TW201309689A - 含胺基之吡咯啶酮衍生物 - Google Patents

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Hiroaki Inagaki
Tetsunori Fujisawa
Masao Itoh
Aki Yokomizo
Toshifumi Tsuda
Saito Higuchi
Biswajit Das
Rita Katoch
Dilip J Upadhyay
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

本發明之課題係提供一種對於革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、及該等之抗藥性菌，顯示範圍廣泛之強力抗菌活性、安全性優異之藥劑。本發明之解決方法為一種於分子兩端具有雙環性雜環基Ar1、Ar2之式(I)所示之化合物或其鹽：□R：氫原子、羥基、鹵原子；m：0、1、2；n：0、1；Ar1：□Aa：氮原子、C-Ra；Ab：氮原子、C-Rb；Ac：氮原子、C-Rc；Ra、Rb、Rc：氫原子、烷基；R1、R2：氫原子、烷氧基、鹵烷氧基、鹵原子、氰基；Ar2：□

Description

含胺基之吡咯啶酮衍生物
本發明係關於一種對於革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌具有優異之抗菌活性，且安全性亦優異之新穎化合物、其鹽、或該等之水合物、以及含有該等之抗菌劑。
於醫療現場，迄今以來使用各種抗生素或合成抗菌劑以治療感染症。惟，近年來，出現美西西林(Methicillin)耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)、萬古黴素耐受性腸球菌(VRE)、盤尼西林耐受性肺炎球菌(PRSP)、奎諾酮(Quinolone)耐受性大腸菌、碳青黴烯(carbapenem)耐受性肺炎桿菌、或多重抗藥性綠膿桿菌等之抗藥性菌。此等抗藥性菌因對於許多既存抗生素、抗菌劑具有耐受性，感染此等抗藥性菌之患者的治療已成為世界性之重要課題。
因此，例如：開發具有與既存抗菌劑不同構造之不同範疇的抗菌劑亦受到期待。
作為如此不同範疇的抗菌化合物，已知有：具有2個亦可為雜環之芳香環、且作為鍵結此等之結構部分而包含唑啉酮(Oxazolidinone)等之雜環結構的化合物群(參照例如：專利文獻1至12)。惟此等結構之化合物，被認為使用於臨床上必須進一步提升安全性。再者，於具有上述結構之化合物中，尚未知具有藉由包含吡咯啶酮之結構部分而鍵結有2個芳香環之結構的化合物。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 國際公開第2002/50040號小冊
專利文獻2 國際公開第2004/50036號小冊
專利文獻3 國際公開第2008/26172號小冊
專利文獻4 國際公開第2008/126024號小冊
專利文獻5 國際公開第2008/126034號小冊
專利文獻6 國際公開第2009/77989號小冊
專利文獻7 國際公開第2009/104147號小冊
專利文獻8 國際公開第2009/104159號小冊
專利文獻9 國際公開第2010/15985號小冊
專利文獻10 國際公開第2010/41194號小冊
專利文獻11 國際公開第2010/41218號小冊
專利文獻12 國際公開第2010/41219號小冊
對於革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、及該等抗藥性菌顯示範圍廣泛之強力抗菌活性、且安全性亦優異之藥劑的開發受到期待。
本發明者人等戮力進行檢討之結果發現：下述式(I)所示之化合物或其鹽、或該等之水合物，其係於分子兩端具有2個雜芳基，且鍵結此等之結構部分中含有吡咯啶酮之構造，而對於革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌顯示範圍廣泛且強力之抗菌活性、並兼具優異之安全性，而完成本發明。
即本案發明係關於：
[1]下述之式(I)所示之化合物或其鹽：
[式中，R表示氫原子、羥基、或鹵原子；m表示整數之0、1、或2；n表示整數之0或1；Ar1表示下式： 所示之雙環性雜環基，式中Aa表示氮原子或C-Ra；Ab表示氮原子或C-Rb；Ac表示氮原子或C-Rc；Ra、Rb、及Rc分別獨立表示氫原子或碳數1至6之烷基；R1及R2分別獨立表示氫原子、碳數1至6之烷氧基、碳數1至6之鹵烷氧基、鹵原子、或氰基；Ar2表示下式： 所示之雙環性雜環基之一]。又，本案發明進一步亦關於以下各者。
[2]如[1]記述之化合物或其鹽，其中Ar1為選自下式：
[式中，R1、R2、Ra、Rb、及Rc與先前定義相同]
所示之雙環性雜環基之基團。
[3]如[2]記述之化合物或其鹽，其中Ra、Rb、及Rc分別獨立表示氫原子或甲基。
[4]如[3]記述之化合物或其鹽，其中Rb及Rc為氫原子。
[5]如[1]記述之化合物或其鹽，其中Ar1為選自下式：
[式中，R1、R2、Ra、Rb、及Rc與先前定義相同]
所示之雙環性雜環基之基團。
[6]如[1]記述之化合物或其鹽，其中Aa為氮原子。
[7]如[6]記述之化合物或其鹽，其中Ar1為選自下式：
[式中，R1、R2、Rb、及Rc與先前定義相同]
所示之雙環性雜環基之一。
[8]如[6]或[7]記述之化合物或其鹽，其中Rb及Rc為氫原子。
[9]如[1]至[8]中任一項記述之化合物或其鹽，其中m為1或2、m與n的和為1或2。
[10]如[1]至[9]中任一項記述之化合物或其鹽，其中R1為碳數1至6之烷氧基。
[11]如[1]至[10]中任一項記述之化合物或其鹽，其中R1為甲氧基。
[12]如[1]至[11]中任一項記述之化合物或其鹽，其中R為氫原子或羥基。
[13]一種醫藥，其係含有如[1]至[12]中任一記述之化合物或其鹽。
[14]一種感染症治療藥，其係含有如[1]至[12]中任一記述之化合物或其鹽。
[15]一種感染症之治療方法，其特徵為投予如[1]至[12]中任一記述之化合物或其鹽、等。
本案發明之化合物係於分子兩端具有2個雜芳基、且於鍵結此等之結構部分中包含吡咯啶酮之結構的化合物或其鹽、或該等之水合物，對於革蘭氏陽性菌及革蘭 氏陰性菌顯示範圍廣泛且強力之抗菌活性、且安全性亦優異、而可望對於感染症治療及/或預防發揮優異之效果且有用。
發明之實施形態
以下詳細說明本發明。
式(I)所示之結構的化合物係於分子兩端具有雙環性之芳香族雜環基(雜芳基；本案中有時分別以Ar1或Ar2表示)，且該2個雜芳基係經由包含吡咯啶酮結構部分之結構部分而鍵結。2個雜芳基係具有6-6之稠合環結構，且具有1至4個雜原子作為環之構成成分。
Ar1之情形，係於1、2位形成醯胺結構而成為2-側氧基(oxo)結構之環狀醯胺結構。此醯胺結構所含之氮原子係成為鍵結至Ar2之鍵結結構的鍵結位置。
Ar2雖具有1,4-苯并(benzoxazine)結構，但具有3、4位成為醯胺結構之環狀醯胺結構、且具有3-側氧基結構。Ar2係於其6位，直接鍵結在吡咯啶酮，該吡咯啶酮係包含於鍵結至Ar1之鍵結結構部分，且進一步係鍵結於此吡咯啶酮之氮原子(又，此等位置號碼係表示Ar1係Aa~Ac為C-H的情形時之結構、Ar2為1,4-苯并之結構的位置號碼)。
於雙環性芳香族雜環基Ar1中，Aa、Ab、Ac或為構成此雙環性芳香環之氮原子、抑或為具有取代基Ra、Rb、Rc而構成環之碳原子。
其中，Ra、Rb、及Rc分別獨立表示氫原子或碳數1至6之烷基。作為此烷基，可為碳數1至6之直鏈狀、分枝狀之任一者。作為如此烷基可列舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。作為烷基，較佳為甲基、乙基、特別佳為甲基。作為Ra、Rb、及Rc，分別獨立表示氫原子或甲基較佳、更佳為氫原子。
作為如此之Ar1，下述者較佳，
[式中，R1、R2、Ra、Rb、及Rc與先前定義相同]，更具體而言較佳者為：
進一步，作為Ar1更佳為下述者：
[式中，R1、R2、Ra、Rb、及Rc係與先前定義相同]，更具體而言為下述者： 進一步作為Ar1較佳為下述者：
[式中，R1、R2、Rb、及Rc係與先前定義相同]，更具體而言為下述者：
進一步，Ar1中雖存在取代基R1及R2，但作為R1及R2只要係選自於氫原子、碳數1至6之烷氧基、碳數1至6之鹵烷氧基、鹵原子、或氰基之取代基均可。
R1或R2為烷氧基時，形成此烷氧基之烷基為碳數1至6者，而直鏈狀、分枝狀之任一者均可。作為如此烷基可列舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。作為烷氧基，較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、特別佳為甲氧基。
R1或R2為碳數1至6之鹵烷氧基時，作為鹵烷氧基只要上述烷氧基中之鹵原子係經取代者即可。作為所取代之鹵原子，較佳為氯原子或氟原子、更佳為氟原子。鹵原子之取代數1以上即可，特別於氟原子之情形亦可為過取代。取代位置雖無特別限定，但更佳為末端之碳原子上。作為鹵烷氧基，較佳為氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。其中較佳為二氟甲氧基。
R1或R2為鹵原子時，較佳為氟原子或氯原子、更佳為氟原子。
作為Ar2，較佳為下述者：
針對將上述2個雜芳基Ar1及Ar2予以鍵結之結構加以記述。此結構中包含吡咯啶酮係本發明化合物的特徴之一。作為吡咯啶酮較佳為2-吡咯啶酮。此吡咯啶酮較佳為：雜芳基中之Ar2係鍵結於氮原子上之結構。進一步，於吡咯啶酮環之碳原子，係經由進一步之鍵結部分而與另一雜芳基Ar1相連接。而此2-吡咯啶環上之鍵結至Ar1之鍵結部分的鍵結位置係以4位較佳。又，關於於此吡咯啶4位之鍵結，雖產生2種異構物，但均包含於本案發明。
鍵結至Ar1之鍵結部分的特徵為包含胺基。此胺基較佳為：直接鍵結於2-吡咯啶酮之4位或經由1個亞甲基而鍵結。
自此胺基起之鍵結至Ar1之鍵結部分係由碳數2至4之亞甲基鏈所構成。進一步，於此亞甲基鏈上亦可存在有取代基R。作為此亞甲基鏈，較佳為：碳數3之亞甲基鏈鍵結於胺基之結構。此亞甲基鏈上存在有取代基時，較佳為：自胺基起第2個亞甲基上存在有取代基之結構。
作為亞甲基鏈上之取代基R，較佳為羥基或氟原子、更佳為羥基，而該亞甲基鏈係自胺基起之鍵結至Ar1之鍵結部分。此等取代基存在時，雖存在有光學異構物，但任一異構物均可。
作為如此之本案發明之化合物係由下述結構者所建構：Ar1-CH2-CH2-NH-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH2-CH2-NH-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CHF-CH2-NH-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH2-CHF-CH2-NH-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH(OH)-CH2-NH-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH2-NH-CH2-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CHF-CH2-NH-CH2-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH2-CHF-CH2-NH-CH2-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)。[(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)係表示Ar2為鍵結於1位之2-吡咯啶酮的4位成為鍵結位置]
此等中更佳者為以下結構：Ar1-CH2-CH2-CH2-NH-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CHF-CH2-NH-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH2-CHF-CH2-NH-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH2-NH-CH2-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
Ar1-CH2-CHF-CH2-NH-CH2-(2-吡咯啶酮-1-Ar2-4-基)
作為本案發明之較佳化合物可列舉下述者：6-(4-{[4-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丁基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮；6-(4-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮； 6-[(4S)-4-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4S)-4-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-甲氧基-4-(4-{[5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-基]胺基}丁基)吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-({[2-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-({[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮；3-甲氧基-5-[2-({[(3R)-5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)乙基]吡啶[2,3-b]吡-6(5H)-酮；6-[(4R)-4-({[2-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮； 6-[(4R)-4-({[2-(7-氟-2-側氧基-1,5-啶-1(2H)-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-({[2-羥基-3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-({[(2S)-2-羥基-3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-({[2-氟-3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-{[(2S)-2-羥基-4-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丁基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4S)-4-{[(2S)-2-羥基-4-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丁基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-{[(2R)-2-羥基-4-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丁基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4S)-4-{[(2R)-2-羥基-4-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丁基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮； 6-(4-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；3-甲氧基-5-(3-{[5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-基]胺基}丙基)吡啶[2,3-b]吡-6(5H)-酮；6-(4-{[4-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丁基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-甲氧基-4-(3-{[5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-基]胺基}丙基)吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮6-((4R)-4-({[3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4S)-4-({[3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-({[3-(6,7-二氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-({[3-(6-氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮； 6-[(4R)-4-{[3-(6,7-二氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-{[3-(7-氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4S)-4-{[3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-{[3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-({[3-(7-氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-{[3-(3-甲氧基-6-側氧基吡啶[2,3-b]吡-5(6H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮；6-[(4R)-4-({[3-(3-甲氧基-6-側氧基吡啶[2,3-b]吡-5(6H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮。
其次針對本發明化合物之製造法加以說明。
本發明之通式(1)所示之化合物(以下有時簡稱為化合物1。關於其他編號之結構式的化合物亦同樣)係藉由各種方法而製造，但例如可藉由下述方法而製造。
例如：可藉由於醛化合物之化合物2與胺化合物之化合物3之間進行還原烷化反應(還原胺化反應)而製造(途徑1)。即，可經由將化合物2與3之反應所暫時生成之亞胺(imine)化合物、或亞胺鎓(iminium)化合物予以還原而轉換為化合物1。此反應之進行亦可為一鍋(one-pot)反應、亦可為逐步式(step-wise)反應，任一者均可。
此反應可根據記載於Advanced Organic Chemistry第4版(Jerry March著)、第898~900頁、1991年、John Wiley & Sons Inc.等之方法或以此為準之方法而進行。作為此反應所使用之還原劑，可較佳使用氫化錯化合物。作為氫化錯化合物較佳為含硼化合物，可列舉例如：氫硼化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyhydroborate)、氰基硼氫化鈉等。又，亦可較佳使用接觸還原等，其係使用鈀碳(palladium on carbon)、雷氏鎳(Raney nickel)、氧化鉑或鈀黑等之金屬觸媒。作為還原反應，經由含硼氫化錯化合物之還原較簡便而可較佳使用。
反應溫度，亞胺．亞胺鎓離子形成反應、還原反應皆可於-100℃至150℃之範圍內進行，而較佳為於-20℃至50℃之範圍內進行。
化合物2及3所具有之各種官能基，於本反應期間，因應所欲亦可經適當之保護基保護，並可於反應後進行去保護而轉換為化合物1。
又，如以下所示，化合物1亦可藉由使具有脫離基L1之化合物4與化合物5反應，進行吡咯啶酮化合物之胺基的烷化反應而製造(途徑2)。
此反應可根據記載於Advanced Organic Chemistry第4版(Jerry March著)、第411~413頁及第425~427頁、1991年、John Wiley & Sons Inc.、或Chemical Communications、2004年、第353~359頁等之方法或以此為準之方法進行。此反應通常係於鹼存在下進行，但作為所使用之鹼，可列舉例如：碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹼、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等之有機鹼、或氫化鈉、N,N-二異丙醯胺鋰、六甲基二矽氮烷二矽氮烷鋰、六甲基二矽氮烷鈉、六甲基二矽氮烷鉀等。
反應可於-100℃至150℃之範圍內進行、較佳為於-20℃至150℃之範圍內進行。
P1亦可為氫，但亦可為保護基。作為如此之保護基可為：苄基、二苯甲基(benzhydryl)、三苯甲基(trityl)等之芳烷基型保護基、甲醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基等之醯基型(烷羰基、芳烷羰基、芳羰基等)保護基、苄氧羰基、第三丁氧羰基等之烷基、芳烷氧羰基型保護基、甲苯磺醯基(tosyl)、對甲苯基(nosyl)、第三丁基亞磺醯基、磺基等之保護基。如此之保護基可於本烷基反應後，以適當之條件予以去保護而轉換為化合物1。作為脫離基L1，除鹵原子外，亦可為甲磺醯氧基(mesyloxy)、甲苯磺醯氧基、三氟乙醯氧基、三氟甲磺醯氧基等之脫離基。
化合物4及5所具有之各種官能基，因應所欲於本反應期間，亦可經適當之保護基保護。此時，可於反應後予以去保護而轉換為化合物1。
進一步，如以下所示，化合物1亦可於內醯胺化合物6與化合物7之間進行交叉耦合(cross coupling)反應，並藉由於內醯胺化合物之氮原子上導入芳香環而製造(途徑3)。
此反應可根據記載於Strategic Applications of Name Reactions in Organic Synthesis(L.Kuerti等編集)、第70~71頁、2005年、Elsevier Inc.、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions第2卷、第二版(Armin de meijere等編集)、第699~760頁、2004年、WILEY-VCH Verkag GmbH & Co.KGaA出版、或Journal of the American Chemical Society、第124卷、第25期、第7421~7428頁、2002年等之方法或以此為準之方法而進行。
X1除氯、溴、碘等之鹵原子外，亦可為甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等。
化合物6及7所具有之各種官能基，因應所欲，於本反應期間亦可經適當之保護基保護、並可藉由於反應後予以去保護而轉換為化合物1。
此耦合反應，只要係於金屬原子與配位化合物所組成之觸媒化合物存在下進行即可。作為組成觸媒之金屬，可列舉例如：鈀、銅等。此等金屬可以例如：乙酸鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、碘化銅(I)等之形態下添加於反應混合物。作為組成觸媒化合物之配位體，例如觸媒金屬為鈀時，可列舉：BINAP、S-Phos等；例如觸媒金屬為銅時，可列舉：N,N’-二甲基乙二胺、反式-1,2-環己二胺等。觸媒化合物亦可於反應前混合製備、亦可於反應混合物中分別添加而使其於反應混合物中生成。此耦合反應，除觸媒化合物外，於鹼存在下進行較佳，而作為所使用之鹼，較佳為例如：碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等之無機鹼。
反應可於0℃至250℃之範圍內進行，較佳為於50℃至150℃之範圍內進行。
又，亦可取代稠合環結構之化合物7，而使用單環結構之化合物8與化合物6進行交叉耦合反應，其後將官能基R11及R12予以轉換而建構為稠合環結構並轉換為化合物1(途徑4)。R11，例如：只要係其後可轉換為胺基之硝基或鹵原子等即可；R12，例如：只要係除氫或適當之保護基外，烷氧羰基甲基等即可。例如：R11為硝基、R12為烷氧羰基甲基時，可藉由於鐵/乙酸存在下進行加熱處理、或接觸還原反應而轉換為化合物1。
[式中，Ad表示氮原子或C-H]
又，如以下所示，化合物1亦可藉由使化合物9與化合物10反應，於環狀醯胺之氮原子上進行烷化反應而製造(途徑5)。
此反應可根據記載於Advanced Organic Chemistry第4版(Jerry March著)、第425~427頁、1991年、John Wiley & Sons Inc.等之方法或以此為準之方法進行。
此反應只要於鹼存在下進行即可，但作為所使用之鹼，可列舉例如：碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等之無機鹼 、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等之有機鹼、或氫化鈉、N,N-二異丙醯胺鋰、六甲基二矽氮烷鋰、六甲基二矽氮烷鈉、六甲基二矽氮烷鉀等。
反應可於-100℃至200℃之範圍內進行、較佳為於-20℃至150℃之範圍內進行。
脫離基L2，除鹵原子外，亦可為：甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟乙醯氧基、三氟甲磺醯氧基等之脫離基。
化合物9及10所具有之各種官能基，因應所欲，於本反應期間亦可經適當之保護基保護、並可於反應後進行去保護而轉換為化合物1。
又，化合物1於n=1時，如以下所示，可藉由於胺化合物之化合物11與醛化合物之化合物12之間進行還原烷化反應(還原胺化反應)而製造。進一步，此外可藉由於亦可經保護基P2保護之化合物13與具有脫離基L3之化合物14之間進行烷化反應而製造(途徑6)。還原烷化反應(還原胺化反應)，可根據上述自化合物2與胺化合物3製造化合物1之相同方法而進行。又，烷化反應，可根據自化合物4與化合物5製造化合物1之相同方法而進行。其中P2亦可為氫，但亦可為：苄基、二苯甲基、三苯甲基等之芳烷基型保護基、或甲醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基等之醯基型保護基、苄氧羰基、第三丁氧羰基等之烷基、芳烷氧羰基型保護基、或甲苯磺醯基、對甲苯基、第三丁基亞磺醯基、磺基等之保護基。如此之保護基可於本烷基化反應後，於適當之條件下去 保護而轉換為化合物1。脫離基L3，除鹵原子外，亦可為：甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟乙醯氧基、三氟甲磺醯氧基等之脫離基。
化合物11、12、13及14所具有之各種官能基，於本反應期間，因應所欲亦可經適當之保護基保護、並可於反應後經由去保護而轉換為化合物1。
又，如以下所示，化合物1於R1為羥基時，可藉由於環氧乙烷化合物之化合物15與亦可經保護基P3保護之胺化合物的化合物16之間進行反應而製造(途徑7)。此反應可根據記載於Advanced Organic Chemistry第4版(Jerry March著)、第416頁、1991年、John Wiley & Sons Inc.等之方法或以此為準之方法而進行。
此反應，可於適當之溶劑存在下、或未存在下而進行，又亦可添加適當之試藥而進行。作為溶劑，可使用：甲醇、乙醇、異丙醇等之醇類、四氫呋喃、1,4-二 烷、1,2-二甲氧基丙烷等之醚類、甲苯、苯等之芳香族烴類、乙酸乙酯等之酯類或水、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等，進一步可將此等作為混合溶劑使用。作為可添加之試藥，除可使用：氯化氫、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸等之布氏酸(Brnsted acid)類、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫等之鹼類、四氟硼酸鋰、過氯酸鋰、三氟甲磺酸鐿(III)、氯化鉍(III)、氯化鋅(II)等之路易士酸類以外，亦可使用：氫化鈉、二異丙醯胺鋰、六甲基二矽氮烷鋰、六甲基二矽氮烷鈉、六甲基二矽氮烷鉀、P4-偶磷氮等之強鹼。
反應可於-100℃至200℃之範圍內進行、較佳為於-80℃至150℃之範圍內進行。
其中P3亦可為氫，但亦可為：苄基、二苯甲基、三苯甲基等之芳烷基型保護基、或甲醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基等之醯基型保護基、苄氧羰基、第三丁氧羰基等之烷基、芳烷氧羰基型保護基、或甲苯磺醯基、對甲苯基、第三丁基亞磺醯基、磺基等之保護基。如此之保護基可於本反應後，於適當之條件下予以去保護而轉換為化合物1。
化合物15及16所具有之各種官能基，於本反應之期間，因應所欲，亦可經適當之保護基保護、並於反應後經由去保護而轉換為作為目的之化合物1。
其次，針對各合成中間體化合物之製造方法加以記述。
[化合物2]
化合物2可根據例如：記載於國際公開第2009/104159小冊之方法或以此為準之方法而進行(途徑8)。即，例如：可藉由於甲醯基係經1,1-二甲氧乙烷(dimethylacetal)等之保護基保護之化合物17與化合物9之間進行烷化反應、並將所得到之化合物18之甲醯基保護基予以去保護而製造化合物2。脫離基L4除鹵原子外，亦可為甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟乙醯氧基、三氟甲磺醯氧基等之脫離基。
又，可藉由於羥基係經保護基P4保護之化合物19與化合物9之間進行烷化反應、並將所得到之化合物20之保護基P4予以去保護、將羥基氧化為甲醯基而製造化合物2。此等化合物9、17、18、19、及20所具有之各種官能基，因應所欲，亦可於此等反應之期間經適當之保護基保護、並可於適當之階段去保護。
又，亦可藉由例如：藉由不飽和化合物之化合物21或23等進行化合物9之烷化反應，並針對所得到之化合物22之不飽和鍵進行氫硼化/氧化、或針對化合物24進行二醇化/氧化斷裂等之反應而製造化合物2(途徑9)。其中，R13及R14為氫或烷基等。此等化合物9、21、22 、23及24所具有之各種官能基，因應所欲，亦可於此等反應之期間經適當之保護基保護、並可於適當之階段予以去保護。
途徑9中之化合物9可根據記載於例如：國際公開第2006/134378小冊、國際公開第2006/137485小冊、國際公開第2009/1126小冊等之方法或以此為準之方法而製造。
化合物17、19、21、及23之中，有若干為市售者而得以利用；又，即使關於未經市售者，亦可藉由一般習知之有機合成化學之方法由市售之試藥加以製造。
[化合物3]
化合物3可於化合物25與化合物8之間進行交叉耦合反應，並將所得到之化合物26之官能基R11及R12予以轉換而製造。或可藉由於化合物25與化合物7之間進行交叉耦合反應而製造(途徑10)。其中保護基P5及P6為氫或保護基，當為保護基時，可於適當之階段予以去保護。此等交叉耦合反應之反應條件如先前所述，可使用與自化合物6與7製造化合物1之反應條件、自化合物6與8製造化合物1之反應條件相同之反應條件。化合物7、8、25、及26所具有之各種官能基，因應所欲 ，亦可於此等反應之期間經適當之保護基保護，並可於適當之階段予以去保護。
化合物7及8可根據記載於例如：國際公開第2010/41194小冊、國際公開第2007/118130小冊、國際公開第2007/16610小冊等之方法或以此為準之方法而製造。
化合物25，於n=0時(化合物28)，雖亦有市售者，亦可轉換自例如：化合物27等之市售之4-羥基-2-吡咯啶酮衍生物(途徑11)。具體而言，例如：可藉由針對化合物27進行甲磺醯化、疊氮化、疊氮基之還原等一連串之反應而轉換為化合物28。成為原料之市售4-羥基-2-吡咯啶酮衍生物，內醯胺部分亦可經適當保護、又該保護基亦可於適當之階段去保護。又，本4-羥基-2-吡咯啶酮衍生物亦可為光學異構物，而可藉由使用它製造具光學活性之化合物1。又，化合物28可藉由自一級胺之化合物29與伊康酸30合成化合物31、並將其羧基轉換為胺基而製造。化合物28、29、30、及31所具有之各種官能基，因應所欲，亦可於此等反應之期間經適當之保護基保護、並於適當之階段予以去保護即可。
作為化合物29，可較佳使用例如：4-甲氧苯胺、苯甲胺、或具光學活性之1-苯乙胺、1-(4-甲氧苯基)乙胺等，其P7部分係具有可於之後得以去保護之保護基的功能。又，藉由使用具光學活性之化合物作為化合物29，可於例如：化合物31、或其酯體等之階段，輕易將基於吡咯啶4位之立體構形的立體異構物予以分離。即使使用非光學活性之化合物時，亦可藉由使用管柱層析將立體異構物予以分離，該管柱層析係使用可將光學異構物予以分離之管柱。自化合物29及30合成化合物31，可藉由將化合物29及31之混合物予以加熱、或將該等與苯、甲苯、水、及醇等適當之溶劑共同加熱等之處理而合成。此時，亦可使甲苯磺醯酸等適當之觸媒共存；又，亦可進行以下處置，即：使用迪安-斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)等去除反應所產生之水。化合物31之羧基轉換為胺基可藉由例如：酸疊氮合成/庫爾提斯重排反應(Curtius rearrangement)/胺甲酸酯合成(使用苯甲醇、第三丁醇之Cbz保護、或Boc保護胺基之合成)/去保護等之一連串反應而進行。又，亦可將羧基轉換為醯胺基後，使用霍夫曼重排反應(Hofmann rearrangement)等而進行。P7基之去保護，可藉由例如：對於4-甲氧苯基、1-(4-甲氧苯基)乙基等，係以使用硝酸鈰銨(IV)(Ceric ammonium nitrate(IV))等之氧化條件、或使用三氟乙酸等之酸性條件等而進行；而對於苄基、1-苯乙基等，係藉由伯奇還原反應(Birch reduction)等之反應條件而進行。
又，化合物25於n=1時(化合物33)，有時亦有市售者，亦可轉換自例如：化合物32等之市售4-(羥甲基)-2-吡咯啶酮衍生物(途徑12)。具體而言，例如：可藉由針對化合物32進行甲磺醯化、疊氮化、疊氮基之還原等一連串之反應而轉換為化合物33。成為原料之市售4-(羥甲基)-2-吡咯啶酮衍生物，內醯胺部分亦可經適當保護、又該保護基亦可於適當之階段去保護。又，本4-(羥甲基)-2-吡咯啶酮衍生物亦可為光學異構物，而可藉由使用它製造具光學活性之化合物1。化合物32有時亦有市售者，但可藉由例如：自一級胺之化合物29與伊康酸30合成化合物31，並將其羧基予以還原而合成。此還原反應可使用：得以將羧基轉換為羥甲基之一般還原條件；又，亦可經由羧酸酯體予以還原。
又，化合物3可藉由於亦可經保護之羥基化合物34與化合物7或化合物8之間進行交叉耦合反應，並於適當之階段將羥基轉換為胺基而製造(途徑13)。其中保護基P8為氫或保護基，若為保護基時可於適當之階段去保護。此等交叉耦合反應之反應條件可使用於先前所述，與自化合物6與7製造化合物1之反應條件、自化合物6與8製造化合物1之反應條件相同之反應條件。化合物7、8、34、35、及36所具有之各種官能基，因應所欲，亦可於此等反應期間經適當之保護基保護，並可於適當之階段去保護。
化合物34有若干業經市售而得以利用；又，即使關於未經市售者，亦可藉由一般習知之有機合成化學之方法，由化合物31或32等或市售試藥加以製造。
[化合物4]
化合物4可根據與化合物2之製造法類似之方法而製造(途徑14)。即，例如：可藉由為化合物2之合成中間體之化合物18的脫縮醛化/醛官能基之還原，轉換為醇化合物之化合物37，其後，藉由將化合物37之羥基轉換為脫離基而製造。得到此化合物37就得到化合物4而言雖然簡便，亦可藉由將同樣為化合物2之合成中間 體之化合物20之羥基予以去保護而得到化合物37。進一步，亦可藉由為化合物2之合成中間體之化合物22的氫硼化、或同樣為化合物2之合成中間體之化合物24的臭氧氧化/還原處理、或二醇化/氧化斷裂/醛基還原而合成化合物37。另一方面，亦可藉由針對化合物9，使用具有2個脫離基之化合物38進行專一性烷化反應而製造化合物4。
又，於一連串反應之期間，任一化合物，該等所具有之各種官能基，均可因應所欲亦可經適當之保護基保護、並可於其後適當之階段去保護。
途徑14中之化合物38，有若干業經市售而得以利用；又，即使關於未經市售者，亦可根據一般習知之有機合成化學之方法由市售試藥加以製造。
[化合物5]
化合物5，有時為化合物3本身，亦可根據與化合物3之製造方法相同的方法、或輕易轉換自化合物3。
[化合物6]
化合物6，可藉由於化合物39等之亦可經保護之吡咯啶酮衍生物與化合物2之間進行還原胺化(還原烷化)反應而製造。又，亦可藉由於化合物4與化合物39等之間進行烷化反應而製造(途徑15)。P9及P10為保護基，在不影響反應之情形下亦可為氫。P10較佳為：其後得以去保護之醯基、烷氧羰基、苄基、經取代之苄基、1-苯乙基、1-(經取代)苯乙基等。P9除苄基等之芳烷基系保護基外，亦可為將化合物39使用於烷化反應之際，得以將陰離子安定化之各種醯基、烷氧羰基、磺醯基(sulfonyl)、亞磺醯基等之保護基。任一化合物，該等之各種官能基，均可因應所欲，於此等反應期間經適當之保護基保護、並可於其後適當之階段去保護。
又，化合物6亦得以藉由於亦可經保護之吡咯啶酮化合物39等，與化合物38、41、42、及43等適當之化合物之間進行還原烷化或烷化等之反應，並因應必要進行保護基之去保護、轉換為脫離基，而轉換為化合物44，其後再藉由與化合物9進行烷化反應而製造(途徑16) 。P11亦可為醇之保護基、而在不影響反應之情形下亦可為氫。任一化合物，該等所具有之各種官能基，均可因應所欲，亦可於此等反應期間經適當之保護基保護、並可於其後適當之階段去保護。
途徑15及16中之化合物39，有時為前述之化合物25本身，亦可由化合物25、或根據合成化合物25之相同方法而合成。又，化合物41、42、及43有若干業經市售而得以利用；又，即使關於未經市售者，可根據一般習知之有機合成化學之方法由市售試藥加以製造。
又，化合物6於n=1時，可藉由於化合物11與化合物46之間的還原烷化(還原胺化)反應、或於化合物13與化合物47之間的烷化反應而製造(途徑17)。任一化合物，該等所具有之各種官能基亦可經適當之保護基保護、並可於其後適當之階段去保護。
又，化合物6於n=1時，可首先藉由於化合物46與化合物48或化合物49之間的還原烷化(還原胺化)反應而得到化合物44，之後藉由與途徑16相同之方法而製造(途徑18)。又，此化合物44亦可於化合物47與化合物48或化合物49之間進行烷化反應、且因應必要進行保護基之去保護、或將羥基轉換為脫離基等而得到。任一化合物，該等所具有之各種官能基，亦可經適當之保護基保護、並可於其後適當之階段去保護。
途徑17、18中之化合物46及47，可根據一般習知之有機合成化學之方法，由前述化合物31、32、及34等加以製造。又，化合物48及49，有若干業經市售而得以利用；又，即使關於未經市售者，亦可根據一般習知之有機合成化學之方法由市售試藥加以製造。
[化合物10]
化合物10可藉由於化合物5與化合物38或42等適當之化合物之間進行烷化反應、且因應必要進行保護基之去保護、轉換為脫離基等而製造(途徑19)。或者，可藉由於化合物5與化合物41或43等適當之化合物之間進行還原烷化等之反應、且同樣地因應必要進行保護基之去保護、轉換為脫離基等而製造(途徑19)。脫離基L4亦可與L2相同亦可為不同，於不同之情形下其後可轉換 為L2。任一化合物，該等所具有之各種官能基於此等反應期間，因應所欲，亦可經適當之保護基保護、並可於其後適當之階段去保護。
又，化合物10亦可將化合物44或45之P10保護基予以去保護後，與化合物7或化合物8進行交叉耦合反應，其後若有必要，進行各種官能基之轉換而製造(途徑20)。任一化合物，該等所具有之各種官能基，因應所欲，於此等反應期間亦可經適當之保護基保護、並可於其後適當之階段去保護。
進一步，化合物10於n=1時，可藉由於化合物12與化合物48或化合物49之間進行還原烷化反應、或於化合物14與化合物48或化合物49之間進行烷化反應、其後若有必要，進行保護基或官能基之轉換而製造(途徑21)。任一化合物，該等所具有之各種官能基，因應所欲，於此等反應期間亦可經適當之保護基保護、並可於其後適當之階段去保護。
途徑21中之化合物48或49中，有若干業經市售而得以利用；又，即使關於未經市售者，亦可根據一般習知之有機合成化學之方法由市售試藥加以製造。
[化合物11、13]
化合物11或13，例如：可藉由針對化合物2使用乙酸銨進行還原烷化、或使用苯甲胺進行還原烷化後，將苄基予以去保護等之方法而製造。又，亦可藉由針對化合物4進行疊氮化/還原反應而製造(途徑22)。進一步，亦可藉由於化合物9與具有亦可經保護之胺官能基之化合物50之間進行烷化反應而製造。P12及P13為胺之保護基，在不影響反應之情形下亦可為氫。任一化合物，該等所具有之各種官能基，因應所欲，於此等反應期間亦可經適當之保護基保護、並可於其後適當之階段去保護。
途徑22中之化合物50中，有若干業經市售而得以利用；又，即使關於未經市售者，亦可根據一般習知之有機合成化學之方法由市售試藥加以製造。
[化合物12、14]
化合物12及14可根據一般習知之有機合成化學之方法由化合物35及36等加以製造。
[化合物15]
化合物15可藉由例如：將化合物22之烯烴部分予以環氧化而合成。又，亦可藉由將化合物22之烯烴部分予以二羥基化後(化合物52)，將一級醇專一性轉換為脫離基L5(化合物53)，其後使與適當之鹼作用而合成(途徑23)。又，亦可藉由於化合物9與具有環氧乙烷部分之化合物54之間進行烷化反應而合成。進一步，亦可於化合物9與2個羥基係經適當保護之化合物55之間進行烷化反應、經由化合物56、52、及53而合成。此等任一化合物，該等所具有之各種官能基，因應所欲，於此等反應期間亦可經適當之保護基保護、並可於其後適當之階段去保護。
途徑23中之化合物54或55，有若干業經市售而得以利用；又，即使關於未經市售者，亦可根據一般習知之有機合成化學之方法由市售試藥加以製造。
[化合物16]
化合物16有時為化合物3或5本身，亦可根據一般習知之有機合成化學之方法由化合物3及5等加以製造。或根據與製造化合物3及5等之相同方法而製造。
於上述反應所使用之保護基，可根據此領域之一般知識自以下選出：作為胺基之保護基，只要係廣泛用於此領域者並無特別限定，可列舉例如：第三丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基等之烷氧羰基類；苄氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、對硝基苄氧羰基等之芳烷氧羰基類；乙醯基、甲氧基乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、甲醯基、苯甲醯基等之醯基類；第三丁基、苄基、對 硝基苄基、對甲氧基苄基、三苯甲基等之烷基類或芳烷基類；甲氧基甲基、第三丁氧甲基、四氫哌喃基、2,2,2-三氯乙氧基甲基等之醚類；三甲基矽基、異丙基二甲基矽基、第三丁基二甲基矽基、三苄基矽基、第三丁基二苯基矽基等之經(烷基及/或芳烷基)取代矽基類；對甲苯磺醯基、苯磺醯基、2-硝基苯磺醯基(對甲苯基)等之芳磺醯基類；苯亞磺醯基、對甲苯亞磺醯基、第三丁基亞磺醯基等之亞磺醯基類；磺基、及烯丙基。又，醯基為烷羰基、芳羰基、或芳烷羰基即可。
作為羥基之保護基，只要係廣泛用於此領域者並無特別限定，可列舉例如：第三丁基、烯丙基等之烷基類；苄基、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等之芳烷基類；甲氧基甲基、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、四氫哌喃基、1-乙氧基乙基、第三丁氧甲基、苄氧甲基等之1-(烷氧基)烷基或1-(芳烷氧基)烷基類；三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基等之經(烷基及/或芳烷基)取代矽基類；甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基、2,4,6-三甲基苯甲醯基等之醯基類；甲氧基甲氧羰基、9-茀基甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-(三甲基矽基)乙氧羰基、異丁氧羰基、烯丙氧羰基、對硝基苯氧羰基、苄氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、對硝基苄氧羰基等之氧羰基類；甲磺醯基、對甲苯磺醯基等之磺醯基類等。又，存在相互為1,2-或1,3-之關係而鄰接之2個羥 基時，亦可同時將兩羥基予以保護。作為如此保護基，可列舉例如：亞甲基(methylidene)、第三丁基亞甲基、異亞丙基、亞苄基等之環狀縮醛/縮酮類；甲氧基亞甲基等之原酸酯(orthoester)類。
作為羰基之保護基，只要係廣泛用於此領域者並無特別限定，可列舉例如：二甲基縮醛基等之非環狀縮醛/縮酮類；1,3-二烷、1,3-二(1,3-dioxolane)、對掌性(chiral)或非掌性(achiral)4,5-二甲基-1,3-二、對掌性或非掌性4,5-二苯基-1,3-二、反式-1,2-環己二醇縮酮等之環狀縮醛/縮酮類；二甲基二硫縮醛、1,3-二噻、1,3-二噻(dithiolane)等之硫縮醛/硫縮酮類；O-三甲基矽基氰醇、O-乙醯基氰醇等之氰醇類；N,N-二甲基腙、甲苯磺醯基腙等之腙類；O-甲基肟、O-苄基肟等之肟類。
作為羧基之保護基，只要係廣泛用於此領域者並無特別限定，可列舉例如：甲酯、乙酯、第三丁酯、9-茀甲酯、氰甲酯、環己酯、烯丙酯、甲氧基甲酯、四氫哌喃酯、2-(三甲基矽基)乙氧基甲酯、苄氧基甲酯、三甲基乙醯氧基甲酯、苯甲醯甲酯(phenacyl ester)、2,2,2-三氯乙酯、2-(三甲基矽基)乙酯等之烷基酯類；苄酯、二苯甲酯、三苯甲酯、2,4,6-三甲苄酯、鄰硝基苄酯、對硝基苄酯、對甲氧基苄酯等之芳烷基酯類；苯酯、2,6-二甲苯酯、2,6-二-第三丁基-4-甲苯酯、五氟苯酯等之芳基酯類；三甲基矽酯、三乙基矽酯、三異丙基矽酯、第三丁基二甲基矽酯等之矽基酯類；三乙氧基甲基等之原酸酯類。
作為N-單取代醯胺基之保護基，只要係廣泛用於此領域者並無特別限定，可列舉例如：烯丙基、第三丁基、甲氧基甲基、苄氧甲基、2,2,2-三氯乙基、第三丁基二甲基矽氧基甲基、三甲基乙醯氧基甲基、氰甲基等之經取代烷基類；苄基、4-甲氧苄基、2,4-二甲氧苄基、鄰硝基苄基、三苯甲基、(R)-1-苯乙基、(S)-1-苯乙基、(R)-1-(4-甲氧苯基)乙基、(S)-1-(4-甲氧苯基)乙基等之芳烷基類；4-甲氧苯基、3,4-二甲氧苯基等之經取代芳基類；甲氧基、苄氧基等之烷基/芳烷氧基類；三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基等之經取代矽基類；第三丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基等之胺甲酸酯類；對甲苯磺醯基等之磺醯基類。
作為前述反應中所使用之鹼，可根據此領域之一般知識自以下選出。即，可列舉：鹼金屬或鹼土金屬之氫化物(例如：氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、及氫化鈣)；鹼金屬或鹼土金屬之醯胺類(例如：醯胺鋰、醯胺鈉、二異丙基醯胺鋰、二環己基醯胺鋰、六甲基二矽氮基鋰、六甲基二矽氮基鈉、六甲基二矽氮基鉀)；鹼金屬或鹼土金屬之低級醇氧化物(例如：甲醇鈉(sodium methoxide)、乙醇鈉、第三丁醇鉀)；鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物(例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鋇)；鹼金屬、鹼土金屬或銀之碳酸鹽(例如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸銀)；鹼金屬之碳酸氫鹽(例如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)；烷鋰(例如：正丁基鋰)或烷基格里納(alkyl Grignard)(例如：溴化甲基鎂)；氧化銀等之無機鹼、或 胺類(例如：三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎福啉)；鹼性雜環化合物(例如：4-二甲胺基吡啶、咪唑、2,6-二甲基吡啶、柯林鹼(collidine)、1,8-二吖雙環[5,4,0]十一-7-烯、1,5-二吖雙環[4,3,0]壬-5-烯、1,4-二吖雙環[2,2,2]辛烷)等之有機鹼類；P4-偶磷氮等之偶磷氮類等。
作為前述反應中所使用之溶劑、可根據此領域之一般知識自以下選出。可列舉：醇系溶劑、醚系溶劑、鹵系溶劑、芳香族系溶劑、腈系溶劑、醯胺系溶劑、酮系溶劑、亞碸系溶劑、水，亦可將此等2種以上混合使用。
本發明之化合物亦可為分離體亦可為酸加成鹽。作為酸加成鹽，可列舉：氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等之鹵化氫酸鹽；鹽酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等之低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等之芳磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽。
本發明之化合物有時因例如：結晶之生成步驟或精製步驟、又放置於大氣中，而於結晶中含有水分子、或吸收水分而附著吸附水等成為水合物，如此水合物亦包含於本發明之鹽。
本發明之化合物，於其分子內具有1個以上之不對稱碳原子而存在光學異構物。此等異構物、及此等異構物之混合物皆以單一之結構式，即通式(I)表示。因此 ，本發明之化合物亦包含光學異構物及光學異構物之任意比例之混合物。
又本發明，可包含構成本發明之化合物之1個以上之原子係經該原子之同位素取代之化合物。同位素存在有放射性同位素及安定同位素2種類，而作為同位素之例子，可列舉例如：氫之同位素(2H及3H)、碳之同位素(11C、13C、及14C)、氮之同位素(13N及15N)、氧之同位素(15O、17O、及18O)、氟之同位素(18F)等。含有經同位素標識之化合物的組成物，作為例如：治療劑、預防劑、研究試藥、分析試藥、診斷劑、活體(in vivo)影像診斷劑等有用。經同位素標識之化合物亦包含於本發明之化合物、所有經同位素標識之化合物之任意比例之混合物亦包含於本發明之化合物。而經同位素標識之本發明之化合物可根據該領域之習知方法，例如：可藉由於後述之本發明之製造方法中，取代原料而使用經同位素標識之原料製造。
本發明之鹽及/或結晶，由於具有強力之抗菌作用，可使用作為人類、動物及魚類用之醫藥、或作為農藥、食品之保存劑。將本案發明之化合物使用作為人體用之醫藥時，成人每日投予量為100mg~10000mg、較佳為300~5000mg。又，動物用之投予量，雖因投予目的、應處置動物之大小、感染病原菌之種類、程度而異，作為一日量，一般而言，動物每1kg體重為1~200mg、較佳為5~100mg。將此一日量以1日1次、或分為2~4次投予。又，因應必要一日量亦可超過上述量。
本案發明之鹽及/或結晶，對於成為各種感染症原因之廣泛範圍的微生物類具有活性，故可治療、預防或緩解因此等病原體所引起之疾病。作為本案發明之化合物有效之細菌類或類細菌微生物類，可列舉：葡萄球菌屬、化膿鏈球菌、溶血鏈球菌、腸球菌、肺炎球菌、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus)、淋病雙球菌、大腸菌、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter)、赤痢菌屬、肺炎桿菌、腸桿菌屬、鋸桿菌屬(Serratia)、變形桿菌屬(Proteus)、綠膿桿菌、流行性感冒菌、不動菌屬(Acinetobacter)、曲狀桿菌屬(Campylobacter)、黴漿菌屬、砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)等。
作為因此等病原體所引起之疾病，可列舉：毛囊炎、癤、癰、丹毒、蜂窩性組織炎、淋巴管(節)炎、膿性指頭炎(whitlow)、皮下膿瘍、汗腺炎、聚合性痤瘡(acne conglobata)、感染性粉瘤(atheroma)、肛門周圍膿瘍、乳腺炎、外傷．燙傷．手術傷口等之表面性二次感染、咽喉頭炎、急性支氣管炎、扁桃腺炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張症、瀰漫性全細支氣管炎(Diffuse panbronchiolitis)、慢性呼吸道疾病之二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮附屬器炎、子宮內感染、巴氏腺(Bartholin's glands)炎、眼瞼炎、麥粒腫(針眼)、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、牙齦組織炎、牙冠周圍炎、顎炎、腹膜炎、心內膜炎、敗血症、腦膜炎、皮膚感染症等。
進一步，作為本案發明之鹽及/或結晶有效之抗酸菌類，可列舉：結核菌群(結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝桿菌(M.bovis)、非洲分枝桿菌(M.africanum))、非定型抗酸菌群(堪薩斯分枝桿菌(M.kansasii)、海洋分枝桿菌(M.marinum)、瘰癘分枝桿菌(M.scrofulaceum)、鳥型結核桿菌(M.avium)、胞內分枝桿菌(M.intracellulare)、蟾蜍分枝桿菌(M.xenopi)、偶然分枝桿菌(M.fortuitum)、海龜結核分枝桿菌(M.chelonae))等。因此等病原體所引起之抗酸菌感染症，依其致病菌別大致可分為：結核症、非定型抗酸菌症、漢生病(痳瘋)等3種。結核菌感染症，除肺臟外亦可見於胸腔、氣管．支氣管、淋巴節、全身瀰漫性、骨關節、腦膜．腦、消化器(腸、肝臟)、皮膚、乳腺、眼、中耳．咽頭、尿路、男性性器、女性性器等。非定型抗酸菌症(非結核性抗酸菌症)之主要罹病器官為肺臟，其他亦可列舉：局部淋巴節炎、皮膚軟組織、骨關節、全身瀰漫性型等。
又，對於成為動物感染症原因之各種微生物，例如：大腸桿菌屬、沙門氏桿菌屬、巴斯德菌屬、嗜血桿菌屬、博德氏菌屬(Bordetella)、葡萄球菌屬、黴漿菌屬等有效。作為具體疾病，於鳥類可列舉：大腸菌症、雛白痢、雞副傷寒病、家禽霍亂、傳染性可利查(infectious coryza)、葡萄球菌症、黴漿菌感染症等；於豬可列舉：大腸菌症、沙門氏桿菌症、巴斯德桿菌症、嗜血桿菌感染症、萎縮性鼻炎、滲出性麥穗性皮炎、黴漿菌感染症 等；於牛可列舉：大腸菌症、沙門氏桿菌症、出血性敗血症、黴漿菌感染症、傳染性牛胸膜肺炎、乳房炎等；於犬可列舉：大腸菌性敗血症、沙門氏桿菌感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等；而猫可列舉：滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血桿菌感染症、仔貓下痢、黴漿菌感染症等。
含有本發明之鹽及/或結晶作為有效成分之醫藥，較佳者係以醫藥組成物之形態提供，該醫藥組成物含有為有效成分之本發明之鹽及/或結晶與1種或2種以上之製劑用添加物。本發明之醫藥之投予形態並未特別受限，可經口或非經口投予。
含有本案發明之鹽及/或結晶之抗菌劑，因應投予法可選擇適當之製劑、並根據一般所使用之各種製劑的調製法加以調製。將本發明之化合物作為主劑之抗菌劑的劑型，可列舉例如：錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、糖漿劑、酏劑、及油性或水性之懸浮劑液等。作為注射劑，製劑中亦可使用安定劑、防腐劑、助溶劑、pH調整劑、及等張劑等，又可將亦含有此等之溶液收納於容器後，經由冷凍乾燥等作為用於固形製劑之用時，調製用之製劑。又，亦可將一次投予量收納於容器、亦可將多次投予量收納於相同容器。作為外用製劑，可列舉例如：液劑、懸浮液、乳液、軟膏、凝膠、乳霜劑、洗劑(lotion)、噴劑等。作為固形製劑，亦可同時含有活性化合物與製劑學上可接受之添加劑，而作為該添加劑，可列舉例如：填充劑類、黏結劑類、崩解劑類、溶解促 進劑類、溼潤劑(wetting agent)類、潤滑劑類等。作為液體製劑，雖可列舉：溶液、懸浮液、乳劑等，亦可含有懸浮化劑、乳化劑等作為添加劑。
以下所示為製劑處方例。
製劑例1[溶液製劑]：
實施例
以下呈示本發明之實施例等以進一步加以詳細說明，但本發明之範圍不以此為限。
[參考例1]1-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丁基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
將7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(參考WO2009/1126合成；400mg，2.27mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8ml)。將此溶液以冰水浴冷卻後，添加氫化鋰(純度90%，26mg，2.95mmol)並於室溫下攪拌40分鐘。再次以冰水浴冷卻反應液、添加(4-溴丁氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(參考Journal of Medicinal Chemistry，2008年，第51卷，第18期，5690-5701頁合成；580mg，2.17mmol)、碘化 鈉(442mg，2.95mmol)並於室溫下攪拌一晚。將反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和食鹽水(×2)、水、飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到作為淡黄色糖漿之標題化合物363mg(44%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.05(6H,s),0.88(9H,s),1.63-1.69(2H,m),1.82-1.88(2H,m),3.69(2H,t,J=6.0Hz),3.92(3H,s),4.25(2H,t,J=7.7Hz),6.79(1H,d,J=2.3Hz),6.92(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.79(1H,d,J=8.6Hz),8.13(1H,s).
MS(ESI)m/z：363(M+H)+.
[參考例2]1-(4-羥丁基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
將1-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丁基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(363mg，1.0mmol)溶解於四氫呋喃(10.9ml)。於此溶液中添加四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液；1.1ml，1.1mmol)並於室溫下攪拌3小時。以乙酸乙酯稀釋反應液，以水及飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂上乾燥並減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製而得到作為淡黄色糖漿之標題化合物247mg(100%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.68-1.78(3H,m),1.87-1.93(2H,m),3.73-3.79(2H,m),3.93(3H,s),4.27(2H,t,J=7.5Hz),6.83(1H,d,J=2.3Hz),6.93(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),7.80(1H,d,J=8.6Hz),8.13(1H,s).
MS(FAB)m/z：249(M+H)+.
[參考例3]4-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丁醛
將草醯氯(0.171ml，1.99mmol)之二氯甲烷(5ml)溶液於-78℃冷卻下，氬氣流下，滴入二甲基亞碸(0.283ml，3.99mmol)之二氯甲烷(5ml)溶液、於同溫度下攪拌15分鐘。滴入1-(4-羥丁基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(198mg，0.797mmol)之二氯甲烷(5ml)溶液，於同溫度下進一步將反應混合物攪拌1小時。添加三乙胺(0.833ml，5.98mmol)於此，升溫至室溫並添加飽和氯化銨水溶液及二氯甲烷。攪拌後，將有機層予以分離並以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到作為黄色固體之標題化合物114mg(58%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.03-2.10(2H,m),2.74(2H,t,J=6.4Hz),4.04(3H,s),4.23(2H,t,J=8.0Hz),6.95(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.19(1H,d,J=2.3Hz),7.79(1H,d,J=8.7Hz),8.14(1H,s),9.89(1H,s).
MS(ESI)m/z：247(M+H)+.
[參考例4]5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-羧酸
將6-胺基-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(4.93g，30.0mmol)、依康酸(4.06g，31.2mmol)、及水(80ml)之混合物加熱回流一晚。將反應液冷卻後，濾取不溶物，以水及二乙醚洗淨。於50℃下減壓乾燥，得到作為淡褐色固體之標題化合物7.92g(96%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.67(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),2.76(1H,dd,J=16.8,9.3Hz),3.30-3.37(1H,m),3.90(1H,dd,J=9.8,5.6Hz),3.98(1H,t,J=9.2Hz),4.54(2H,s),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,6.1Hz),7.40(1H,d,J=2.4Hz),10.70(1H,s),12.76(0.7H,brs).
MS(ESI)m/z：277(M+H)+.
[參考例5][5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
將5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-羧酸(300mg，1.09mmol)、疊氮磷酸二苯酯(351μl，1.63mmol)、三乙胺(380μl，2.73mmol)、及第三丁醇(10ml)之混合物加熱回流24小時。將反應液冷卻後，減壓餾除溶劑，將所得到之殘留物懸浮於乙酸乙酯中並濾取不溶物質。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製而得到作為無色固體之標題化合物230mg(61%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.37(9H,s),2.37(1H,dd,J=17.0,4.6Hz),2.27(1H,dd,J=17.0,8.3Hz),3.51(1H,dd,J=9.9,3.9Hz),3.98(1H,dd,J=9.9,7.1Hz),4.14(1H,brs),4.51(2H,s),6.90(1H,d,J=8.7Hz),6.99(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.36(1H,d,J=2.8Hz),7.41(1H,d,J=6.0Hz),10.68(1H,s).
MS(ESI)m/z：348(M+H)+.
[參考例6]6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
將[5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(1.02g，2.94mmol)添加於三氟乙酸(10ml)、二氯甲烷(10ml)之混合液，於室溫下將混合物攪拌3小時。減壓濃縮反應液後，將所得到之殘留物溶解於水，添加飽和碳酸氫鈉水溶液予以中和。減壓餾除混合物之溶劑，將所得到之殘留物以NH-矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製而得到作為淡褐色固體之標題化合物642mg(88%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.17(1H,dd,J=16.6,4.6Hz),2.55-2.70(3H,m),3.36(1H,dd,J=9.7,4.0Hz),3.59-3.63(1H,m),3.87(1H,dd,J=9.7,6.3Hz),4.51(2H,s),6.89-6.92(1H,m),6.97-7.01(1H,m),7.38(1H,d,J=2.9Hz),10.69(1H,brs).
MS(ESI)m/z：248(M+H)+.
[實施例1]6-(4-{[4-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丁基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
將6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(56.9mg，0.230mmol)及4-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丁醛(參考例3；56.6mg，0.230mmol)溶解於氯仿/甲醇(10：1，v/v，3ml)，進一步添加分子篩3A(Molecular sieves 3A)(粉末，700mg)，並於60℃下將此混合物攪拌4.5小時。冷卻後，於反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(154mg，0.69mmol)，於室溫下攪拌1.5小時。反應結束後，濾除分子篩，於濾液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並予以攪拌。將有機層予以分離後，以氯仿/甲醇(10：1，v/v)將水層萃取2次，與有機層合併。將此於無水硫酸鎂上乾燥並減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製而得到作為無色固體之標題化合物92.6mg(84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.47(1H,brs),1.62-1.68(2H,m),1.81-1.89(2H,m),2.56(1H,dd,J=17.2,5.2Hz),2.70-2.79(2H,m),2.94(1H,dd,J=17.2,7.5Hz),3.56-3.64(2H,m),3.91(3H,s),3.99(1H,dd,J=9.5,6.0Hz),4.17-4.28(2H,m),4.57(2H,s),6.82(2H,m),6.90-6.95(2H,m),7.75(1H,d,J=2.3Hz),7.80(1H,d,J=8.6Hz),8.13(1H,s),8.95(1H,s).
MS(ESI)m/z：478(M+H)+.
[參考例7]1-(3,3-二甲氧基丙基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
將7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(參考WO2009/1126合成；4.13g，23.4mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(103ml)。以冰水浴冷卻此溶液並添加氫化鋰(純度90%，248mg，28.1mmol)，於室溫下攪拌40分鐘。再次以冰水浴冷卻反應液，添加3-溴-1,1-二甲氧基丙烷(3.78ml，28.1mmol)、碘化鈉(4.21g，28.1mmol)後，於室溫下攪拌2天。將反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和食鹽水(×2)、水、及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到作為黄色糖漿之標題化合物4.68g(72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.02-2.09(2H,m),3.38(6H,s),3.92(3H,s),4.27-4.30(2H,m),4.50(1H,t,J=5.2Hz),6.90-6.93(2H,m),7.77(1H,t,8.6Hz),8.12(1H,s).
MS(ESI)m/z：279(M+H)+.
[參考例8]3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛
將1-(3,3-二甲氧基丙基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(300mg，1.08mmol)溶解於四氫呋喃(3ml)。於此溶液中添加1N鹽酸(3ml)並於室溫下攪拌3.5小時。將反應液以二氯甲烷稀釋並予以攪拌後，將有機層予以分離。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉由於硫酸鎂上乾燥，減壓餾除溶劑而得到作為淡褐色固體之標題化合物236mg(94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.97(2H,dd,J=11.0,4.1Hz),3.93(3H,s),4.53(2H,t,J=7.1Hz),6.81(1H,d,J=2.3Hz),6.94(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.80(1H,d,J=9.2Hz),8.12(1H,s),9.89(1H,s).
MS(FAB)m/z：233(M+H)+.
[實施例2]6-(4-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
將6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(參考例6；106mg，0.431mmol)及3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛(100mg，0.431mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)，將添加有硫酸鈉(400mg)之混合物於室溫下攪拌一晚。將此反應液以二氯甲烷(12ml)稀釋並添加三乙醯氧基硼氫化鈉(110mg，0.517mmol)，於室溫下攪拌3小時。反應結束後，添 加飽和碳酸氫鈉水溶液將有機層予以分離，依序以飽和食鹽水、水(×3)、及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂上乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製而得到作為淡褐色固體之標題化合物193mg(97%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.70-1.80(2H,m),2.27(2H,dd,J=16.7,4.4Hz),2.55-2.63(2H,m),2.70(1H,dd,J=17.0,7.3Hz),3.34-3.42(1H,m),3.48(1H,dd,J=10.1,3.7Hz),3.86-3.91(4H,m),4.23(2H,t,J=7.3Hz),4.51(2H,s),6.90(1H,d,J=8.7Hz),6.96-7.00(2H,m),7.05(1H,d,J=2.8Hz),7.42(1H,d,J=2.3Hz),7.72(1H,d,J=8.7Hz),8.01(1H,s),10.69(1H,s).
MS(ESI)m/z：464(M+H)+.
[參考例9]1-(2,3-二羥丙基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
將7-甲氧基-1-(2-丙烯-1-基)喹啉-2(1H)-酮(參考WO2008/9700合成；2.77g，12.82mmol)溶解於四氫呋喃/水/丙酮(2：1：2)之混合溶劑(100ml)。於此溶液中，冰冷下添加N-甲基氧化嗎福啉(3.47g，25.64mmol)，接著添加四氧化鋨之4%水溶液(1.6ml，0.256mmol)。將反應液升溫至室溫的同時攪拌2天。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水予以洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後、減壓下餾除溶劑，得到作為褐色油狀物之標題化合物3.16g(99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.95-3.30(2H,m),3.55(1H,dd,J=12.2,3.2Hz),3.66-3.74(1H,m),3.94(3H,s),4.06-4.14(1H,m),4.24(1H,dd,J=14.3,5.7Hz),4.52(1H,dd,J=14.3,7.2Hz),6.97-7.01(2H,m),7.83(1H,d,J=8.3Hz),8.18(1H,s).
[參考例10]1-(3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-羥丙基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
將1-(2,3-二羥丙基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(3.06g，12.22mmol)溶解於二氯甲烷(75ml)。於此溶液中，冰冷下添加第三丁基二甲基氯矽烷(2.03g，13.44mmol)、三乙胺(2.21ml，15.89mmol)、及4-二甲胺基吡啶(299mg，2.44mmol)，將反應混合物升溫至室溫的同時攪拌12小時。將反應液以二氯甲烷稀釋，以水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為濃橙色油狀物之標題化合物5.29g(定量上)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.12(6H,s),0.94(9H,s),3.21(1H,d,J=4.9Hz),3.72-3.75(2H,m),3.91(3H,s),4.09(1H,dd,J=10.6,5.5Hz),4.39(2H,d,J=5.6Hz),6.95(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.02(1H,d,J=2.4Hz),7.80(1H,d,J=9.0Hz),8.16(1H,s).
[參考例11]1-[3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-(甲氧基甲氧基)丙基]-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
將1-(3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-羥丙基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(2.0g，5.49mmol)溶解於二氯甲烷(30ml)。於此溶液中，冰冷下添加N,N-二異丙基乙胺(3.35ml，19.22mmol)、氯甲基甲醚(1.04ml，13.73mmol)並將混合物攪拌2小時。於反應液中進一步添加N,N-二異丙基乙胺(3.35ml，19.22mmol)、氯甲基甲醚(1.04ml，13.73mmol)並攪拌14小時後，將反應液以二氯甲烷稀釋，以水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到作為黄色油狀物之標題化合物863mg(39%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.09(6H,s),0.92(9H,s),3.09(3H,s),3.73-3.84(2H,m),3.91(3H,s),4.05-4.14(1H,m),4.34-4.46(2H,m),4.48(1H,d,J=7.1Hz),4.63(1H,d,J=6.8Hz),6.91(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.06(1H,d,J=2.7Hz),7.76(1H,d,J=8.8Hz),8.13(1H,s).
[參考例12]1-[3-羥基-2-(甲氧基甲氧基)丙基]-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
將1-[3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-(甲氧基甲氧基)丙基]-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(863mg，2.11mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)。於此溶液中，冰冷下 添加四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液；2.74ml，2.74mmol)並攪拌3小時。將反應液以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為淡黃色固體之標題化合物495mg(80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.38-3.43(4H,m),3.51-3.58(1H,m),3.69-3.76(1H,m),3.94(3H,s),3.95-4.01(1H,m),4.25(1H,dd,J=14.2,5.1Hz),4.65(1H,dd,J=14.0,7.9Hz),4.73(1H,d,J=6.8Hz),4.79(1H,d,J=6.8Hz),6.96(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.09(1H,d,J=2.4Hz),7.80(1H,d,J=8.8Hz),8.16(1H,s).
[參考例13]2-(甲氧基甲氧基)-3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛
將草醯氯(0.032ml，0.374mmol)溶解於二氯甲烷(2ml)。於此溶液中，於-78℃下添加二甲基亞碸(0.053ml，0.748mmol)之二氯甲烷(0.5ml)溶液並攪拌30分鐘。同樣於-78℃下，進一步添加1-[3-羥基-2-(甲氧基甲氧基)丙基]-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(100mg，0.340mmol)之二氯甲烷(3ml)溶液並攪拌40分鐘。同樣於-78℃下，添加三乙胺(0.261ml，1.870mmol)並攪拌30分鐘。將反應液升溫至0℃並攪拌2小時後，以二氯甲烷稀釋，以水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，得到作為橙色油狀物之標題化合物109mg(定量上)。此不予精製而用於以下反應。
[參考例14]6-(4-{[2-(甲氧基甲氧基)-3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
將2-(甲氧基甲氧基)-3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛(作0.340mmol)、6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(參考例6；84mg，0.340mmol)溶解於二氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺混合溶劑(10：1，11ml)。於此溶液中，添加乙酸(0.039ml，0.680mmol)、無水硫酸鈉(200mg)，於室溫下將混合物攪拌2小時半。於此添加三乙醯氧基硼氫化鈉(144mg，0.680mmol)並攪拌14小時後，減壓下餾除溶劑。於殘留物中添加氯仿，於冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液使成為鹼性，以氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為無色透明油狀物之標題化合物115mg(65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.49-2.57(1H,m),2.74-2.94(3H,m),3.29-3.31(3H,m),3.53-3.67(2H,m),3.90-3.91(3H,m),3.94-4.02(1H,m),4.03-4.11(1H,m),4.20-4.28(1H,m),4.58(2H,m),4.60-4.76(3H,m),6.78-6.84(1H,m),6.91-6.96(2H,m),7.09-7.13(1H,m),7.62-7.67(1H,m),7.76-7.80(1H,m),8.12(1H,s),8.26(1H,brs).
MS(ESI)m/z：524(M+H)+.
[實施例3]6-(4-{[2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
將6-(4-{[2-(甲氧基甲氧基)-3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(115mg，0.220mmol)溶解於甲醇/四氫呋喃混合溶劑(1：1，2ml)。於此溶液中，冰冷下添加4N鹽酸水溶液(1ml)並於60℃下攪拌7小時。使反應液冷卻後，減壓下餾除溶劑。冰冷下，於殘留物中添加1N氫氧化鈉水溶液予以中和，使用氯仿/甲醇/水(7：3：1)下層溶劑予以萃取。將萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到淡黃色固體之標題化合物65mg(61%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.20-2.37(2H,m),2.61-2.78(3H,m),3.42-3.49(1H,m),3.50-3.57(1H,m),3.85-3.98(5H,m),4.23-4.29(2H,m),4.53(2H,s),5.02-5.09(1H,m),6.91-7.04(3H,m),7.15-7.19(1H,m),7.44(1H,d,J=2.4Hz),7.73(1H,d,J=8.8Hz),8.04(1H,d,J=2.7Hz),10.70(1H,s).
MS(ESI)m/z：480(M+H)+.
[參考例15]1-[5-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)-6-硝基吡啶-2-基]-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸甲酯
將5-側氧基吡咯啶-3-羧酸甲酯(參考Tetrahedron Asymmetry，2001年，第12卷，3241-3250頁合成；1.0g，6.99mmol)、[(6-溴-2-硝基吡啶-3-基)氧基]乙酸乙酯(參考WO2004/2992合成；2.13g，6.99mmol)、乙酸鈀(157mg，0.699mmol)、1,1’-聯萘-2,2’-雙(二苯基膦)(417mg，0.699mmol)、磷酸鉀(4.83g，21mmol)、及1,4-二烷(50ml)之混合物於氮氣流下100℃下攪拌5小時。冷卻後，於反應液中添加乙酸乙酯，濾除不溶物質，將所得到之濾液以水、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂上乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到作為淡褐色糖漿之標題化合物1.95g(76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.90(1H,dd,J=17.5,9.5Hz),3.03(1H,dd,J=17.8,6.9Hz),3.31-3.39(1H,m),3.78(3H,s),4.20-4.36(4H,m),4.76(2H,s),7.52(1H,d,J=9.2Hz),8.63(1H,d,J=9.2Hz).
MS(ESI)m/z：368(M+H)+.
[參考例16]5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-6-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯
於1-[5-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)-6-硝基吡啶-2-基]-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸甲酯(122mg，0.332mmol)之乙酸(1.2ml)溶液中添加還原鐵(55.7mg，0.996mmol)，於85℃下將混合物攪拌2小時。冷卻後，濾除不溶物質，減壓濃縮濾液。將殘留物溶解於二氯甲烷，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌10分鐘。將有機層予以分離，於無水硫酸鎂上乾燥後，減壓濾除溶劑，藉以得到作為無色固體之標題化合物81mg(84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.94(2H,ddd,J=44.0,17.4,8.7Hz),3.28-3.36(1H,m),3.78(3H,s),4.22(2H,ddd,J=31.9,11.5,7.6Hz),4.65(2H,s),7.30(1H,d,J=8.7Hz),7.90(1H,s),8.01(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z：292(M+H)+.
[參考例17]5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-6-基)吡咯啶-3-羧酸
於5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-6-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(40mg，0.137mmol)之甲醇(0.8ml)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(8.62mg，0.206mmol)之水溶液(0.1ml)，於室溫下將混合物攪拌一晚。於反應液中添加1N鹽酸(0.206ml)予以中和後，減壓餾除甲醇，將所得到之殘留物以水磨碎(triturate)，濾取不溶物質並予以乾燥，藉以得到作為無色固體之標題化合物32.9mg(87%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.76(2H,ddd,J=39.8,17.2,8.3Hz),3.26-3.33(2H,m),4.04-4.12(2H,m),4.59(2H,s),7.38(1H,d,J=9.2Hz),7.79(1H,d,J=8.6Hz),11.15(1H,s).
MS(ESI)m/z：278(M+H)+.
[參考例18][5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-6-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸苄酯
將5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-6-基)吡咯啶-3-羧酸(764mg，2.76mmol)、疊氮磷酸二苯酯(0.891ml，4.13mmol)、三乙胺(0.626ml，4.49mmol)、及苯(35ml)之混合物加熱回流3小時。於反應液中添加苯甲醇(21ml)，進一步加熱回流一晚。冷卻後，濾除不溶物質，將濾液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂上乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯及氯仿/甲醇)予以精製而得到作為淡黄色固體之標題化合物496mg(47%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.44(1H,d,J=4.0Hz),2.90(1H,dd,J=17.2,8.0Hz),3.80(1H,dd,J=11.2,3.7Hz),4.11(1H,dd,J=11.2,6.6Hz),4.19(1H,s),4.58(2H,s),5.01(2H,s),7.27-7.40(6H,m),7.78-7.85(2H,m),11.14(1H,s).
MS(ESI)m/z：383(M+H)+.
[參考例19]6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將[5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-6-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸苄酯(66.8mg，0.175mmol)溶解於甲醇(4ml)，添加10%鈀碳(50%wet，50mg)，於室溫下1小時，於50℃下進行接觸加氫45分鐘。濾除觸媒並以甲醇洗淨後，減壓濃縮濾液與洗液而得到作為無色固體之標題化合物40.1mg(92%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.19(1H,dd,J=16.3,4.4Hz),2.69-2.75(1H,m),3.53-3.61(2H,m),3.94(1H,dd,J=11.7,6.7Hz),4.58(2H,s),7.34-7.39(1H,m),7.81(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z：249(M+H)+.
[實施例4]6-(4-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(174mg，0.650mmol)及3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛(參考例8；143mg，0.615mmol)溶解於二氯甲烷(8ml)及N,N-二甲基甲醯胺(2.4ml)。於此溶液中添加硫酸鈉(3.0g)，於40℃下將混 合物攪拌8小時。冷卻後，於反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(417mg，1.95mmol)，於室溫下攪拌一晚。於濾除不溶物質、減壓餾除溶劑而得到之殘留物中添加二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌10分鐘。將有機層予以分離後，以水(×3)及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂上乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製而得到作為淡黄色固體之標題化合物104mg(34%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.02-2.12(3H,m),2.59(1H,dd,J=17.2,4.0Hz),2.73-2.89(3H,m),3.49-3.55(1H,m),3.88(3H,s),4.02-4.08(2H,m),4.30-4.39(2H,m),4.56(2H,dd,J=33.8,15.5Hz),6.80(1H,d,J=2.9Hz),6.91(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),7.10(1H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,d,J=9.2Hz),7.89(1H,d,J=8.6Hz),8.12(1H,s),10.29(1H,brs).
MS(ESI)m/z：465(M+H)+.
[參考例20][(6-{(4S)-4-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-側氧基吡咯啶-1-基}-2-硝基吡啶-3-基)氧基]乙酸乙酯
將[(3S)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(參考WO2004/22536合成；505mg，2.52mmol)、[(6-溴-2-硝基吡啶-3-基)氧基]乙酸乙酯(參考WO2004/2992合成；769mg，2.52mmol)、乙酸鈀(56.6mg，0.252mmol)、1,1’-聯萘-2,2’-雙(二苯基膦)(157mg，0.252mmol)、磷酸鉀(1.74g，7.56mmol)、及1,4-二烷(25ml)之混合物於氮 氣流下100℃下攪拌6小時。冷卻後，於反應液中添加乙酸乙酯並濾除不溶物質。將所得到之濾液以水、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂上乾燥，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到作為淡褐色糖漿之標題化合物380mg(36%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.25-1.33(3H,m),1.45(9H,s),2.61(1H,dd,J=17.8,4.6Hz),3.02(1H,dd,J=17.8,8.0Hz),3.93-3.99(1H,m),4.24-4.32(3H,m),4.40(1H,s),4.76(2H,s),4.77-4.88(1H,m),7.52(1H,d,J=9.2Hz),8.61(1H,d,J=9.2Hz).
MS(ESI)m/z：425(M+H)+.
[參考例21][(3S)-5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-6-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
於[(6-{(4S)-4-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-側氧基吡咯啶-1-基}-2-硝基吡啶-3-基)氧基]乙酸乙酯(380mg，0.895mmol)之乙酸(3.8ml)溶液中添加還原鐵(150mg，2.69mmol)並於85℃下攪拌1.5小時。冷卻後，濾除不溶物質，減壓濃縮濾液。將殘留物溶解於二氯甲烷，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌10分鐘。減壓餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製而得到無色固體之標題化合物305mg(98%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.37(9H,s),2.42-2.54(1H,m),2.84(1H,dd,J=17.2,8.0Hz),3.70-3.75(1H,m),4.06-4.16(2H,m),4.58(2H,s),7.36-7.42(2H,m),7.80(1H,d,J=9.2Hz),11.14(1H,s).
MS(ESI)m/z：349(M+H)+.
[參考例22]6-[(4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
於[(3S)-5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-6-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(148mg，0.425mmol)中添加含水三氟乙酸(三氟乙酸/水=95：5，v/v，3.5ml)，於冰水浴中將混合物攪拌2小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液予以中和後，減壓濃縮溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(NH矽凝膠，氯仿/甲醇)予以精製而得到無色固體之標題化合物84.5mg(80%)。
MS(ESI)m/z：249(M+H)+.
[實施例5]6-[(4S)-4-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將6-[(4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(94.1mg，0.379mmol)及3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛(參考例8；106mg，0.456mmol)溶解於氯仿/甲醇(10：1，v/v，6ml)。於此溶液中，添加分子篩3A(粉末，1.0g)並加熱回流3小時。冷卻後，於反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(145mg，0.684mmol)，於室溫下攪拌一晚。反應結束後，濾除分子篩，於濾液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並予以攪拌。將有機層予以分離後、以氯仿/甲醇(10：1，v/v)將水層萃取2次、並與有機層合併。將此於無水硫酸鎂上乾燥並減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以薄層層析(氯仿/甲醇)予以精製而得到作為無色固體之標題化合物56mg(32%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.05-2.20(3H,s),2.62(1H,dd,J=17.4,3.7Hz),2.73-2.93(3H,m),3.48-3.60(1H,m),3.87(3H,s),4.01(1H,dd,J=11.5,6.4Hz),4.11-4.21(1H,m),4.36(2H,s),4.54(2H,dd,J=36.7,15.6Hz),6.78(1H,d,J=2.3Hz),6.90(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.04(1H,d,J=8.7Hz),7.77(1H,d,J=9.2Hz),7.85(1H,d,J=8.7Hz),8.11(1H,s),11.00(1H,brs).
MS(ESI)m/z：465(M+H)+.
[參考例23]5-[2-(1,3-二-2-基)乙基]-3-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-6(5H)-酮
將3-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-6(5H)-酮(400mg，2.26mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(12ml)。於此溶液中，冰冷下添加溴化鋰(206mg，2.37mmol)、氫化鈉(55%，104mg，2.37mmol)，將反應液升溫至室溫的同時攪拌1小時半。再次將反應液予以冰冷，添加2-(2-溴乙基)-1,3-二(0.345mmol，2.94mmol)，於室溫下攪拌22小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為黄色油狀物之標題化合物731mg(定量上)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.15(2H,td,J=7.3,4.6Hz),3.82-3.89(2H,m),3.92-3.98(2H,m),4.09(3H,s),4.60(2H,t,J=7.3Hz),5.03(1H,t,J=4.6Hz),6.76(1H,d,J=9.5Hz),7.83(1H,d,J=9.8Hz),8.11(1H,s).
[參考例24]3-(3-甲氧基-6-側氧基吡啶[2,3-b]吡-5(6H)-基)丙醛
將5-[2-(1,3-二-2-基)乙基]-3-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-6(5H)-酮(397mg，1.43mmol)溶解於四氫呋喃(15ml)。於此溶液中，冰冷下添加1N鹽酸水溶液(5ml)並於室溫下攪拌2小時半、於50℃下攪拌4小時。使冷卻後，減壓下餾除溶劑，於殘留物中，冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液使成為鹼性。以二氯甲烷萃取，以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，得到作為淡黃色固體之標題化合物292mg(87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.88-2.96(2H,m),4.05(3H,s),4.79(2H,t,J=7.1Hz),6.77(1H,d,J=9.8Hz),7.87(1H,d,J=9.8Hz),8.14(1H,s),9.89(1H,s).
[實施例6]3-甲氧基-5-(3-{[5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-基]胺基}丙基)吡啶[2,3-b]吡-6(5H)-酮
將3-(3-甲氧基-6-側氧基吡啶[2,3-b]吡-5(6H)-基)丙醛(292mg，1.25mmol)、6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(參考例6；310mg，1.25mmol)溶解於二氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺(10：1)之混合溶劑(33ml)。於此溶液中添加乙酸(0.143ml，2.50mmol)、無水硫酸鈉(600mg)並於室溫下攪拌13小時。於反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(531mg，2.50mmol)並攪拌4小時後，減壓下餾除溶劑。於殘留物中添加氯仿/甲醇/水(7：3：1)下層溶劑，冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液使成為鹼性，以氯仿/甲醇/水(7：3：1)下層溶劑予以萃取。將萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為白色固體之標題化合物170mg(29%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.78-1.86(2H,m),2.09-2.18(1H,m),2,22-2.29(1H,m),2.56-2.63(2H,m),2.65-2.73( 1H,m),3.36-3.49(2H,m),3.89(1H,dd,J=9.6,6.2Hz),4.04(3H,s),4.38(2H,t,J=7.3Hz),4.53(2H,s),6.71(1H,d,J=9.8Hz)6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),7.43(1H,d,J=2.4Hz),7.94(1H,d,J=9.5Hz),8.22(1H,s),10.70(1H,s).
MS(ESI)m/z：465(M+H)+.
[參考例25]3-乙氧基-2-氟-3-側氧基丙酸
將氟丙二酸二乙酯(15.0g，84.19mmol)懸浮於乙醇(50ml)，冰冷下滴入氫氧化鉀(5.56g，84.19mmol)之乙醇(50ml)溶液，於室溫下將混合物攪拌14小時。減壓下餾除溶劑後，將殘留物溶解於水，冰冷下添加6N鹽酸水溶液使成為酸性。以二乙醚進行混合物之萃取，以無水硫酸鈉將萃取液乾燥。減壓下餾除溶劑，得到作為無色透明油狀物之標題化合物粗產物14.42g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.35(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),5.29-5.41(1H,m),5.57(1H,brs).
[參考例26]2-氟-3-羥丙酸乙酯
於N,N-二甲基甲醯胺(7.17ml，92.61mmol)之二氯甲烷(100ml)溶液中，冰冷下滴入草醯氯(17.10ml，202.06mmol)，於同溫下攪拌1小時。減壓下餾除溶劑後，將殘留物懸浮於乙腈(70ml)、四氫呋喃(140ml)，將懸浮液冷卻至-30℃。於此滴入3-乙氧基-2-氟-3-側氧基丙 酸粗產物(14.42g)之四氫呋喃(100ml)溶液並攪拌1小時後，冷卻至-78℃。於混合物中滴入硼氫化鈉(7.33g，193.64mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(40ml)溶液，將反應液升溫至室溫的同時攪拌19小時。冰冷下，於反應液中添加4N鹽酸水溶液、將反應予以淬冷(quench)、以乙酸乙酯萃取。將萃取液以1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑，得到作為淡黃色透明油狀物之標題化合物粗產物13.06g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.33(3H,t,J=7.0Hz),3.93-4.16(2H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.92-5.08(1H,m).
[參考例27]3-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-氟丙酸乙酯
將2-氟-3-羥丙酸乙酯粗產物(13.06g)溶解於二氯甲烷(30()ml)。於此溶液中，冰冷下添加咪唑(17.2g，252.57mmol)、第三丁基二苯基氯矽烷(25ml，96.14mmol)，使反應液回到室溫的同時攪拌18小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到作為無色透明油狀物之標題化合物17.98g(3步驟，57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04(9H,s),1.33(3H,t,J=7.1Hz),3.98-4.15(2H,m),4.22-4.34(2H,m),4.89-5.04(1H,m),7.36-7.47(6H,m),7.59-7.76(4H,m).
[參考例28]3-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-氟丙烷-1-醇
將3-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-氟丙酸乙酯(17.98g，48.01mmol)溶解於四氫呋喃(250ml)。於此溶液中，冰冷下添加硼氫化鋰(2.32g，96.02mmol)並攪拌24小時。於反應液中，冰冷下添加1N氫氧化鈉水溶液、將反應予以淬冷、以乙酸乙酯進行萃取、以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到作為無色透明油狀物之標題化合物12.10g(76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.06(9H,s),3.80-3.98(4H,m),4.53-4.74(1H,m),7.37-7.50(6H,m),7.64-7.76(4H,m).
[參考例29]第三丁基(2-氟-3-碘丙氧基)二苯基矽烷
將3-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-氟丙烷-1-醇(2.03g，6.12mmol)溶解於二氯甲烷(20ml)。於此溶液中，冰冷下添加碘(4.66g，18.36mmol)、三苯基膦(4.82g，18.36mmol)、咪唑(1.25g，18.36mmol)，於室溫下攪拌 23小時。於反應液中，冰冷下添加飽和硫代硫酸鈉水溶液並短暫攪拌後，以二氯甲烷萃取、將萃取液以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到作為淡黃色固體之標題化合物1.58g(58%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.06(9H,s),3.33-3.55(2H,m),3.82-3.99(2H,m),4.48-4.67(1H,m),7.37-7.48(6H,m),7.65-7.70(4H,m).
[參考例30]4-(3-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-氟丙基)-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
將6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(215mg，1.213mmol)、第三丁基(2-氟-3-碘丙氧基)二苯基矽烷(805mg，1.820mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6ml)。於此溶液中，添加碳酸銫(553mg，1.698mmol)並於室溫下攪拌7小時。於反應液中添加水並以乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到作為淡橙色固體之標題化合物399mg(67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.08(9H,s),3.92-3.96(4H,m),3.99-4.02(1H,m),4.35-4.50(1H,m),4.94-5.13(1H,m),5.16-5.27(1H,m),6.72-6.75(1H,m),7.34-7.47(6H,m),7.65-7.70(4H,m),8.00-8.04(1H,m),8.16(1H,s).
[參考例31]4-(2-氟-3-羥丙基)-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
將4-(3-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-氟丙基)-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(564mg，1.15mmol)溶解於四氫呋喃(5ml)。於此溶液中，冰冷下，添加四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液，1.5ml，1.50mmol)並於室溫下攪拌24小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將萃取液以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到作為黄色非晶固體之標題化合物232mg(80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.05(1H,t,J=7.1Hz),3.63-3.93(2H,m),4.06(3H,s),4.64-5.09(3H,m),6.79(1H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,d,J=8.8Hz),8.21(1H,s).
[參考例32]2-氟-3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙醛
將草醯氯(0.086ml，1.01mmol)溶解於二氯甲烷(4ml)，於此溶液中，-78℃冷卻下，滴入二甲基亞碸(0.143ml，2.02mmol)之二氯甲烷(1ml)溶液，於同溫度下攪拌40分鐘。於反應液中滴入4-(2-氟-3-羥丙基)-6-甲氧基吡啶 [2,3-b]吡-3(4H)-酮(232mg，0.917mmol)之二氯甲烷(6ml)溶液，於同溫度下攪拌1小時後，添加三乙胺(0.703ml，5.04mmol)並攪拌30分鐘。將反應液升溫至0℃並攪拌1小時後，添加水並以二氯甲烷萃取。將萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，得到作為黄色油狀物之標題化合物粗產物323mg。
[實施例7]4-(2-氟-3-{[5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-基]胺基}丙基)-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
將2-氟-3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙醛粗產物(323mg)、6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(參考例6；227mg，0.917mmol)溶解於二氯甲烷(30ml)、N,N-二甲基甲醯胺(3ml)之混合溶液。於此溶液中，於室溫下添加乙酸(0.105ml，1.834mmol)、無水硫酸鈉(450mg)並攪拌12小時。於反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(389mg，1.834mmol)並攪拌4小時後，減壓下餾除溶劑。於殘留物中添加氯仿/甲醇/水(7：3：1)下層溶劑，冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液使成為鹼性。將混合物以經分液為氯仿/甲醇/水(7：3：1)之下層溶劑進行萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)及製備薄層層析(preparative thin layer chromatography)(矽凝膠，氯仿/甲醇=20：1)予以精製，得到作為淡橙色固體之標題化合物180mg(41%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.28-2.36(1H,m),2.38-2.47(1H,m),2.68-2.75(1H,m),2.86-3.01(2H,m),3.43-3.56(2H,m),3.88-3.96(1H,m),3.97(3H,d,J=6.3Hz),4.35-4.49(1H,m),4.53(2H,s),4.78-4.89(1H,m),4.90-5.11(1H,m),6.86(1H,d,J=8.5Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.43(1H,d,J=2.4Hz),8.14(2H,s),10.71(1H.s).
MS(ESI)m/z：483(M+H)+.
[參考例33]1-(3-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-氟丙基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
將7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(參考WO2009/1126合成；1.50g，8.50mmol)、第三丁基(2-氟-3-碘丙氧基)二苯基矽烷(參考例29；5.64mmol，12.75mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(60ml)。於此溶液中，添加碳酸銫(3.88g，11.90mmol)並於室溫下攪拌16小時。反應結束後，於反應液中添加水並以乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到作為淡褐色固體之標題化合物690mg(17%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.12(9H,s),3.86(3H,s),3.91-4.10(2H,m),4.57-4.69(2H,m),4.87-5.01(1H,m),6.92-6.96(1H,m),6.98(1H,brs),7.38-7.48(6H,m),7.67-7.73(4H,m),7.78(1H,d,J=8.8Hz),8.14(1H,s).
[參考例34]1-(2-氟-3-羥丙基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
將1-(3-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-氟丙基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(690mg，1.41mmol)溶解於四氫呋喃(7ml)。於此溶液中，冰冷下添加四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液，1.83ml，1.83mmol)並於室溫下攪拌5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將萃取液以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為淡黃色固體之標題化合物348mg(98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.24(1H,t,J=7.1Hz),3.67-3.84(2H,m),3.93(3H,s),4.57(1H,d,J=4.6Hz),4.62(1H,d,J=5.0Hz),4.88-5.07(1H,m),6.96-7.01(2H,m),7.80-7.84(1H,m),8.18(1H,s).
[參考例35]2-氟-3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醇
將草醯氯(0.055ml，0.655mmol)溶解於二氯甲烷(3ml)。於此溶液中，-78℃冷卻下，滴入二甲基亞碸(0.093ml，1.309mmol)之二氯甲烷(1ml)溶液，於同溫度下攪拌50分鐘。於反應液中滴入1-(2-氟-3-羥丙基)-7- 甲氧基喹啉-2(1H)-酮(150mg，0.595mmol)之二氯甲烷(5ml)溶液，於同溫度下攪拌50分鐘後，添加三乙胺(0.456ml，3.273mmol)並攪拌1小時。將反應液升溫至0℃並攪拌1小時後，添加水並以二氯甲烷萃取。將萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，得到作為黄色油狀物之標題化合物粗產物196mg。
[實施例8]6-(4-{[2-氟-3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
將2-氟-3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醇粗產物(196mg)、6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(參考例6；147mg，0.595mmol)溶解於二氯甲烷(20ml)、N,N-二甲基甲醯胺(2ml)之混合溶液。於此溶液中，於室溫下添加乙酸(0.068ml，1.190mmol)、無水硫酸鈉(300mg)並攪拌14小時。於反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(252mg，1.190mmol)並攪拌4小時後，減壓下餾除溶劑。於殘留物中添加氯仿/甲醇/水(7：3：1)下層溶劑後，冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液使成為鹼性。將混合物以氯仿/甲醇/水(7：3：1)下層溶劑進行萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)及製備薄層層析(矽凝膠，氯仿/甲醇=20：1)予以精製，得到作為白色固體之標題化合物50mg(18%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.31-2.35(1H,m),2.36-2.40(1H,m),2.70-2.79(1H,m),2.85-3.07(2H,m),3.43-3.59(2H,m),3.87(3H,s),3.89-3.96(1H,m),4.34-4.48(1H,m),4.54(2H,s),4.61-4.75(1H,m),4.78-4.99(1H,m),6.94(1H,d,J=8.5Hz),6.99-7.03(2H,m),7.10(1H,s),7.43-7.46(1H,m),7.76(1H,d,J=9.0Hz),8.07(1H,s),10.71(1H,s).
MS(ESI)m/z：482(M+H)+.
[實施例9]6-(4-{[2-氟-3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1(2H)-基)-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將2-氟-3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醇粗產物(參考例35；300mg)、6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(參考例19；97mg，0.391mmol)溶解於二氯甲烷(15ml)、N,N-二甲基甲醯胺(2ml)之混合溶液。於此溶液中，於室溫下添加乙酸(0.045ml；0.782mmol)、無水硫酸鈉(200mg)並攪拌12小時。於反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(166mg，0.782mmol)並攪拌5小時後，減壓下餾除溶劑。於殘留物中添加氯仿/甲醇/水(7：3：1)下層溶劑，冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液使成為鹼性。將混合物以氯仿/甲醇/水(7：3：1)下層溶劑進行萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥、減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析( 氯仿/甲醇)及製備薄層層析(矽凝膠，氯仿/甲醇=20：1)予以精製，得到作為白色固體之標題化合物63mg(33%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.41(1H,t,J=3.7Hz),2.45(1H,t,J=3.7Hz),2.77-2.86(1H,m),2.86-3.03(2H,m),3.44-3.52(1H,m),3.73-3.80(1H,m),3.87(3H,s),4.01-4.08(1H,m),4.34-4.50(1H,m),4.61(2H,s),4.63-4.74(1H,m),4.80-5.00(1H,m),7.01(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.10(1H,d,J=2.3Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),7.76(1H,d,J=8.7Hz),7.83(1H,d,J=8.7Hz),8.07(1H,s),11.17(1H,s).
MS(ESI)m/z：483(M+H)+.
[參考例36]6-溴-4-(甲氧基甲基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
將6-溴-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(13g，57mmol)之1,2-二氯乙烷(350ml)懸浮液以冰水浴予以冷卻，添加N,N-二異丙基乙胺(119ml)、碘化鈉(10.25g，68.4mmol)、及氯甲基甲醚(43.3ml，570mmol)，於70℃下攪拌3小時。冷卻後，將反應液以二氯甲烷稀釋並以冷水洗淨後，於無水硫酸鎂上乾燥，減壓餾除溶劑。藉由矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)將所得到之殘留物予以精製而得到作為淡褐色固體之標題化合物13.6g(88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.42(3H,s),4.63(2H,s),5.29(2H,s),6.87(1H,d,J=8.3Hz),7.15(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.43(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z：273(M+H)+.
[參考例37]{(3R)-1-[4-(甲氧基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]-5-側氧基吡咯啶-3-基}胺甲酸第三丁酯
將[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(參考WO2004/22536合成；200mg，0.999mmol)、6-溴-4-(甲氧基甲基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(272mg，0.999mmol)、碳酸鉀(415mg，3.0mmol)、碘化銅(I)(190mg，0.999mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(0.107ml，0.999mmol)、及甲苯(4ml)之混合物於氮氣流下100℃下攪拌一晚。冷卻後，於反應液中添加二氯甲烷並濾除不溶物質、減壓餾除濾液之溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到作為無色泡狀固體之標題化合物375mg(96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.46(9H,s),2.48(1H,dd,J=17.4,4.6Hz),2.97(1H,dd,J=17.4,8.3Hz),3.42(3H,s),3.69(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),4.10-4.17(1H,m),4.43(1H,brs),4.64(2H,s),4.85(1H,brs),5.32(2H,dd,J=12.8,10.6Hz),6.99(1H,dJ=9.2Hz),7.12(1H,dd,J=8.7,2.8),7.64(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z：392(M+H)+.
[參考例38]6-[(4R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
將{(3R)-1-[4-(甲氧基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]-5-側氧基吡咯啶-3-基}胺甲酸第三丁酯(120mg，0.31mmol)之甲醇(2ml)溶液以冰水浴予以冷卻，添加氯化鋰(80mg，0.92mml)、濃硫酸(0.5ml)後，於80℃下攪拌2小時。冷卻後，以飽和碳酸氫鈉水溶液將反應液予以中和，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(NH矽凝膠、氯仿/甲醇)予以精製而得到作為無色固體之標題化合物58mg(75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.81(2H,brs),2.14(1H,dd,J=16.5,4.1Hz),2.66(1H,dd,J=16.5,7.3Hz),3.33(1H,dd,J=9.6,3.7Hz),3.55-3.62(1H,m),3.86(1H,dd,J=9.6,6.0Hz),4.51(2H,s),6.90(1H,dd,J=8.7Hz),6.97-7.00(1H,m),7.39(1H,d,J=2.3Hz),10.69(1H,brs).
MS(ESI)m/z：248(M+H)+.
[實施例10]6-[(4R)-4-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
將6-[(4R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(23.9mg，0.0967mmol)及3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛(參考例8；22.4mg， 0.0967mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.5ml)。於此溶液中添加硫酸鈉(100mg)，於室溫下攪拌一晚。於反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(30.7mg，0.145mmol)並於室溫下攪拌2天。反應結束後，添加二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層予以分離，將有機層以水(4×)、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂上乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以製備薄層層析(氯仿/甲醇)予以精製而得到作為淡褐色固體之標題化合物18.4mg(41%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.81(1H,brs),1.95-2.0(2H,m),2.61(1H,dd,J=17.5,4.9Hz),2.65-2.76(2H,m),2.95(1H,dd,J=17.5,7.7),3.54-3.60(1H,m),3.64(1H,dd,J=9.7,4.0Hz),3.98(3H,s),3.99(1H,dd,J=9.7,6.9Hz),4.32(2H,td,J=13.9,7.1),4.55(2H,s),6.73(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),6.84(1H,d,J=2.3),6.90-6.93(2H,m),7.79(1H,d,J=9.2Hz),7.86(1H,d,J=2.3Hz),8.12(1H,s),9.50(1H,s).
MS(ESI)m/z：464(M+H)+.
[實施例11]6-[(4R)-4-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮．鹽酸鹽．1水合物
將6-[(4R)-4-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并 -3(4H)-酮(2.86g，6.17mmol)溶解於二氯甲烷(50ml)、乙醇(2ml)。於此溶液中，以冰水浴冷卻下，添加4N氯化氫/二烷溶液(1.59ml，6.37mmol)。濾取析出之不溶物質並予以乾燥。將所得到之殘留物懸浮於乙醇(20ml)並於50℃下攪拌20分鐘。以冰水浴將懸浮液冷卻後，濾取不溶物質，於70℃下減壓乾燥一晚，藉此得到作為無色固體之標題化合物2.36g(74%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.98-2.09(2H,m),2.78(1H,dd,J=17.7,3.4Hz),2.95(1H,dd,J=17.9,8.3Hz),3.11(2H,brs),3.91-4.04(5H,m),4.13(1H,dd,J=10.8,7.1Hz),4.31(2H,t,J=7.1Hz),4.53(2H,s),6.94-7.09(4H,m),7.39(1H,d,J=2.8Hz),7.76(1H,d,J=8.7Hz),8.05(1H,s),9.38(2H,d,J=41.7Hz),10.78(1H,s).
MS(ESI)m/z：464(M+H)+．
[實施例12]6-(4-{[4-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丁基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(參考例19；67mg，0.250mmol)及4-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丁醛(參考例3；58mg，0.250mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4ml)。於此溶液中，添加硫酸鈉(800mg)並於室溫下攪拌8小時 。於反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(80mg，0.375mmol)，於室溫下攪拌一晚。反應結束後，將反應液以二氯甲烷稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌10分鐘。將有機層予以分離，依序以水(3×)及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂上乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製而得到作為黄色固體之標題化合物93mg(76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.66-1.75(2H,m),1.80-1.91(2H,m),2.55(1H,dd,J=17.5,3.7Hz),2.74-2.88(4H,m),2.94(1H,s),3.49-3.51(1H,m),3.86(3H,s),3.90-3.95(1H,m),4.00(1H,dd,J=11.5,3.4Hz),4.18-4.24(2H,m),4.52(2H,dd,J=35.5,15.5Hz),6.72(1H,d,J=2.3Hz),6.86(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.04(1H,d,J=8.6Hz),7.74(1H,d,J=9.2Hz),7.80-7.84(1H,m),8.05(1H,s).
MS(ESI)m/z：479(M+H)+.
[參考例39]{(3S)-1-[4-(甲氧基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]-5-側氧基吡咯啶-3-基}胺甲酸第三丁酯
將[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(參考WO2004/22536合成；1.5g，7.49mmol)、6-溴-4-(甲氧基甲基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(參考例36；2.04g，7.49mmol)、碳酸鉀(3.11g，22.5mmol)、碘化銅(I)(1.43g ，7.49mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(0.80ml，7.49mmol)、及甲苯(95ml)之混合物於氮氣流下於100℃下攪拌一晚。冷卻後，於反應液中添加二氯甲烷並濾除不溶物質，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到作為無色泡狀固體之標題化合物1.79g(61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.46(9H,s),2.48(1H,dd,J=17.4,4.6Hz),2.96(1H,dd,J=17.4,7.8Hz),3.42(3H,s),3.69(1H,dd,J=10.1,3.7Hz),4.09-4.18(1H,m),4.43(1H,brs),4.62(2H,s),4.88(1H,brs),5.32(2H,dd,J=12.8,10.6Hz),6.98(1H,d,J=8.7Hz),7.12(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.64(1H,d,J=2.8Hz).
MS(ESI)m/z：392(M+H)+.
[參考例40]6-[(4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
於{(3S)-1-[4-(甲氧基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]-5-側氧基吡咯啶-3-基}胺甲酸第三丁酯(1.79g，4.57mmol)之四氫呋喃(24ml)溶液中添加6N鹽酸(11.9ml)，於80℃下攪拌1.5小時。冷卻後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液使成為鹼性後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(NH矽凝膠，氯仿/甲醇)予以精製而得到作為淡黄色固體之標題化合物337mg(30%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.82(2H,brs),2.14(1H,dd,J=16.7,4.4Hz),2.66(1H,dd,J=16.5,7.4Hz),3.33-3.38(1H,m),3.55-3.61(1H,m),3.86(1H,dd,J=9.6,6.0Hz),4.51(2H,s),6.88-6.93(1H,m),6.98(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.39(1H,d,J=2.3Hz),10.66(1H,brs).
MS(ESI)m/z：248(M+H)+.
[實施例13]6-[(4S)-4-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
將6-[(4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(330mg，1.21mmol)及3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛(參考例8；281mg，1.21mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8.8ml)。於此溶液中添加硫酸鈉(1.4g)，於室溫下攪拌5.5小時。於反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(386mg,1.82mmol)並於室溫下攪拌2天。反應結束後，於反應液中添加二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液、將有機層予以分離。將有機層以水(3×)、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂上乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以快速管柱層析(flash column chromatography)(氯仿/甲醇)予以精製而得到作為淡褐色泡狀結晶之標題化合物324mg(58%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.96-2.01(2H,m),2.58(1H,dd,J=17.2,5.2Hz),2.64-2.76(2H,m),2.94(1H,dd,J=17.2,7.5Hz),3.55-3.60(1H,m),3.63(1H,dd,J=9.7,4.6Hz),3.91(3H,s),4.00(1H,dd,J=9.7,6.9Hz),4.32(2H,td,J=14.2,7.3Hz),4.57(2H,s),6.77(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),6.85(1H,d,J=2.9Hz),6.92-6.94(2H,m),7.78-7.83(2H,m),8.12(1H,s),8.90(1H,s).
MS(ESI)m/z：464(M+H)+.
[實施例14]6-甲氧基-4-(3-{[5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-基]胺基}丙基)吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
將6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(參考例6；159mg，0.643mmol)及3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙醛(參考WO2008/9700合成；150mg，0.643mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3ml)。於此溶液中添加硫酸鈉(1.0g)並於室溫下攪拌一晚。於反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(164mg，0.772mmol)並於室溫下攪拌2小時。反應結束後，將反應液以二氯甲烷稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液使成為鹼性後，將有機層予以分離。將有機層依序以飽和食鹽水、水(3×)、及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂上乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製而得到無色泡狀固體之標題化合物219mg(73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.66(1H,brs),2.02-2.09(2H,m),2.57(1H,dd,J=17.0,5.0Hz),2.63-2.76(2H,m),2.93(1H,dd,J=17.4,7.3Hz),3.53-3.64(2H,m),3.96-4.03(4H,m),4.53(2H,t,J=6.7Hz),4.57(2H,s),6.73-6.77(2H,m),6.93(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,d,J=2.3Hz),8.03(1H,d,J=8.7Hz),8.16(1H,s),9.07(1H,s).
MS(ESI)m/z：465(M+H)+.
[參考例41]4-[4-(苄氧基)丁基]-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
將6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(600mg，3.39mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15ml)。將此溶液以冰水浴予以冷卻，添加氫化鋰(純度90%，35.9mg，4.06mmol)並於室溫下攪拌40分鐘。再次以冰水浴將反應液冷卻，添加4-溴丁醚苄酯(0.774ml，4.06mmol)、碘化鈉(609mg，4.06mmol)並於室溫下攪拌一晚。將反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和食鹽水(2×)、水、及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂上乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到淡黄色糖漿之標題化合物847mg(74%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.71-1.78(2H,m),1.88-1.95(2H,m),3.53(2H,t,J=6.4Hz),3.99(3H,s),4.44-4.51(4H,m) ,6.72(1H,d,J=8.7Hz),7.27-7.35(5H,m),8.01(1H,d,J=8.7Hz),8.16(1H,s).
MS(ESI)m/z：340(M+H)+.
[參考例42]4-(4-羥丁基)-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
於4-[4-(苄氧基)丁基]-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(847mg，2.5mmol)之乙酸乙酯(20ml)溶液中，添加20%氫氧化鈀(400mg)，於室溫下進行觸媒氫化90分鐘。濾除觸媒後，減壓餾除溶劑，將所得到之殘留物溶解於二氯甲烷(20ml)，添加二氧化錳(1.09g，12.5mmol)並於室溫下攪拌一晚。濾除二氧化錳後，減壓餾除濾液之溶劑並以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)將所得到之殘留物予以精製而得到作為淡褐色固體之標題化合物548mg(88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.64-1.73(2H,m),1.77-1.82(1H,m),1.87-1.94(2H,m),3.69-3.76(2H,m),4.04(3H,s),4.48(2H,t,J=7.3Hz),6.73(1H,d,J=8.7Hz),8.02(1H,d,J=8.7Hz),8.16(1H,s).
MS(FAB)m/z：250(M+H)+.
[參考例43]4-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丁醛
將草醯氯(0.155ml，1.81mmol)之二氯甲烷(1.5ml)溶液於-78℃冷卻下，氬氣流下滴入二甲基亞碸(0.128ml，1.81mmol)之二氯甲烷(1.5ml)溶液，於同溫度下將混合物攪拌15分鐘。於反應液中滴入4-(4-羥丁基)-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(150mg，0.60mmol)之二氯甲烷(1.5ml)溶液並於同溫度下進一步攪拌1.5小時。於反應液中添加三乙胺(0.503ml，3.61mmol)，升溫至室溫並添加飽和氯化銨水溶液及二氯甲烷。將有機層予以分離，以水及飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鎂上乾燥，減壓餾除溶劑，藉此得到作為黄色固體之標題化合物之粗產物148mg(100%)。此不予精製而用於以下反應。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.56-2.61(2H,m),3.06-3.13(2H,m),4.04(3H,s),4.47(2H,t,J=7.1Hz),6.73(1H,d,J=8.7Hz),8.01(1H,d,J=8.7Hz),8.14(1H,s),9.79(1H,s).
MS(ESI)m/z：248(M+H)+.
[實施例15]6-甲氧基-4-(4-{[5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-基]胺基}丁基)吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
將6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(參考例6；148mg，0.60mmol)及4-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丁醛(148mg，0.60mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)。於此溶液中添加硫酸鈉(1.0g)並於室溫下攪拌一晚。於反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(508mg，2.40mmol)並於室溫下攪拌6小時。反應結束後，將反應液以二氯甲烷稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液使成為鹼性後，將有機層予以分離，依序以飽和食鹽水、水(3×)、及飽和食鹽水洗淨。將有機層於無水硫酸鎂上乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製而得到作為淡黄色泡狀固體之標題化合物53mg(18%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.58-1.65(3H,m),1.83-1.90(2H,m),2.59(1H,dd,J=17.4,4.6Hz),2.66-2.78(2H,m),2.96(1H,dd,J=17.4,7.3Hz),3.53-3.63(2H,m),3.96-4.05(4H,m),4.44(2H,t,J=7.3Hz),4.54(2H,s),6.67-6.75(2H,m),6.89(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.86(1H,s),8.01(1H,d,J=8.7Hz),8.15(1H,s),9.60-9.79(1H,m).
MS(ESI)m/z：479(M+H)+.
[參考例44](4S)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1-[(1R)-1-苯乙基]吡咯啶-2-酮
氮氣環境下，於0℃下將氯甲基甲醚(6.23ml，82.1mmol)添加於(4S)-4-(羥甲基)-1-[(1R)-1-苯乙基]吡咯啶-2-酮(12.0g，54.7mmol)與N,N-二異丙基乙胺(28.6ml，164mmol)之二氯甲烷(120ml)溶液。升溫至室溫的同時攪拌14小時後，於反應液中添加碎冰並予以攪拌。將反應液注入於二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之混合物，以二氯甲烷予以萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，濾除乾燥劑後，減壓下濃縮濾液。將殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到無色油狀物之標題化合物12.5g(87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.52(3H,d,J=7.1Hz),2.20(1H,m),2.52-2.63(2H,m)2.79(1H,dd,J=4.4,9.8Hz),3.20(3H,s),3.27(1H,dd,J=7.3,9.5Hz),3.37(1H,dd,J=5.4,9.5Hz),3.43(1H,m),4.45(1H,d,J=6.6Hz),4.49(1H,d,J=6.6Hz),5.50(1H,q,J=7.1Hz),7.23-7.34(5H,m).
MS(ESI)m/z：264(M+H)+.
[參考例45](4S)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡咯啶-2-酮
氮氣環境下，於-78℃下以15分鐘將金屬鈉(3.93g，171mmol)添加於液態氨(約90ml)，進一步於同溫度下攪拌15分鐘。於同溫度下以10分鐘添加(4S)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1-[(1R)-1-苯乙基]吡咯啶-2-酮(9.00g，34.2mmol)之四氫呋喃(20ml)/第三丁醇(5ml)溶液於此反 應液中，並攪拌15分鐘。於反應液中添加氯化銨(18.0g)，當反應液的顏色自深藍色一經變為無色，即緩慢升溫至室溫、使氨蒸發。於殘留物中添加水溶解不溶物質後，以二氯甲烷予以萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，濾除乾燥劑後，減壓下濃縮濾液。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)予以精製而得到作為淡黄色油狀物之標題化合物5.44g(100%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.15(1H,dd,J=6.9,16.9Hz),2.46(1H,dd,J=9.2,16.9Hz),2.78(1H,m),3.23(1H,dd,J=5.5,9.6Hz),3.36(3H,s),3.50-3.58(3H,m),4.63(2H,s),6.09(1H,br).
MS(ESI)m/z：160(M+H)+.
[參考例46]6-{(4S)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-側氧基吡咯啶-1-基}-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
於室溫下將碘化銅(1.50g，7.85mmol)添加於(4S)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡咯啶-2-酮(3.00g，18.8mmol)與6-溴-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(3.58g，15.7mmol)與N,N’-二甲基乙二胺(0.84ml，7.85mmol)及碳酸鉀(6.51g，47.1mmol)之甲苯(60ml)懸浮液，將混合物加熱至100℃。於同溫度下攪拌42小時後，添加二氯甲烷(100ml)與甲醇(10ml)將反應液予以稀釋並濾除不溶物質。將濾液予以濃縮，將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到作為淡黄色固體之標題化合物1.92g(40%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.29(1H,dd,J=6.0,16.0Hz),2.59-2.75(2H,m),3.26(3H,s),3.48-3.57(3H,m),3.87(1H,dd,J=7.8,9.6Hz),4.53(2H,s),4.59(2H,s),6.92(1H,d,J=8.7Hz),7.03(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.41(1H,d,J=2.8Hz),10.7(1H,brs).
MS(ESI)m/z：307(M+H)+.
[參考例47]6-[(4S)-4-(羥甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
室溫下於6-{(4S)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-側氧基吡咯啶-1-基}-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(1.49g，4.86mmol)之甲醇(10ml)/四氫呋喃(10ml)溶液中添加4N鹽酸(2ml)後，將混合物加熱至60℃並攪拌18小時。將反應液注入於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物，以二氯甲烷予以萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾除乾燥劑，減壓下濃縮濾液。於所得到之固體中添加二氯甲烷/甲醇混合溶劑(10：1)使成為漿狀，藉由濾取固體，得到作為淡黄色固體之標題化合物1.14g(90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.27(1H,dd,J=6.1,15.9Hz),2.51(1H,m),2.57(1H,dd,J=9.0,15.9Hz),3.38-3.47(2H,m),3.54(1H,dd,J=5.1,9.8Hz),3.82(1H,dd,J=7.8,9.8Hz),4.53(2H,s),4.85(1H,br),6.91(1H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.40(1H,d,J=2.5Hz),10.7(1H,br).
MS(ESI)m/z：263(M+H)+.
[參考例48]6-[(4S)-4-(疊氮基甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
室溫下將對甲苯磺醯氯(611mg，3.20mmol)添加於6-[(4S)-4-(羥甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(420mg，1.60mmol)之吡啶(5ml)溶液，將混合物攪拌24小時。減壓下濃縮反應液，將所得到之殘留物溶解於二氯甲烷後，以1N鹽酸洗淨。將水層以二氯甲烷萃取後，依序以水與飽和碳酸氫鈉水溶液將有機層洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，濾除乾燥劑後，減壓下濃縮濾液。將所得到之褐色固體溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，添加疊氮化鈉(208mg，3.20mmol)並於80℃下攪拌2小時。於反應液中添加水後，注入於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物，以二氯甲烷予以萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，濾除乾燥劑後，減壓下濃縮濾液。於所得到之殘留物中添加二氯甲烷使成為漿狀，濾取固體而得到作為淡黄色固體之標題化合物300mg。濃縮濾液並以矽凝膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)將所得到之殘留物予以精製，得到作為淡黄色固體之標題化合物132mg。合計收量432mg(94%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.41(1H,q,J=10.5Hz),2.71-2.78(2H,m),3.50(1H,dd,J=6.4,12.4Hz),3.56(1H,dd,J=5.5,12.4Hz),3.64(1H,dd,J=5.5,10.1Hz),3.98(1H,dd,J=7.8,1 0.1Hz),4.84(2H,s),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.05(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),7.31(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z：288(M+H)+.
[參考例49]6-[(4R)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
室溫下將10%鈀碳觸媒(5.3%含水，100mg)添加於6-[(4S)-4-(疊氮基甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(430mg，1.50mmol)之甲醇(40ml)/四氫呋喃(40ml)溶液，於氫氣環境下，於同溫度下將混合物攪拌2小時。濾除觸媒，濃縮濾液並以矽凝膠管柱層析(NH矽凝膠，二氯甲烷/甲醇)將所得到之殘留物予以精製而得到作為淡黄色非晶之標題化合物336mg(86%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.29(1H,dd,J=6.4,16.0Hz),2.37(1H,m),2.52-2.65(3H,m),3.55(1H,dd,J=5.5,9.6Hz),3.81(1H,dd,J=7.8,9.6Hz),4.52(2H,s),6.92(1H,d,J=8.7Hz),7.02(1H,dd,2.7,8.7Hz),7.43(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z：262(M+H)+.
[實施例16]6-[(4R)-4-({[2-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
氮氣環境下，於室溫下將無水硫酸鈉(1.4g)添加於(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)乙醛(參考WO2009/1126合成；167mg，0.765mmol)與6-[(4R)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(200mg，0.765mmol)之二氯甲烷(3ml)/N,N-二甲基甲醯胺(1ml)溶液，於同溫度下攪拌2小時。追加二氯甲烷(3ml)至反應液，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(243mg，1.15mmol)，於同溫度下攪拌15小時。於反應液中添加水(10ml)，使不溶物質溶解後，注入於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物，以二氯甲烷予以萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾除乾燥劑，減壓下濃縮濾液。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)予以精製而得到作為淡黄色非晶之標題化合物321mg(90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.47(1H,dd,J=6.6,16.6Hz),2.54(1H,m),2.73(1H,dd,J=7.6,11.8Hz),2.79-2.85(2H,m),2.96-3.08(2H,m),3.55(1H,dd,J=5.7,9.8Hz),3.82(1H,m),3.89(3H,s),4.32(2H,t,J=6.6Hz),4.51(2H,s),6.67(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),6.82(1H,d,J=2.5Hz),6.84(1H,d,J=8.8Hz),6.89(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.74(1H,d,J=8.8Hz),7.88(1H,d,J=2.5Hz),8.08(1H,s),10.2(1H,br).
MS(ESI)m/z：464(M+H)+.
[實施例17]6-[(4R)-4-({[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
藉由與實施例16相同之方法，自3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛(參考例8；51.0mg，0.219mmol)與6-[(4R)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(參考例49；52.0mg，0.199mmol)得到作為乳白色固體之標題化合物33.0mg(35%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.93-2.00(2H,m),2.52(1H,dd,J=6.4,17.1Hz),2.60-2.75(4H,m),2.80(1H,dd,J=6.1,11.5Hz),2.88(1H,dd,J=8.3,17.1Hz),3.68(1H,dd,J=5.4,9.8Hz),3.90(3H,s),3.95(1H,dd,J=7.8,9.8Hz),4.30(2H,t,J=7.1Hz),4.54(2H,s),6.78(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.84(1H,d,J=2.5Hz),6.88(1H,d,J=8.8Hz),6.91(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.78(1H,d,J=8.8Hz),7.88(1H,d,J=2.4Hz),8.11(1H,s).
MS(ESI)m/z：478(M+H)+.
[實施例18]3-甲氧基-5-[2-({[(3R)-5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)乙基]吡啶[2,3-b]吡-6(5H)-酮
藉由與實施例16相同之方法，自(3-甲氧基-6-側氧基吡啶[2,3-b]吡-5(6H)-基)乙醛(參考WO2008/9700合成；55mg，0.249mmol)與6-[(4R)-4-(胺甲基)-2-側氧基 吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(參考例49；65mg，0.249mmol)得到作為乳白色固體之標題化合物91mg(79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.23(1H,dd,J=5.5,16.0Hz),2.46-2.57(2H,m),2.67(2H,brm),2.86(2H,brm),3.48(1H,dd,J=5.1,9.6Hz),3.76(1H,dd,J=9.2,9.6Hz),4.03(3H,s),4.41(2H,t,J=6.9Hz),4.54(2H,s),6.71(1H,d,J=9.6Hz),6.92(1H,d,J=8.7Hz),6.97(1H,dd,J=1.9,8.7Hz),7.40(1H,d,J=1.9Hz),7.93(1H,d,J=9.6Hz),8.20(1H,s),10.7(1H,brs).
MS(ESI)m/z：465(M+H)+.
[參考例50][(6-{(4S)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-側氧基吡咯啶-1-基}-2-硝基吡啶-3-基)氧基]乙酸乙酯
將(4S)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡咯啶-2-酮(參考例45；2.209g，13.87mmol)、[(6-溴-2-硝基吡啶-3-基)氧基]乙酸乙酯(參考WO2004/2992合成；4.653g，15.25mmol)、乙酸鈀(623mg，2.77mmol)、1,1’-聯萘-2,2’-雙(二苯基膦)(1.727g，2.77mmol)、磷酸鉀(5.89g，27.7mmol)、及1,4-二烷(28ml)之混合物於氮氣流下80℃下加熱攪拌8小時。冷卻後，濾除不溶物質，減壓濃縮濾液。於殘留物中添加乙酸乙酯，以水(3×)、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂上乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯)予以 精製而得到作為紅褐色膠狀固體之標題化合物3.84g(72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.56(1H,dd,J=16.3,5.7Hz),2.73-2.84(2H,m),3.37(3H,s),3.59-3.61(2H,m),3.89(1H,dd,J=11.7,6.0Hz),4.19(1H,dd,J=11.5,8.3Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.64(2H,s),4.75(2H,s),7.51(1H,d,J=8.7Hz),8.68(1H,d,J=9.2Hz).
MS(ESI)m/z：384(M+H)+.
[參考例51]6-{(4S)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-側氧基吡咯啶-1-基}-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將[(6-{(4S)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-側氧基吡咯啶-1-基}-2-硝基吡啶-3-基)氧基]乙酸乙酯(3.84g，10.0mmol)、鐵粉(5.90g，100mmol)、及乙酸(100ml)之混合物於60℃下加熱攪拌8小時。冷卻後，濾除不溶物質，減壓濃縮濾液。於殘留物中添加乙酸乙酯、水並再次過濾去除不溶物質。自濾液將有機層予以分離，以水、及飽和食鹽水洗淨。於無水硫酸鎂上乾燥後，減壓餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯)予以精製而得到作為黄色膠狀固體之標題化合物2.21g(72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.51(1H,dd,J=16.3,5.7Hz),2.70-2.82(2H,m),3.38(3H,s),3.55-3.63(2H,m),3.82(1H, dd,J=11.5,5.5Hz),4.11-4.14(1H,m),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.64(2H,s),4.65(2H,s),7.29(1H,d,J=9.2Hz),7.87(1H,brs),8.04(1H,d,J=8.7Hz).
[參考例52]6-[(4S)-4-(羥甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
室溫下，於6-{(4S)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-側氧基吡咯啶-1-基}-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(2.21g，7.20mmol)之甲醇(25ml)/四氫呋喃(25ml)溶液中添加4N鹽酸(2.5ml)後，將混合物加熱至60℃、加熱攪拌16小時。將反應液注入於飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿/甲醇混合溶劑(9：1)予以萃取(3×)。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾除乾燥劑，減壓下濃縮濾液。得到作為淡黄色固體之標題化合物之粗產物1.76g(93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=9/1)δ：2.47(1H,dd,J=6.4,17.0Hz),2.62(1H,m),2.75(1H,dd,J=8.9,17.2Hz),3.57-3.68(2H,m),3.88(1H,dd,J=5.5,11.5Hz),4.10(1H,dd,J=8.0,11.2Hz),4.62(2H,s),7.28(1H,d,J=8.7Hz),7.92(1H,d,J=8.7Hz).
[參考例53]6-[(4S)-4-(疊氮基甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
於6-[(4S)-4-(羥甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(518mg，1.97mmol)、三乙胺(0.649ml，3.94mmol)之二氯甲烷(10ml)溶液中，冰冷下添加甲磺醯氯(0.229ml，2.96mmol)並於緩慢回到室溫的同時攪拌6.5小時。於反應液中追加三乙胺(0.275ml，1.97mmol)、及甲磺醯氯(0.229ml，2.96mmol)，進一步攪拌1小時後，將反應液以二氯甲烷稀釋、以水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，濾除乾燥劑後，減壓下濃縮濾液。
將所得到之淡橙色固體溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，添加疊氮化鈉(261mg，3.94mmol)，於65℃下攪拌11小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，濾除乾燥劑後，減壓下濃縮濾液。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯)予以精製，得到作為白色固體之標題化合物441mg(78%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.47(1H,dd,J=6.4,17.0Hz),2.67(1H,m),2.81(1H,dd,J=8.9,17.2Hz),3.43-3.53(2H,m),3.79(1H,dd,J=5.7,11.7Hz),4.13(1H,dd,J=7.8,11.5Hz),4.64(2H,s),7.29(1H,d,J=8.7Hz),7.97(1H,brs),8.01(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z：289(M+H)+.
[參考例54]6-[(4R)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
室溫下，將10%鈀碳觸媒(約50%含水，360mg)添加於6-[(4S)-4-(疊氮基甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(688mg，2.39mmol)之甲醇(20ml)溶液，氫氣環境下，於室溫下攪拌1小時。濾除觸媒、以甲醇洗淨後，將濾液與洗液予以減壓濃縮，將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇/三乙胺)予以精製，藉以得到作為無色固體之標題化合物328mg(54%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.31-2.41(2H,m),2.56-2.66(3H,m).3.29(1H,brs),3.66(1H,dd,J=11.2,5.4),3.97(1H,dd,J=10.9,7.4Hz),4.58(2H,s),7.36(1H,d,J=8.59Hz),7.80(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z：263(M+H)+.
[實施例19]6-[(4R)-4-({[2-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
藉由與實施例16相同之方法，自(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)乙醛(參考WO2009/1126合成；67mg，0.305mmol)與6-[(4R)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1- 基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(80mg，0.305mmol)得到作為乳白色固體之標題化合物69mg(49%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.34(1H,dd,J=6.4,16.5Hz),2.45(1H,m),2.58-2.66(3H,m),2.82(2H,t,J=7.3Hz),3.65(1H,dd,J=5.5,11.0Hz),3.90(3H,s),3.99(1H,dd,J=7.8,11.0Hz),4.28(2H,t,J=6.9Hz),4.60(2H,s),6.90(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),7.08(1H,d,J=2.3Hz),7.38(1H,d,J=8.7Hz),7.74(1H,d,J=8.7Hz),7.81(1H,d,J=8.7Hz),8.03(1H,s),11.1(1H,brs).
MS(ESI)m/z：465(M+H)+.
[實施例20]6-[(4R)-4-({[2-(7-氟-2-側氧基-1,5-啶-1(2H)-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
藉由與實施例16相同之方法，自(7-氟-2-側氧基-1,5-啶-1(2H)-基)乙醛粗產物(參考WO2007/138974合成，75mg，約0.253mmol)與6-[(4R)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(參考例54；66mg，0.253mmol)得到作為白色固體之標題化合物74mg(65%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.32(1H,dd,J=6.6,16.7Hz),2.45(1H,m),2.57-2.64(3H,m),2.77(2H,t,J=7.1Hz),3.62(1H,dd,J=6.0,11.0Hz),3.97(1H,dd,J=7.8,11.0Hz),4.25(2 H,t,J=6.9Hz),4.61(2H,s),6.82(1H,d,J=9.6Hz),7.39(1H,d,J=8.7Hz),7.81(1H,d,J=8.7Hz),7.94(1H,d,J=9.6Hz),8.12(1H,dd,J=2.1,11.4Hz),8.54(1H,d,J=2.3Hz),11.1(1H,brs).
MS(ESI)m/z：453(M+H)+.
[實施例21]6-((4R)-4-({[3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
藉由與實施例16相同之方法，自3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙醛(參考WO2008/9700合成；67mg，0.286mmol)與6-[(4R)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(參考例54；75mg，0.286mmol)得到作為白色固體之標題化合物45mg(33%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.63(2H,brs),2.02-2.10(2H,m),2,37(1H,dd,J=16.9,7.2Hz),2.44-2.55(1H,m),2.61(1H,t,J=10.0Hz),2.68-2.81(2H,m),3.65(1H,dd,J=10.9,6.3Hz),3.99-4.05(4H,m),4.55(2H,t,J=6.9Hz),4.63(2H,s),6.74(1H,d,J=8.6Hz),7.25-7.28(1H,m),7.99(1H,d,J=8.6Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.19(1H,s).
MS(ESI)m/z：480(M+H)+.
[參考例55]6-甲氧基-4-(2-丙烯-1-基)吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
於6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(1.00g，5.64mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30ml)溶液中，冰冷下添加溴化鋰(514mg，5.92mmol)，接著添加氫化鈉(55%，油性，258mg，5.92mmol)，並將混合物於室溫下攪拌1小時。再次將反應液予以冰冷，添加溴丙烯(0.537ml，6.20mmol)，並於緩慢升溫至室溫的同時攪拌3小時。於反應液中添加水後，以乙酸乙酯予以萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到作為淡黃色固體之標題化合物1.20g(98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.03(3H,s),5.05(2H,dt,J=5.9,1.3Hz),5.23(1H,dd,J=10.0,1.2Hz),5.30(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),6.00(1H,m),6.73(1H,d,J=8.5Hz),8.02(1H,d,J=8.5Hz),8.23(1H,s).
MS(ESI)m/z：218(M+H)+.
[參考例56]4-(2,3-二羥丙基)-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
將6-甲氧基-4-(2-丙烯-1-基)吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(1.20g，5.54mmol)溶解於四氫呋喃/水/丙酮(2：1：2)之混合溶劑(25ml)，於此溶液中，冰冷下添加N-甲基氧化 嗎福啉(1.50g，11.08mmol)，接著添加四氧化鋨之4%水溶液(0.70ml，0.11mmol)。使反應液升溫至室溫的同時攪拌24小時。將反應液以氯仿稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，得到作為灰褐色固體之標題化合物1.34g(96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.00-3.08(1H,m),3.40(1H,d,J=6.6Hz),3.53-3.69(2H,m),4.05(3H,s),4.13-4.21(1H,m),4.59-4.74(2H,m),6.81(1H,d,J=8.8Hz),8.08(1H,d,J=8.8Hz),8.23(1H,s).
[參考例57]4-(3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-羥丙基)-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
4-(2,3-二羥丙基)-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(1.34g，5.32mmol)溶解於二氯甲烷(30ml)。於此溶液中，冰冷下添加第三丁基二甲基氯矽烷(882mg，5.85mmol)、三乙胺(0.96ml，6.92mmol)、4-二甲基胺基吡啶(130mg，1.06mmol)，使反應液升溫至室溫的同時攪拌15小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷予以萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為白色固體之標題化合物1.35g(70%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.09-0.11(6H,m),0.92(9H,s),2.98(1H,d,J=7.6Hz),3.78(2H,d,J=4.4Hz),4.02(3H,s),4.11-4.21(1H,m),4.52-4.57(1H,m),4.74-4.82(1H,m),6.75(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,d,J=8.5Hz),8.19(1H,s).
[參考例58]4-[3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-(甲氧基甲氧基)丙基]-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
於4-(3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-羥丙基)-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(1.35g，3.70mmol)之二氯甲烷(20ml)溶液中，冰冷下添加N,N-二異丙基乙胺(1.93ml，11.10mmol)、氯甲基甲醚(0.56ml，7.40mmol)並攪拌24小時。將反應液以二氯甲烷稀釋、並以水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，將殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到作為黄色油狀物之標題化合物1.02g(67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.04(6H,s),0.86(9H,s),3.07(3H,s),3.70-3.85(2H,m),4.04(3H,s),4.25-4.32(1H,m),4.45(1H,dd,J=12.9,5.4Hz),4.51(1H,d,J=6.8Hz),4.63(1H,d,J=6.8Hz),4.77(1H,dd,J=12.9,8.1Hz),6.71-6.75(1H,m),8.01(1H,d,J=8.8Hz),8.16(1H,s).
[參考例59]4-[3-羥基-2-(甲氧基甲氧基)丙基]-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
於4-[3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-(甲氧基甲氧基)丙基]-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(1.02g，2.48mmol)之四氫呋喃(15ml)溶液中，冰冷下添加四丁基氟化銨之1M四氫呋喃溶液(3.22ml，3.22mmol)並攪拌15小時。將反應液以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為橙色油狀物之標題化合物637mg(87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.37(3H,s),3.40-3.44(1H,m),3.49-3.56(1H,m),3.66-3.74(1H,m),4.06(3H,s),4.11-4.18(1H,m),4.55-4.73(2H,m),4.73-4.81(2H,m),6.78(1H,d,J=8.5Hz),8.05(1H,d,J=8.5Hz),8.20(1H,s).
[參考例60]2-(甲氧基甲氧基)-3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙醛
將草醯氯(0.022ml，0.260mmol)溶解於二氯甲烷(1ml)，於此溶液中，於-78℃下添加二甲基亞碸(0.037ml，0.521mmol)之二氯甲烷(0.5ml)溶液並攪拌30分鐘。同樣於-78℃下，於反應液中添加4-[3-羥基-2-(甲氧基甲氧基)丙基]-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(64mg，0.217mmol)之二氯甲烷(3ml)溶液並攪拌1小時。同樣於 -78℃下，於反應液中添加三乙胺(0.181ml，1.302mmol)、攪拌30分鐘。將反應液升溫至0℃並攪拌1小時後，以二氯甲烷稀釋、以水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，得到作為黄橙色油狀物之標題化合物67mg(定量上)。此未經精製而用於以下之反應。
[參考例61]6-[(4R)-4-({[2-(甲氧基甲氧基)-3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將2-(甲氧基甲氧基)-3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙醛(作0.217mmol)、6-[(4R)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(參考例54；57mg，0.217mmol)溶解於二氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺(5：1)之混合溶劑(6ml)。於此溶液中添加乙酸(0.025ml，0.434mmol)、無水硫酸鈉(100mg)並於室溫下攪拌14小時。於反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(92mg，0.434mmol)並攪拌8小時後，減壓下餾除溶劑。於殘留物中添加氯仿/甲醇/水(7：3：1)下層溶劑，冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液使成為鹼性，以氯仿/甲醇/水(7：3：1)下層溶劑予以萃取。將萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為橙色油狀物之標題化合物41mg(35%)。
MS(EI)m/z：540(M+H)+.
[實施例22]6-[(4R)-4-({[2-羥基-3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
使6-[(4R)-4-({[2-(甲氧基甲氧基)-3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(41.3mg，0.077mmol)溶解於甲醇/四氫呋喃(1：1)之混合溶液(2ml)。於此溶液中，冰冷下添加4N鹽酸水溶液(1ml)，混合物於60℃下攪拌4小時。使冷卻後，減壓下餾除溶劑。將殘留物溶解於氯仿/甲醇/水(7：3：1)下層溶劑，冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液使成為鹼性。將此混合物以氯仿/甲醇/水(7：3：1)下層溶劑進行萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘留物以製備薄層層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為淡橙色固體之標題化合物7mg(18%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.29-2.38(2H,m),2.51-2.55(2H,m),2.55-2.68(4H,m),3.63-3.70(1H,m),3.96-4.03(4H,m),4.08-4.18(1H,m),4.21-4.30(1H,m),4.46-4.54(1H,m),4.57-4.63(2H,m),4.84-4.92(1H,m),6.83(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,d,J=7.6Hz),7.82(1H,d,J=8.8Hz),8.10-8.15(2H,m),11.11-11.19(1H,m).
MS(EI)m/z：496(M+H)+.
[實施例23]6-[(4R)-4-({[2-氟-3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
藉由與實施例16相同之方法，自2-氟-3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙醛粗產物(參考例32；293mg，約0.900mmol)與6-[(4R)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(參考例49；259mg，0.990mmol)得到作為淡紅色固體之標題化合物222mg(50%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.21(1H,br),2.29(1H,dd,J=5.5,16.0Hz),2.51-2.65(4H,m),2.89(1H,br),2.94(1H,br),3.54(1H,dd,J=5.0,9.6Hz),3.83(1H,dd,J=7.8,9.6Hz),3.98(3H,s),4.36-4.48(1H,m),4.53(2H,s),4.78-4.87(1H,m),4.93-5.08(1H,m),6.85(1H,d,J=8.7Hz),6.92(1H,d,J=8.7Hz),7.01(1H,m),7.40(1H,d,J=2.3Hz),8.14(1H,s),8.15(1H,d,J=8.7Hz),10.7(1H,s).
MS(ESI)m/z：497(M+H)+.
[參考例62](4R)-4-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮
氮氣環境下，於-78℃下以5分鐘將金屬鈉(920mg，40.0mmol)添加於液態氨(約30ml)，進一步於同溫度下攪拌15分鐘。於此反應液中，於同溫度下以5分鐘添加(4R)-4-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-1-[(1R)-1-苯乙基]吡咯啶-2-酮(Heterocycles，2003年，第60卷，第11期，2485-2498頁，或參考JP09136886合成；3.34g，10.0mmol)之四氫呋喃(10ml)/第三丁醇(1ml)溶液、並攪拌約1小時。添加氯化銨(3.21g)，當反應液的顏色自深藍色一經變為無色，即緩慢升溫至室溫使氨蒸發。添加水以溶解不溶物質後，以氯仿-甲醇(9：1)混合液予以萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，濾除乾燥劑後，減壓下濃縮濾液。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析予以精製而得到作為無色油狀物之標題化合物2.29g(100%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.89(9H,s),2.14(1H,dd,J=16.7,6.4Hz),2.38(1H,dd,J=16.7,8.7Hz),2.61-2.71(1H,m),3.23(1H,dd,J=9.6,5.0Hz),3.45(1H,t,J=8.9Hz),3.55-3.64(2H,m),5.85(1H,s).
[參考例63]6-[(4R)-4-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將(4R)-4-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮(1.93g，8.43mmol)、[(6-溴-2-硝基吡啶-3-基)氧基]乙酸乙酯(參考WO2004/2992合成；2.57g，8.43mmol)、碳酸鉀(2.33g，16.9mmol)、碘化銅(I)(803mg，4.21mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(0.449ml，4.21mmol)、及甲苯(40ml)之混合物於氮氣流下於100℃下攪拌8小時。添加[(6-溴-2-硝基吡啶-3-基)氧基]乙酸乙酯(1.29g，4.21mmol)並於100℃下攪拌一晚後，進一步添加[(6-溴-2-硝基吡啶-3-基)氧基]乙酸乙酯(1.29g，4.21mmol)、碘化銅(I)(803mg，4.21mmol)、及N,N’-二甲基乙二胺(0.449ml，4.21mmol)並於100℃下攪拌24小時。冷卻後，於反應液中添加乙酸乙酯並濾除不溶物質，減壓下濃縮濾液。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到作為紅褐色膠狀固體之({6-[(4R)-4-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2-硝基吡啶-3-基}氧基)乙酸乙酯2.70g(71%)。
將此總量溶解於乙酸(18ml)、添加還原鐵(999mg，17.9mmol)、並將混合物於60℃下攪拌3小時。冷卻後，添加氯仿-甲醇(9：1)混合液(60ml)，濾除不溶物質後，減壓濃縮濾液。將殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製而得到作為黄色固體之標題化合物1.93g(86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.05(3H,s),0.06(3H,s),0.88(9H,s),2.50(1H,dd,J=16.5,6.0Hz),2.55-2.62(1H,m),2.7 1(1H,dd,J=16.5,8.3Hz),3.65(2H,t,J=5.5Hz),3.81(1H,dd,J=11.2,5.0Hz)4.05(1H,dd,J=11.2,8.0Hz),4.64(2H,s),7.28(1H,d,J=8.7Hz),7.96(1H,s),8.03(1H,d,J=8.7Hz).
[參考例64]6-[(4R)-4-(羥甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將6-[(4R)-4-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(1.93g，5.12mmol)溶解於四氫呋喃(20ml)。於此溶液中添加四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液；6.14ml，6.14mmol)並於室溫下攪拌7小時。減壓下濃縮反應液，於所得到之殘留物中添加乙酸乙酯與水。將水層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。將溶液於無水硫酸鈉上乾燥，濾除乾燥劑後，減壓下濃縮濾液。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到作為淡黄色固體之標題化合物667mg(49%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.50(1H,dd,J=16.9,6.1Hz),2.61-2.69(1H,m),2.78(1H,dd,J=16.9,8.8Hz),3.70-3.77(2H,m),3.86(1H,dd,J=11.5,5.4Hz),4.10(1H,dd,J=11.5,7.9Hz),4.64(2H,s),7.29(1H,d,J=8.5Hz),7.75(1H,s),8.03(1H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z：264(M+H)+.
[參考例65]6-[(4R)-4-(疊氮基甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
於6-[(4R)-4-(羥甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(450mg，1.71mmol)、三乙胺(0.477ml，3.42mmol)之二氯甲烷(5ml)溶液中，冰冷下添加甲磺醯氯(0.198ml，2.56mmol)並於緩慢回到室溫的同時攪拌0.5小時。追加三乙胺(0.240ml，1.72mmol)、及甲磺醯氯(0.100ml，1.29mmol)，進一步攪拌1小時後，將反應液以二氯甲烷稀釋、以水洗淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥，濾除乾燥劑後，減壓下濃縮濾液。
將所得到之淡橙色固體溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，添加疊氮化鈉(217mg，3.34mmol)並於65℃下攪拌18小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，濾除乾燥劑後，減壓下濃縮濾液。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到作為白色固體之標題化合物230mg(48%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.47(1H,dd,J=16.9,6.4Hz),2.64-2.72(1H,m),2.81(1H,dd,J=16.9,8.7Hz),3.43-3.54(2H,m),3.79(1H,dd,J=11.4,6.0Hz),4.13(1H,dd,J=11.4,7.8Hz),4.64(2H,s),7.30(1H,d,J=8.7Hz),7.80(1H,s),8.01(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z：289(M+H)+.
[參考例66]6-[(4S)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
於室溫下，將10%鈀碳觸媒(約50%含水，130mg)添加於6-[(4R)-4-(疊氮基甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(230mg，0.877mmol)之甲醇-四氫呋喃(5ml-2.5ml)溶液，氫氣環境下，於同溫度下攪拌2小時。濾除觸媒並以甲醇洗淨後，減壓下濃縮濾液。將所得到之殘留物溶解於二氯甲烷並以無水硫酸鈉乾燥。濾除乾燥劑後，減壓下濃縮濾液，得到作為無色固體之標題化合物188mg(90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.39-2.52(2H,m),2.74-2.90(3H,m).3.76(1H,dd,J=11.4,6.0Hz),4.12(1H,dd,J=11.4,7.8Hz),4.63(2H,s),7.28(1H,d,J=8.7Hz),8.03(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z：263(M+H)+.
[實施例24]6-[(4S)-4-({[3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
藉由與實施例16相同之方法，自3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙醛(參考WO2008/9700合成；90mg，0.386mmol)與6-[(4S)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(101mg，0.386mmol)得到作為淡黄色固體之標題化合物29mg(16%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.02-2.08(2H,m),2.34-2.41(1H,m),2.43-2.52(1H,m),2.58-2.63(1H,m),2.68-2.80(4H,m),3.64(1H,dd,J=11.2,6.2Hz),3.97-4.02(1H,m),4.04(3H,s),4.55(2H,t,J=6.9Hz),4.64(2H,s),6.74(1H,d,J=8.7Hz),7.27-7.30(1H,m),7.99(1H,d,J=8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.19(1H,s).
MS(ESI)m/z：480(M+H)+.
[參考例67]6-甲氧基-4-[(2R)-環氧乙烷基-2-基甲基]吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
將6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(5.0g，28.22mmol)溶解於二甲基甲醯胺(140ml)，冰冷下添加氫化鈉(1.35g，31.04mmol)，於室溫下攪拌1小時半。再次予以冰冷，添加3-硝基苯磺酸(S)-環氧丙酯(8.78g，33.86mmol)，緩慢升溫至室溫的同時攪拌15小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑並以矽凝膠管 柱層析(己烷/乙酸乙酯)將所得到之殘留物予以精製，得到作為白色固體之標題化合物4.98g(76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.79-2.83(2H,m),3.40-3.44(1H,m),4.05(3H,s),4.51(1H,dd,J=13.2,5.6Hz),4.76(1H,dd,J=13.2,4.9Hz),6.76(1H,d,J=8.3Hz),8.04(1H.d,J=8.8Hz),8.19(1H,s).
[實施例25]6-[(4R)-4-({[(2S)-2-羥基-3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將6-甲氧基-4-[(2R)-環氧乙烷基-2-基甲基]吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(2.94g,12.60mmol)、6-[(4R)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(參考例54；3.30g，12.60mmol)溶解於乙醇-水(9：1)之混合溶劑(60ml)，封管中於60℃下攪拌15小時。使反應液冷卻後，減壓下餾除溶劑，將殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為淡黃色固體之標題化合物1.73g(28%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.30-2.36(1H,m),2.46-2.67(7H,m),3.65(1H,dd,J=10.7,5.9Hz),3.97-4.02(4H,m),4.09-4.15(1H,m),4.25(1H,dd,J=12.8,5.2Hz),4.49(1H,dd,J=12.6,7.7Hz),4.59(2H,s),4.89(1H,d,J=5.9Hz),6.83(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,d,J=8.8Hz),8.12-8.14(2H,m),11.15(1H,brs).
MS(ESI)m/z：496(M+H)+.
[參考例68](4S)-4-(2-碘乙基)-2,2-二甲基-1,3-二
將三苯膦(31.0g，118.21mmol)、咪唑(8.05g，118.21mmol)溶解於二乙醚-乙腈(3：1)之混合溶液(400ml)，冰冷下添加碘(30.0g，118.21mmol)並於室溫下攪拌3小時。再次將此溶液予以冰冷，添加(4S)-(+)-4-(2-羥乙基)-2,2-二甲基-1,3-二(15g，98.51mmol)之二乙醚-乙腈(3：1)的混合溶液(100ml)並於室溫下攪拌18小時。於反應液中，冰冷下添加飽和硫代硫酸鈉水溶液並短暫攪拌後，以二乙醚萃取，以飽和食鹽水洗淨。減壓下餾除溶劑，於所得到之殘留物中添加乙醚/己烷之混合溶劑、予以淬冷、並濾除不溶物質。減壓下濃縮濾液，將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到作為無色透明油狀物之標題化合物23.1g(92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.36(3H,s),1.41(3H,s),2.00-2.15(2H,m),3.19-3.31(2H,m),3.58(1H,dd,J=7.8,6.4Hz),4.09(1H,dd,J=8.0,6.2Hz),4.15-4.21(1H,m).
[參考例69]4-{2-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二-4-基]乙基}-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
將6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(14.53g，82.00mmol)、(4S)-4-(2-碘乙基)-2,2-二甲基-1,3-二(23.10g，90.20mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(400ml)。於此溶液中，添加碳酸銫(34.7g，106.6mmol)並於50℃下攪拌11小時。使冷卻後，於反應液中添加水並以乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到作為黄橙色油狀物之標題化合物22.58g(90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.32(3H,s),1.39(3H,s),1.97-2.15(2H,m),3.62(1H,t,J=7.4Hz),4.06(3H,s),4.10(1H,dd,J=8.1,6.1Hz),4.19-4.26(1H,m),4.47-4.53(1H,m),4.59-4.66(1H,m),6.74(1H,d,J=8.5Hz),8.02(1H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,s).
[參考例70]4-[(3S)-3,4-二羥基丁基]-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
將4-{2-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二-4-基]乙基}-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(41.91g，137.26mmol)溶解於四氫呋喃(1000ml)，冰冷下添加1N鹽酸水溶液(250ml)，於60℃下攪拌14小時。使冷卻後，減壓下濃縮反應液，冰冷下添加1N氫氧化鈉水溶液(300ml)使成為鹼性。將此溶液以經分液為氯仿/甲醇/水(7：3：1)之 下層溶劑進行萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，得到作為橙色固體之標題化合物30.6g(84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.83-1.92(1H,m),1.95-2.08(1H,m),2.08-2.15(1H,m),3.47-3.62(3H,m),4.05(3H,s),4.12-4.16(1H,m),4.63(2H,dd,J=8.2,4.0Hz),6.79(1H,d,J=8.5Hz),8.07(1H,d,J=8.8Hz),8.21(1H,s).
[參考例71]4-甲苯磺酸(2S)-2-羥基-4-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丁酯
將4-[(3S)-3,4-二羥基丁基]-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(200mg，0.754mmol)溶解於二氯甲烷(4ml)，冰冷下添加三乙胺(0.126ml，0.905mmol)、二甲胺基吡啶(18.4mg，0.151mmol)、對甲苯磺醯氯(158mg，0.829mmol)，於室溫下攪拌24小時。反應結束後，添加水並以二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為黄色油狀物之標題化合物227mg(72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.83-1.90(1H,m),2.03-2.11(1H,m),2.44(3H,s),3.66-3.74(1H,m),3.87(1H,d,J=4.1Hz),3.99(2H,d,J=5.0Hz),4.04(3H,s),4.52-4.66(2H,m),6.79(1H,d,J=8.7Hz),7.32(2H,d,J=7.8Hz),7.76(2H,d,J=8.2Hz),8.06(1H,d,J=8.7Hz),8.17(1H,s).
[參考例72]6-甲氧基-4-{2-[(2S)-環氧乙烷基-2-基]乙基}吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
將4-甲苯磺酸(2S)-2-羥基-4-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丁酯(227mg，0.540mmol)溶解於甲醇(15ml)，於室溫下添加碳酸鉀(90mg，0.648mmol)、攪拌17小時。將反應液於減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為黄色固體之標題化合物83mg(62%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.91-1.99(1H,m),2.11-2.19(1H,m),2.44(1H,dd,J=5.0,2.6Hz),2.73(1H,dd,J=4.9,3.9Hz),3.02-3.07(1H,m),4.05(3H,s),4.64(2H,t,J=7.2Hz),6.74(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.17(1H,s).
[實施例26]6-[(4R)-4-{[(2S)-2-羥基-4-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丁基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將6-甲氧基-4-{2-[(2S)-環氧乙烷基-2-基]乙基}吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(290mg，1.17mmol)、6-[(4R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(使用參考WO2004/22536所合成之[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，以參 考例20、21、22相同方式合成；291mg，1.17mmol)懸浮於乙醇-水(9：1)之混合溶劑(12ml)，予以封管並於80℃下攪拌16小時。將反應液於減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為淡黃色固體之標題化合物233mg(40%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.68-1.77(1H,m),1.82-1.90(1H,m),1.99-2.11(1H,m),2.32-2.37(1H,m),2.51-2.62(2H,m),2.73-2.79(1H,m),3.36-3.43(1H,m),3.59-3.67(1H,m),3.71(1H,dd,J=11.0,3.7Hz),3.98-4.02(4H,m),4.29-4.36(1H,m),4.45-4.52(1H,m),4.60(2H,s),4.70(1H,d,J=4.6Hz),6.84(1H,d,J=8.7Hz),7.38(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,d,J=8.7Hz),8.11(1H,s),8.13(1H,d,J=8.3Hz),11.15(1H,brs).
MS(ESI)m/z：496(M+H)+.
[實施例27]6-[(4S)-4-{[(2S)-2-羥基-4-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丁基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將6-甲氧基-4-{2-[(2S)-環氧乙烷基-2-基]乙基}吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(參考例72；290mg，1.17mmol)、6-[(4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(參考例22；291mg，1.17mmol)懸浮於乙醇-水(9：1)之混合溶劑(12ml)，予以封管並於80℃下攪拌16小時。將反應液於減壓下餾除溶劑，將所 得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為淡黃色固體之標題化合物182mg(31%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.66-1.75(1H,m),1.83-1.91(1H,m),2.01-2.10(1H,m),2.30-2.35(1H,m),2.51-2.57(2H,m),2.75-2.81(1H,m),3.36-3.43(1H,m),3.59-3.66(1H,m),3.71(1H,dd,J=11.2,3.4Hz),3.94-4.00(4H,m),4.28-4.35(1H,m),4.45-4.52(1H,m),4.59(2H,s),4.70(1H,d,J=5.0Hz),6.83(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,d,J=8.7Hz),7.80(1H,d,J=8.7Hz),8.10(1H,s),8.12(1H,d,J=8.7Hz),11.13(1H,s).
MS(ESI)m/z：496(M+H)+.
[參考例73](4R)-4-(2-碘乙基)-2,2-二甲基-1,3-二
將三苯膦(5.94g，22.65mmol)、咪唑(22.65mmol)溶解於二乙醚-乙腈(3：1)之混合溶液(120ml)，冰冷下添加碘(5.75g，22.65mmol)並於室溫下攪拌30分鐘。再次將此溶液予以冰冷，添加(4R)-4-(2-羥乙基)-2,2-二甲基-1,3-二(3.0ml，20.59mmol)並於室溫下攪拌24小時。於反應液中，冰冷下添加飽和硫代硫酸鈉水溶液並短暫攪拌後，以二乙醚萃取、以飽和食鹽水洗淨。減壓下餾除溶劑，將殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到作為淡黃色油狀物之標題化合物3.20g(61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.36(3H,s),1.41(3H,s),1.99-2.15(2H,m),3.19-3.30(2H,m),3.58(1H,dd,J=7.8,6.6Hz),4.09(1H,dd,J=7.8,6.1Hz),4.14-4.22(1H,m).
[參考例74]4-{2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二-4-基]乙基}-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
將6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(1.48g，8.34mmol)、(4R)-4-(2-碘乙基)-2,2-二甲基-1,3-二(3.20g，12.51mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40ml)。於此溶液中，添加碳酸銫(3.81g，11.68mmol)並於50℃下攪拌13小時。使冷卻後，於反應液中添加水並以乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到作為淡黄色油狀物之標題化合物2.55g(100%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.32(3H,s),1.39(3H,s),1.95-2.16(2H,m),3.62(1H,t,J=7.4Hz),4.06(3H,s),4.07-4.12(1H,m),4.18-4.26(1H,m),4.46-4.55(1H,m),4.58-4.67(1H,m),6.74(1H,d,J=8.5Hz),8.02(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,s).
[參考例75]4-[(3R)-3,4-二羥基丁基]-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
將4-{2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二-4-基]乙基}-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(2.55g，8.34mmol)溶解於四氫呋喃(100ml)，於室溫下添加1N鹽酸水溶液(25ml) ，於60℃下攪拌16小時。使冷卻後，減壓下濃縮反應液，冰冷下添加1N氫氧化鈉水溶液(30ml)使成為鹼性。將此溶液以經分液為氯仿/甲醇/水(7：3：1)之下層溶劑進行萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，得到作為橙色固體之標題化合物1.95g(88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.83-1.93(1H,m),1.97-2.07(1H,m),2.13-2.25(1H,m),3.47-3.62(3H,m),4.05(3H,s),4.11-4.13(1H,m),4.63(2H,dd,J=8.0,4.4Hz),6.79(1H,d,J=8.7Hz),8.07(1H,d,J=8.7Hz),8.20(1H,s).
[參考例76]4-甲苯磺酸(2R)-2-羥基-4-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丁酯
將4-[(3R)-3,4-二羥基丁基]-6-甲氧基吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(4.38g，16.51mmol)溶解於二氯甲烷(80ml)，冰冷下添加三乙胺(2.76ml,19.81mmol)、二甲胺基吡啶(403mg，3.30mmol)、對甲苯磺醯氯(3.46g，18.16mmol)，於室溫下攪拌24小時。反應結束後，添加水並以二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為橙色油狀物之標題化合物4.30g(62%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.81-1.90(1H,m),2.03-2.11(1H,m),2.44(3H,s),3.66-3.73(1H,m),3.87(1H,d,J=4.4Hz),3.99(2H,d,J=5.4Hz),4.04(3H,s),4.53-4.65(2H,m),6.79(1 H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=7.8Hz),7.76(2H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,d,J=8.5Hz),8.17(1H,s).
[參考例77]6-甲氧基-4-{2-[(2R)-環氧乙烷基-2-基]乙基}吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮
將4-甲苯磺酸(2R)-2-羥基-4-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丁酯(4.30g，10.25mmol)溶解於甲醇(250ml)，於室溫下添加碳酸鉀(1.70g，12.30mmol)、攪拌4小時。減壓下濃縮反應液，將殘渣以氯仿稀釋、以水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為淡黃色固體之標題化合物2.62g(定量上)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.91-2.00(1H,m),2.11-2.19(1H,m),2.43-2.45(1H,m),2.73(1H,t,J=4.4Hz),3.02-3.07(1H,m),4.05(3H,s),4.64(2H,t,J=7.1Hz),6.74(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.17(1H,s).
[實施例28]6-[(4R)-4-{[(2R)-2-羥基-4-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丁基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將6-甲氧基-4-{2-[(2R)-環氧乙烷基-2-基]乙基}吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(400mg，1.62mmol)、6-[(4R)-4- 胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(使用參考WO2004/22536所合成之[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，以參考例20、21、22相同方式合成，402mg，1.62mmol)懸浮於乙醇-水(9：1)之混合溶劑(16ml)，予以封管並於80℃下攪拌16小時。將反應液於減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為淡黃色固體之標題化合物323mg(40%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.66-1.76(1H,m),1.83-1.91(1H,m),2.01-2.11(1H,m),2.30-2.36(1H,m),2.49-2.56(2H,m),2.75-2.81(1H,m),3.37-3.43(1H,m),3.58-3.66(1H,m),3.71(1H,dd,J=11.0,3.7Hz),3.95-3.97(1H,m),3.99(3H,s),4.28-4.36(1H,m),4.45-4.52(1H,m),4.60(2H,s),4.70(1H,d,J=5.0Hz),6.83(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,d,J=8.7Hz),7.81(1H,d,J=8.7Hz),8.10(1H,s),8.13(1H,d,J=8.7Hz),11.13(1H,s).
MS(ESI)m/z：496(M+H)+.
[實施例29]6-[(4S)-4-{[(2R)-2-羥基-4-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丁基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將6-甲氧基-4-{2-[(2R)-環氧乙烷基-2-基]乙基}吡啶[2,3-b]吡-3(4H)-酮(參考例77；400mg，1.62mmol) 、6-[(4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(參考例22；402mg，1.62mmol)懸浮於乙醇-水(9：1)之混合溶劑(16ml)，予以封管並於80℃下攪拌16小時。將反應液於減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇)予以精製，得到作為淡黃色固體之標題化合物288mg(36%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.68-1.77(1H,m),1.82-1.90(1H,m),2.00-2.11(1H,m),2.32-2.37(1H,m),2.48-2.62(2H,m),2.73-2.79(1H,m),3.36-3.43(1H,m),3.59-3.68(1H,m),3.71(1H,dd,J=11.0,3.7Hz),3.97-4.03(4H,m),4.29-4.36(1H,m),4.45-4.52(1H,m),4.60(2H,s),4.70(1H,d,J=5.0Hz),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,d,J=8.3Hz),8.11(1H,s),8.13(1H,d,J=8.7Hz),11.15(1H,s).
MS(ESI)m/z：496(M+H)+.
[參考例78]4-[(苄氧基)甲基]-6-溴-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
將6-溴-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(200mg，0.88mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4ml)。將此溶液以冰水浴予以冷卻並於反應容器進行氮氣取代後，添加氫化鋰(純度90%，11.7mg，1.32mmol)並於室溫下攪拌10分鐘。其後，於同溫度下將苄基氯甲基醚(0.20ml，1.44mmol)滴入反應液，於同溫度下攪拌1.5小時。其後 ，追加氫化鋰(純度90%，2.3mg，0.26mmol)與苄基氯甲基醚(0.04ml，0.29mmol)並繼續攪拌、使反應結束。將反應液以二氯甲烷稀釋、以水洗淨後(×4)，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到作為白色固體之標題化合物278mg(91%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：4.52(2H,s),4.65(2H,s),5.40(2H,s),6.85(1H,d,J=8.6Hz),7.14(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.28-7.36(5H,m),7.48(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z：348,350(M+H)+.
[參考例79][(3R)-1-{4-[(苄氧基)甲基]-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
量取4-[(苄氧基)甲基]-6-溴-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(366mg，1.05mmol)、[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(200mg，1.00mmol)、碳酸銫(652mg，2.00mmol)、及1,4-二烷(5ml)至反應容器，將反應容器以氮氣取代後，添加碘化銅(I)(190mg，1.00mmol)及N,N’-二甲基乙二胺(0.107ml，1.00mmol)，於100℃之油浴上加熱攪拌9小時。使反應液回到室溫後，以氯仿-甲醇(9：1)混合溶劑予以稀釋，使用矽藻土濾除不溶物質。減壓濃縮濾液，將殘留物以矽凝膠管柱 層析(氯仿/甲醇)略加精製，接著於正己烷-乙酸乙酯(1：1)混合溶劑中結晶化、並予以濾取，藉此得到作為白色固體之標題化合物373mg(80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.46(9H,s),2.48(1H,dd,J=17.2,4.8Hz),2.97(1H,dd,J=17.4,8.3Hz),3.66(1H,dd,J=10.5,3.7Hz),4.12(1H,m),4.43(1H,brs),4.53(2H,s),4.66(2H,s),4.87(1H,brs),5.43(2H,s),6.97(1H,d,J=8.7Hz),7.15(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.27-7.37(5H,m),7.65(1H,d,J=2.8Hz).
MS(ESI)m/z：468(M+H)+.
[參考例80][(3R)-5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
將10%鈀碳觸媒(50%wet，15.0g)添加至[(3R)-1-{4-[(苄氧基)甲基]-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(15.0g，32.1mmol)、甲酸銨(6.93g，110mmol)、甲醇(250ml)、及四氫呋喃(93ml)之混合物，於100℃之油浴上加熱回流1小時。追加甲酸銨(7.00g，111mmol)，進一步加熱回流1小時後，濾除觸媒、並將濾取物以氯仿-甲醇(1：1)混合溶劑徹底洗淨。將濾液與洗淨液予以合併並減壓餾除溶劑後，將殘留物懸浮於水並濾取不溶物質。將濾取物以水洗淨後，減壓下加熱乾燥。得到作為白色固體之標題化合物10.33g(93%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.39(9H,s),2.40(1H,dd,J=17.0,5.0Hz),2.79(1H,dd,J=17.0,8.3Hz),3.53(1H,dd,J=9.9,3.9Hz),4.40(1H,dd,J=10.1,6.9Hz),4.17(1H,brs),4.54(2H,s),6.93(1H,d,J=9.2Hz),7.02(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.39(1H,d,J=2.3Hz),7.44(1H,m),10.72(1H,s).
MS(ESI)m/z：348(M+H)+.
[參考例81]6-[(4R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
將三氟乙酸(100ml)添加至[(3R)-5-側氧基-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(31.2g，89.8mmol)之二氯甲烷(150ml)懸浮液，於室溫下攪拌2小時。減壓餾除溶劑後，使用甲苯並予以共沸(×2)。將殘留固體懸浮於二乙醚，濾取不溶物質。將濾取物以二乙醚洗淨後(×2)，予以乾燥而得到目的物之三氟乙酸鹽。
於所得到之三氟乙酸鹽中添加二氯甲烷(200ml)、甲醇(100ml)，冰冷下添加三乙胺(30ml)。將反應液加熱至50℃溶解不溶物質後，添加矽凝膠(NH型，150ml)，其後將溶劑減壓。將殘留物以矽凝膠管柱層析(NH型，氯仿/甲醇)予以精製，得到作為白色固體之標題化合物21.7g(98%)。
於所得到之固體中添加異丙醇(60ml)、水(60ml)且加熱至80℃予以溶解後，使冷卻並濾取所產生之固體，藉以提升光學純度。18.51g(83%，以>99%ee/CHIRALCEL OD-H柱分析)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ：2.35(1H,dd,J=17.2,4.6Hz),2.86(1H,dd,J=17.2,7.4Hz),3.53(1H,J=10.0,3.7Hz),3.72-3.76(1H,m),4.06(1H,dd,J=10.0,6.6Hz),4.54(2H,s),6.94(1H,d,J=8.6Hz),7.05(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.33(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z：248(M+H)+.
[參考例82]6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸苄酯
將4-甲氧基-2-硝基苯胺(1.68g，10.0mmol)、乙醛酸乙酯/甲苯溶液(50wt%，1.98ml，10.0mmol)、及甲苯(20ml)之混合物於迪安斯塔裝置(Dean-Stark apparatus)去除水的同時，於氮氣環境下加熱回流17小時。減壓餾除溶劑，得到[(4-甲氧基-2-硝苯基)亞胺基]乙酸乙酯粗產物。
將所得到之[(4-甲氧基-2-硝苯基)亞胺基]乙酸乙酯粗產物溶解於甲醇(30ml)，添加10%鈀碳觸媒(50%wet ，1.20g)，氫氣環境下於室溫攪拌3小時。以矽藻土濾除觸媒，減壓濃縮濾液而得到1.733g之7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮粗產物。
將所得到之7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮粗產物518mg溶解於二氯甲烷(12ml)，氮氣環境下於冰浴上，添加N,N-二異丙基乙胺(0.604ml，3.47mmol)，接著添加氯甲酸苄酯(0.408ml，2.77mmol)。其後於室溫下攪拌17小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液後以二氯甲烷萃取。將萃取液予以合併，於無水硫酸鈉上乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到作為淡紅色固體之標題化合物291mg(40%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.79(3H,s),4.43(2H,s),5.24(2H,s),6.35(1H,d,J=2.9Hz),6.61(1H,brd,J=6.3Hz),7.34-7.38(6H,m),7.64(0.8H,brs).
[參考例83]4-(3,3-二甲氧基丙基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸苄酯
氮氣環境下於冰浴上添加溴化鋰(89mg，1.025mmol)、接著添加氫化鈉(55%,45mg，1.025mmol)至6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸苄酯(291mg，0.932mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液，於室溫下攪拌1小時。再次將反應液予以冰冷，添加3-溴丙醛二甲 基縮醛(0.184ml，1.212mmol)。室溫下攪拌一晚後，將反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。於無水硫酸鈉上乾燥後，減壓餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到作為黄褐色油之標題化合物386mg(定量上)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.99(2H,m),3.33(6H,s),3.82(3H,s),3.97(2H,t,J=7.6Hz),4.40(2H,s),4.44(1H,t,J=5.4Hz),5.23(2H,s),6.63(1H,brd,J=8.8Hz),6.71(1H,d,J=2.7Hz),7.33-7.55(6H,m).
[參考例84]1-(3,3-二甲氧基丙基)-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將4-(3,3-二甲氧基丙基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸苄酯(386mg，0.931mmol)溶解於甲醇(5ml)，添加10%鈀碳觸媒(50%wet，200mg)，氫氣環境下於室溫下攪拌4小時。以矽藻土濾除觸媒，減壓濃縮濾液而得到作為黃色油之標題化合物粗產物201mg(77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.99(2H,m),3.36(6H,s),3.63(0.8H,brs),3.78(3H,s),3.87(2H,s),3.98(2H,t,J=7.6Hz),4.47(1H,t,J=5.7Hz),6.48(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.65(1H,d,J=8.3Hz),6.66(1H,d,J=2.8Hz).
[參考例85]1-(3,3-二甲氧基丙基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
將1-(3,3-二甲氧基丙基)-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(201mg，0.717mmol)溶解於二氯甲烷(10ml)，氮氣環境下，於室溫下添加二氧化錳(733mg，7.17mmol)，於同溫度下攪拌17小時。以矽藻土濾除不溶物質，減壓濃縮濾液後，以矽凝膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)將殘留物予以精製而得到作為淡黃色固體之標題化合物143mg(72%)。
[參考例86]1-[2-(1,3-二-2-基)乙基]-6,7-二氟喹啉-2(1H)-酮
於6,7-二氟喹啉-2(1H)-酮(1g，5.4mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中，冰冷下添加氫化鋰(52mg，6.5mmol)，於室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。再次將此予以冰冷，緩慢添加2-(2-溴乙基)-1,3-二(0.8ml，6.5mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2ml)溶液，將所得到之混合物攪拌4小時。於反應液中緩慢添加水，以乙酸乙酯予以萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。將殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到標題化合物0.6g(39%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.08-2.15(2H,m),3.87-4.07(4H,m),4.30-4.33(2H,m),5.00-5.02(1H,m),7.31-7.35(1H,m),7.67-7.71(1H,m),8.22-8.25(1H,s).
MS(ESI)m/z：283(M+H)+.
[參考例87]3-(6,7-二氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛
於1-[2-(1,3-二-2-基)乙基]-6,7-二氟喹啉-2(1H)-酮(0.6g，2.1mmol)之二烷(10ml)溶液中添加4當量鹽酸(10ml)，將此於室溫下攪拌4小時。添加碳酸氫鈉水溶液後以乙酸乙酯萃取，將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後、減壓下濃縮。將所得到之粗產物於真空下乾燥，至此不再精製而使用於以下步驟。0.3g(59%)。
[實施例30]6-[(4R)-4-({[3-(6,7-二氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將乙酸(32mg，0.58mmol)添加至3-(6,7-二氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛(0.1g，0.45mmol)、6-[(4R)-4-胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(參考例54，0.11g，0.45mmol)、分子篩(4A，0.1g)、及甲醇(4ml)之混合物。將所得到 之混合物攪拌20分鐘後，予以冰冷、並逐量添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.11g，0.58mmol)。於室溫下攪拌4小時後，添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯予以萃取。將所得到之粗產物以矽凝膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)予以精製而得到標題化合物15mg(7%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.99(2H,m),2.40-2.46(1H,m),2.59(1H,m),2.69-2.82(4H,m),3.73-3.77(1H,m),4.08-4.13(1H,m),4.30-4.34(2H,m),4.60-4.64(3H,m),7.26-7.36(2H,m),7.70-7.75(1H,m),7.97-8.00(1H,m),8.15(1H,s).
MS(ESI)m/z：486(M+H)+.
[參考例88]1-[2-(1,3-二-2-基)乙基]-6-氟喹啉-2(1H)-酮
於6-氟喹啉-2-(1H)-酮(1g，6.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(6ml)溶液中，冰冷下添加氫化鋰(57mg，7.3mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。將混合物再次予以冰冷，緩慢添加2-(2-溴乙基)-1,3-二(0.88ml，7.3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2ml)溶液後、攪拌4小時。添加水後以乙酸乙酯予以萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予以濃縮。將殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製而得到標題化合物0.5g(32%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.93-1.99(2H,m),3.76-3.80(2H,m),3.89-3.92(2H,m),4.23-4.27(2H,m),4.96-4.99( 1H,m),7.17-7.28(1H,m),7.45-7.48(1H,m),7.88-7.90(1H,m),8.18(1H,s).
MS(ESI)m/z：265(M+H)+.
[參考例89]3-(6-氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛
於1-[2-(1,3-二-2-基)乙基]-6-氟喹啉-2(1H)-酮(0.5g，1.9mmol)之1,4-二烷(5ml)溶液中，添加4當量鹽酸(10ml)，於室溫下攪拌3小時。添加碳酸氫鈉水溶液後以乙酸乙酯予以萃取，將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予以濃縮。將所得到之粗產物於真空下乾燥，至此不再精製而使用於以下步驟。0.2g(48%)。
MS(ESI)m/z：221(M+H)+.
[實施例31]6-[(4R)-4-({[3-(6-氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將3-(6-氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛(0.1g，0.45mmol)、6-[(4R)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(參考例54，0.11g，0.45mmol)、DMF(3ml)、及分子篩(4A，0.1g)之混合物於室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物予以冰冷後，逐量添 加三乙醯氧基硼氫下化鈉(0.12g，0.54mmol)。於室溫下攪拌4小時後，添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯予以萃取。將所得到之粗產物以薄層層析(二氯甲烷/甲醇)予以精製，得到標的化合物。8mg(2%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.96-2.00(2H,m),2.39-2.45(2H,m),2.55(1H,m),2.65-2.81(4H,m),3.71-3.76(1H,m),4.06-4.11(1H,m),4.31-4.35(2H,m),4.63(2H,s),7.06-7.11(1H,m),7.16-7.21(1H,m),7.28-7.31(1H,m),7.88-7.92(1H,m),7.99(1H,d,J=8Hz),8.01(1H,s).
MS(ESI)m/z：467(M+H)+.
[實施例32]6-[(4R)-4-{[3-(6,7-二氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
於3-(6,7-二氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛(0.1g，0.42mmol)、6-[(4R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(使用參考WO2004/22536所合成之[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，以參考例20、21、22相同方式合成；0.1g，0.42mmol)、甲醇(4ml)、及分子篩(4A，0.1g)之混合物中添加乙酸(32mg，0.54mmol)，於室溫下攪拌20分鐘。冰冷後，逐量添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.11g，0.54mmol)。於室溫下攪拌4小時後，添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯予以萃取。將所得到之粗產物以矽凝膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)予以精製而得到標題化合物20mg(10%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.00-2.03(2H,m),2.53-2.59(1H,m),2.76-2.77(2H,m),2.86-2.92(1H,m),3.53(1H,m),3.93-3.95(1H,m),4.09-4.14(1H,m),4.29-4.33(2H,m),4.57-4.62(2H,m),7.20-7.26(1H,m),7.29-7.32(1H,m),7.68-7.73(1H,m),7.95-7.98(1H,d,J=12Hz),8.26(1H,s).
MS(ESI)m/z：471(M+H)+.
[參考例90]1-[2-(1,3-二-2-基)乙基]-7-氟喹啉-2(1H)-酮
於7-氟喹啉-2-(1H)-酮(1.3g，7.8mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(40ml)溶液中，冰冷下添加氫化鋰(88mg，011mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。將混合物予以冰冷，添加2-(2-溴乙基)1,3-二(1.33ml，11mmol)。將所得到之混合物於室溫下攪拌24小時後，緩慢添加水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下予以濃縮。將所得到之粗產物以矽凝膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)予以精製而得到標題化合物0.6g(29%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.91-1.99(2H,m),3.76-3.80(2H,m),3.88-3.93(2H,m),4.23-4.27(2H,m),4.96-4.98(1H,m),7.23-7.28(1H,m),7.45-7.49(1H,m),7.87-7.91(1H,m),8.18(1H,s).
MS(ESI)m/z：265(M+H)+.
[參考例91]3-(7-氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛
於1-[2-(1,3-二-2-基)乙基]-7-氟喹啉-2(1H)-酮(0.6g，2.3mmol)之1,4-二烷(6.8ml)溶液中，添加4當量鹽酸(24ml)並於室溫下攪拌5小時。添加碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮、真空下乾燥。0.6g(定量上)。
MS(ESI)m/z：221(M+H)+.
[實施例33]6-[(4R)-4-{[3-(7-氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
於3-(7-氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-丙醛(0.120g，0.54mmol)、6-[(4R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(使用參考WO2004/22536所合成之[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，以參考例20、21、22相同方式合成；0.185g，0.70mmol)、及N,N-二甲基甲醯胺(1.6ml)之混合物中，添加乙酸(0.042ml，0.70mmol)並攪拌0.5小時後，逐量添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.15g，0.70mmol)，其後攪拌12小時。於反應混合物中，冰冷下添加碳酸氫鈉水溶液，將所得到之粗產物以乙酸乙酯予以萃取。以薄層層析(二氯甲烷/甲醇)予以精製，得到標題化合物70mg(29%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.81(2H,m),2.36-2.42(1H,m),2.53-2.54(2H,m),2.78-2.85(1H,m),3.42(1H,m),3.76-3.82(1H,m),4.02-4.04(1H,m),4.22(2H,m),4.61(2H,s),7.26(1H,m),7.39-7.42(1H,d,J=12Hz),7.57-7.59(1H,d,J=8Hz),7.80-7.82(1H,d,J=8Hz),7.89-7.92(1H,m),8.18(1H,s).
MS(ESI)m/z：453(M+H)+.
[實施例34]6-[(4S)-4-{[3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
與3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙醛(參考WO2008/9700合成；0.2g，0.85mmol)與6-[(4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(參考例22；0.25g，1.0mmol)、及N,N-二甲基甲醯胺(4ml)之混合物中，滴入乙酸(0.06g，1mmol)，冰冷後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.23g，1.1mmol)逐量添加至所得到之混合物並攪拌10分鐘。於室溫下進一步攪拌2小時並於攪拌後予以冰冷，添加碳酸氫鈉水溶液後，以二氯甲烷予以萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下予以濃縮。將所得到之粗產物以矽凝膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)予以精製而得到標的化合物45mg(11%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.85(2H,m),2.32(1H,m),2.59(2H,m),2.74(1H,m),3.32(1H,m),3.70(1H,m),3.98(4 H,m),4.37(2H,m),4.60(2H,s),6.82-6.84(1H,d,J=8Hz),7.37-7.40(1H,d,J=12Hz),7.81-7.83(1H,d,J=8Hz),8.11-8.14(2H,m).
MS(ESI)m/z：466(M+H)+.
[實施例35]6-[(4R)-4-{[3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將乙酸(0.06g，1mmol)滴入3-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶[2,3-b]吡-4(3H)-基)丙醛(參考WO2008/9700合成；0.2g，0.85mmol)與6-[(4R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(使用參考WO2004/22536所合成之[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，以參考例20、21、22相同方式合成；0.25g，1.0mmol)、及N,N-二甲基甲醯胺(4ml)之混合物，冰冷後逐量添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.23g，1.1mmol)。冰冷下攪拌10分鐘，接著於室溫下攪拌2小時後，再次將反應液予以冰冷並添加碳酸氫鈉水溶液。自所得到之混合物以二氯甲烷予以萃取，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予以濃縮。將所得到之粗產物以矽凝膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)予以精製，得到標題化合物90mg(23%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.84-1.87(2H,m),2.28-2.34(1H,m),2.59(2H,m),2.73-2.79(1H,m),3.33-3.37(1H,m ),3.67-3.71(1H,m),3.95-3.98(4H,m),4.35-4.38(2H,t),4.60(2H,s),6.82-6.84(1H,d,J=8Hz),7.37-7.39(1H,d,J=8Hz),7.81-7.85(1H,m),8.11-8.14(2H,m).
MS(ESI)m/z：466(M+H)+.
[實施例36]6-[(4R)-4-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將3-(7-甲氧基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛(參考例8，200mg，0.86mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)，添加6-[(4R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(使用參考WO2004/22536所合成之[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，以參考例20、21、22相同方式合成；262mg，1.03mmol)，接著添加乙酸(65mg，1.12mmol)。將此混合物於室溫下攪拌1小時，冰冷後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(237mg，1.12mmol)。於室溫下攪拌2小時後，添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯予以萃取。將所得到之有機層以水與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。將所得到之粗產物藉由薄層層析(二氯甲烷/甲醇)予以精製，得到標題化合物80mg(20%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.79-1.81(2H,m),2.36-2.39(1H,m),2.62(2H,m),2.77-2.83(1H,m),3.41(1H,brs),3. 73-3.76(1H,m),3.88(3H,s),3.99-4.03(1H,m),4.24-4.27(2H,m),4.60(2H,s),6.98-7.00(1H,m),7.07(1H,s),7.38-7.40(1H,m),7.74-7.76(1H,m),7.82-7.84(1H,d,J=8Hz),8.03(1H,s).
MS(ESI)m/z：465(M+H)+.
[實施例37]6-[(4R)-4-({[3-(7-氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
將3-(7-氟-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛(參考例91，250mg，1.13mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)，添加6-[(4R)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(參考例54，595mg，2.27mmol)並於室溫下攪拌1小時。接著於冰冷下、添加三乙醯氧基硼氫化鈉(718mg，3.39mmol)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯予以萃取、以水及飽和食鹽水洗淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。將所得到之粗產物以薄層層析(二氯甲烷/甲醇)予以精製，得到標題化合物20mg(4%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.78(2H,m),2.37-2.60(7H,m),3.66-3.70(1H,m),4.01-4.24(3H,m),4.59(2H,s),7.23-7.25(1H,m),7.37-7.39(1H,d,J=8Hz),7.60-7.63(1H,d,J=12Hz),7.81-7.84(1H,d,J=12Hz),7.87-7.91(1H,m),8.19(1H,s).
MS(ESI)m/z：467(M+H)+.
[參考例92]1-[2-(1,3-二-2-基)乙基]-7-甲氧基-4-甲喹啉-2(1H)-酮
將7-甲氧基-4-甲喹啉-2(1H)-酮(1.5g，6.06mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15ml)，冰冷下添加碘化鈉(2.3g，15.9mmol)後，逐量添加氫化鋰(188mg，15.9mmol)。冰冷下攪拌1小時後，緩慢添加2-(2-溴乙基)-1,3-二 (1.6ml，15.9mmol)。將反應液於室溫下攪拌一晚後，分配於乙酸乙酯-水，將有機層予以分離。將所得到之有機層以水與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到標的化合物1g(57%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.89-1.94(2H,m),2.83(3H,s),3.81-3.83(2H,m),3.86(3H,s),3.86-3.97(2H,m),4.25-4.29(2H,m),4.96-4.98(1H,m),6.33(1H,brs),6.89-6.92(1H,m),6.97-6.98(1H,brs),7.69-7.71(1H,d,J=8Hz).
MS(ESI)m/z：290(M+H)+.
[參考例93]3-(7-甲氧基-4-甲基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛
於1-[2-(1,3-二-2-基)乙基]-7-甲氧基-4-甲喹啉-2(1H)-酮(1g，3.46mmol)之1,4-二烷(30ml)溶液中，添加4當量鹽酸(30ml)、於室溫下攪拌2小時。將碳酸氫碳酸鈉水溶液添加至反應液後，以乙酸乙酯予以萃取。將所得到之有機層以水與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑，將所得到之粗產物以薄層層析(己烷/乙酸乙酯)予以精製，得到標題化合物630mg(74%)。
[實施例38]6-[(4R)-4-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
於3-(7-甲氧基-4-甲基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丙醛(150mg，1.13mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中，添加6-[(4R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(使用參考WO2004/22536所合成之[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，以參考例20、21、22相同方式合成；303mg，1.22mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應液予以冰冷後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(388mg，1.83mmol)，其後於室溫下攪拌2小時。添加碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯予以萃取，將萃取物以水與飽和食鹽水洗淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。將所得到之粗產物 以薄層層析(二氯甲烷/甲醇)予以精製，得到標題化合物15mg(3%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.76(2H,m),2.38-2.79(7H,m),3.40(1H,brs),3.77(1H,m),3.85(3H,s),4.01(1H,m),4.26(2H,m),4.60(2H,s),6.33(1H,s),6.90(1H,m),7.40(1H,m),7.70(1H,m),7.71(1H,m),7.83(1H,m).
MS(ESI)m/z：478(M+H)+.
[實施例39]6-[(4R)-4-{[3-(3-甲氧基-6-側氧基吡啶[2,3-b]吡-5(6H)-基)丙基]胺基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
於3-(3-甲氧基-6-側氧基吡啶[2,3-b]吡-5(6H)-基)丙醛(參考例24，120mg，0.515mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.6ml)溶液中，添加6-[(4R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(使用參考WO2004/22536所合成之[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，以參考例20、21、22相同方式合成；166mg，0.66mmol)及乙酸(0.04ml，0.66mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。其後將反應液予以冰冷，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(141mg，0.66mmol)。攪拌一晚後，追加三乙醯氧基硼氫化鈉(282mg，1.32mmol)、並於室溫下進一步攪拌2天。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應液後以乙酸乙酯予以萃取，將所得到之有機層以水及飽和食鹽水洗淨。以無 水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。將所得到之粗產物以薄層層析(二氯甲烷/甲醇)予以精製，得到標題化合物21mg(9%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ：1.87-1.89(2H,m),2.33-2.37(1H,m),2.59(2H,m),2.77-2.83(1H,dd,J=7Hz,17Hz),3.41(1H,m),3.72-3.74(1H,m),3.96-3.98(1H,m),4.02(3H,s),4.37-4.44(2H,m),4.60(2H,s),6.72-6.74(1H,d,J=8Hz),7.37-7.39(1H,d,J=8Hz),7.77-7.79(1H,d,J=8Hz),7.94-7.96(1H,d,J=8Hz),8.19(1H,s).
MS(ESI)m/z：466(M+H)+.
[實施例40]6-[(4R)-4-({[3-(3-甲氧基-6-側氧基吡啶[2,3-b]吡-5(6H)-基)丙基]胺基}甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮
於3-(3-甲氧基-6-側氧基吡啶[2,3-b]吡-5(6H)-基)丙醛(參考例24，120mg，0.515mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.6ml)溶液中，添加6-[(4R)-4-(胺甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(參考例54，175mg，0.66mmol)及乙酸(0.04ml，0.66mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應液予以冰冷後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(141mg，0.66mmol)並於室溫下攪拌一晚，進一步追加2當量之三乙醯氧基硼氫化鈉(282mg，1.32mmol)並攪拌2天。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應液 後，以乙酸乙酯予以萃取，將所得到之有機層以水及飽和食鹽水洗淨。接著以無水硫酸鈉予以乾燥，減壓下餾除溶劑。將所得到之粗產物以薄層層析(二氯甲烷/甲醇)予以精製，得到標的化合物27mg(11%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ：2.02(2H,m),2.44-2.87(7H,m),3.65(1H,m),4.07(3H,s),4.11(1H,m),4.42(2H,m),4.62(2H,s),6.77-6.80(1H,d,J=12Hz),7.40-7.42(1H,d,J=8Hz),7.74-7.76(1H,d,J=8Hz),8.00-8.02(1H,d,J=8Hz),8.25(1H,s).
MS(ESI)m/z：480(M+H)+.
本發明化合物之抗菌活性的測定方法係根據日本化學療法學會指定之標準法而進行，並將其結果以MIC(μg/mL)表示(表1)。
此外，實施例32、35、36、40等之化合物、對於MRSA DB00026株亦顯示與實施例2、15、16、19、23之化合物相同程度之抗菌活性。
產業上利用之可能性
本案發明之化合物、其鹽、或該等之水合物對於革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌顯示範圍廣泛、且強力之抗菌活性、並兼具優異之安全性，可望對於治療及/或預防感染症發揮優異之效果。

Claims (15)

  1. 一種下式(I)所示之化合物或其鹽， [式中，R表示氫原子、羥基、或鹵原子；m表示整數之0、1、或2；n表示整數之0或1；Ar1表示下式所示之雙環性雜環基： 式中，Aa表示氮原子或C-Ra；Ab表示氮原子或C-Rb；Ac表示氮原子或C-Rc；Ra、Rb、及Rc分別獨立表示氫原子或碳數1至6之烷基；R1及R2分別獨立表示氫原子、碳數1至6之烷氧基、碳數1至6之鹵烷氧基、鹵原子、或氰基；Ar2係表示下式所示之雙環性雜環基之一：
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中Ar1為選自下式所示之雙環性雜環基之基團： [式中，R1、R2、Ra、Rb、及Rc與先前定義相同]。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中Ra、Rb、及Rc分別獨立表示氫原子或甲基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中Rb及Rc為氫原子。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中Ar1為選自下式所示之雙環性雜環基之基團： [式中，R1、R2、Ra、Rb、及Rc與先前定義相同]。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中Aa為氮原子。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物或其鹽，其中Ar1為選自下式所示之雙環性雜環基之一： [式中，R1、R2、Rb、及Rc與先前定義相同]。
  8. 如申請專利範圍第6或7項之化合物或其鹽，其中Rb及Rc為氫原子。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其鹽，其中m為1或2，且m與n之和為1或2。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其鹽，其中R1為碳數1至6之烷氧基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或其鹽，其中R1為甲氧基。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其鹽，其中R為氫原子或羥基。
  13. 一種醫藥，其係含有如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其鹽。
  14. 一種感染症治療藥，其係含有如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其鹽。
  15. 一種感染症之治療方法，其特徵為投予如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其鹽。
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