方案中，L为
Figure A20068002667100381
其中
“
Figure A20068002667100382
”表示连接点；
Z3、Z7和Z8为C或N，前提条件是如果Z7为N，则R2c不存在；
Q为氢、氟或氯；和
R2a为H、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、卤素、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基。
更准确地讲，L为
Figure A20068002667100384
X的具体取值为NHCO。X其它的具体取值包括CO-CH2、CH2CH2、O-CH2、CHOHCH2或NHCH2；
Figure A20068002667100385
的具体取值为
Figure A20068002667100386
Ry和Ry’的具体取值包括H或(C1-C6)烷基。Rd的具体取值包括(C1-C6)烷基、COMe、CO2Me、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH2OMe、COCH2OH和COCH2OAc。
Figure A20068002667100391
的另一个具体取值为
Figure A20068002667100392
Ry和Ry’的具体取值包括H或(C1-C6)烷基。Rd的具体取值包括H、(C1-C6)烷基、COMe、CO2Me、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH2OMe、COCH2OH和COCH2OAc。
Figure A20068002667100393
的另一个具体取值为
Figure A20068002667100394
Figure A20068002667100395
的另一个具体取值为
Figure A20068002667100396
Ry和Ry’的具体取值包括H或(C1-C6)烷基。Rd的具体取值包括H、(C1-C6)烷基、COMe、CO2Me、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH2OMe、COCH2OH和COCH2OAc。
U的具体取值为CH2。其它的具体取值为CH2、CH2CH2、CH＝CH或C≡C。每个氢可任选被氟或(C1-C6)烷基置换。
R的具体取值为苯并[1，2，5]噻二唑-5-基。R的其它具体取值包括4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基、2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、2-噻吩基硫基-甲基或2，5-二氟苯基乙烯基。
现在转到式II-1的化合物，本发明具体的一组化合物为下式II-1a的化合物：
Figure A20068002667100401
其中Z3、Z7、Z8、R2a-c、Rd、Z、Re和R具有上述取值范围。
现在转到下式II-2的化合物，本发明具体的一组化合物为下式II-2a的化合物：
Figure A20068002667100402
其中Z3、Z7、Z8、R2a-c、Rd、Z、Re和R具有上述取值范围。
现在转到式II-3的化合物，本发明具体的一组化合物为下式II-3a的化合物：
Figure A20068002667100411
其中Z3、Z7、Z8、R2a-c、Rd、Z、Re和R具有上述取值范围。
现在转到下式II-4的化合物，本发明具体的一组化合物为下式II-4a的化合物：
Figure A20068002667100412
现在转到式II-5的化合物，本发明具体的一组化合物为下式II-5a的化合物：
Figure A20068002667100413
在一个实施方案中，本发明式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物具有反式相对立体化学结构，见下式II-1A化合物或下式I-1B化合物：
Figure A20068002667100421
本发明化合物的制备
又一方面，本发明提供用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯的方法。应当理解的是，在某些下述方法中，某些取代基可能需要保护以防止其不需要的反应。熟练化学技术人员应掌握的是，何时需要这样的保护，如何加入这样的保护基以及如何在之后脱去保护基。
保护基的实例参见例如Theodora Green‘Protective Groups inOrganic Synthesis’(John Wiley & Sons，1999)。可以通过文献中所述的任何简便方法或者熟练化学技术人员已知的适用于脱去保护基的方法，脱去保护基，所选择的这些方法在对分子中其余基团干扰最小的情况下，达到脱去保护基的目的。
因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基等基团，就可能需要在本文所提及的某些反应中保护这些基团。
氨基或烷基氨基合适的保护基为例如酰基，例如烷酰基(例如乙酰基)、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(例如苄氧羰基)、或芳酰基(例如苯甲酰基)。对于上述保护基的脱保护条件必随所选择的保护基而变化。因此，例如可以通过用合适的碱(例如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物)水解，脱去烷酰基或烷氧羰基或芳酰基等酰基。或者，例如可以通过用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸等)处理，脱去叔丁氧羰基等酰基，例如可以通过用三(三氟乙酸)硼等路易斯酸(Lewis acid)处理，经披钯碳等催化氢化，脱去苄氧羰基等芳基甲氧羰基。对于伯氨基，合适的选择性保护基为例如邻苯二甲酰基，可以用二甲基氨基丙基胺等烷基胺或肼处理脱去。
羟基合适的保护基为例如酰基，例如乙酰基等烷酰基、如苯甲酰基等芳酰基或如苄基等芳基甲基。对于上述保护基的脱保护条件必随所选择的保护基而变化。因此，例如可以用合适的碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解，脱去烷酰基或芳酰基等酰基。或者例如可以经披钯碳等催化剂的氢化作用，脱去苄基等芳基甲基。
羧基合适的保护基为酯化基团，例如甲基或乙基等，它可以通过例如用如氢氧化钠等碱水解脱去，或者例如叔丁基，它可以用酸(例如三氟乙酸等有机酸)处理脱去，或者例如苄基，它可以通过如披钯碳等催化剂氢化脱去。树脂也可用作保护基。
可以在合成中任何方便的阶段，采用化学领域熟知的常规技术脱去保护基。
可以通过任何已知的适用于化学上有关化合物制备的方法，来制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。这些方法当用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯时，作为本发明的又一特征提供，通过下面的代表性实例加以说明。可以通过有机化学的标准方法获得必需的原料(参见例如，Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience，2001)，Jerry March或Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie)。在随附的非限制性实施例中介绍了这些原料的制备。或者，可通过类似于有机化学普通技术人员所掌握的方法，获得必需的原料。制备必需的原料或有关化合物(制备必需原料时可能采用)的资料可参见某些专利申请出版物，这些专利有关方法部分的内容通过引用结合到本文中，例如WO2004/058144、US2004/0224946、WO2004/002992。
有机化学技术人员将能够应用和改编上述文献中所包含和引用的资料，配合这些专利的实施例以及本文的实施例，获得必需的原料和产物。
因此，本发明还提供可以通过方法(a)至方法(h)制备的本发明化合物及其药学上可接受的盐及其体内可水解的酯，随后如必要：
i)脱去任何保护基；
ii)制成前药(例如体内可水解的酯)；和/或
iii)制成药学上可接受的盐；
其中所述方法(a)至方法(h)见下文(其中各变量如上定义，除非另有说明)：
a)用标准化学法(参见例如Comprehensive Organic FunctionalGroup Transformations(Pergamon，1998)，Katritzky，Meth-Cohn &Rees)，通过修饰取代基或引入取代基而转化成本发明的另一种化合物；
例如，羟基可以转化成氟基团；乙酰氧基等酰氧基；氨基；通过氮连接的杂环基(在与连接氮环原子相邻的碳原子以外的碳原子上任选取代)，例如任选取代的氨基；羟基的这种转化直接发生(例如通过酰化或Mitsunobu反应)或者通过一个或多个衍生物中间体(例如甲磺酰基或叠氮化物)；酰氧基可以转化成羟基或者转化成可以由羟基获得的基团(或直接或通过羟基的中间体)；烷基卤基团可以转化成羟基、氨基、硫代烷基或通过氮连接的杂环基；酮基可以还原成羟基或饱和烷基。
b)如流程1所示，通过式(II)化合物(其中X为用于钯[II]偶合的离去基团，例如氯、溴、碘或三氟甲磺酰氧基)与原位衍生自烯烃III的烷基硼酸及9-BBN等硼烷或技术人员已知的类似硼烷反应(该方法是众所周知的，参见例如S.R.Chemler等，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，4544-4568)，然后脱去保护，并与醛进行还原性胺化。如果化合物III中Y为N，则保护基(“PG”)是必需的。式IV中，通过脱去BOC基团后，再用所示醛进行还原性胺化，使之与U-R连接。在合成结束时，需要额外的脱保护步骤(有关合适的保护基参见：Theodora Green，‘Protective Groups in Organic Synthesis’(出版商：John Wiley & Sons，1999))。
流程1
c)如流程2所示，通过式(II)化合物(其中X为用于钯[O或II]偶合的离去基团，例如氯、溴、碘或三氟甲磺酰氧基)与烯烃(III)反应后，再通过氢化，得到与b)相同的中间体(IV)(该反应称为“Heck”反应：有关类似的反应参见：S.Adam，Tetrahedron，50(11)，3327-3332，1994))。
流程2
Figure A20068002667100461
d)如流程3所示，通过式(II)化合物(其中X为用于钯[0或II]偶合的离去基团，例如氯、溴、碘或三氟甲磺酰氧基)与伯酰胺(V)反应(该反应的方法参见Buchwald，例如J.Yin，L.Buchwald，Organic Letters 2，第8期，1101-1104，2000)，再脱去保护，并与醛进行还原性胺化。如果在式V化合物中Y为N，则保护基(“PG”)可能是必需的。结果是在合成结束时，需要额外的脱保护步骤(有关合适的保护基参见：Theodora Green，‘Protective Groups in Organic Synthesis’(出版商：JohnWiley & Sons，1999))。
流程3
e)如流程4所示，通过式(VI)化合物与醇(例如(VII))在Mitsunobu条件下反应后，再脱去保护，并与醛进行还原性胺化。如果在式VII化合物中Y为N，则保护基(“PG”)可能是必需的。结果是在合成结束时，需要额外的脱保护步骤(有关合适的保护基参见：Theodora Green，‘Protective Groups in Organic Synthesis’(出版商：John Wiley & Sons，1999))。
流程4
Figure A20068002667100481
f)如流程5所示，对于Y＝O的母体化合物(II)、(V)和(VII)，可以通过标准官能团处理和维悌希烯化(Wittig olefination)，从已知母体(VIII)、(IX)和(X)获得(N.M.A.J.Kriek等，Eur.J.Org.Chem.2003，2418-2427)。
流程5
Figure A20068002667100491
g)如流程6所示，对于Y＝N的母体化合物(II)和(VII)，可以通过标准官能团处理和维悌希烯化，由已知母体焦谷氨酸获得(Letavic等，Bioorg.Med.Chem.Lett 12(2002)1387-1390)。
流程6
Figure A20068002667100501
h)如流程7所示，在肽偶合条件下，可以通过苯胺化合物(XI)与酸(XII)(或活化形式的酸，例如酰基卤或琥珀酰亚胺酯等活化酯)形成酰胺后再还原性胺化，来制备本发明化合物。如果在化合物XII中Y为N，则保护基(“PG”)可能是必需的。结果是在合成结束时，需要额外的脱保护步骤(有关合适的保护基参见：Theodora Green，‘Protective Groups in Organic Synthesis’(出版商：John Wiley & Sons，1999))。
流程7
Figure A20068002667100511
至于上述方法(a)-(h)和流程1-7，应用标准技术，脱去任何保护基，制备药学上可接受的盐和/或制备体内可水解的酯或酰胺为有机化学普通技术人员所掌握。此外，有关这些转化的详情，例如体内可水解的酯前药的制备已在上述有关酯的部分作了介绍。
如果需要旋光形式的本发明化合物，则可以采用旋光原料(通过例如不对称引入合适的反应步骤制成)，通过进行上述方法之一获得，或者应用标准方法通过化合物或中间体的外消旋形式的拆分，或者通过非对映异构体(如产生)的色谱法分离获得。酶技术也可用于旋光化合物和/或中间体的制备。
同样地，如果需要本发明化合物纯的区域异构体，可以采用纯的区域异构体为原料，用上述方法之一获得，或者应用标准方法，通过区域异构体或中间体混合物的拆分而获得。
可以按照WO 04/058144所述方法制备式(II)化合物(其中X为三氟甲磺酸酯基或溴衍生物)和式(VI)化合物。可以用正丙胺/HCl处理，从式(II)的三氟甲磺酸酯获得式(XI)化合物(Bioorg.Med.Chem.Lett，11，1907-1910，2001)。
生物活性
下面的试验证实了本文所公开的本发明化合物达到抗菌效果的能力。
酶功效测试方法
超螺旋测定法：
如下测定化合物对大肠杆菌(Escherichia coli)DNA超螺旋活性的抑制。在聚丙烯多孔板中进行测定，50μl反应液中含有35mM Tris-HCl(pH7.5)、24mM KCl、4mM MgCl2、2mM二硫苏糖醇、1.8mM亚精胺、5％(体积/体积)甘油、200nM牛血清白蛋白、1.25％(体积/体积)DMSO、3mM ATP、10ng/ml松驰型pBR322质粒、0.6nM DNA促旋酶和试验化合物。1小时后加入10μl 30％(重量/体积)Ficoll-400、10mMEDTA和5％十二烷基硫酸钠猝灭反应物。将每个样品25μl加到0.8％(重量/体积)琼脂糖凝胶上再进行电泳。凝胶和凝胶缓冲液含有1X TBE缓冲液(89mM Tris碱、89mM硼酸和2mM EDTA，pH8.3)。于70V电泳3小时后，凝胶用溴化乙锭染色，用紫外光激发显现。使用最大超螺旋质粒条带的荧光强度来测定促旋酶活性。用8个两倍连续稀释的各化合物和无化合物对照进行反应测定IC50，根据IC50测定值得出化合物功效。
实施例化合物的IC50一般＜20μg/ml。
ATP酶测定法：
用基于钼酸铵/孔雀石绿的磷酸检测实验(Lanzetta，P.A.，L.J.Alvarez，P.S.Reinach和O.A.Candia，1979，100：95-97)，测试化合物对GyrB ATP酶活性的抑制。实验在多孔板中进行，100μl反应液中含有：50mM TRIS缓冲液(pH7.5)、75mM乙酸铵、5.5mM氯化镁、0.5mM乙二胺四乙酸、5％甘油、1mM 1，4-二硫-DL-苏糖醇、200nM牛血清白蛋白、16μg/ml已剪切鲑精DNA、4nM大肠杆菌GyrA、4nM大肠杆菌GyrB、250μM ATP和化合物的二甲亚砜溶液。反应物用150μl含有1.2mM孔雀石绿盐酸盐、8.5mM钼酸铵四水合物和1M盐酸的钼酸铵/孔雀石绿检测试剂猝灭。将各板用读板仪在625nm下读取吸光度，用含二甲亚砜(2％)的反应液为0％抑制对照，含新生霉素(2μM)的反应液为100％抑制对照，计算出抑制的百分比值。在10个不同的化合物浓度下进行反应测定IC50，根据IC50测定值得出化合物功效。
实施例化合物的IC50一般＜20μg/ml。
细菌易感性测试方法
通过96孔板在液体培养基中的易感性测定来测试化合物的抗微生物活性。将化合物溶于二甲亚砜中，在易感性实验的10个双倍稀释液中测试。使实验所用生物在合适的琼脂培养基中生长过夜，然后悬浮在适于生物生长的液体培养基中。悬液为0.5McFarland，另按1/10稀释成相同的液体培养基，以制备100μl的最终生物悬液。各板在合适条件下于37℃孵育24小时后读板。最低抑制浓度(MinimumInhibitory Concentration，MIC)确定为能够减少生长80％以上的最低药物浓度。
针对包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)和粪肠球菌(Enterococcus faecium)的一组革兰氏阳性菌种，对化合物进行评价。另外，针对包括流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、大肠杆菌(Escherichia coli)和粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)的一组革兰氏阴性菌种，对化合物进行评价。本发明化合物对于上述所有生物的MIC≤32μg/ml。
药物剂型
在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合的药物组合物。
本发明组合物可以为适用于口服的形式(例如作为片剂、锭剂、硬质胶囊剂或软质胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适用于局部应用的形式(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或混悬剂)，适于作为滴眼剂给药的形式，适用于经吸入法给药的形式(例如作为微细粉剂或液体气雾剂)，适用于经吹入法给药的形式(例如作为微细粉剂)，或适用于胃肠外给药的形式(例如作为用于静脉内、皮下、舌下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂，或者作为用于直肠给药的栓剂)。
除本发明的化合物以外，本发明的药物组合物还可含有(通过联合制备)一种或多种选自其它已知在临床上有用的抗菌药(例如β内酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类或氨基糖苷类)和/或其它抗感染药(例如抗真菌药三唑或两性霉素)等药物，或者还可与上述这些药物共同(同时、序贯或单独)给药。这类药物可包括碳青霉烯类(例如美罗培南或亚胺培南)以强化治疗功效。本发明的化合物还可含有杀菌/通透性增加蛋白(bactericidal/permeability-increasing protein，BPI)制品或流出泵抑制剂(efflux pump inhibitor)，或者与上述成分共同给予，以改进对革兰氏阴性菌的活性，克服细菌对抗菌药的抗药性。
可以通过常规方法，采用本领域众所周知的常规药用稀释剂、载体或赋形剂，获得本发明的组合物。因此，口服用组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。经静脉内给药的药物组合物可含有有利的(例如增强稳定性)合适杀菌剂、抗氧化剂或还原剂或合适的螯合剂。
用于片剂剂型的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸(algenic acid))；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)和抗氧化剂(例如抗坏血酸)。片剂剂型可以不包衣或包衣，以调节片剂在胃肠道中的崩解和随后活性成分的吸收，或者以改进片剂的稳定性和/或外观，在这两种情况下，采用常规包衣剂和本领域熟知的方法进行。
口服用组合物可以是硬质胶囊剂的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合在一起，或者可以是软质胶囊剂的形式，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合在一起。
水性混悬剂一般含有微细粉形式的活性成分以及一种或多种以下的成分：悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂例如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中制备。油性混悬剂还可含有增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。还可加入甜味剂(例如上述甜味剂)和矫味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物还可以加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)以便保存。
适于通过加入水制备水性混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂一般含有活性成分以及分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的实例同上。还可存在其它赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或任何这些油的混合物。合适的乳化剂可为例如天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或西黄蓍胶)、天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如失水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。乳剂还可含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖)制备，还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药物组合物还可为无菌注射用水性混悬剂或油性混悬剂的形式，可按照已知方法用一种或多种上面提及的合适的分散剂或湿润剂及悬浮剂制备。无菌注射用制剂还可为无菌注射用溶液剂或混悬剂以及胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂，例如1，3-丁二醇溶液。还可以使用溶解度增强剂(例如环糊精)。
通过吸入法给药的组合物可以为常规压缩气雾剂的形式，使得活性成分分散为含有微细固体的气雾剂或液滴。可以使用常用的气雾剂抛射剂(例如可挥发的氟化烃或烃)，气雾剂装置便于设计成使活性成分定量分散。
其它有关制剂的资料，读者可参阅Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，第25章，第2节(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂混合制备单一剂型的活性成分的用量，必将随待治疗宿主和具体给药途径而变化。本发明合适的药物组合物是一种适于口服给药的单位剂型。例如，人用口服制剂一般含有例如治疗有效量的活性成分与之相混合的合适常用量的赋形剂，所述赋形剂的用量可以占总组合物的约1％至约98％(重量)。有关给药途径和剂量方案的其它资料，读者可参阅Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，第25章，第3节(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
另一方面，本发明的药物组合物是一种适于静脉内、皮下或肌内注射的组合物。每位患者可以接受例如静脉内、皮下或肌内一天一剂的本发明化合物，组合物则每天给药1-4次。还可以通过推注经静脉内、皮下和肌内给药。或者，可以通过在一段时间内的连续输注经静脉内给药。或者，每位患者可以接受每日口服剂量，该剂量相当于约每日的胃肠外剂量，组合物则每天给药1-4次。
实施例
现在通过下面的非限制性实施例对本发明进行说明。
实施例1
(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基){(3R，6R)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}胺
Figure A20068002667100571
将{(3R，6R)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}胺(中间体1，粗产物，约0.089mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(15mg，0.09mmol)与无水氯仿/甲醇(5ml，1∶1)的溶液于70℃经3
Figure A20068002667100581
分子筛加热3小时。使反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(58mg，0.272mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用浓HCl酸化至约pH1，过滤后减压浓缩至干。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中，分离各相。水相用二氯甲烷(2x 20ml)反萃取两次，合并的有机相经无水硫酸钠干燥。用硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇(15∶1)，含有0.125％氢氧化铵)，得到标题化合物的游离碱，为浅黄色薄膜状物。将游离碱溶于二氯甲烷(0.5ml)，加入异丙醇(2ml)后，再加入1M HCl/乙醚(50μL)。将所得混合物浓缩至干。从二氯甲烷(0.5ml)与己烷(2ml)中沉淀，得到14mg(收率32％)产物的盐酸盐，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-4.50(m，18H)；4.03(s，3H)；7.12(s，1H)；7.23(d，1H)；8.19(s，1H)；8.27(d，1H)；8.77(s，1H)；9.14(brs，2H).
对于C24H27FN4O4，MS(ESP)：455.23(MH+)。
如下制备实施例1的中间体：
中间体1：{(3R，6R)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}胺
将{(3R，6R)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体2，36mg，0.089mmol)的二噁烷(2ml)溶液与HCl/二噁烷(4M，1ml)溶液在室温下剧烈搅拌进行处理。6小时后，使反应混合物减压浓缩，与异丙醇共蒸馏一次。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中，分离各相。水相用二氯甲烷(2x 10ml)萃取两次，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，得到28mg(收率100％)粗产物，为油状物。
对于C16H20FNO4，MS(ESP)：306.09(MH+)。
中间体2：{(3R，6R)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068002667100591
将[(3R，6S)-6-乙烯基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体3，40mg，0.176mmol)的无水四氢呋喃(THF)溶液(2ml)与9-硼杂双环[3.3.1]壬烷的己烷溶液(0.4M，0.88ml，0.352mmol)于0℃下搅拌进行处理。使反应混合物升温至室温并搅拌3小时。加入磷酸钾(3M，0.123ml)和8-溴-7-氟-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘(WO 2004/058144，50mg，0.194mmol)的溶液。使所得反应混合物脱气，通入氮气后，加入二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(7mg，0.09mmol，与二氯甲烷络合)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，于50℃搅拌3小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(2x 50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。用硅胶色谱法色纯化(己烷/乙酸乙酯(5∶2))，得到36mg(收率50％)产物，为无色固体。
1H-NMR(苯)δ：0.73(m，1H)；1.12-1.80(m，4H)；1.45(s，9H)；1.93(m，2H)；2.68(dd，1H)；2.97(m，1H)；3.37(m，1H)；3.65-3.95(m，2H)；3.78(s，3H)；4.15(m，1H)；6.70(d，1H)；8.01(d，1H)；8.56(s，1H).
对于C21H28FN3O4，MS(ESP)：405.99(MH+)。
中间体3：[(3R，6S)-6-乙烯基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068002667100601
将[(3R，6S)-6-甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体4，310mg，1.35mmol)的甲苯/THF(15ml，3∶1)溶液与双(环戊二烯基)-μ-氯(二甲基铝)-μ-亚甲基钛(Tebbe试剂)(0.5M的甲苯溶液，3.5ml，1.76mmol)于-78℃搅拌进行处理。使反应混合物升温至室温3小时。慢慢加入氢氧化钠水溶液(15％，3.5ml)。反应混合物然后用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取。合并的有机相用盐水(2x 150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。用硅胶色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯(7∶1))，得到42mg(收率13％)产物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(m，1H)；1.38(s，9H)；1.44(m，1H)；1.72(m，1H)；1.85(m，1H)；2.99(dd，1H)；3.30-3.40(m，1H，HDO下)；3.67(m，1H)；3.81(m，1H)；5.04(m，1H)；5.18(m，1H)；5.81(m，1H)；6.78(d，1H)。
对于C12H21NO3，MS(ESP)：250.23(MNa+)。
中间体4：[(3R，6S)-6-甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068002667100602
-50℃下，向草酰氯(0.216ml，2.47mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加二甲亚砜(DMSO)(0.216ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。将混合物搅拌20分钟，然后滴加[(3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体5，440mg，1.9mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，将所得混合物于-50℃搅拌1小时。滴加二异丙基乙胺(1.6ml，9.5mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，使反应混合物升温至-40℃并搅拌1小时。然后使反应混合物的温度升至室温2小时。减压蒸发溶剂，残余物与甲苯共蒸馏一次后，用硅胶色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯(1∶1))，得到310mg(收率71％)产物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31-1.80(m，2H)；1.38(s，9H)；1.85-1.98(m，2H)；3.06(dd，1H)；3.30-3.40(m，1H，HDO下)；3.78(dd，1H)；3.89(m，1H)；6.85(d，1H)；9.53(s，1H)。
中间体5：[(3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068002667100611
在室温和常压下，使[(3R，6S)-6-(羟基甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体6，0.6g，2.62mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液经披钯碳(10％，湿)氢化5小时。使反应混合物通过0.45μm滤膜过滤，减压蒸发溶剂。用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷(1∶1-2∶1))，得到0.486g(收率80％)产物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21(m，1H)；1.30-1.42(m，1H)；1.38(s，9H)；1.64(m，1H)；1.84(m，1H)；2.92(dd，1H)；3.14(m，1H)；3.25-3.38(m，3H，HDO下)；3.78(m，1H)；4.59(dd，1H)；6.74(d，1H)。
对于C11H21NO3，MS(ESP)：254(MNa+)。
中间体6：[(3R，6S)-6-(羟基甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068002667100612
将[(3R，6S)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(N.M.A.J.Kriek等，Eur.J.Org.Chem.2003，2418-2427)(17g，49.5mmol)的无水THF(200ml)溶液冷却至0℃，滴加四丁基氟化铵的THF溶液(1M，60ml，60mmol)进行处理。将混合物于0℃搅拌30分钟。加入磷酸钾缓冲液(pH7，1M，200ml)，减压除去THF。混合物水溶液用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸发至干。残余物用硅胶色谱法纯化(己烷/丙酮(5∶2))，得到10g(收率89％)产物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(s，9H)；3.40(dd，1H)；3.56-3.67(m，2H)；4.09(dd，1H)；4.14-4.28(m，2H)；4.57(m，1H)；5.74(m，1H)；5.87(m，1H)(未观察到一个质子(或OH或NH))。
实施例2
(2S，5R)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
按照实施例1中所述方法，使(2S，5R)-5-氨基-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(中间体7，60mg，0.2mmol)与2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(36mg，0.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(126mg，0.60mmol)反应，得到51mg(收率53％)产物的盐酸盐，为无色固体，mp＞230℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65(m，1H)；1.86(m1H)；2.26(m，1H)；2.35(m，1H)；3.29(m，1H)；3.78(dd，1H)；4.12(s，3H)；4.24-4.48(m，7H)；4.52(m，1H)；7.41(s，1H)；7.61(d，1H)；8.31(s，1H)；8.57(d，1H)；8.62(d，1H)；8.95(d，1H)；9.88(brs，2H)；10.72(s，1H).
对于C23H25N5O5，MS(ESP)：452.10(MH+)。
如下制备实施例2的中间体：
中间体7：(2S，5R)-5-氨基-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
用中间体1中所述方法，使((3R，6S)-6-{[(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]羰基}四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体8，228mg，0.567mmol)脱保护并转化成游离碱，得到171mg(收率100％)产物，为无色油状物。
对于C16H18N4O3，MS(ESP)：303.20(MH+)。
中间体8：((3R，6S)-6-{[(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]羰基}四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，将[(3R，6S)-6-(氨基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体9，200mg，0.82mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(15mg，0.016mmol)、碳酸铯(333mg，1.02mmol)和2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(31mg，0.05mmol)与无水二噁烷(6ml)混合。加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基酯(WO 2002008224)(252mg，0.82mmol)，使混合物于100℃加热3小时。使反应混合物冷却至室温，通过0.45μm滤膜过滤，减压除去溶剂。用硅胶色谱法纯化(己烷/丙酮(2∶1))，得到233mg(收率71％)产物，为无色硬泡沫状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38(s，9H)；1.55(m，2H)；1.96(m，1H)；2.14(m，1H)；3.24(dd，1H)；3.46(m，1H)；4.05(s，3H)；4.00-4.15(m，2H)；6.61(d，1H)；7.32(d，1H)；8.27(d，1H)；8.37(d，1H)；8.69(d，1H)；10.46(s，1H).
对于C20H26N4O5，MS(ESP)：403.21(MH+)。
中间体9：[(3R，6S)-6-(氨基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向(2S，5R)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-甲酸(N.M.A.J.Kriek等，Eur.J.Org.Chem.2003，2418-2427)(775mg，3.16mmol)的DMF(10ml)溶液中加入N-甲基吗啉(1.4ml，12.64mmol)后，再加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(2.4g，6.31mmol)和氯化铵(338mg，6.32mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)，用磷酸钾缓冲液(pH7，1M，20ml)洗涤。水相用乙酸乙酯(70ml)反萃取一次，合并的有机相经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，从二氯甲烷(30ml)与己烷(30ml)中沉淀出产物，得到647mg(收率84％)产物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36(s，9H)；1.26-1.50(m，2H)；1.80-2.00(m2H)；2.99(dd，1H)；3.37(m，1H)；3.54(m，1H)；3.86(m，1H)；6.81(d，1H)；7.06and 7.14(2xs，2H).
对于C11H20N2O4，MS(ESP)：267.29(MNa+)。
实施例3
(2S，5R)-N-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
按照实施例1中所述方法，使(2S，5R)-5-氨基-N-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(中间体10，60mg，0.179mmol)与2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(33mg，0.197mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(114mg，0.54mmol)反应，得到32mg(收率34％)产物的盐酸盐，为无色固体，mp 220℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.72(m，1H)；1.84(m，1H)；2.22(m，1H)；2.34(m，1H)；3.31(m，1H)；3.66(dd，1H)；3.89(s，3H)；4.20-4.50(m，8H)；7.16(d，1H)；7.26(s，1H)；7.48(d，1H)；7.99(d，1H)；8.26(s，1H)；8.78(s，1H)；9.53(brs，2H)；10.25(s，1H).
对于C24H25ClN4O5，MS(ESP)：485.07(MH+)。
如下制备实施例3的中间体：
中间体10：(2S，5R)-5-氨基-N-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
用中间体1中所述方法，使((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氨基]羰基}四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体11，208mg，0.477mmol)脱保护，并转化成游离碱，得到160mg(定量)产物，为无色油状物。
对于C16H18ClN3O3，MS(ESP)：336.15(MH+)。
中间体11：((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氨基]羰基}四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
按照中间体8中所述方法，除加热24小时以外，使[(3R，6S)-6-(氨基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体9，200mg，0.82mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(15mg，0.016mmol)、碳酸铯(333mg，1.02mmol)、2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(31mg，0.05mmol)与4-溴-3-氯-6-甲氧基喹啉(WO 2002040474)(223mg，0.82mmol)反应。用硅胶色谱法纯化(己烷/丙酮(5∶2))，得到212mg(收率59％)产物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(s，9H)；1.53(m，1H)；1.70(m，1H)；1.98(m，1H)；2.10(m，1H)；3.19(dd，1H)；3.50(m，1H)；3.88(s，3H)；4.00(m，1H)；4.05(m，1H)；6.90(d，1H)；7.11(d，1H)；7.45(d，1H)；7.98(d，1H)；8.77(s，1H)；10.09(s，1H).
对于C21H26ClN3O5，MS(ESP)：436.13(MH+)。
实施例4
((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基]甲基}四氢-2H-吡喃-3-基)(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)胺
按照实施例1中所述方法，使((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基]甲基}四氢-2H-吡喃-3-基)胺(中间体12，105mg，0.325mmol)与2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(54mg，0.325mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(207mg，0.976mmol)反应，得到113mg(收率60％)产物的盐酸盐，为无色固体，mp 191℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.48(m，1H)；1.73(m，1H)；1.85(m，1H)；2.27(m，1H)；3.17(m，1H)；3.50(dd，1H)；3.76(m，1H)；3.92(s，3H)；4.15-4.65(m，9H)；7.27(s，1H)；7.46(dd，1H)；7.55(d，1H)；7.96(d，1H)；8.25(s，1H)；8.73(s，1H)；9.51(brs，2H).
对于C24H26ClN3O5，MS(ESP)：472.09(MH+)。
如下制备实施例4的中间体：
中间体12：((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基]甲基}四氢-2H-吡喃-3-基)胺
用中间体1中所述方法，使((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基]甲基}四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体13，156mg，0.37mmol)脱保护，并转化成游离碱，得到105mg(收率88％)产物，为无色硬泡沫状物。
粗制胺无需进一步表征便可用于下一步骤。
中间体13：((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基]甲基}四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向3-氯-6-甲氧基喹啉-4-醇(WO 2004058144)(250mg，1.19mmol)、[(3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体5，276mg，1.19mmol)和三苯基膦(375mg，1.42mmol)的无水THF(5ml)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.258ml，1.31mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯(3∶1-2∶1)和二氯甲烷/乙酸乙酯(15∶1-5∶1))，得到159mg(收率32％)产物，为无色固体，mp 173℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37(s，9H)；1.35-1.50(m，2H)；1.72(m，1H)；1.91(m，1H)；3.03(dd，1H)；3.31(m，1H)；3.63(m，1H)；3.85(m，1H)；3.91(s，3H)；4.16(dd，1H)；4.26(dd，1H)；6.80(d，1H)；7.43(dd，1H)；7.58(d，1H)；7.93(d，1H)；8.68(s，1H).
实施例5
(2S，5R)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺
Figure A20068002667100661
向(2S，5R)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-2-{[(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g)(中间体24)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。所得混合物于45℃水浴中加热2小时后，减压浓缩。残余物用高压液相色谱法纯化(HPLC)，柱为Atlantic C18 5μM(A：0.1％TFA/水；B：0.1％TFA/乙腈)(梯度为15分钟内0-95％B)。收集含有产物的部分，稍稍浓缩，用固体Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取两次。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到59mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.25-1.32(m，1H)1.41-1.51(m，1H)1.87-1.96(m，1H)1.97-2.05(m，1H)2.35-2.45(m，1H)3.09-3.19(m，2H)3.68(s，2H)4.04(s，3H)4.25-4.35(m，4H)6.95(s，1H)7.30(d，J＝9.09Hz，1H)8.00(s，1H)8.25(d，J＝9.09Hz，1H)8.36(d，J＝5.05Hz，1H)8.66(d，J＝5.05Hz，1H)11.05(s，1H)
ES(M+H)+＝451。
如下制备实施例5的中间体：
中间体14：(2S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
向(S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯(10g)与二氯甲烷(100ml)和三乙胺(15ml)的溶液中加入碳酸二叔丁酯(19.5g)和二甲氨基吡啶(DMAP)(0.5g)。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(采用FlashMasterTM，用乙酸乙酯和己烷作为洗脱液(Separtis，Germany))，得到15.1g标题化合物。
ES(M+Na)+＝266。
中间体15：N-(叔丁氧羰基)-6-重氮(diazonio)-5-氧代-L-正亮氨酸甲酯
按照Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1387-1390提供的方法制备标题化合物。因此，-100℃下，向三甲基甲硅烷基重氮甲烷(20ml)的THF(75ml)溶液中加入1.6M nBuLi的己烷(25ml)溶液。-100℃下30分钟后，仍在-100℃下，通过套管将反应混合物加入到(2S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(7.57g)的THF溶液(300ml)中。于-100℃搅拌45分钟后，反应物用乙酸/甲醇(10ml)猝灭后，再用饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯处理。收集有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到9.28g标题化合物。
ES(M+H)+＝308。
中间体16：(2S)-5-氧代哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
按照Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1387-1390提供的方法制备标题化合物。因此，在1小时内，向二聚乙酸铑(II)(Rh2(OAc)2)(130mg)与苯(400ml)的回流溶液中滴加N-(叔丁氧羰基)-6-重氮(diazonio)-5-氧代-L-正亮氨酸甲酯(9.28g)的苯(50ml)溶液。2小时后，反应物经浓缩，用快速色谱法纯化(采用FlashMasterTM，乙酸乙酯和己烷作为洗脱液)，得到3.7g标题化合物。
GC-MS(M+)＝257。
中间体17：(2S，5S)-5-羟基哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
0℃下，向(2S)-5-氧代哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(3.69g)的甲醇(100ml)溶液中加入硼氢化钠(NaBH4)(0.51g)。0℃3小时后，反应物经稍稍浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1M HCl、1M NaOH和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到3.36g标题化合物。
ES(M+Na)+＝282。
中间体18：(2S，5S)-5-[(甲磺酰基)氧基]哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
向(2S，5S)-5-羟基哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(3.36g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三乙胺(2.8ml)和甲磺酰氯(1.2ml)。11/2小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到4.54g标题化合物。
中间体19：(2S，5R)-5-叠氮基哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
将(2S，5S)-5-[(甲磺酰基)氧基]哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.62g)和叠氮化钠(0.52g)与二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)的溶液在微波容器中于100℃加热1小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用水、碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(采用FlashMasterTM，用乙酸乙酯和己烷作为洗脱液)，得到0.13g标题化合物。
ES(M+H)+＝307。
中间体20：(2S，5R)-5-氨基哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在氢气罐下，搅拌(2S，5R)-5-叠氮基哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.92g)和10％Pd/C(0.17g)与甲醇(20ml)的溶液。11/2小时后，使反应物过滤后浓缩，得到1.60g标题化合物。
ES(M+H)+＝259。
中间体21：(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
向(2S，5R)-5-氨基哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.60g)的甲醇(40ml)溶液中加入3
Figure A20068002667100691
分子筛粉(0.17g)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(1.16g)。加热回流2小时后，反应物用冰浴冷却，再加入NaCNBH3(0.47g)。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。该残余物用快速色谱法纯化(采用FlashMasterTM，用二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)作为洗脱液)，得到1.26g标题化合物。
ES(M+H)+＝408。
中间体22：(2S，5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-甲酸
向(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.53g)与THF(5ml)、甲醇(1ml)和水(1ml)的溶液中加入固体氢氧化锂(0.12g)。所得混合物用水浴加热使温度达45℃。3小时后，反应物经浓缩，得到0.69g标题化合物。
ES(M+H)+＝394。
中间体23：(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(2S，5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-甲酸(0.69g)的DMF(5ml)溶液中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳亚二胺盐酸盐(EDAC)(0.23g)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)(0.21g)。15分钟后，加入碳酸氢铵(0.38g)。在室温下搅拌过夜后，加入EDC(0.32g)、碳酸氢铵(0.40g)和DMF(3ml)。48小时后，反应物用乙酸乙酯和水稀释。收集水层，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。该残余物用快速色谱法纯化(采用FlashMasterTM，用二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)作为洗脱液)，得到0.24g标题化合物。
ES(M+H)+＝393。
中间体24：(2S，5R)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-2-{[(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.11g)的二噁烷(5ml)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)Pd2(dba)3(2mg)、外消旋物2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(20mg)和碳酸铯(CsCO3)(0.10g)。向溶液中通入氮气使混合物脱气后，加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基酯(0.10g)。在浴温100℃下7小时后，使反应物冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释。收集有机溶液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。该残余物用快速色谱法纯化(采用FlashMasterTM，用二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)作为洗脱液)，得到0.20g标题化合物。
ES(M+H)+＝551。
实施例6
(2S，5S)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺
向(2S，5S)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-2-{[(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.31g)(中间体27)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入TFA(2ml)。在浴温45℃下2小时后，使反应物浓缩。残余物用半制备型HPLC纯化，柱为Atlantic C185μM(A：0.1％TFA/水；B：0.1％TFA/乙腈)(梯度为15分钟内0-95％B)。收集含有产物的部分，稍稍浓缩，用Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取两次。有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到57mg标题化合物。
1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.62-1，68(m，1H)1.78-1.90(m，2H)2.22-2.33(m，1H)2.65(dq，J＝7.04，3.46Hz，1H)2.82(dd，J＝13.26，6.69Hz，1H)3.03(dd，J＝13.39，2.78Hz，1H)3.56-3.64(m，1H)3.68(d，J＝3.79Hz，2H)4.02-4.10(m，3H)4.21-4.28(m，4H)6.74-6.85(m，3H)7.12-7.16(m，1H)8.20(d，J＝9.09Hz，1H)8.51(t，J＝5.81Hz，1H)8.70(d，J＝5.05Hz，1H)11.28(s，1H)
ES(M+H)+＝450。
如下制备实施例6的中间体：
中间体25：(2S)-1-(叔丁氧羰基)-5-氧代哌啶-2-甲酸
向(2S)-5-氧代哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.28g)与THF(5ml)、甲醇(2ml)和水(2ml)的溶液中加入氢氧化锂(0.17g)。在浴温85℃下加热21/2小时后，反应物用乙酸乙酯和1N HCl稀释。收集有机溶液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到1.20g标题化合物。
ES(M-H)-＝242。
中间体26：(2S)-2-{[(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]羰基}-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(2S)-1-(叔丁氧羰基)-5-氧代哌啶-2-甲酸(1.20g)与THF(15ml)和DMF(5ml)的溶液中加入三乙胺(2ml)、6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺(1.01g)和六氟磷酸溴三吡咯烷基鏻(PyBroP)(2.6g)。在浴温75℃下3小时后，反应物用NaHCO3饱和溶液和乙酸乙酯稀释。收集有机溶液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。该残余物用快速色谱法纯化(采用FlashMasterTM，用二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)作为洗脱液)，得到1.19g标题化合物。
ES(M+H)+＝401。
中间体27：(2S，5S)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-2-{[(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(2S)-2-{[(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]羰基}-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.19g)的二氯乙烷(50ml)溶液中加入1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)甲胺(0.60g)和氰基硼氢化钠(NaCNBH3)(0.42g)。在室温下搅拌60小时后，使反应物浓缩。该残余物用快速色谱法纯化(采用FlashMasterTM，用乙酸乙酯和己烷作为洗脱液)，得到0.45g标题化合物。
ES(M+H)+＝550。
实施例7
(2S)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)(甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺
向(2S，5S)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺(51mg)(实施例6)与二氯甲烷(2ml)和甲醇(0.2ml)的溶液中加入低聚甲醛(0.035g)。在室温下1小时后，加入NaCNBH3(0.035g)。搅拌过夜后，再加入低聚甲醛(0.037g)和NaCNBH3(0.039g)。反应物经浓缩，用半制备型HPLC纯化，柱为Atlantic C18 5μM柱(A：0.1％TFA/水；B：0.1％TFA/乙腈；梯度为15分钟内0-95％B)。收集含有产物的部分，稍稍浓缩，用Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取两次。有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到20mg标题化合物。
1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.71-1.80(m，1H)1.85-1.96(m，1H)2.13-2.24(m，3H)2.32-2.42(m，1H)2.54(s，3H)2.55-2.64(m，1H)2.65-2.71(m，1H)3.04-3.14(m，2H)3.38(s，1H)3.56(s，1H)3.96(s，3H)4.13-4.16(m，1H)4.18-4.26(m，4H)6.69-6.81(m，3H)7.13(d，J＝9.09Hz，1H)8.20(d，J＝9.09Hz，1H)8.54(t，J＝5.18Hz，1H)8.68-8.74(m，1H)11.13(s，1H).
ES(M+H)+＝478。
实施例8
(2S)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)(甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺
向(2S，5S)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-2-{[(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.14g)(中间体27)与二氯甲烷(2ml)和甲醇(0.2ml)的溶液中加入低聚甲醛(0.050g)。在室温下1小时后，加入NaCNBH3(0.040g)。11/2小时后，加入TFA(0.40ml)，将反应物升温至浴温45℃。2小时后，反应物经浓缩，用半制备型HPLC纯化，柱为Atlantic C18 5μM柱(A：0.1％TFA/水；B：0.1％TFA/乙腈；梯度为15分钟内0-95％B)。收集含有产物的部分，稍稍浓缩，用Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取两次。有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到26mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.59-1.71(m，2H)1.84-1.95(m，1H)2.37-2.47(m，J＝9.54，6.13，3.54Hz，1H)2.53-2.64(m，1H)2.87(dd，J＝13.64，9.60Hz，1H)3.01-3.10(m，1H)3.39-3.50(m，2H)3.64-3.73(m，1H)4.05-4.12(m，3H)4.21(s，4H)6.70-6.81(m，3H)7.15(d，J＝8.84Hz，1H)8.18-8.24(m，1H)8.55(d，J＝5.05Hz，1H)8.68-8.74(m，1H)11.53(s，1H).
ES(M+H)+＝464。
实施例9
5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺
向5-氨基-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺(0.5g)的甲醇(10ml)溶液中加入2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-甲醛(0.26g)和3
Figure A20068002667100741
分子筛粉(0.12g)，加热(80℃，30分钟)。溶液用冰浴冷却，加入NaCNBH3(0.10g)。在室温下搅拌过夜后，使反应物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。该残余物用半制备型HPLC纯化，柱为AtlanticC185μM(A：0.1％TFA/水；B：0.1％TFA/乙腈；梯度为15分钟内0-95％B)。收集含有产物的部分，稍稍浓缩，用Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取两次。有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到51mg标题化合物，为1∶1非对映异构体混合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.05-1.30(m，1H)1.45(m，1H)1.62(m，1H)1.86(m，1H)1.94-2.14(m，2H)2.20(m，2H)3.00-3.14(m，2H)3.42-3.77(m，4H)4.02(s，3H)4.08(s，3H)4.14-4.40(m，10H)6.62-6.86(m，6H)7.32(s，1H)7.35(s，1H)8.21(m，1H)8.28(m，1H)8.30(m，1H)8.35(m，2H)8.43(d，J＝5.05Hz，1H)8.72(m，2H)10.18(s，1H)10.30(s，1H).
ES(M+H)+＝464。
如下制备实施例9的中间体：
中间体28：5-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-氧代哌啶-2-甲酸乙酯
向5-氨基-6-氧代哌啶-2-甲酸乙酯(10.7g)(J.Org.Chem.(1984)，49(12)，2286-8)与二噁烷(150ml)和三乙胺(10ml)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(13.6g)和DMAP(0.37g)。4小时后，使反应物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。该残余物用快速色谱法纯化(采用FlashMasterTM，用二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)作为洗脱液)，得到4.62g标题化合物。
ES(M+Na)+＝309。
中间体29：6-(氨基羰基)-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
将5-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-氧代哌啶-2-甲酸乙酯(2.24g)的7NNH3/MeOH(10ml)溶液用微波加热(30分钟，100℃)。使反应物浓缩至干，得到2.13g标题化合物。
ES(M+Na)+＝258。
中间体30：6-{[(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]羰基}-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
向6-(氨基羰基)-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.06g)的二噁烷(15ml)溶液中加入Pd2(dba)3(0.2g)、BINAP(0.12g)和CsCO3(0.85g)。向溶液中通入氮气使混合物脱气后，加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基酯(1.40g)。混合物通过微波加热(2小时，100℃，两次)。混合物用乙酸乙酯和水稀释。收集有机溶液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。该残余物用快速色谱法纯化(采用FlashMasterTM，用二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)作为洗脱液)，得到1.17g标题化合物。
ES(M+Na)+＝416。
中间体31：5-氨基-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺
将6-{[(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]羰基}-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.17g)与30％三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(10ml)的溶液于45℃加热。2小时后，使反应物浓缩。混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。通过浓缩至干收集水层中的其它产物。将该残余物悬浮于热的甲醇中并过滤。将滤液与有机萃取物合并，合并的残余物用快速色谱法纯化(采用FlashMasterTM，用二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)作为洗脱液)，得到1.0g标题化合物。
ES(M+Na)+＝316。
实施例10-11
(顺)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺和(反)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺
5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺的非对映异构体(实施例9)(45mg)用半制备型HPLC分离(A：10mM NH4OAc，pH8；B：甲醇；14分钟内50-95％B)，柱为YMC Carotenoid(TM)C30，5μM柱。收集含有产物的部分，稍稍浓缩，用乙酸乙酯萃取两次。有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到34mg顺式和反式产物。
峰1：18mg(顺)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺，
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.50-1.59(m，1H)2.01-2.09(m，1H)2.10-2.19(m，1H)2.23-2.33(m，1H)3.10-3.20(m，1H)3.61(d，1H)3.72(d，J＝13.64Hz，1H)4.08-4.18(m，3H)4.20-4.26(m，4H)4.27-4.35(m，1H)6.72-6.83(m，3H)7.39(d，J＝9.09Hz，1H)8.35(d，J＝8.84Hz，1H)8.41(s，1H)8.48(d，J＝5.05Hz，1H)8.79(d，J＝5.05Hz，1H)10.35(s，1H).
ES(M+H)+＝464。
峰2：16mg(反)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺，
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.63(m，1H)1.89(m，1H)2.02(m，1H)2.28(m，1H)3.09(m，1H)3.56-3.67(d，1H)3.67-3.77(d，1H)4.02(s，3H)4.19(s，4H)4.29(m，1H)6.75(s，2H)6.82(s，1H)7.33(d，J＝9.09Hz，1H)8.21(d，J＝1.01Hz，1H)8.29(d，J＝8.84Hz，1H)8.36(d，J＝5.05Hz，1H)8.71(d，J＝5.05Hz，1H)10.18(s，1H).
ES(M+H)+＝464。
实施例12-19
下列化合物按实施例5的类似方法合成
  实施例   化合物   1H NMR   ES(M+H)+   SM
  12   (2S，5R)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-2-甲酰胺   (300MHz，DMSO-D6)δppm 1.19-1.54(m，2H)1.94-2.09(m，2H)2.23-2.36(m，1H)2.35-2.45(m，1H)3.17(d，J＝12.81Hz，1H)3.43(d，J＝11.87Hz，1H)3.69(s，2H)3.92(s，3H)4.21-4.39(m，4H)6.95(s，1H)7.35-7.49(m，2H)7.86-7.99(m，2H)8.00(s，1H)8.63(d，J＝4.90Hz，1H)   450   (S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸乙酯；三氟甲磺酸6-甲氧基喹啉-4-基酯(WO2004035569)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛
  13   (2S，5R)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺   (300MHz，氯仿-D)δppm 1.38-1.53(m，1H)1.68-1.83(m，1H)2.03-2.15(m，1H)2.16-2.28(m，J＝13.09，8.95，3.58Hz，1H)2.57-2.71(m，2H)3.26-3.41(m，J＝8.48Hz，1H)3.56(dd，J＝9.51，3.67Hz，1H)3.76-3.90(m，2H)4.00-4.15(m，3H)4.32(ddd，J＝15.78，5.51，2.07Hz，4H)6.82(s，1H)7.10(d，J＝9.04Hz，1H)8.12(s，1H)8.15-8.24(m，1H)8.70(d，J＝2.45Hz，1H)9.91(s，1H)   469   (S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸乙酯；8-溴-7-氟-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛
  14   (2S，5R)-N-(2-氰基喹啉-8-基)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-甲酰胺   (400MHz，DMSO-D6)δppm 1.08-1.35(m，1H)1.36-1.61(m，1H)1.86-2.14(m，2H)2.30-2.42(m，1H)2.43-2.49(m，1H)2.97-3.12(m，1H)3.19(d，1H)3.28-3.37(m，1H)3.70-3.76(s，2H)4.24-4.32(m，2H)4.32-4.38(m，2H)7.77-7.84(m，2H)8.01-8.05(m，1H)8.14(d，J＝8.34Hz，1H)8.70(d，J＝8.59Hz，1H)8.77-8.89(m，1H)10.72-10.85(m，1H)   445   (S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸乙酯；三氟甲磺酸2-氰基喹啉-8-基酯(WO2004002992)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛
  实施例   化合物   1H NMR   ES(M+H)+   SM
  15   (2R，5S)-N-(2-氰基喹啉-8-基)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-甲酰胺   (400MHz，氯仿-D)δppm 1.34-1.56(m，1H)1.59-1.76(m，1H)2.07-2.19(m，1H)2.19-2.32(m，1H)2.54-2.66(m，1H)2.66-2.79(m，1H)3.28-3.57(m，2H)3.86(s，2H)4.20-4.45(m，4H)6.84(s，1H)7.26(s，1H)7.56(d，J＝8.08Hz，1H)7.63-7.86(m，2H)8.13(s，1H)8.30(d，J＝8.34Hz，1H)8.92(d，J＝7.58Hz，1H)10.70(s，1H)   445   (R)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯；三氟甲磺酸2-氰基喹啉-8-基酯；2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛
  16   (2R，5S)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺   (400MHz，氯仿-D)δppm 1.37-1.53(m，1H)1.65-1.78(m，1H)2.02-2.13(m，1H)2.18-2.28(m，1H)2.56-2.71(m，2H)3.30(d，J＝9.35Hz，1H)3.49(dd，J＝9.47，3.66Hz，1H)3.77-3.89(m，2H)4.10(s，3H)4.24-4.38(m，4H)6.82(s，1H)7.14(d，J＝9.09Hz，1H)8.12(s，1H)8.20(d，J＝9.09Hz，1H)8.49(d，J＝5.05Hz，1H)8.69(d，J5.05Hz，1H)10.99(s，1H)   451   (R)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯；三氟甲磺酸6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基酯；2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛
  17   (2S，5R)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺   (300MHz，氯仿-D)δppm 1.22-1.47(m，2H)1.60-1.77(m，2H)1.99-2.11(m，1H)2.14-2.27(m，1H)2.51-2.69(m，2H)3.27(d，J＝10.93Hz，1H)3.47(dd，J＝9.61，3.58Hz，1H)3.72(s，2H)4.08(s，3H)4.24(s，4H)6.76-6.86(m，3H)7.13(d，J＝9.04Hz，1H)8.18(d，J＝9.04Hz，1H)8.47(d，J＝4.90Hz，1H)8.67(d，J＝5.09Hz，1H)10.96(s，1H)   450   (S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸乙酯；三氟甲磺酸6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基酯；2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-甲醛
  实施例   化合物   1H NMR   ES(M+H)+   SM
  18   (2S，5R)-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺   (300MHz，DMSO-D6)δppm 1.20-1.55(m，2H)1.89-2.07(m，J＝22.51，13.66Hz，2H)2.31-2.43(m，1H)3.04-3.20(m，J＝10.36Hz，1H)3.72(s，2H)4.04(s，3H)4.41(d，J＝5.65Hz，1H)4.60(s，3H)7.04(d，J＝8.10Hz，1H)7.25-7.37(m，2H)8.26(d，J＝9.04Hz，1H)8.36(d，J＝5.09Hz，1H)8.67(d，J＝4.90Hz，1H)11.04(s，1H)11.19(s，1H)   464   (S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸乙酯；三氟甲磺酸6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基酯；3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛
  19   (2S，5R)-5-(苄氨基)-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺   (300MHz，DMSO-D6)δppm 1.26-1.44(m，1H)1.45-1.63(m，1H)1.92-2.15(m，2H)2.58(s，2H)3.12-3.30(m，J＝9.23Hz，2H)3.33-3.54(m，2H)3.81(s，2H)4.10(s，3H)7.30(d，J＝6.78Hz，1H)7.33-7.49(m，5H)8.33(d，J＝8.85Hz，1H)8.44(d，J＝4.90Hz，1H)8.74(d，J＝4.90Hz，1H)11.13(s，1H)   392   (S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸乙酯；三氟甲磺酸6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基酯；苯甲醛
实施例20
(4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-L-脯氨酰胺
Figure A20068002667100801
向N-叔丁氧羰基(4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-L-脯氨酰胺的CH2Cl2(3ml)溶液中加入TFA(2ml)。在室温下15分钟后，使反应物浓缩。残余物用Gilson纯化(A：0.1％TFA/水；B：0.1％TFA/乙腈)。收集所需部分，稍稍浓缩，用Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取两次。有机溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，得到30mg产物。
1HNMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.10-2.31(m，2H)2.91-3.03(m，1H)3.04-3.14(m，1H)3.39(s，1H)3.75(s，2H)4.11(s，3H)4.15-4.24(m，1H)4.23-4.37(m，J＝13.09，4.43Hz，4H)6.76(s，1H)7.13(d，J＝8.85Hz，1H)8.10(s，1H)8.18(d，J＝9.04Hz，1H)8.50(d，J＝5.09Hz，1H)8.68(d，J＝5.09Hz，1H)11.74(s，1H)。
ES(M+H)+＝437。
如下制备实施例20的中间体：
中间体32：N-叔丁氧羰基(4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-L-脯氨酰胺
向(4R))-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-(3，3-二甲基丁酰基)-L-脯氨酰胺(130mg)的二噁烷(4ml)溶液中加入Pd2(dba)3(20mg)、BINAP(25mg)和CsCO3(50mg)。向溶液中通入氮气使混合物脱气后，加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基酯(120mg)。混合物用微波加热(2小时，125℃)。混合物用乙酸乙酯和水稀释。收集有机溶液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。该残余物用快速色谱法纯化(采用FlashMasterTM)，得到180mg产物。
ES(M+Na)+＝537。
中间体33：(4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-(3，3-二甲基丁酰基)-L-脯氨酰胺
向(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酸(2.4g)的DMF(50ml)溶液中加入氯化铵(2g)、EDC(2.0g)和HOAT(0.56g)。在室温下搅拌过夜后，反应物用乙酸乙酯和水稀释。收集水层，用乙酸乙酯萃取6次。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。该残余物用快速色谱法纯化(采用FlashMasterTM)，得到1.1g。
ES(M+H)+＝379。
中间体34：(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酸
向(2S，4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(2.5g)与THF(45ml)、甲醇(5ml)和水(2ml)的溶液中加入2N氢氧化锂(5ml)。将混合物于40℃加热11/2小时。残余物用甲醇重复蒸发至恒重(2.4g)。
ES(M+H)+＝380。
中间体35：(2S，4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
将(2S，4R)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(3g)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(2.15g)的甲醇(50ml)溶液与3
Figure A20068002667100811
分子筛粉(0.58g)于80℃加热1小时。溶液用冰浴冷却，加入NaCNBH3(1.0g)。在室温下搅拌过夜后，使反应物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3(饱和溶液)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(用ISCO)，得到2.5g。
ES(M+H)+＝394。
实施例21-23
下列化合物按实施例20的类似方法合成，包括中间体33和适当的三氟甲磺酸芳基酯替代中间体32三氟甲磺酸芳基酯：
Figure A20068002667100821
  实施例   化合物   1H NMR   ES(M+H)+   Ar SM
  21   (4R)-N-(2-氰基喹啉-8-基)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酰胺   (300MHz，氯仿-D)δppm2.05-2.31(m，2H)3.01-3.09(m，J＝4.33Hz，1H)3.09-3.16(m，1H)3.33-3.43(m，1H)3.77(s，2H)4.16-4.25(m，1H)4.24-4.35(m，4H)6.79(s，1H)7.54(d，J＝6.97Hz，1H)7.63-7.77(m，2H)8.11(s，1H)8.28(d，J＝8.48Hz，1H)8.92(d，J＝9.04Hz，1H)11.65(s，1H)   431   三氟甲磺酸2-氰基喹啉-8-基酯
  22   (4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-L-脯氨酰胺   (400MHz，氯仿-D)δppm 2.37-2.47(m，1H)2.49-2.60(m，1H)3.05(dd，J＝13.14，4.80Hz，1H)3.46-3.55(m，1H)3.62-3.71(m，1H)3.92-3.98(m，3H)4.01-4.07(m，2H)4.25-4.36(m，4H)4.39-4.49(m，1H)6.84(s，1H)6.93(s，1H)7.10-7.17(m，1H)8.11(s，1H)8.31(d，J＝4.80Hz，1H)8.70(d，J＝5.05Hz，1H)10.76(br.s，1H)   454   三氟甲磺酸8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基酯(WO 2006002047)
  实施例   化合物   1H NMR   ES(M+H)+   Ar SM
  23   (4R)-N-(6-氰基-1，7-二氮杂萘-4-基)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酰胺   (400MHz，氯仿-D)δppm2.27-2.38(m，1H)2.50(m，1H)3.05(m，1H)3.56-3.65(m，1H)3.68-3.76(m，1H)3.97(m，1H)4.07-4.16(d，1H)4.16-4.26(d，1H)4.37-4.49(m，2H)4.55(m，2H)7.22(s，1H)8.22-8.26(m，1H)8.51(d，J＝5.05Hz，1H)8.90(s，1H)9.06(d，J＝5.31Hz，1H)9.46(s，1H)   432   中间体36
中间体36：三氟甲磺酸6-氰基-1，7-二氮杂萘-4-基酯
将2-氰基-5-氨基吡啶(5.0g)、2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(7.25g)和原甲酸三乙酯(6.9ml)在乙醇(75ml)中回流1.5小时。使该混合物在冰浴上冷却，过滤后干燥，得到产物(89％)。
将产物(8.0g)分批加入到回流中的苯基醚(75ml)中，搅拌5分钟。使混合物冷却至室温，加入乙醚，将所得混合物过滤。将固体悬浮于乙酸乙酯中，过滤并干燥，得到产物6-氰基-6-羟基-[1，7]-二氮杂萘(761mg)。
将6-氰基-6-羟基-[1，7]-二氮杂萘(700mg)加到冷的二氯甲烷(70ml)中，再加入2，6-二甲基吡啶(0.813ml)、DMAP(70mg)和三氟甲磺酸酐(0.841ml)。将混合物于0℃搅拌2小时。将所得混合物倒入饱和氯化铵溶液中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩。用硅胶纯化(0-35％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(220mg)。
实施例24
6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
向(2S，5S)-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.138g)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)。在室温下2小时后，使反应物浓缩。残余物用快速色谱法纯化(采用ISCO)，得到53mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.24-1.36(m，1H)1.37-1.48(m，1H)1.81-1.92(m，1H)1.93-2.05(m，1H)2.05-2.15(m，1H)2.16-2.27(m，1H)2.54-2.64(m，1H)2.71-2.79(m，1H)2.97-3.06(m，1H)3.15-3.25(m，2H)3.28-3.38(m，1H)3.71-3.82(m，2H)4.07(s，3H)4.63(s，2H)7.04(d，J＝8.34Hz，1H)7.28(d，J＝9.09Hz，1H)7.35(d，J＝8.08Hz，1H)8.31(d，J＝9.09Hz，1H)8.82(s，1H)11.19(s，1H).
ES(M+H)+＝467。
中间体37：(2S，5S)-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(2S，5S)-5-氨基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.13g)的甲醇(5ml)溶液中加入3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(68mg)和3分子筛粉(75mg)，于80℃加热1小时。溶液用冰浴冷却，加入NaCNBH3(40mg)。在室温下搅拌过夜后，使反应物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3(饱和溶液)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(采用ISCO)。得到0.14g。
ES(M+H)+567。
中间体38：(2S，5S)-5-氨基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(2S，5S)-5-叠氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.31g)的甲醇(4ml)溶液中加入10％Pd/C(70mg)、ZnBr2(10mg)并通入氢气(g)。搅拌过夜后，使反应物脱气，经硅藻土过滤，得到0.26g。
ES(M+H)+＝405。
中间体39：(2S，5S)-5-叠氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
0℃下，向(2S，5R)-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.80g)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入DIEA(0.70ml)和甲磺酰氯(0.30ml)。2小时后，反应物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3(饱和溶液)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。将残余物溶于DMF(10ml)和叠氮化钠(1.35g)中，用微波于100℃加热1小时。混合物用水和乙酸乙酯稀释。收集有机溶液，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法纯化(采用ISCO)，得到0.31g(2S，5S)-5-叠氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(ES(M+H)+＝431)，85mg(2S，5R)-5-叠氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(ES(M+H)+＝431)和15mg(2R)-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯-1-甲酸叔丁酯。
ES(M+H)+＝388。
中间体40：(2S，5R)-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(2S，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g)的THF(30ml)溶液中加入1M四丁基氟化铵(TBAF)(8ml)。搅拌过夜后，使反应物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(采用ISCO色谱系统)，得到1.01g产物。
ES(M+H)+＝406。
中间体41：(2S，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
0℃下，向(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.09g)的THF(20ml)溶液中加入0.5M 9-BBN(25ml)。移开冰浴，将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用箔纸包住，加入3M K3PO4(2.2ml)后，再加入8-溴-7-氟-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘(1.7g)的DMF(25ml)溶液。溶液用氮气脱气，加入PdCl2(dppf)2(0.28g)。搅拌过夜后，溶液用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，得到2.5g产物。
ES(M+H)+＝520。
中间体42：(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向锌粉(12.46g)与THF(100ml)的悬浮液中加入二碘甲烷(8ml)。混合物用冰浴冷却，加入三甲基铝(6.5ml)。移开冰浴，反应一段时间(约15分钟)后开始放热。再次搅拌反应物15分钟后，用冰浴冷却，加入(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.1g)的THF(60ml)溶液。6小时后，使浆状物通过硅藻土层过滤。滤液用NaHCO3饱和溶液和乙酸乙酯猝灭。收集有机溶液，用NaHCO3(饱和溶液)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(采用ISCO色谱系统)，得到2.23g产物。
ES(M+H)+＝342。
中间体43：(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.2g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入戴斯·马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(10.2g)。在室温下2小时后，反应物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，得到产物(7.1g)。
ES(M+H)+＝344。
中间体44：(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
冰浴中，向(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(9.4g)的THF(100ml)溶液中，用加液漏斗加入1M LAH(24ml)。加完后搅拌1小时，然后反应物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl猝灭。收集有机溶液，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，得到产物(7.2g)。
ES(M+H)+＝346。
中间体45：(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
向(2R，5R)-5-羟基哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(12.4g)(制备法类似于得自(S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸乙酯的中间体17)的DMF(95ml)溶液中加入咪唑(3.1g)和tBDMSCl(8.2g)。搅拌过夜后，再加入tBDMSCl(2g)。12小时后，反应物用二氯甲烷稀释，用1M HCl、NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(采用ISCO)，得到9.4g产物。
ES(M+H)+＝388。
实施例25-37
用实施例24(包括中间体42)或其对映体(按类似于始于(R)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯的中间体45的方法制备)的类似方法合成下列化合物。实施例包括与制备中间体41中的合适的三氟甲磺酸芳基酯或芳基溴与制备中间体37中的醛反应：
Figure A20068002667100871
  实施例   化合物   1H NMR   ES(M+H)+   SM
  25   (3S，6S)-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺   (300MHz，DMSO-D6)δppm 1.49-1.74(m，2H)1.84-1.98(m，J＝14.88Hz，2H)2.00-2.17(m，J＝13.38Hz，2H)2.21-2.38(m，1H)3.11-3.26(m，1H)4.08(s，3H)4.24(s，2H)4.29-4.47(m，4H)7.18(s，1H)7.22-7.30(m，1H)8.18(s，1H)8.30(d，J＝8.85Hz，1H)8.81(s，1H)9.46-9.81(m，2H)   454   芳基：8-溴-7-氟-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘醛：2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛
  26   (3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-3-胺   (300MHz，DMSO-D6)δppm 1.57-1.76(m，J＝9.48，9.48，9.48Hz，2H)1.80-2.15(m，2H)2.22-2.38(m，2H)2.95-3.25(m，2H)3.25-3.39(m，2H)3.47-3.58(m，1H)3.61-3.73(m，J＝11.11Hz，1H)3.88(d，J＝4.52Hz，2H)4.08(s，3H)6.42-6.59(m，1H)6.96(d，J＝16.20Hz，1H)7.16-7.36(m，2H)7.43-7.53(m，1H)8.30(d，J＝9.04Hz，1H)8.78(s，1H)9.54-9.91(m，2H)   473   芳基：8-溴-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘醛：(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙烯醛(FR2872164)
  27   6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮   (400MHz，DMSO-D6)δppm 1.68(m，2H)1.91(m，1H)2.02-2.12(m，2H)2.23-2.40(m，2H)3.05(m，1H)3.17(m，1H)3.35(t，J＝8.08Hz，2H)3.62-3.74(m，2H)4.10(s，3H)4.25(s，2H)4.71(s，2H)7.23(d，J＝8.08Hz，1H)7.30(d，1H)7.46(d，J＝8.08Hz，1H)8.29-8.34(d，1H)8.80(s，1H)11.37(s，1H)   483   芳基：8-溴-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘醛：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛
  实施例   化合物   1H NMR   ES(M+H)+   SM
  28   (3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)哌啶-3-胺   (300MHz，DMSO-D6)δppm 1.53-1.73(m，2H)1.79-2.09(m，2H)2.23-2.37(m，2H)2.95-3.21(m，2H)3.31(t，J＝7.72Hz，2H)3.43-3.55(m，1H)3.57-3.69(m，J＝13.28，4.62Hz，1H)4.07(s，3H)4.25(s，2H)4.29-4.42(m，4H)7.17(s，1H)7.31(d，J＝9.04Hz，1H)8.18(s，1H)8.30(d，J＝9.04Hz，1H)8.78(s，1H)9.45-9.75(m，2H)   449   芳基：8-溴-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘醛：2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛
  29   6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮   (400MHz，DMSO-D6)δppm 1.78(m，2H)1.95(m，1H)2.14(m，1H)2.41(m，2H)3.13(m，1H)3.28(m，1H)3.41(m，2H)3.67(s，2H)4.16(s，3H)4.37(m，2H)7.30(d，J＝8.08Hz，1H)7.39(d，J＝8.84Hz，1H)7.98(d，J＝7.83Hz，1H)8.38(d，J＝9.09Hz，1H)8.86(s，1H)9.57(s，1H)9.77(s，1H)11.08(s.1H)   499   芳基：8-溴-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘醛：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛
  30   8-[2-((2S，5S)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-基)乙基]喹啉-2-甲腈   (300MHz，氯仿-D)δppm 1.16-1.32(m，4H)1.76-1.90(m，3H)2.04(m，2H)2.30-2.40(m，3H)2.66(m，1H)3.15-3.30(m，1H)3.33-3.49(m，2H)3.82(s，2H)4.63(s，2H)6.91(d，J＝8.10Hz，1H)7.19(d，J＝8.10Hz，1H)7.62-7.76(m，4H)8.28(d，J＝8.29Hz，1H)   443   芳基：三氟甲磺酸2-氰基喹啉-8-基酯醛：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛
  实施例   化合物   1H NMR   ES(M+H)+   SM
  31   8-(2-{(2S，5S)-5-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-基}乙基)喹啉-2-甲腈   (300MHz，DMSO-D6)δppm 1.46-1.76(m，2H)1.86-2.17(m，2H)2.20-2.35(m，2H)2.96-3.12(m，2H)3.30(t，J＝7.82Hz，2H)3.42-3.56(m，1H)3.57-3.70(m，1H)4.26(s，2H)4.30-4.42(m，4H)7.42(s，1H)7.72-7.81(m，2H)7.80-7.88(m，2H)8.50(s，1H)9.44-9.85(m，2H)   430   芳基：三氟甲磺酸2-氰基喹啉-8-基酯醛：2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛
  32   (3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-3-胺   (300MHz，DMSO-D6)δppm 1.56-1.78(m，2H)1.80-2.17(m，2H)2.26-2.39(m，J＝10.74Hz，2H)2.92-3.11(m，1H)3.27-3.35(m，2H)3.46-3.72(m，2H)3.87(d，J＝5.46Hz，2H)4.08(s，3H)6.39-6.61(m，1H)6.96(d，J＝16.01Hz，1H)7.18-7.36(m，3H)7.42-7.54(m，1H)8.29(d，J＝9.04Hz，1H)8.78(s，1H)9.64-9.99(m，2H)   473   芳基：8-溴-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘醛：(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙烯醛(FR2872164)
  33   (3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)哌啶-3-胺   (300MHz，DMSO-D6)δppm 1.50-1.76(m，2H)1.78-2.12(m，2H)2.24-2.38(m，2H)3.25-3.38(m，J＝9.42，6.41Hz，2H)3.41-3.56(m，J＝12.62，12.62Hz，1H)3.57-3.71(m，1H)4.08(s，3H)4.26(s，2H)4.30-4.42(m，4H)7.10-7.22(m，J＝2.45Hz，1H)7.31(d，J＝9.23Hz，1H)8.21(s，1H)8.30(d，J＝9.04Hz，1H)8.79(s，1H)9.35-9.76(m，2H)   470   芳基：8-溴-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘醛：2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛
  实施例   化合物   1H NMR   ES(M+H)+   SM
  34   6-[({(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮   (300MHz，DMSO-D6)δppm 1.73(m，2H)1.88(m，1H)2.00-2.15(m，1H)2.35(m，2H)3.15(m，1H)3.28-3.43(m，3H)3.76(s，2H)4.09(s，3H)4.27(m，2H)7.26(d，J＝7.91Hz，1H)7.31(d，J＝9.04Hz，1H)7.90(d，J＝7.72Hz，1H)8.30(d，J＝9.04Hz，1H)8.78(s，1H)9.72(s，1H)9.88(s，1H)11.04(s，1H)   499   芳基：8-溴-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘醛：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛
  35   6-[({(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮   (400MHz，DMSO-D6)δppm 1.74(m，2H)1.91(m，1H)2.08(m，1H)2.31-2.42(m，2H)3.10(m，1H)3.17(m，1H)3.31-3.42(m，2H)3.71(m，2H)4.10(s，3H)4.24(m，2H)4.71(s，2H)7.25(d，J＝8.08Hz，1H)7.30-7.36(dm，1H)7.46(d，J＝8.08Hz，1H)8.32(d，J＝9.09Hz，1H)8.80(s，1H)9.65(m，2H)9.74(m，1H)11.36(s，1H)   483   芳基：8-溴-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘醛：3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛
  36   6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-氟喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-6][1，4]噁嗪-3(4H)-酮   (300MHz，DMSO-D6)δppm 1.58-1.85(m，2H)1.89-2.04(m，1H)2.17-2.31(m，J＝13.56Hz，1H)2.30-2.41(m，J＝10.93Hz，1H)3.04-3.21(m，1H)3.23-3.43(m，3H)3.61-3.78(m，2H)4.22(s，2H)4.69(s，2H)7.27(d，J＝8.10Hz，1H)7.44(d，J＝7.91Hz，1H)7.66-7.81(m，1H)8.00-8,21(m，2H)8.86(s，1H)9.79-10.06(m，3H)11.38(s，1H)   470   芳基：4-溴-3-氯-6-氟喹啉(WO2004058144)醛：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛
  实施例   化合物   1H NMR   ES(M+H)+   SM
  37   7-氯-8-[2-((2S，5S)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-基)乙基]-1，5-二氮杂萘-2-甲腈   (300MHz，DMSO-D6)δppm1.17-1.42(m，2H)1.54-1.76(m，2H)1.78-1.96(m，J＝11.68Hz，2H)1.95-2.15(m，2H)2.93-3.07(m，2H)4.23(s，2H)4.69(s，2H)7.22(d，J＝7.16Hz，1H)7.45(d，J＝6.97Hz，1H)8.38(d，J＝9.04Hz，1H)8.76(d，J＝9.61Hz，1H)9.19(s，1H)9.34-9.87(m，3H)11.36(s，1H)   477   芳基：中间体46醛：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛
  38   7-氟-8-[2-((2R，5R)-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-基)乙基]-1，5-二氮杂萘-2-甲腈   (300MHz，DMSO-D6)δppm 1.11-1.59(m，3H)1.77-1.95(m，2H)1.96-2.29(m，3H)2.81-3.07(m，J＝13.56Hz，2H)3.09-3.24(m，J＝14.88Hz，2H)3.81(s，2H)4.62(s，2H)7.06(d，J＝3.96Hz，1H)7.34(d，J＝5.65Hz，1H)8.34(d，J＝8.29Hz，1H)8.76(d，J＝7.72Hz，1H)9.24(s，1H)11.23(s，1H)   462   芳基：中间体47醛：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛
中间体46：8-溴-7-氯-1，5-二氮杂萘-2-甲腈
向5-氨基-2-甲氧基吡啶(11g)的乙醇(150mL)溶液中加入2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(16g)和原甲酸三乙酯(15mL)。加热回流2小时，使混合物在冰浴中冷却，过滤，固体用甲醇洗涤，得到5-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]亚甲基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(23g)。
将5-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]亚甲基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(23g)分批加到回流中的苯基醚中并搅拌25分钟。使混合物冷却至室温，加入乙醚(100ml)。固体经过滤后悬浮于乙醚中，在室温下搅拌30分钟，再次过滤，得到4-羟基-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘(10.4g)。
将4-羟基-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘(10.4g)与N-氯丁二酰亚胺(8.7g)合并，于65℃与乙酸(120ml)加热1.5小时。使混合物冷却至室温，过滤，用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤后，真空干燥，得到产物3-氯-4-羟基-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘(12g)。
将3-氯-4-羟基-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘(12g)与磷酰氯(100ml)加热回流1小时。使混合物在冰浴中冷却，慢慢加入水(140ml)。使所得混合物回流10分钟，然后冷却至室温。用氢氧化钠调节pH至7，固体因此从溶液中析出。混合物经过滤后真空干燥，得到3-氯-4-氯-6-羟基-1，5-二氮杂萘(10g)。
0℃下，向3-氯-4-氯-6-羟基-1，5-二氮杂萘(10g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(9.0ml)、DMAP(1.0g)和三氟甲磺酸酐(10ml)。4小时后，将混合物倒入饱和氯化铵溶液中，分离各层，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩。用硅胶柱纯化(洗脱液0-5％甲醇/二氯甲烷)，得到产物三氟甲磺酸酯(11.3g，黄色固体)。
向三氟甲磺酸酯(1.4g)的DMF(15ml)溶液中加入氰化锌(1.2g)和四(三苯基膦)合钯(500mg)。将混合物在微波反应器中于115℃加热15分钟后，混合物用乙酸乙酯和水稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得到粗制的7，8-二氯-1，5-二氮杂萘-2-甲腈(10g)。
使上述产物(9.0g)与乙酸(100ml)加热回流过夜。冷却至室温后，混合物经过滤，用乙醚洗涤，减压干燥，得到7-氯-8-羟基-1，5-二氮杂萘-2-甲腈(4.2g)。
0℃下，向上述产物(300mg)的DMF(10ml)溶液中加入三溴化磷(0.219ml)。将反应物于0℃搅拌30分钟后，再在室温下搅拌1.5小时。使混合物冷却至0℃，用饱和碳酸钠溶液猝灭，过滤，用水洗涤后干燥，得到8-溴-7-氯-1，5-二氮杂萘-2-甲腈(350mg)。
中间体47：8-溴-7-氟-1，5-二氮杂萘-2-甲腈
将6-氰基-4-羟基-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(337.5g)(WO2002024684)与POCl3(2kg)的混合物在室温下搅拌2小时。减压除去大部分POCl3后，将残余物倒入含有NH4OH(2L)的冰水(10L)中。混合物用EtOAc(3x10L)萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩，得到4-氯-6-氰基-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(250g，暗褐色固体)。
室温下，向上述化合物(935g)与THF(14L)的悬浮液中加入2MNaOH(2.6L)。在室温下搅拌过夜后，混合物用2M HCl中和至pH6-7。减压蒸发后，用2M HCl调节pH至pH2。固体经过滤，用水洗涤后干燥，得到4-氯-6-氰基-1，5-二氮杂萘-3-甲酸(774g，暗褐色固体)。
室温下，向上述化合物(342g)与DMF(4.9L)的悬浮液中加入三乙胺(1.8L)、tBu-OH(2.1L)和DPPA(341ml)，将所得混合物于100℃加热1小时。使混合物冷却至室温后，反应混合物经真空浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤。水层用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。残余物用快速色谱法纯化，得到(4-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-3-基)氨基甲酸叔丁酯(310g，灰白色固体)。
冰浴中，向(4-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-3-基)氨基甲酸叔丁酯(315g)的二氯甲烷(3L)溶液中加入TFA(2.5kg)。在2小时内升温至室温后，使混合物浓缩，使残余物在氯仿与水之间分配。混合物用固体Na2CO3碱化至pH9。所得固体经过滤后用水洗涤，真空干燥，得到4-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-3-胺(190g，浅褐色固体)。
5℃下，向4-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-3-胺(40g)的THF(500ml)溶液中加入48％HBF4(200ml)。将所得混合物冷却至-10℃，加入NaNO2(13.8g)的水(15ml)溶液。将混合物于-5℃至-10℃搅拌2小时后，固体经过滤，悬浮于乙醚中，再次过滤后真空干燥，得到四氟硼酸4-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-3-重氮鎓(61g，浅黄色固体)。
向预热的萘烷溶液(1.2L，175-180℃)中分批加入上述化合物(61g)。将所得混合物于175-180℃搅拌20分钟后，在冰浴中冷却至室温。轻轻倒出溶剂，高真空下蒸发，得到浅黄色固体。将该固体和烧瓶内的黑色残余物溶于丙酮，并经硅胶吸附，进行快速色谱法纯化，得到8-氯-7-氟-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘(21g，白色固体)。
将8-氯-7-氟-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(1.2g)与HCl(6M，50ml)加热回流1小时。将混合物冷却至0℃，用氢氧化钠(50％)调节pH至7。固体经过滤，用水洗涤后，真空干燥，得到8-氯-7-氟-2-羟基-[1，5]二氮杂萘(1.0g)。
0℃下，向8-氯-7-氟-2-羟基-[1，5]二氮杂萘(1.03g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入DMAP(150mg)和2，6-二甲基吡啶(1.1ml)后，再加入三氟甲磺酸酐(1.3ml)。将混合物于0℃搅拌10分钟后，在室温下搅拌1小时。将混合物倒入饱和氯化铵溶液中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)，得到8-氯-7-氟-2-三氟甲磺酸酯-[1，5]二氮杂萘，定量收率。
向装有8-氯-7-氟-2-三氟甲磺酸酯-[1，5]二氮杂萘(2.0g)的DMF(20ml)溶液的20ml容器内加入氰化锌(1.7g)和四(三苯基膦)合钯(O)(500mg)。将混合物于115℃加热20分钟后，使混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶柱纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)，得到产物(800mg)。
将8-氯-7-氟-2-氰基-[1，5]二氮杂萘(800mg)在乙酸(30ml)中回流过夜。混合物经过滤，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，真空干燥，得到产物(200mg)。
0℃下，向8-羟基-7-氟-2-氰基-[1，5]二氮杂萘(200mg)的DMF(20ml)溶液中加入三溴化磷(0.170ml)。移开冰浴，将混合物在室温下搅拌1小时。再将混合物冷却至0℃后，倒入饱和碳酸钠溶液中，用水和乙醚洗涤，真空干燥，得到8-溴-7-氟-1，5-二氮杂萘-2-甲腈(60mg)。
实施例39-41
按实施例24的类似方法合成下列化合物，只是制备中间体38时不加入ZnBr2，得到脱卤产物，该产物进行随后的所有反应。
  实施例   化合物   1H NMR   ES(M+H)+   醛
  39   (3S，6S)-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-6-[2-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺   (300MHz，DMSO-D6)δppm 1.46-1.75(m，2H)1.94-2.18(m，2H)2.20-2.33(m，2H)2.95-3.10(m，2H)3.17-3.31(m，2H)3.40-3.54(m，J＝11.68Hz，1H)3.56-3.68(m，J＝11.11Hz，1H)4.06(s，3H)4.25(s，2H)4.36(dd，J＝15.45，4.90Hz，4H)7.16(s，1H)7.29(d，J＝9.23Hz，1H)7.62(d，J＝4.52Hz，1H)8.19(s，1H)8.28(d，J＝9.04Hz，1H)8.73(d，J＝4.33Hz，1H)9.37-9.68(m，2H)   436   2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛
  40   (3S，6S)-N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-6-[2-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺   (400MHz，DMSO-D6)δppm 1.66(m，2H)2.03(m，1H)2.17(m，1H)2.24-2.34(m，2H)3.04(m，1H)3.13(m，1H)3.21-3.33(m，2H)3.60(m，1H)3.91(m，2H)4.09(s，3H)6.47-6.56(m，1H)6.97(d，J＝16.17Hz，1H)7.21-7.29(m，1H)7.30-7.37(m，2H)7.50(ddd，J＝9.28，6.00，3.16Hz，1H)7.70(d，J＝4.55Hz，1H)8.33(d，J＝8.84Hz，1H)8.79(d，J＝4.55Hz，1H)9.58(m，2H)9.72(m，1H)   439   (2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙烯醛(FR2872164)
  41   6-[({(3S，6S)-6-[2-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮   (400MHz，DMSO-D6)δppm 1.65(m，1H)1.98-2.09(m，1H)2.11-2.23(m，1H)2.33(m，2H)3.06(s，1H)3.20-3.32(m，1H)3.68(m，1H)4.09(s，3H)4.25(m，2H)4.71(s，2H)7.22(d，J＝8.08Hz，1H)7.33(d，J＝9.09Hz，1H)7.47(d，J＝8.08Hz，1H)7.67(d，J＝4.55Hz，1H)8.31(d，J＝9.09Hz，1H)8.77(d，J＝4.55Hz，1H)9.59(m，2H)11.36(s，1H)   449   3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛
实施例42
(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-1-甲基哌啶-3-胺
Figure A20068002667100971
将实施例33(99mg)与LAH(0.340ml)的THF(5ml)溶液加热回流2小时。使反应物浓缩，用HPLC纯化(A：0.1％TFA/水；B：0.1％TFA/乙腈)，在冷冻干燥机中干燥，得到产物(21.7mg)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.77-2.17(m，3H)2.15-2.30(m，J＝5.65Hz，1H)2.34-2.55(m，J＝12.43Hz，2H)2.92(s，3H)3.13(s，1H)3.26-3.55(m，3H)3.75-3.94(m，J＝6.41Hz，1H)4.06(s，3H)4.44(s，2H)4.53(d，J＝14.88Hz，4H)7.19(d，J＝9.04Hz，1H)7.46(s，1H)8.08-8.21(m，1H)8.27(d，J＝9.23Hz，1H)8.67-8.79(m，1H)，
ES(M+H)+＝484。
实施例43
6-({[(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
向(2S，5S)-5-叠氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例24的中间体39)(125mg，0.328mmol)与THF(8ml)的悬浮液中加入二异丙基乙胺(DIEA)(0.126ml，0.72mmol)和甲磺酰氯(0.30ml)。在室温下搅拌过夜后，混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到130mg 8-{2-[(2S，5S)-5-叠氮基-1-(甲磺酰基)哌啶-2-基]乙基}-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘，为黄色油状物。
按实施例24的类似方法，将8-{2-[(2S，5S)-5-叠氮基-1-(甲磺酰基)哌啶-2-基]乙基}-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘还原(参见中间体38的条件)后，进行还原性胺化(参见中间体37的条件)，得到标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.73-1.89(m，2H)1.93-2.03(m，J＝7.72Hz，2H)2.03-2.20(m，J＝21.10Hz，2H)2.98(s，3H)3.16-3.34(m，3H)3.80(d，J＝14.88Hz，1H)4.05(s，3H)4.20(s，2H)4.69(s，2H)7.16(d，J＝8.10Hz，1H)7.31(d，J＝9.04Hz，1H)7.46(d，J＝8.10Hz，1H)8.30(d，J＝9.04Hz，1H)8.78(s，1H)8.82-9.09(m，2H)11.35(s，1H).
ES(M+H)+＝561。
实施例44
6-({[(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
按实施例43的类似方法，从(R)-(-)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯开始制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.51(dd，J＝51.05，13.19Hz，2H)1.67-1.85(m，2H)1.89-2.21(m，2H)2.63(s，1H)3.12(s，3H)3.15(s，2H)3.56-3.68(m，1H)3.74(d，J＝13.56Hz，2H)3.97(s，2H)4.03(s，3H)4.60(s，2H)6.91-7.09(m，1H)7.17-7.38(m，2H)8.27(d，J＝9.04Hz，1H)8.74(s，1H)11.19(s，1H).
ES(M+H)+＝561。
实施例45
6-[({(3S，6S)-1-乙酰基-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure A20068002667100981
向(2S，5S)-5-叠氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例24的中间体39)(185mg)与二氯甲烷(3ml)的悬浮液中加入三乙胺(0.25ml)和乙酰氯(0.07ml)。在室温下搅拌过夜后，混合物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，得到0.20g 8-{2-[(2S，5S)-1-乙酰基-5-叠氮基哌啶-2-基]乙基}-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘。
ES(M+H)+＝389。
按实施例24的类似方法，将8-{2-[(2S，5S)-1-乙酰基-5-叠氮基哌啶-2-基]乙基}-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘还原(参见中间体38的条件)后，进行还原性胺化(参见中间体37的条件)，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 1.80(m，1H)1.90-2.06(m，2H)2.16(s，3H)3.13(m，1H)3.53(m，1H)4.03(s，3H)4.28(m，3H)4.64(s，2H)7.07(d，J＝8.10Hz，1H)7.15(d，J＝9.23Hz，1H)7.31(d，J＝8.10Hz，1H)8.11(d，J＝9.04Hz，1H).
ES(M+H)+＝525。
实施例46
6-[({(3R，6R)-1-乙酰基-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b]1，4]噁嗪-3(4H)-酮
按实施例45的类似方法，从(R)-(-)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯开始制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.71(m，1H)1.98(m，3H)2.30(s，3H)2.71(m，1H)2.95(m，2H)3.29(m，2H)4.05(s，3H)4.27(m，1H)4.37(m，1H)4.50(s，2H)4.99(m，1H)7.04-7.20(m，3H)8.20(d，J＝8.85Hz，1H)8.67(s，1H).
ES(M+H)+＝525。
实施例47
((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙酸
向(2S，5S)-5-叠氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例24的中间体39)(274mg)与THF(4ml)的悬浮液中加入DIEA(0.30ml)和溴乙酸叔丁酯(0.12ml)。在室温下搅拌过夜后，再次加入溴乙酸叔丁酯(0.30ml)。搅拌过周末后，混合物用乙酸乙酯和水稀释。收集有机溶液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，得到{(2S，5S)-5-叠氮基-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-基}乙酸叔丁酯。
按实施例24的类似方法，使{(2S，5S)-5-叠氮基-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-基}乙酸叔丁酯还原(参见中间体38的条件)后，进行还原性胺化(参见中间体37的条件)，得到100mg((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙酸叔丁酯，(M+H)+＝597。
向((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(100mg)与二噁烷(1ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4M HCl/二噁烷(1ml)。搅拌6小时后，反应物用2N NaOH猝灭。残余物经浓缩后，用Gilson纯化(A：0.1％TFA/水；B：0.1％TFA/乙腈)。收集所需部分，真空浓缩，将其溶于最少量的甲醇中，用乙醚沉淀。白色固体经过滤后，用乙醚洗涤，得到47mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.57(m，2H)1.78(m，2H)1.91(m，1H)2.06(m，1H)2.84(m，2H)3.26(m，1H)3.86(m，2H)4.04(s，3H)4.64(s，2H)7.07(d，J＝8.08Hz，1H)7.30(d，J＝8.84Hz，1H)7.36(d，J＝8.08Hz，1H)8.29(d，J＝9.09Hz，1H)8.76(s，1H)11.26(s，1H).
ES(M+H)+＝541。
实施例48
((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸
按实施例47的类似方法制备，只是在还原性胺化步骤使用(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙烯醛(参见中间体37的条件)。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.63-1.98(m，3H)2.00-2.18(m，J＝20.25，9.51Hz，1H)2.21-2.46(m，2H)3.13-3.27(m，2H)3.27-3.44(m，3H)3.85(s，2H)4.06(s，3H)4.12(s，2H)6.40-6.61(m，1H)6.94(d，J＝16.01Hz，1H)7.17-7.37(m，2H)7.42-7.55(m，1H)8.30(d，J＝9.04Hz，1H)8.78(s，1H)9.68-9.96(m，1H).
ES(M+H)+＝531。
实施例49
((2R，5R)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸
按实施例48的类似方法，从(R)-(-)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯开始制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.56-1.96(m，4H)1.97-2.18(m，1H)2.19-2.41(m，2H)3.16-3.44(m，4H)4.00-4.13(m，5H)6.41-6.60(m，1H)6.83-7.04(m，1H)7.15-7.40(m，3H)7.43-7.55(m，1H)8.30(d，J＝9.04Hz，1H)8.78(s，1H)9.71(s，2H).
ES(M+H)+＝531。
实施例50
6-({[(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure A20068002667101011
向(2S，5S)-5-叠氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例24的中间体39)(145mg，0.38mmol)与THF(7.0ml)的悬浮液中加入DIEA(0.132ml)和氯乙酸甲氧基酯(methoxychloroacetate)(0.07ml)。在室温下搅拌30分钟后，混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到8-{2-[(2S，5S)-5-叠氮基-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-2-基]乙基}-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘(190mg，油状物)。
按实施例24的类似方法，使8-{2-[(2S，5S)-1-乙酰基-5-叠氮基哌啶-2-基]乙基}-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘还原(参见中间体38的条件)后，进行还原性胺化(参见中间体37的条件)，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.19(dd，J＝177.18，88.82Hz，1H)1.13-1.31(m，1H)1.41-1.63(m，J＝20.91Hz，2H)1.67-1.83(m，J＝11.68Hz，2H)1.84-2.10(m，3H)3.27(s，6H)3.92(s，2H)4.04(s，4H)4.64(s，2H)7.08(d，J＝6.41Hz，1H)7.31(d，J＝8.48Hz，1H)7.33-7.45(m，1H)8.28(d，J＝8.48Hz，1H)8.76(s，1H)11.26(s，1H).
ES(M+H)+＝555。
实施例51
2-((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙酸乙酯
向(2S，5S)-5-叠氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例24的中间体39)(180mg)与THF(7.0ml)的悬浮液中加入DIEA(0.197ml)和乙酰氧基乙酰氯(0.1.1ml)，将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到粗制的2-{(2S，5S)-5-叠氮基-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-基}-2-氧代乙酸乙酯(300mg，油状物)。
按实施例24的类似方法，使8-{2-[(2S，5S)-1-乙酰基-5-叠氮基哌啶-2-基]乙基}-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮杂萘还原(参见中间体38的条件)后，进行还原性胺化(参见中间体37的条件)，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.35-1.51(m，1H)1.71-1.87(m，1H)1.98-2.10(m，3H)2.13(s，2H)2.19(s，3H)3.12(d，J＝14.32Hz，1H)3.37(t，J＝8.10Hz，2H)3.53(s，1H)4.06(s，4H)4.27(s，2H)4.50(s，1H)4.59(d，J＝5.65Hz，2H)4.79(d，J＝14.51Hz，1H)4.96(dd，J＝26.66，14.41Hz，2H)7.01(d，J＝7.91Hz，1H)7.13(d，J＝9.04Hz，1H)7.23(s，1H)8.18(d，J＝9.04Hz，1H)8.68(s，1H).
ES(M+H)+＝583。
实施例52
6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-1-乙醇酰哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
将2-((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(实施例51)(100mg)与氨/甲醇搅拌48小时。反应物经过滤后，用甲醇洗涤，得到标题化合物(60mg)。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.35-1.62(m，2H)1.69-1.85(m，2H)1.86-1.99(m，2H)2.70(s，1H)3.10-3.27(m，3H)3.41-3.54(m，J＝13.00Hz，1H)3.66(s，2H)4.04(s，3H)4.08(s，1H)4.40-4.50(m，J＝4.90Hz，1H)4.59(s，2H)4.74(s，1H)7.00(d，J＝8.10Hz，1H)7.23-7.35(m，2H)8.27(d，J＝9.04Hz，1H)8.74(s，1H)11.17(s，1H).
ES(M+H)+＝541。
实施例53
(3R，6S)-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺
按实施例24的类似方法，使(2S，5R)-5-叠氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(参见中间体38的最少量原料)还原(参见中间体38的条件)后，进行还原性胺化(参见中间体37的条件)，脱保护，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.86(m，1H)2.05(m，2H)2.17(m，2H)2.36-2.46(m，1H)3.15(m，2H)3.28(m，3H)3.50(m，1H)3.83(m，1H)4.07(s，3H)4.15(m，2H)4.29(m，2H)4.38(s，2H)7.05(d，J＝9.09Hz，1H)7.09(s，1H)8.15(m，2H)8.58(s，1H).
ES(M+H)+＝454。
所引用的所有出版物，专利和专利文件都通过引用结合到本文中，虽然也有单独注明通过引用结合到本文的情况。本发明描述了各种具体和优选的实施方案和技术。然而，应当理解的是，在保持本发明的精神和范围的情况下，可以进行多种变动和修改。

Claims (17)

1.一种下式II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L为
Figure A20068002667100022
其中“”表示连接点，且其中
每个L任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：H、卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、羟基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、NHCO-(C1-C6)烷基、SO2(C1-C6)烷基、SO2NH(C1-C6)烷基或SO2N((C1-C6)烷基)2；
X为NHCO、N(C1-C6)烷基CO、CO-CR1R2、CR1R2-CO、NR1SO2、CR1R2-SO2或CR1R2-CR1R2，其中R1和R2在每次出现时独立地为H、羟基、(C1-C6)烷基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；或者
X为O-CR1R2、NR1-CR1R2，其中R1和R2为H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
Z不存在或者为C；
“------”为化学键或者不存在；
Rd为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、
Figure A20068002667100031
烷基、烷基、羟基(C1-C3)烷基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONH(C1-C6)烷基、三氟甲基、S(O)xR1，其中x为1或2，前提条件是如果Rd为H，且Z为C，则“------”为化学键；
Ry和Ry’各自独立地为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、CONH2、CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3或氨基，前提条件是如果Ry和Ry’为羟基、氨基或卤素，则它们不连接在同一个碳上，或者如果Ry和Ry’连接在同一个碳上，则它们构成C＝O；
Re为H、(C1-C6)烷基、
Figure A20068002667100033
烷基或
Figure A20068002667100034
烷基；
U为CH2、CH2CH2、CH＝CH或C≡C，其中每个氢可任选被氟或(C1-C6)烷基置换；
R为任选取代的芳基或单边稠合二环杂芳基，或者如果U为亚乙基、乙烯基或乙炔基，则R为任选取代的芳基或杂芳基，或者为杂芳基(C1-C6)烷氧基、杂芳基(C1-C6)烷硫基、杂芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂芳基(C1-C6)烷基氨基。
2.权利要求1的化合物，它是下式II-1的化合物：
Figure A20068002667100041
其中：
Z3、Z7和Z8为C或N，前提条件是如果Z7为N，则R2c不存在，和
R2a为H、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、卤素、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基。
3.权利要求1或2的化合物，其中
Figure A20068002667100042
其中“
Figure A20068002667100043
”表示连接点，Q为氢、氟或氯。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X为NHCO、CO-CH2、CH2CH2、O-CH2、CHOHCH2或NHCH2；
Ry和Ry’各自独立地为H或(C1-C6)烷基，或者与它们所连接的碳原子结合在一起构成C＝O；
R为苯并[1，2，5]噻二唑-5-基；R的其它具体取值包括：
4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基、2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、2-噻吩基硫基-甲基或2，5-二氟苯基乙烯基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，它是下式II-2的化合物：
Figure A20068002667100051
其中Rd为(C1-C6)烷基、
Figure A20068002667100052
烷基、
Figure A20068002667100053
烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2OMe或COCH2OH。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，它是下式II-3的化合物：
Figure A20068002667100061
其中
Rd为H、(C1-C6)烷基、烷基、
Figure A20068002667100063
烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2OMe或COCH2OH。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，它是下式II-4的化合物：
Figure A20068002667100064
其中Rd为H、(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、
Figure A20068002667100065
烷基、
Figure A20068002667100066
烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2OMe或COCH2OH。
8.权利要求1-4中任一项的化合物，它是下式II-5的化合物：
Figure A20068002667100071
其中Rd为H、(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、烷基或
Figure A20068002667100073
烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2OMe或COCH2OH。
9.一种下列化合物或其药学上可接受的盐：
(1)(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺；
(2)5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺；
(3)(2S，5S)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺；
(4)(4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-L-脯氨酰胺；
(5)(4R)-N-(6-氰基-1，7-二氮杂萘-4-基)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酰胺；
(6)(4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-L-脯氨酰胺；
(7)(4R)-N-(2-氰基喹啉-8-基)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酰胺；
(8)(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-1-甲基哌啶-3-胺；
(9)6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-1-乙醇酰哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(10)6-[({(3R，6R)-1-乙酰基-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(11)((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙酸；
(12)6-[({(3S，6S)-1-乙酰基-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(13)((2R，5R)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸；
(14)6-({[(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(15)((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸；
(16)(2R，5R)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(17)2-((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙酸乙酯；或
(18)(2S，5S)-5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)(甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺。
10.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-9中任一项的化合物及与之相混合的药学上可接受的辅助剂、载体或赋形剂。
11.一种治疗细菌感染的方法，该方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-9中任一项的化合物。
12.一种治疗需要这种治疗的温血动物例如人的细菌感染的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种用于抑制需要这种治疗的温血动物例如人的细菌DNA促旋酶的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
14.用作药物的权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人体内产生抗菌作用的药物中的用途。
16.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物例如人的细菌感染的药物中的用途。
17.一种制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，该方法包括以下步骤中的一种：
Figure A20068002667100091
与
Figure A20068002667100092
的Pd催化偶合，前者的Y为N-PG，PG为保护基，后者的X为选自卤素或三氟甲磺酰氧基的离去基团，然后除去BOC基团，通过还原性胺化加入U-R；
Figure A20068002667100101
与
Figure A20068002667100102
在Mitsunobu条件下偶合，然后除去BOC基团，通过还原性胺化加入U-R；或者
(c)用和
Figure A20068002667100104
形成酰胺，然后通过还原性胺化加入U-R。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103613530A (zh) * 2013-12-02 2014-03-05 江苏弘和药物研发有限公司 一种芴甲氧羰基-3-哌啶醇的合成方法
CN104220439A (zh) * 2012-04-27 2014-12-17 埃科特莱茵药品有限公司 制造萘啶衍生物的方法
CN105899487A (zh) * 2013-12-27 2016-08-24 株式会社Api 5-羟基哌啶-2-甲酸的制造方法

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY150958A (en) 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
CA2643962A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibiotic compounds
WO2007115947A1 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Glaxo Group Limited Pyrrolo-quinoxalinone derivatives as antibacterials
JP5171618B2 (ja) 2006-05-26 2013-03-27 富山化学工業株式会社 新規な複素環化合物またはその塩ならびにその中間体
BRPI0712430A2 (pt) * 2006-06-08 2012-07-03 Speedel Experimenta Ag piperidinas 2,5-di-substitìdas.
AU2008240764C1 (en) * 2007-04-20 2011-10-20 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing compounds as antibacterial agents
ATE520687T1 (de) 2007-06-15 2011-09-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-amino-6-(1-amino-ethyl)-tetrahydropyranderiva e
MX2010008922A (es) 2008-02-20 2010-09-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibioticos azatriciclicos.
BRPI0920895A8 (pt) 2008-10-07 2017-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos antibióticos de oxazolidinona tricíclica
WO2010043714A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
ES2435596T3 (es) 2008-12-12 2013-12-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 5-amino-2-(1-hidroxi-etil)-tetrahidropirano
US20120053350A1 (en) * 2009-04-30 2012-03-01 Ian Mangion Preparation of alkyl esters of n-protected oxo-azacycloalkylcarboxylic acids
SG10201507846YA (en) * 2010-04-02 2015-10-29 Senomyx Inc Sweet flavor modifier
US8829191B2 (en) * 2011-06-17 2014-09-09 Melanie Simone Ronsheim Processes for preparing heterocyclic compounds including trans-7-oxo-6-(sulphooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octane-2-carboxamide and salts thereof
MY179876A (en) 2011-08-12 2020-11-18 Firmenich Incorporated Sweet flavor modifier
US8933232B2 (en) 2012-03-30 2015-01-13 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole beta-lactamase inhibitors
WO2014152996A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form of a beta-lactamase inhibitor
US9120796B2 (en) 2013-10-02 2015-09-01 Cubist Pharmaceuticals, Inc. B-lactamase inhibitor picoline salt
EA031589B1 (ru) 2014-08-22 2019-01-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Трициклические азотсодержащие соединения для лечения инфекции, вызываемой neisseria gonorrhoeae
WO2016073251A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Senomyx, Inc. Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers
UY36851A (es) * 2015-08-16 2017-03-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos para uso en aplicaciones antibacterianas
HUE049547T2 (hu) 2016-06-08 2020-10-28 Acraf Új baktériumellenes szerek
EP4295852A2 (en) 2016-07-13 2023-12-27 Syros Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivatives as inhibitors of cyclin dependent kinase 7 (cdk7)
JP7210483B2 (ja) 2017-06-30 2023-01-23 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新規アザキノリン誘導体
MX2020001352A (es) 2017-08-09 2020-03-20 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
SI3676297T1 (sl) * 2017-09-01 2023-12-29 Denali Therapeutics Inc. Spojine, sestavki in postopki
TWI802591B (zh) 2017-09-14 2023-05-21 日商第一三共股份有限公司 具有環狀構造的化合物
CR20210426A (es) 2019-02-13 2021-09-30 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y métodos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9822450D0 (en) * 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
DE60125373T2 (de) * 2000-07-26 2007-10-18 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Aminopiperidin chinoline und ihre azaisosteren analoga mit antibakterieller wirkung
JP2004509885A (ja) * 2000-09-21 2004-04-02 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー 抗菌薬としてのキノリン誘導体
JP4887297B2 (ja) * 2004-09-24 2012-02-29 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規二環式抗生物質

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104220439A (zh) * 2012-04-27 2014-12-17 埃科特莱茵药品有限公司 制造萘啶衍生物的方法
CN104220439B (zh) * 2012-04-27 2016-08-24 埃科特莱茵药品有限公司 制造萘啶衍生物的方法
CN103613530A (zh) * 2013-12-02 2014-03-05 江苏弘和药物研发有限公司 一种芴甲氧羰基-3-哌啶醇的合成方法
CN103613530B (zh) * 2013-12-02 2015-08-19 江苏弘和药物研发有限公司 一种芴甲氧羰基-3-哌啶醇的合成方法
CN105899487A (zh) * 2013-12-27 2016-08-24 株式会社Api 5-羟基哌啶-2-甲酸的制造方法
CN107573277A (zh) * 2013-12-27 2018-01-12 株式会社Api 5‑羟基哌啶‑2‑甲酸的制造方法
CN105899487B (zh) * 2013-12-27 2018-10-19 株式会社Api 5-羟基哌啶-2-甲酸的制造方法
CN107573277B (zh) * 2013-12-27 2020-10-16 株式会社Api 5-羟基哌啶-2-甲酸的制造方法

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