NO318143B1 - Substituerte cyklobutylamin-derivater samt farmasoytisk preparat - Google Patents

Substituerte cyklobutylamin-derivater samt farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO318143B1
NO318143B1 NO19995839A NO995839A NO318143B1 NO 318143 B1 NO318143 B1 NO 318143B1 NO 19995839 A NO19995839 A NO 19995839A NO 995839 A NO995839 A NO 995839A NO 318143 B1 NO318143 B1 NO 318143B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
salt
fluoro
hydrates
group
Prior art date
Application number
NO19995839A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995839D0 (no
NO995839L (no
Inventor
Makoto Takemura
Kazuyuki Sugita
Hisashi Takahashi
Rie Miyauchi
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO995839D0 publication Critical patent/NO995839D0/no
Publication of NO995839L publication Critical patent/NO995839L/no
Publication of NO318143B1 publication Critical patent/NO318143B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en antibakteriell forbindelse som kan anvendes som et medikament, et veterinær-legemiddel, et legemiddel innen fiskeri eller som et antibakterielt preserveringsmiddel. Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen.
Siden oppdagelsen av norfloksacin, har den antibakterielle aktivitet og farmakokinetikker etter administrering av kinolon-antibakterielle midler blitt forbedret, og en rekke forbindelser anvendes nå innen det kliniske området som kjemoterapeutiske midler som er effektive ved nesten alle systemiske infeksjonssykdommer.
I de senere år har dannelsen av bakterier med lav sensi-tivitet overfor syntetiske kinolon-antibakterielle midler vært økende innen det kliniske området. Som i tilfellet for Staphylococcus aureus (MRSA) som er ikke-sensitiv overfor P-laktam antibiotika, har det tilfellet vært økende hvor en bakterie som opprinnelig er resistent overfor legemidler annet enn kinolon-antibakterielle midler også blitt lite sensitive overfor kinolon-antibakterielle midler. Følgelig har det vært et ønske om utvikling av et legemiddel med ytterligere høy effektivitet innen det kliniske området. På den ,annen side har det fremkommet at syntetiske kinolon-antibakterielle midler fører til en bivirkning hvor alvorlig konvulsjon induseres når et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel anvendes samtidig, såvel som andre bivirkninger som fototoksisitet o.l., slik at utvikling av et syntetisk kinolon-antibakterielt middel med en større grad av sikkerhet også er ønskelig innen dette området.
På bakgrunn av det foregående har oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse gjennomført omfattende studier med det formål å tilveiebringe en utmerket forbindelse som kan til-fredsstille de ovenfor angitte krav. Som et resultat har man således funnet at et substituert cyklobutylaminderivat representert ved formel (I) som beskrevet i det etterfølgende, et salt derav og et hydrat derav har utmerket antibakteriell virkning på en rekke gram-negative og gram-positive bakterier, det kan vise særlig sterk antibakteriell aktivitet overfor kinolon-resistente bakterier inkluderende MRSA og har utmerkede farmakokinetikker og sikkerhet, noe som derved har resultert i fullførelsen av den foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (I), dets salt eller hydrater derav:
hvor R<1>.og R<2> hver uavhengig representerer et hydrogenatom, eller et halogenatom, (med utelukkelse av et tilfelle hvor R<1 >og R<2> begge er hydrogenatomer),
R<3> og R<4> representerer hver et hydrogenatom,
n er et helt tall 2,
Q er en partialstruktur representert ved den etterfølgende
■formel:
hvor R<5> representerer en cyklisk alkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer som er substituert med et halogenatom,
R<6> representerer et hydrogenatom,
R<7> representerer et hydrogenatom eller en aminogruppe, X<1> representerer et halogenatom,
A<1> representerer en partialstruktur representert ved den etterfølgende formel (II):
hvor X<2> representerer et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller en alkoksylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer,
X<2> og R<5> kan sammen danne en kjede -0-CH2-CH (C-L-Cg-alkyl)-,og
Y representerer et hydrogenatom.
. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse, dens salt eller hydrater derav hvor Q i formel (I) er en 6-karboksy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-10-yl-gruppe
en forbindelse, dets salt eller hydrater■derav hvor Q i formel (I) er en■ 5-amino-3-karboksy-6-.f luor-l- [2- (S) -fluor-l-(R)-cyklopropyl]-l,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-7-yl-gruppe en forbindelse, dens salt eller hydrater derav hvor Q i formel (I) er en 3-karboksy-6-fluor-l-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-l,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-7-yl-gruppe en forbindelse, dens salt eller hydrater derav hvor Q i formel (I) er en 5-amino-3-karboksy-6,8-difluor-l-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl-gruppe
en forbindelse, dens salt eller hydrater derav hvor halogencyklopfopylgruppen er en l,2-cis-halogencyklopropylgruppe;
en forbindelse, dens salt eller hydrater derav hvor halogencyklopropylgruppen er en stereokjemisk ren substituent;
en forbindelse, dens salt eller hydrater derav hvor halogencyklopropylgruppen er en (IR,2S)-2-halogencyklopropylgruppe;
en forbindelse, dens salt eller hydrater derav hvor halogenatomet i halogencyklopropylgruppen er et fluoratom,-en forbindelse, dens salt eller hydrater derav hvor forbindelsen med formel (I) er en stereokjemisk ren forbindelse.
Oppfinnelsen vedrører også de etterfølgende forbindelser: 5-amino-7-[3-(3-amino-l-fluorcyklobutan-3-yl)pyrrolidin-l-yl] -6-fluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, dens salt eller hydrater derav;
7-[3-(3-amino-l-fluorcyklobutan-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1- (R)-cyklopropyl]-8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, dens salt eller hydrater derav;
5-amino-7-[3- (3-amino-l-fluorcyklobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-l - [2 - (S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, dens salt eller hydrater derav;
7-[3-(3-amino-1,l-difluorcyklobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, dens salt eller hydrater derav;
5-amino-7-[3-(3-amino-l,l-difluorcyklobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-l- [2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metyl-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, dens salt eller hydrater derav.
Endelig vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter den ovennevnte forbindelse, dens salt eller hydrater derav som en aktiv bestanddel.
Andre formål og fordeler med den foreliggende oppfinnelse vil fremgå fra den etterfølgende beskrivelse.
Hver av substituentgruppene til forbindelsen ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I) er beskrevet i det etterfølgende.
Substituentene R<1> og R<2> er hver uavhengig et hydrogenatom eller et halogenatom.
Som halogenatomet er fluor eller klor foretrukne, og fluor et særlig foretrukket.
Et karakteristisk trekk med den foreliggende oppfinnelse er at ett eller to fluoratomer er tilstede på cyklobutylringen i formelen (I).
Særlig foretrukne eksempler på kombinasjonen av R<1> og R<2 >inkluderer et tilfelle hvor en av R<1> og R2 er et hydrogenatom og den andre er et fluoratom og et tilfelle hvor begge R<1> og R2 er fluoratomer. I denne forbindelse, når substituentgruppen R<1> og substituentgruppen R2 er forskjellig fra hverandre, blir karbonatomene hvortil R<1> og R<2> er bundet asymmetriske karbonatomer for å danne isomerer, og alle slike isomerer er også inkludert i den foreliggende oppfinnelse.
Som substituenten R<5> er cyklopropylgruppen særlig foretrukket som den cykliske alkylgruppen, og et fluoratom er særlig foretrukket som dens substituent.
Som substituenten R<5> er en 2-halogencyklopropylgruppe særlig foretrukket.
Halogencyklopropylgruppen som er angitt som et foretrukket eksempel på substituenten R<5> er beskrevet mere detaljert.
Som substituenthalogenatomet, kan et fluoratom og kloratom angis som eksempler og fluoratomet er som nevnt særlig foretrukket .
Som stereokjemisk miljø for denne enhet er det særlig foretrukket at halogenatomet og pyridonkarboksylsyreenheten er i cis-konfigurasjon med hensyn til cyklopropanringen.
Såkalte antipode-isomerer eksisterer kun ved cis-2-halogen-cyklopropylenheten for R<5>, og sterk antibakteriell aktivitet og høy sikkerhet er blitt observert ved alle disse isomerer.
Når substituenten R<7> er en aminogruppe kan denne gruppen være beskyttet med vanlig anvendte beskyttelsesgrupper.
Eksempler på slike beskyttelsesgrupper inkluderer tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl o.l. alkoksy-karbonylgrupper, benzyloksykarbonyl, para-metoksybenzyloksy-karbonyl, para-nitrobenzyloksykarbonyl o.l. aralkyloksy-karbonylgrupper, acetyl, metoksyacetyl, trifluoracetyl, kloracetyl, pivaloyl, formyl, benzolyl o.l. acylgrupper, tert-butyl, benzyl, para-nitrobenzyl, para-metoksybenzyl, trifenylmetyl o.l. alkyl- eller aralkylgrupper, metoksymetyl, tert-butoksymetyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trikloretoksy-metyl o.l. etere og trimetylsilyl, isopropyldimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tribenzylsilyl, tert-butyldifenyl-silyl o.l. silylgrupper. Forbindelser hvis substituenter er beskyttet med disse beskyttelsesgrupper er særlig anvendbare som mellomprodukter.
Substituenten X<1> er et halogenatom og et fluoratom er særlig foretrukket som halogenatomet.
X<2> representerer som nevnt et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller en alkoksylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer.
Alkylgruppen med fra 1 til 6 karbonatomer kan være enten rettkjedet eller forgrenet og foretrukne eksempler omfatter en metylgruppe, etylgruppe, normal propylgruppe og isopropyl-gruppe. Alkoksylgruppen med fra 1 til 6 karbonatomer kan være rettkjedet eller forgrenet og foretrukne eksempler omfatter en metoksylgruppe og etoksylgruppe. Alkoksylgruppen med fra l til 6 karbonatomer er foretrukket en metoksylgruppe.
Blant disse substituenter er et fluoratom, en metylgruppe eller en metoksylgruppe særlig foretrukne.
I tillegg kan som nevnt X<2> og ovennevnte R<5> sammen danne en kjede -0-CH2-CH (C1-C6-alkyl)- .
Eksempler derpå er vist i det etterfølgende.
I de ovennevnte formler er G et oksygenatom og Y, X<1>, R<6> og R<7 >som definert i formelen (I).
Q har som nevnt-en struktur med den etterfølgende formel:
En foretrukket kombinasjon er et tilfelle hvor R7 er en aminogruppe' eller et hydrogenatom, og X<2> er et fluoratom, en metylgruppe eller en metoksylgruppé.
Når substituentene X<1> og X<2> er halogenatomer er X<1> særlig foretrukket et fluoratom og X<2> er foretrukket et fluoratom eller kloratom.
Når diastereomerer er tilstede i en forbindelse med formel (I) i henhold til oppfinnelsen og når en slik forbindelse administreres til mennesker og dyr, er det foretrukket å administrere en forbindelse som omfatter en enkel diastereomer. Betegnelsen "enkel" eller "omfattet av en enkel diastereomer" som anvendt heri betyr ikke bare et tilfelle fullstendig fri fra den andre diastereomer men også et tilfelle hvor den er i en kjemisk ren grad. Med andre ord er det ment at den andre diastereomer kan være tilstede i en slik grad at den ikke innvirker på de fysiske konstanter og de fysiologiske aktiviteter til forbindelsen.
Betegnelsen "stereokjemisk ren" som anvendt heri betyr også at, når en forbindelse eller lignende eksisterer i flere isomerformer på grunn av tilstedeværelsen av asymmetriske karbonatomer, er forbindelsen omfattet av kun en av dem. Betegnelsen "ren" kan i dette tilfelle også betraktes på samme måte som betegnelsen "enkel" som beskrevet over.
Pyridonkarboksylsyrederivatet i henhold til oppfinnelsen kan enten anvendes i dets frie form eller som et syreaddisjons-salt eller et salt av dets karboksylgruppe. Eksempler på syreaddisjonssaltet omfatter hydroklorid, sulfat, nitrat, hydrobromid, hydrojodid, fosfat o.l. salter av uorganiske syrer, eller acetat, metansulfonat, benzensulfonat, toluen-sulfonat, citrat, maleat, fumarat, laktat o.l. salter av organiske syrer.
Saltet av karboksylgruppen kan enten være et uorganisk eller organisk salt, og illustrerende eksempler omfatter litium-salt, natriumsalt, kaliumsalt o.l. alkalimetallsalter, magnesiumsalt, kalsiumsalt o.l. jordalkalimetallsalter, ammoniumsalt eller trietylaminsalt, N-metylglukaminsalt, tris(hydroksylmetyl)aminometansalt o.l.
Disse frie former, syreaddisjonssalter og salter av karboksylgruppen av pyridonkarboksylsyrederivatet kan også være tilstede som hydrater.
På den annen side er et kinolonderivat hvis karboksyl-syreenhet er en ester anvendbar som et syntesemellomprodukt eller som et, prodrug. Alkylestere, benzylestere, alkoksy-alkylestere, fenylalkylestere og fenylestere er f.eks. anvendbare som syntesemellomprodukter.
Esteren for anvendelse som et prodrug er også en ester som lett spaltes i kroppen til å gi den frie karboksylsyreform, og illustrerende eksempler omfatter acetoksymetylester, pivaloyloksymetylester, etoksykarbonylester, kolinester, dimetylaminoetylester, 5-indanylester, ftalidinylester og 5-alkyl-2-okso-l,3-dioksol-4-ylmetylester, 3-acetoksy-2-okso-butylester e.l. oksoalkylester.
Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen representert ved formelen (I) kan fremstilles ved hjelp av forskjellige metoder og i et foretrukket eksempel på disse metoder kan den f.eks. fremstilles ved at en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (III):
[hvor X<3> er en substituent som tjener som en utgående gruppe, slik som et fluoratom, kloratom, bromatom, en substituert eller usubstituert fenylsulfonylgruppe eller en substituert eller usubstituert alkylsulfonylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer,
Y<1>er.Y definert i formel (I) eller en bor-holdig substituent representert ved den følgende formel (IV):
(hvor hver av Y<11> og Y<12> er et fluoratom eller en alkyl-karbonyloksygruppe med fra 2 til 4 karbonatomer), og R<5>, R<6>, R<7>, A<1> og X<1> er som definert i formel (I)], tillates å reagere med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (VI):
[hvor R<31> er identisk med R<3> som definert i formel (I) eller er en beskyttende gruppe for aminogruppen, og R<1>, R<2>, R<4> og n er som definert i formel (1)] eller et addisjonssalt derav.
Den akkurat beskrevne forbindelse (VI) kan oppnås ved å av-beskytte den etterfølgende forbindelse hvor det cykliske nitrogenatom er beskyttet med en beskyttelsesgruppe.
[I den ovennevnte formel er Q<1> en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, og R<31>, R<1>, <R2,> R4 og n er som definert i formel
(I)]
Reaksjonen kan gjennomføres med eller uten anvendelse av et løsningsmiddel. Løsningsmiddelet for anvendelse i reaksjonen kan være et hvilket som helst løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, og illustrerende eksempler derpå omfatter dimetylsulfoksyd, pyridin, acetonitril, etanol, kloroform, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrro-lidon, tetrahydrofuran, vann, 3-metoksybutanol o.l. eller en blanding derav.
Reaksjonen kan foretrukket gjennomføres i nærvær av en syre-reseptor slik som en uorganisk base eller en organisk base, som inkluderer et alkalimetall- eller jordalkalimetall-karbonat eller -bikarbonat eller den lignende uorganiske basiske forbindelse, eller trietylamin, pyridin, 1,8-diazabicykloundecen eller den lignende organiske basiske forbindelse.
Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur fra romtemperatur til 200°C, foretrukket fra 2 5 til 15 0°C. Reaksjonen gjennomføres i en periode fra 30 min. til 48 timer og er generelt fullstendig etter omtrent 30 min. til 2 timer.
Eksempler på beskyttelsesgruppene for aminogruppen inkluderer dem som generelt anvendes innen dette området, slik som tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl o.l. alkoksy-karbonylgrupper, benzyloksykarbonyl, para-metoksybenzyloksy-karbonyl, para-nitrobenzyloksykarbonyl o.l. aralkyloksykarbo-nylgrupper, acetyl, metoksyacetyl, trifluoracetyl, kloracetyl, pivaloyl, formyl, benzoyl o.l. acylgrupper, tert-butyl, benzyl, para-nitrobenzyl, para-metoksybenzyl, trifenylmetyl o.l. alkyl- eller aralkylgrupper, metoksymetyl, tert-butoksymetyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trikloretoksy-metyl o.l. etere og trimetylsilyl, isopropyldimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tribenzylsilyl, tert-butyldifenyl-silyl o.l. silylgrupper.
Når Y<1> er en' struktur med formel (IV) kan dens omdannelse til den tilsvarende karboksylsyre gjennomføres ved at forbindelsen (VI) reageres-med forbindelsen—(III) eller (V) - og hvoretter den behandles under en sur eller basisk betingelse.
I tillegg når avbeskyttelse er nødvendig kan forbindelsen av interesse som representert ved formelen (I) oppnås ved å fjerne beskyttelsesgruppen ved den passende prosedyre som er kjent innen området i forbindelse med beskyttelsesgrupper.
Forbindelsen med formel (VI) kan fremstilles ved hjelp av forskjellige metoder og, skjønt ikke spesielt begrenset dertil, kan den syntetiseres ved hjelp av en metode som er vist i referanseeksemplene som et foretrukket eksempel.
Cis-2-fluorcyklopropylamin som er omfattet av en enkel isomer, som er foretrukket for syntesen av forbindelsen med formel (I) omfattet av en enkel isomer, kan f.eks. syntetiseres ved hjelp av metoden beskrevet i JP-A-2-231475 (betegnelsen "JP-A" som angitt heri betyr en ikke-gransket publisert japansk patentsøknad). Syntesen av forbindelsen med formel (I) som omfattes av en enkel isomer kan gjennom-føres ved anvendelse av det optisk aktive cis-2-fluorcyklo-propylaminderivat oppnådd på samme måte som materialet i overensstemmelse med metoden beskrevet f.eks. i JP-A-2-231475.
Siden forbindelsen i henhold til oppfinnelsen har sterke antibakterielle virkninger kan den anvendes som medikamenter for anvendelse i mennesker, dyr og fisk eller som preserve-ringsmidler for agrikulturelle kjemikalier og for nærings-midler.
Når forbindelsen i henhold til oppfinnelsen anvendes som et medikament for mennesker er dosen derav generelt innen området fra 50 mg til 1 g, foretrukket fra 100 mg til 300 mg pr. døgn pr. voksen person.
Déns dose som et legemiddel for dyr varierer avhengig av formålet for administreringen derav (helbredelse eller fore-bygging) i tyPe °9 størrelse av det dyr som skal behandles og type og grad av hver infiserte patogene bakterie, men dosen kan generelt være innen området fra 1 mg til 2 00 mg, foretrukket fra 5 mg til 100 mg pr. 1 kg kroppsvekt pr. døgn.
Den daglige dose kan anvendes en gang pr. døgn eller den kan oppdeles i fra 2 til 4 doser pr. døgn. Alt ettersom anledningen krever det kan den daglige dose overskride det ovennevnte området.
Da forbindelsen i henhold til oppfinnelsen har en aktivitet overfor et stort område av mikroorganismer som fører til forskjellige infeksjonssykdommer, kan den behandle, forebygge eller lindre sykdommer som induseres ved hjelp av disse patogener.
Illustrerende eksempler på bakterier og bakteroide mikroorganismer som forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er effektiv mot inkluderer dem som tilhører slekten Staphylococcus, Streptococcus pyogens, hemolytisk streptococcus, enterococcus, pneumococcus, dem som tilhører slekten Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, dem som tilhører slekten Citrobacter, dem som tilhører slekten Shigella, Klebsiella pneumoniae, dem som tilhører slekten Enterobacter, dem som tilhører slekten Serratia, dem som tilhører slekten Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, dem som tilhører slekten Acinetobacter, dem som tilhører slekten Campylobacter, Chlamydia trachomatis o.l.
Illustrerende eksempler på sykdommer som induseres ved disse patogener inkluderer follikulitt, furunkel, karbunkel, erysipelas, flegmon, lymfangitt, feion, subkutan abscess, hidradenitt, acne conglobata, infeksiøs aterom, perirektal abscess, mastitt, superfisielle sekundære infeksjoner etter skade, brannskade, operasjonssår o.l., faryngitt, akutt bronkitt, tohsilitt, kronisk bronkitt, bronkiektasi, diffus bronkiolitt, sekundær infeksjon av kronisk respiratorisk sykdom, pneumoni, pyelonefritt, cystitt, prostatitt, epididymitt, gonokokk uretritt, ikke-spesifikk uretritt, kolecystitt, kolangitt, basillær dysenteri, enteritt, uterin adneksititt, intrauterin infeksjon, bartholinitt, blefaritt, hordeolum, dakryocystitt, tarsadenitt, kornealsår, oktitt media, sinusitt, periodontitt, perikoronitt, kjeveinfeksjon, peritonitt, endokarditt, sepsis, meningitt, hudinfeksjon o.l.
Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er også effektiv mot forskjellige mikroorganismer som fører til infeksjonssykdommer i dyr, slik som dem som tilhører slekten Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma o.l.
Eksempler som illustrerer slike sykdommer inkluderer kolibasillose, pullorum-sykdom, aviær paratyfoidsykdom, aviær kolera, infeksiøs forkjølelse, stafylokokkose, mykoplasmainfeksjon o.l. i tilfellet av fugler; kolibasillose, salmonellose, pasteurellose, haemophilus infeksjon, atrofisk rhinitt, eksudativ epiderm, •mykoplasmainfeksjon. o.1. i tilfellet av griser; kolibasillose, salmonellose, hemoragisk sepsis, mykoplasmainfeksjon, bovin plevropneumoni, bovin mastitt o.l. i tilfellet av kveg; kolisepsis, salmonella-infeksjon, hemoragisk sepsis, uterin-empyem, cystitt o.l. i tilfellet av hunder,- og eksudativ plevritt, cystitt, kronisk rhinitt, haemophilus infeksjon, kattungediaré, mykoplasmainfeksjon o.l. i tilfellet av katter.
Det antibakterielle preparat som omfatter forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved å velge et passende preparat avhengig av hver administreringsmetode og ved anvendelse av generelt brukte forskjellige fremstillings-metoder. Med hensyn til doseformene for det antibakterielle preparat som anvender forbindelsen i henhold oppfinnelsen og dets hovedmiddel, kan tabletter, pulvere, granuler, kapsler, oppløsninger, siruper, eliksirer, oljeaktige eller vandige suspensjoner o.l. angis som eksempler på orale preparater.
Når det gjelder injeksjoner kan et stabiliseringsmiddel, et antiseptisk middel, et solubiliseringsmiddel o.l. anvendes i preparatet, og en oppløsning som inneholder disse hjelpe-stoffer kan være inneholdt i en beholder og omdannet til et fast preparat ved hjelp av frysetørking eller lignende metoder for reoppløsning ved anvendelse. I tillegg kan en enkel dose være inneholdt i en enkel beholder eller multiple doser kan være inneholdt i den samme beholder.
Oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, salver, geler, kremer, lotioner, sprayer o.l. kan også eksemplifiseres som preparater for ekstern bruk.
Faste preparater kan inneholde farmasøytisk aksepterbare additiver sammen med den aktive forbindelse og kan f.eks. fremstilles ved å blande forbindelsen med additiver som eventuelt er valgt fra fyllstoffer, ekstendere, bindemidler, desintegrasjonsmidler, solubiliseringsøkende midler, fukte-midler, smøremidler o.l. Som flytende preparater kan man f.eks. nevne oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner o.l. som kan inneholde et suspensjonsmiddel, et emulgeringsmiddel o.l. som additiver.
Eksempler på en måte for å administrere forbindelsen i henhold til oppfinnelsen til dyr inkluderer en metode hvor forbindelsen administreres oralt direkte eller ved å blande den med for, en metode hvor den tildannes til en oppløsning og deretter administreres oralt direkte eller ved å blande den med drikkevann eller for og en metode hvor den administreres ved injeksjon. Med hensyn til de farmasøytiske preparater for anvendelse ved administrering av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen til dyr, kan den eventuelt tildannes til pulvere, fine pulvere, oppløselige pulvere, siruper, oppløsninger eller injeksjoner ved anvendelse av de teknikker som generelt anvendes innen dette området.
Formuleringseksempler på de farmasøytiske preparater er vist i det etterfølgende.
Formuleringseksempel 1 (Kapsler):
Formuler i nasekseiiroel 2 (Oppløsninger):
Formuleringseksempel 3 (Pulvere for blanding med for):
Eksempler er gitt i det etterfølgende for å illustrere oppfinnelsen.
Referanseeksempel 1: l- benzyloksy- 3- ftert- butoksykarbonylamino)- 3- isoamyloksy-karbony1cyklobut an
En 46,70 g (145,8 mmol) porsjon av l-benzyloksy-3-isoamyl-oksykarbonylcyklobutan-3-karboksylsyre ble oppløst i 75 0 ml tertiær butanol hvortil det deretter ble tilsatt, under av-kjøling i et isbad med omrøring, 34,55 ml (160,3 mmol) di-fenylfosforazid og 44,70 ml (320,7 mmol) trietylamin i denne rekkefølge. Etter 10 minutters omrøring ved den samme temperatur ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter 8 timers oppvarming under tilbakeløp ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk. Deretter ble den resulterende rest renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 45,28 g (79,4%) av tittelfor-■bihdelsen.
tø-NMR (CDClj) 6: 0.91 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3 H, d, J.
= 6.8 Hz), 1.43 (9 H, s), 1.48 - 1.57 (2 H, m), 1.63 - 1.71
(1 H, m), 2.23 - 2.38 (1 H, m), 2.39 - 2.52 (1 H, m), 2.55 - 2..69 (1 H, m), 2.82 - 2.93 (1 H, m) , 4.09 - 4 .28 (3 H, m) ,
4.44 (2 H, s), 4.92 (0.5 H, brs), 5.12 (0.5 H, brs), 7.2B'-7.36 (5 H, mj.
Referanseeksempel 2: l-benzyloksy-3-(tert-butoksykarbonylamino)cyklobutan-3-karboksylsyre
En 45,28 g (115,7 mmol) porsjon av l-benzyloksy-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-isoamyloksykarbonylcyklobutan ble oppløst i 300 ml metanol hvortil det deretter dråpevis ble tilsatt, under avkjøling i et isbad med omrøring, 127 ml (127,2 mmol) 1 N natriumhydroksyd i 10 minutter. Etter 10 minutters omrøring ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Den ble deretter blandet med 2 00 ml vann og metanol ble avdampet under et redusert trykk. Den således oppnådde rest ble blandet med eter for å separere lagene, og det resulterende vandige laget ble ekstrahert med dietyleter, og eterlaget ble ekstrahert med vann. De vandige lagene ble kombinert, surgjort méd 10% sitronsyre under avkjøling i et isbad med omrøring og deretter blandet med etylacetat for å oppnå separasjon av lagene. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet saltoppløsning og det vandige laget ble ekstrahert videre med etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert, og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk til å gi 37,24 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen. Denne forbindelse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
R eferanseeksempel 3: Etyl- 3- fl- benzyloksy- 3-( tert- butoksykarbonylamino) qyklobutan-3- yll- 3- oksopropionat
En 37,24 g (115,7 mmol) porsjon av l-benzyloksy-3-(tert-butoksykarbonylamino) cyklobutan- 3 -karboksylsyre ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran hvortil det ble tilsatt, under avkjøling i et isbad med omrøring, 20,63 g (127,2 mmol) N,N-karbonyldiimidazol. Etter 10 minutters omrøring ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Til reaksjonsblandingen som var avkjølt i et isbad med omrøring ble det dråpevis tilsatt 200 ml av en tetra-hydrof uranoppløsning som inneholdt 36,45 g (127,2 mmol) magnesiumetylmalonat. Etter 1 times omrøring ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Under avkjøling i et isbad med omrøring ble reaksjonsblandingen blandet med en 10% vandig saltsyreoppløs-ning og deretter med etylacetat for å oppnå separasjon av lagene, og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble videre vasket med mettet saltoppløsning. Etter ekstraksjon av det vandige laget med etylacetat ble de organiske lagene kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 38,84 g (85,8%) av tittelforbindelsen.
Referanseeksempel 4: Etyl- 3- fl- benzyloksy- 3-( tert- butoksykarbonylamino) cyklobutan-3- yll- 3- hydroksypropionat
En 38,84 g (99,22 mmol) porsjon av etyl-3-[l-benzyloksy-3-(tert-butoksykarbonylamino)cyklobutan-3-yl]-3-oksopropionat ble oppløst i 300 ml metanol hvortil det deretter ble tilsatt, under avkjøling i et isbad med omrøring, 1,617 g (42,75 mmol) natriumtetrahydroborat i fem porsjoner. Etter 10 minutters omrøring ved den samme temperatur ble det til blandingen gradvis tilsatt en mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning. Etter avdamping av metanol under et redusert trykk ble etylacetat tilsatt til den således oppnådde rest for å bevirke separasjon av lagene. Det oppnådde organiske laget ble vasket med mettet saltoppløsning og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonne-kromatograf i til å gi 35,61 g (91,2%) av tittelforbindelsen.
Referanseeksempel 5: Etyl-( E)- 3- fl- benzyloksy- 3-( tert- butoksykarbonylamino) cyklobutan- 3- yllakrylat
En 35,61 g (90,50 mmol) porsjon av etyl-3-[l-benzyloksy-3-(tert-butoksykarbonylamino)cyklobutan-3-yl]-3-hydroksypropionat ble oppløst i 2 00 ml diklormetan hvortil det deretter ble tilsatt, under avkjøling i et isbad med omrøring, 9,050 ml (116,9 mmol) metansulfonylklorid og 37,24 ml (267,2 mmol) trietylamin i denne rekkefølge. Etter 2 timers omrøring ble det til blandingen tilsatt 30,60 ml (204,6 mol) diazabicykloundecen. Etter 1 times omrøring ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Under avkjøling i et isbad med omrøring ble blandingen blandet med en mettet vandig ammoniumklbridoppløsning og deretter med etylacetat for å bevirke en separasjon av lagene. Det oppnådde organiske laget ble vasket med en 10% vandig sitronsyreoppløsning og deretter med en mettet salt-oppløsning. Etter ekstraksjon av det vandige laget med etylacetat ble det organiske laget tørket over vannfritt natrium-'' sulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silika-. gelkolonnekromatografi til å gi 31,07 g (91,4%) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13) 6: 1.25 - 1.30 ( 3.H, mj , 1.42 (4.5 H, s), 1.43
(4.5 H, s), 2.22 - 2.35 (2"H, m), 2.57 - 2.72 (2 H,'m), 4.01 - 4.05 (0.5 H, m), 4.07 - 4.27 (2.5 H, m), 4.48 (2 H, s),
4.81 (0.5 H, s), 4.94 (0.5 H, brs), 5.79 (0.5 H, d, J = 15.5
Hz), 5.86 (0.5 H, d, J = 15,-5 Hz), 6.98 (0.5 H/d, J = 15.5
f"
Hz), 7.02 (0.5 H, d, J = 15.5 Hz), 7.27 - 7.36 (5 H, m).
Referanseeksempel 6: Etyl-,- 3- ri- benzyloksy- 3- ( tert- butoksykarbonylamino) cyklobutan-3-yll -4-nitrobutanoat
En 31,07 g (82,75 mmol) porsjon av etyl-(E)-3 -[1-benzyloksy-3-(tert-butoksykarbonylamino)cyklobutan-3-yl] akrylat ble oppløst i 3 00 ml nitrometan hvortil det deretter dråpevis ble tilsatt, under avkjøling i et isbad med omrøring, 13,37 ml (82,75 mmol) diazabicykloundecen. Etter 10 minutters om-røring ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Under avkjøling i et isbad med omrøring ble reaksjonsoppløsningen surgjort ved gradvis tilsetning av en 10% vandig sitronsyreoppløsning og deretter blandet med etylacetat for å bevirke separasjon av lagene. Det oppnådde organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter med en mettet salt-oppløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk til å gi 35,12 g (97,2%) av tittelforbindelsen. Denne forbindelse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
Referanseeksempel 7: 4-( l- benzyloksy- 3-( tert- butoksykarbonylamino) cyklobutan- 3-vll -2-p yrrolidon
En 35,12 g (80,46 mmol) porsjon av etyl-3-[l-benzyloksy-3-(tert-butoksykarbonylamino)cyklobutan-3-yl]-4-nitrobutanoat ble oppløst i 700 ml etanol hvortil det deretter ble tilsatt, under en nitrogen atmosfære, 50 ml Raney nikkel. Etter at atmosfæren var erstattet med hydrogen ble det utført omrøring ved 50°C i 5 timer. Etter avkjøling i et isbad ble reak-sjonsoppløsningen filtrert gjennom kiselgur og deretter ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk. Deretter ble den oppnådde rest renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 20,53 g (70,8%) av tittelforbindelsen.
Referanseeksempel 8: l- benzyl- 4- n- rfenzyloksy- 3-( tert- butoksykarbonylamino)-cyklobutan- 3- yll- 2- pyrrolidon
En 20,53 g (56,96 mmol) porsjon av 4-[l-benzyloksy-3-(tert-butoksykarbonylamino) cyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidon ble opp-løst i et blandet løsningsmiddel omfattende 2 00 ml dimetylformamid og 60 ml tetrahydrofuran, og til den oppnådde opp-løsning som var avkjølt i et isbad og omrørt ble det deretter gradvis tilsatt 2,51 g (62,7 mmol) 60% natriumhydrid. Etter 10 minutters omrøring ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Under avkjøling i et isbad med omrøring ble 7,21 ml (62,7 mmol) benzylklorid tilsatt dråpevis dertil og den oppnådde reaksjonsoppløsning ble omrørt i l time ved den samme temperatur og deretter i 12 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsopp-løsningen som ble avkjølt i et isbad og omrørt, og deretter ble separasjon av lagene gjennomført ved tilsetning av etylacetat. Det således separerte organiske laget ble vasket med mettet saltoppløsning og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 18,00 g (70,1%) av tittelforbindelsen som en 1:1 diastereomer blanding. Deretter ble den således oppnådde tittelforbindelse igjen underkastet silikagelkolonnekromatografi for å separere den til diastereoisomerer A og B, og den etter-følgende reaksjon ble gjennomført ved anvendelse av isomeren
B.
Isomer A
'H-NMR (CDCIj) 6: 1.41 (9 H, s), 1.93 - 2.04 (2 H, m), 2.30 -
2.52 (.4"H, m), 2.92 - 3.08 ( 1 H, m) , 3.10 - 3.18 (1 H, m) ,
3.18 - 3.27 (1 H, m)', '4.10 - 4.08 (1 H, m) , 4 .34 (1 H, d, J =
14.6 Hz), 4.36 (2 H, s), 4.52 (1 H, d, J = 14.6 Hz), 4.63 {1
H, s), 7.21 - 7.36 (10 H, m).
Isomer B
<1>H-NMR (CDCl3) 6: 1,40 (9 H, s), 2.10 - 2.17 (1 H, m) , 2.21
2.37 (2 H, m), 2.41 - 2.54 (3 H, m), 2.70 - 2.80 (1 H, m),
3.08 - 3.20 (1 H, m), 3.20 - 3.28 (1 H, m), 3.74 - 3.83 (1 H,
m), 4.33 (1 H, d, J = 14.6 Hz), 4.37 (2 H, s), 4.52 (1 H, d,
J = 14.6 Hz), 4.78 (1 H, s), 7.21 - 7.35 (10 H, m).
Referanseeksempel 9: l- benzyl- 4- T3-( tert- butoksykarbonylamino)- l- hydroksycyklobutan- 3- yll- 2- pyrrolidon ( isomer B)
En 4,86 g (10,8 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[l-benzyloksy-3-(tert-butoksykarbonylamino)cyklobutan-3-yl] -2-pyrrolidon (isomer B) ble oppløst i 140 ml etanol og oppløsningen ble blandet med 1 g palladiumhydroksyd på karbonkatalysator og underkastet for 1 times katalytisk reduksjon under et hydrogentrykk på 3 atmosfærer og ved bestråling med lys. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble løsnings^ middelet avdampet og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 4,01 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen. Deretter ble optisk oppløsning av isomerer Bl og B2 som enantiomerer som stammer fra det asymmetriske karbonatom i pyrrolidin 4-stillingen, av den således oppnådde forbindelse gjennomført ved hjelp av HPLC under de etterfølgende betingelser.
HPLC betingelser
Kolonne: DAICEL CHIRALPACK AD 20 x 250 mm
Mobil fase: heksan:etanol = 1:1
Strømningsmengde: 15 ml/min.
Temperatur: romtemperatur
Deteksjon: UV (254 nm)
1H-NMR (CDC13) 6: 1.42 (9 H, s), 2.23 - 2.42 (3 H, rn), 4.45 -
4.68 (4 H, m), 3.03 - 3.06 (1 H, m) , 3.23 - 3.33 (1 H, m),
3.97 - 4.07 (1 H, m), 4.38 (1 H, d, J = 14.7 Hz), 4.49 (1 H,
d, J = 14.7 Hz), 4.72 (1 H, s), 7.21 - 7.36 (5 H, m).
Referanseeksempel 10: 1-benzyl -4-f3-(tert-bnfcoksykarbonylamino)-1-fluorcyklobutan-S- yll - 2 ^ pyrrolidon ( isomer Bl) En 1,79 g (4,96 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-hydroksycyklobutan-3-yl] -2-pyrrolidon (isomer Bl) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel som omfatter 50 ml toluen og 2.0 ml diklormetan hvortil det. der-. etter ble tilsatt, under avkjøling i et isbad med omrøring, 1,31 ml (9,92 mmol) diétylaminosvoveltrifluorid, med på-følgende omrøring ved romtemperatur i 12 timer. Under avkjøling i et isbad med omrøring ble reaksjonsoppløsningen gjort alkalisk ved sakte tilsetning dertil av en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og den ble deretter blandet med kloroform for å gjennomføre separasjon av lagene, og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet saltoppløsning. Det vandige laget ble igjen ekstrahert med kloroform og de organiske lagene ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmid-
delet avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 541 mg (30,0%) av tittelforbindelsen.
tø-NMR (CDClj) 6: 1.41 (9 H, m) , 2.12 - 2.24 (2 H, m), 2.30 -
2.37 (1 H, m), 2.48 - 2.72 (3 H, m), 2.93 - 3.05 (1 H, m),
3.16 - 3.18 (1 H, m), 3.25 - 3.33 (1 H, m), 4.34 (1 H, d, J =
14.7 Hz), 4.53 (1 H, d, J = 14.7 Hz), 4.73 (1 H, s), 5.04 -
5.11 (0.5 H, rn), 5.18 - 5.25 (0.5 H, m), 7.22 - 7.36 (5 H,
m) .
Referanseeksempel 11: 1-benzyl-4-f3- (tert-butoki=sykarbnnYlamino)-1 -fluorcyklohutan-3- yll- 2- pyrrolidon ( isomer B2)
En 1,79 g (4,96 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-hydroksycyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (isomer B2) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel som omfatter 50 ml toluen og 20 ml diklormetan hvortil det deretter ble tilsatt, under avkjøling i et isbad med omrøring, 1,31 ml (9,92 mmol) dietylaminosvoveltrifluorid og med påfølgende omrøring ved 50°C i 12 timer. Under avkjøling i et isbad med omrøring ble reaksjonsoppløsningen gjort alkalisk ved sakte tilsetning dertil av en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter blandet med kloroform for å gjennomføre separasjon av lagene og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet saltoppløsning. Det vandige laget ble igjen ekstrahert med kloroform og de organiske lagene ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 964 mg (53,6%) av tittelforbindelsen. ^-NMR data av den således oppnådde forbindelse var overensstemmende med de ovennevnte data for dens enantiomer isomer Bl.
Referanseeksempel 12: 1- benzyl- 4- f3- ( tert- butoksvkarbonylaTTiino) -l-fluorcyklohutan-S- yll - 2- pyrroljdinetion ( isomer Bl)
En 517 mg (1,43 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-fluorcyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (isomer Bl) ble oppløst i 20 ml toluen og oppløsningen ble blandet med 635 mg (1,57 mmol) Lawessons reagens og omrørt ved 5'0°C i 3 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble den resulterende rest renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 485 mg (89,5%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDC13) 6: 1.41 (9 H, s), 2.04 - 2.22 (2. H, m), 2.44 -
2.60 (1 H, m), 2.60 - 2.73 (1 H, m), 2.80 - 3.07 (2 H, m),
3.13 - 3.20 (1 H, m), 3.56 - 3.63 (2 H, m), 4.59 (1 H, s),
4.76 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 5.02 - 5.11 (0.5 H, m), 5.11 -
5.23 (1.5 H, m), 7.27 - 7.38 (5 H, m).
Referanseeksempel 13: l- benzyl- 4- T3-( tert- butoksykarbonylamino)-l-fluorcyklob^tan-3 - yll - 2 - pyrrolidinetion ( isomer B2)
En 896 mg (2,47 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-fluorcyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (isomer B2) ble oppløst i 20 ml toluen og oppløsningen ble blandet med 1,10 g (2,72 mmol) Lawessons reagens og omrørt ved 50°C i 3 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble den oppnådde rest renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 833 mg (89,1%) av tittelforbindelsen. •'•H-NMR data av den således oppnådde forbindelse var overensstemmende med de ovennevnte data for dens enantiomer isomer Bl.
Referanseeksempel 14: l- benzyl- 3- f3- (tprt-bunoksykarbonylamino)-l-fluorcyklobutan-3-yll-pyrrolidin fisomer Bl)
En 485 mg {1,28 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-fluor)cyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidinetion (isomer Bl) ble oppløst i 20 ml etanol og, under en nitrogen atmosfære, ble 2,0 ml Raney nikkel tilsatt til den således fremstilte oppløsning som ble omrørt og avkjølt i et isbad. Etter 10 minutters'omrøring ved den samme temperatur ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom kiselgur, løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble deretter renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 310 mg (69,5%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCIj) 6: 1.49.(9 H, s), 1.57 - 1.70 (2 H, m), 1.94 -
2- 28(6 H, m),' 2.58 - 2.63 (1 H, m) r 2.70 - 2.82 (1 H, m) ,
2.93 - 3.21 (3 H, m), 3.59 (2 H, s), 5.19 - 5.22 (0.5 H, m),
5.32 - 5.41 (0;5 H, m), 7.25 - 7.33 (5 H, m).
Referanseeksempel 15: l- benzyl- 3- T3- ftert- butoksykarbonylamino)-l-fluorcyklobutan-3- yl.1 -pyrrolidin (isomer B2)
En 833 mg (2,20 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-fluorcyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidin-etion (isomer B2) ble oppløst i 30 ml etanol og, under en atmosfære av nitrogen, ble 1,5 ml Raney nikkel tilsatt til den således fremstilte oppløsning som ble omrørt og avkjølt i et isbad. Etter 10 minutters omrøring ved den samme temperatur ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom kiselgur, løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 677 mg (88,2%) av tittelforbindelsen. ^-NMR data av den således oppnådde forbindelse var overensstemmende med de ovennevnte data av dennes enantiomer isomer Bl.
Referanseeksempel 16: 3- T3- ( tert- butoksykarbonylamino) - l- fluorcyklobutan- 3- yll -" ? .-pyrrolidin (isomer Bl)
En 310 mg (0,89 mmol) porsjon av l-benzyl-3-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-fluorcyklobutan-3-yl]pyrrolidin (isomer Bl) ble oppløst i 20 ml etanol hvortil det deretter ble tilsatt 310 mg 10% palladium-på-karbon katalysator. Den således fremstilte blanding ble omrørt i 2 timer under lysbestråling og under et hydrogentrykk på 4 atmosfærer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et trykk til .å gi 233 mg (kvantitativt) av tittelforbindelsen. Den således oppnådde forbindelse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
Referanseeksempel 17: 3-T3-(tert-butoksykarbonylamino)-l-fluorcyklobutan-3-yll - pyrrolidin ( isomer B2)
En 677 mg (1,92 mmol) porsjon av l-benzyl-3-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-fluorcyklobutan-3-yl]pyrrolidin (isomer B2) ble oppløst i 20 ml etanol hvortil det deretter ble tilsatt.670 mg 10% palladium-på-karbon katalysator. Den således fremstilte blanding ble omrørt i 2 timer under lys-nes trål ing og under et hydrogentrykk på 4 atmosfærer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk til å gi 517 mg (kvantitativt) av tittelforbindelsen. Den således oppnådde forbindelse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
Eksempel 1: 5- amino- 7- T3-( 3- amino- l- fluorcyklobutan- 3- yl) pyrrolidin- 1-yll -6-fluor-1-T2-( S)- fluor- 1-( R)- cyklopropyll-S-metyl-T .4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (isomer Bl)
En 281 mg (0,90 mmol) porsjon av 5-amino-6,7-difluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metyl-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og 233 mg (0,89 mmol) 3-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-l-fluorcyklobutan-3-yl]-pyrrolidin (isomer Bl) ble suspendert i 3 ml dimetylsulfoksyd og suspensjonen ble blandet med 5 ml trietylamin og omrørt ved 110°C i 72 timer under en nitrogen atmosfære. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble konsentrert saltsyre tilsatt til den således oppnådde rest som ble omrørt i et isbad. Etter 10 minutters omrøring ble denne blandet med varin og det oppnådde vandige laget' ble vasket med kloroform. Etter ekstraksjon av kloroformlaget med 1 N saltsyre ble de vandige lagene kombinert og, under omrøring i et isbad, innstilt til pH 12 med en mettet vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble deretter innstilt til pH 7,4 med saltsyre bg ekstrahert med kloroform og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk. Deretter ble den resulterende rest renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi og deretter underkastet rekrystalliseringsrensing ved hjelp av 2-propanol til å gi 142 mg (36,0%) av tittelforbindelsen .
<J>H-NMR (0.1 N NaOD) 6: 1.01 - 1.08 (0.5 H, m) , 1.08 - 1.17
(0.5 H, m), 1.42 - 1.54 (1 H, m), 1.58 - 1.74' (1 H, m), 1.93
- 2.05 (1 H, m), 2 ".19 - 2.38 (4 H, m)., 2.25 (3 H, s), 2.38 -
2.52 (1 H, m), 3.19 - 3.34 (2 H, m), 3.42 - 3.49 (1 H, m),
3.64 - 3.77 (1 H, m), 3.83 - 3.92 {1 H, m), 4.70 - 4.90 (0.5
H, m) , 4.98 - 5.03 (0.5 H, in), 5.20 - 5.27 (0.5 H, m) , 5.36 -
5.41 (0.5 H, m), 8.26 (1 H, d, J = 1.9 Hz).
Elementanalysedata for C22H2SF3N403 • 2H20
Beregnet: C, 50,53; H, 5,78; N, 10,71.
Funnet: C, 50,15'; H, 5,30; N, 10,69.
Eksempel 2: 5- amino- 7- f3-( 3- amino- 1-fluorcvklobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yll - 6- fluor- l-\ 2 -( S )- fluor- 1- fR)- cyklopropyl1-fl-metyl-1.4-dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre ( isomer B2)
En 281 mg (0,90 mmol) porsjon av 5-amino-6,7-difluor-l-[2-(S) -fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metyl-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og 517 mg (1,94 mmol) 3-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-fluorcyklobutan-3-yl]-pyrrolidin (isomer Bl) ble suspendert i 3,5 ml dimetylsulfoksyd og suspensjonen ble blandet med 5 ml trietylamin og omrørt ved 110°C i 72 timer under en nitrogen atmosfære. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble konsentrert saltsyre tilsatt til den således oppnådde rest som ble omrørt i et isbad. Etter 10 minutters omrøring ble denne blandet med vann og det oppnådde vandige laget ble vasket med kloroform. Etter ekstraksjon av kloroformlaget med 1 N saltsyre ble de vandige lagene kombinert og, under omrøring i et isbad, innstilt til pH 12 med en mettet vandig natriumhydroksydoppløsning. Denne blanding ble deretter innstilt til pH 7,4 med saltsyre og ekstrahert med kloroform og det oppnådde organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk. Deretter ble den oppnådde rest renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi og deretter underkastet rekrystalliseringsrensing ved hjelp av 2-propanol til å gi 194 mg (22,2%) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (0.1 N NaOD) S: 1.10 - 1-22 (1 H, m), 1,44 - 1.55 (1
H, m), 1.67 - 1.78 (1 H, m), 1.96 - 2.04 (1 H, m), 2.20 -
2.37 (4 H, m), 2.31 (3 H, s), 2.44 - 2.56 (1 H, m), 3.15
3.22 (1 H, m), 3.33 - 3.41 (1 H, m), 3.44 - 3.57 {2 H, m) ,
3.89 - 3.94 (1 H, m), 4.75 - 4.85 (0-5 H, m), 4.95 - 5.00
(0.5 H, m), 5.18 - 5.22 (0.5 H, m), 5.31 - 5.38 (0.5 H, m),
8.29 (1 H, d, J = 1.6 Hz).
Elementanalysedata for C22<H>25<F>3N403- 0, 5H20
Beregnet: C, 57,51; H, 5,70; N, 12,19.
Funnet: C, 57,30; H, 5,67; N, 12,14.
Referanseeksempel i8: l- benzyl- 4- T3- ftert- butoksykarbonylamino)- l- oksocyklobutan- 3-vil - 2-pyrrolidon
En 4,89 g (13,6 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-hydroksycyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidon ble oppløst i 100 ml dimetylsulfoksyd hvortil det deretter ble tilsatt, under avkjøling i et isbad med omrøring, 6,24 ml (44,8 mmol) trietylamin og 6,47 g (10,7 mmol) svoveltrioksyd-pyridinkompleks i denne rekkefølge, hvoretter det ble utført omrøring ved romtemperatur i 14 timer. Under avkjøling i et isbad med omrøring ble reaksjonsoppløsningen blandet med vann og deretter med etylacetat for å oppnå separasjon av lagene. Det organiske laget ble vasket med en mettet saltoppløsning, det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat og deretter ble det organiske laget kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonne-kromatograf i til å gi 4,69 g (96,3%) av tittelforbindelsen. Deretter ble optisk oppløsning av isomerer Fl og F2 som enantiomerer som stammer fra det asymmetriske karbonatom i pyrrolidin 4-stillingen, av den således oppnådde forbindelse gjennomført ved hjelp av HPLC under de etterfølgende betingelser.
HPLC betingelser
Kolonne: DAICEL CHIRALPACK AD 20 x 250 im
Mobil fase: heksan:etanol:metanol = 2:1:1
Strømningsmengde: 15 ml/min.
Temperatur: romtemperatur
Deteksjon: UV (254 nm)
'H-NMR (CDC13) 6: 1.43 (9 H, s), 2.35 (1 H, dd, J = 17.1, 7.3
Hz), 2.62 (1 H, dd, J = 17.1, 9.3 Hz), 2.95"- 3.05 (3 H, m) ,
3.13 - 3.18 (1 H, m), 3.22 - 3.39 (4 H, m) , 4.36 (1 H, d, J =
14.2 Hz), 4.53 (1 H, d, J = 14:2 Hz), 4.98 (1 H, s), 7.22 -
7.37 (5 H, m).
Referanseeksempel 19: l- benzyl- 4- f3- ftert- butoksykarbonylamino)-1.1-difluor-cyklobutan- 3- yll- 2- pyrrolidon ( isomer Fl)
En 2,30 g (6,42 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-oksocyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (isomer Fl) ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran, 3,40 ml (25,7 mmol) dietylaminosvoveltrifluorid ble tilsatt til den således fremstilte oppløsning som ble omrørt og avkjølt i et isbad, og deretter ble blandingen omrørt i 4 8 timer under oppvarming ved 60°C. Under omrøring og avkjøling i et isbad ble reaksjonsoppløsningen gjort alkalisk ved gradvis tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Denne ble blandet med kloroform for å bevirke separasjon av lagene, og det oppnådde organiske laget ble vasket med en mettet salt-oppløsning. Det vandige laget ble igjen ekstrahert med kloroform og det organiske laget ble tørket over vannfritt' natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 927 mg (38,0%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCIj) 6: 1.42 (9 H, s)r 2.32 (1 H, d, J= 17.6, 7.3
Hz), 2.53 - 2.64 (3 H, m), 2-64 - 2.90 (2 H, m), 2.92 - 3.03
(1 H, m) , 3.08 - 3.18 (1 H, m), 3.27 - 3.35 (1 H, m), 4.35 (1
H, d, J = 15.7 Hz), 4.53 (1 H, d, J - 15.7 Hz), 4.73 (1 H,
s), 7.22 - 7.36 (5 H, m).
Referanseeksempel 20: l-benzyl-4- f.3- (tert-butoksykarbonylamino) -1.1-dif 1 imr-cyklobutan-3-yll-2-pyrrolidon (isomer F2)
En 2,16 g (6,01 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-oksocyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (isomer F2) ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran, 3,18 ml (24,1 mmol) dietylaminosvoveltrifluorid ble tilsatt til den således fremstilte oppløsning som ble omrørt og avkjølt i et isbad, og deretter ble blandingen omrørt i 4 8 timer under oppvarming ved 60°C. Under omrøring og avkjøling i et isbad ble reaksjonsoppløsningen gjort alkalisk ved gradvis tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Denne ble blandet med kloroform for å bevirke separasjon av lagene og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet saltoppløsning.- Det vandige laget ble igjen ekstrahert med kloroform og det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 825 mg (36,1%) av tittelforbindelsen. ^-NMR data av den således oppnådde forbindelse var overensstemmende med de ovennevnte data for dens enantiomer isomer Fl.
Referanseeksempel 21: 1- benzyl-3-T3- ftert- butoksykarbonylamino)-1.1-difluor-cyklobutan-3 -y llpyrrolidin fisomer Fl) Under en nitrogenatmosfære ble 927 mg (2,44 mmol) 1-benzyl-4- [3-(tert-butoksykarbonylamino)-1,1-difluorcyklobutan-3-yl]-2- pyrrolidon (isomer Fl) oppløst i 20 ml tetrahydrofuran hvortil det deretter ble tilsatt, under avkjøling i et isbad med omrøring, 7,31 ml av en 1 N boran-tetrahydrofurankompleks tetrahydrofuranoppløsning. 10 minutter deretter ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble den således oppnådde rest blandet med 3 0 ml 80% etanol og 3 ml trietylamin og oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble den således oppnådde rest blandet med etylacetat og en mettet vandig natriumbikarbonatopp-løsning for å bevirke separasjon av lagene. Det organiske laget ble vasket méd en mettet saltoppløsning, det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat og de organiske lagene ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonne-kromatograf i til å gi 501 mg (56,1%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCIj) Si 1.50 (9 H, s), 1-60 - 1.73 ( 1 H, m) , 1.97 -
2.07 (1 H, m), 2.07 - 2.17 (1 H, m), 2.17 - 2.24 (1 H, m),
2.24 - 2.36 (2 H, m), 2.44 -2.50 (1 H, m), 2.75 - 2.79 (1 H,
m), 2.99 - 3.09' (1 H, m), 3.35 - 3.60 (4 H, m), 7.25 - 7.33
(5 H, m).
Referanseeksempel 22: 1- benzyl-3-f3- ftert- butoksykarbonylamino)-1.1-difluor-cyklobutan-3-yll pyrrolidin ( isomer F2) Under en nitrogenatmosfære ble 825 mg (2,17 mmol) 1-benzyl-4-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-1,1-difluorcyklobutan-3-yl]-2- pyrrolidon (isomer F2) oppløst i 20 ml tetrahydrofuran hvortil det deretter ble tilsatt, under avkjøling i et isbad med omrøring, 6,51 ml av en 1 N boran-tetrahydrofurankompleks tetrahydrofuranoppløsning. 10 minutter deretter ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble den således oppnådde rest blandet med 30 ml 80% etanol og 3 ml trietylamin og oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble den således oppnådde rest blandet med etylacetat og en mettet vandig natriumbikarbonatopp-løsning for å bevirke separasjon av lagene. Det organiske laget ble vasket med en mettet saltoppløsning, det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat og de organiske lagene ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonne-kromatograf i til å gi 494 mg (62,2%) av tittelforbindelsen. <1>H-NMR data av den således oppnådde forbindelse er overensstemmende med de ovennevnte data for dens enantiomer isomer Pl.
Referanseeksempel 23: 3- T3-(tert-butoksvkarbonylamino)-1.1-di fluorcyklobutan- 3-yllpyrrolidin (i somer Fl)
En 317 mg (0,87 mmol) porsjon av l-benzyl-3-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -1,1-difluorcyklobutan-3-yl]pyrrolidin (isomer Fl) ble oppløst i 20 ml etanol hvortil det deretter ble tilsatt 350 mg av en 10% palladium-på-karbon katalysator. Den således fremstilte blanding ble omrørt i 2 timer under lysbestråling og under et hydrogentrykk på 4 atmosfærer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble løsnings-middelet avdampet under et redusert trykk til å gi 23 9 mg (kvantitativt) av tittelforbindelsen. Den således oppnådde forbindelse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
Referanseeksempel- 24: 3-\ 3 -( tert- butoksykarbonylamino)-1.1-difluorcyklobutan-3-yl] pyrrolidin ' ( isomer F2)
En 183 mg (0,50 mmol) porsjon av l-benzyl-3-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -1,1-difluorcyklobutan-3-yl]pyrrolidin (isomer F2) ble oppløst i 20 ml etanol hvort-il det deretter ble tilsatt 183 mg av en 10% palladium-på-karbon katalysator. Den således fremstilte blanding ble omrørt i 2 timer under . lysbestråling og under et hydrogentrykk på 4 atmosfærer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble løsnings-middelet avdampet under et redusert trykk til å gi 153 mg (kvantitativt) av tittelforbindelsen. Den således oppnådde forbindelse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
Eksempel 3: 7- \ 3 - ( 3- amino- l. 1- difluorcyklobutan-3-yl)pyrrolidin-l-yll -6-fluor- 1-\ 2 -( S)- fluor- 1-( R)- cyklopropyl!- 8- metoksy- l. 4-dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre ( isomer Fl)
En 181 mg (0,50 mmol porsjon av 6,7-difluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-BF2-chelat og 138 mg (0,50 mmol) 3-[3-{tert-butoksykarbonylamino)-1,1-difluorcyklobutan-3-yl]pyrrolidin
(isomer Fl) ble suspendert i 1,5 ml dimetylsulfoksyd og suspensjonen ble blandet med 0,21 ml trietylamir: og omrørt ved -45°C i 48 timer under en nitrogenatmosfære. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusere trrykk- ble vann tilsatt'til den således oppnådde rest som ble. omrørt og avkjølt i et isbad, de således dannede krystaller ble samlet ved filtrering og oppløst i 30 ml 80% etanol og deretter ble oppløsningen blandet med 3 ml trietylamin og oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og konsentrert saltsyre ble tilsatt til den således oppnådde rest som ble omrørt i et isbad. Etter 10 minutters omrøring ble den blandet med vann og det resulterende vandige laget ble vasket med kloroform. Etter ékstra-hering av kloroformlaget med 1 N saltsyre ble de vandige lagene kombinert og pH ble innstilt til 12 med en mettet vandig natriumhydroksydoppløsning under omrøring og avkjøling i et isbad. Blandingen ble deretter innstilt til pH 7,4 med saltsyre og ekstrahert med kloroform og det oppnådde organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat.
Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk. Deretter ble den oppnådde rest renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi og deretter underkastet rekrystalliseringsrensing ved 2-propanol for derved å oppnå 165 mg (70,4%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (0.1 N NaOD) 6: 1.32 - 1.46 (1 H, m), 1.46 - 1.58 (1
H, m), 1.70 - 1.82 (1 H, m), 2.04 - 2.13 (1 H, m), 2.43 -
2.64 (3 H, m), 2.73 - 2.84 (2 H, m), 3.43 - 3.53 (1 H, m),
3.53 - 3.65 (2 H, m), 3.57 (3 H, s), 3.65 - 3.73 (1 H, m),
3.95 - 4.04 (1 H, m), 4.88 - 4.93 (0.5 H, m), 5.07 - 5.11
(0.5 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 8.40 (1 H, s).
Elementanalysedata for C22H23F4N304" 0 , 25H20
Beregnet: C, 55,75; H, 5,00; N, 8,87.
Funnet: C, 55,62; H, 4,86; N, 8,70.
Eksempel 4: 7- (3- (3-amino-l. 1-difl\iorcYklQbutan-3-yl) pYrirolidin- l- Yn - S-fluor- 1- \ 2 -( S )- fluor- 1-( R)-cyklnpropvll-8- metoksy- 1. 4-dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre ( isomer F2)
En 181 mg (0,50 mmol) porsjon av 6,7-difluor-l-[2 -(S)-fluor-1- (R)-cyklopropyl]-8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-BF2-chelat og 138 mg (0,50 mmol) 3-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -1,1-difluorcyklobutan-3-yl]pyrrolidin (isomer F2)'ble suspendert i 1,5 ml dimetylsulfoksyd og suspensjonen ble blandet med 0,21 ml trietylamin og omrørt ved 45°C i 48 timer under en nitrogenatmosfære. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble vann tilsatt til den således oppnådde rest som ble omrør.t og avkjølt i et isbad, de således dannede krystaller ble samlet ved filtrering og oppløst i 30 ml 80% etanol og deretter ble oppløsningen blandet med 3 ml trietylamin og oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og konsentrert saltsyre ble tilsatt til den således oppnådde rest som ble omrørt i et isbad. Etter 10 minutters omrøring ble denne blandet med vann og det oppnådde vandige laget ble vasket med kloroform. Etter ekstraksjon av kloroformlaget med 1 N saltsyre ble de vandige lagene kombinert og pH ble innstilt til 12 med en mettet vandig natrium-hdyroksydoppløsning under omrøring og avkjøling i et isbad. Den ble deretter innstilt til pH 7,4 med saltsyre og ekstrahert med kloroform og det oppnådde organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulf at.. Etter filtrering ble løsnings-middelet' avdampet under redusert trykk. Deretter ble den oppnådde rest renset ved preparativ tynnsj iktskromatografi og deretter underkastet rekrystalliseringsrensing ved hjelp av 2- propanol til å gi 149 mg (63,2%) av tittelforbindelsen.
1H-NMR (0.1 N NaOD) 5: 1.50 - 1.78 (3 H, m), 2.02 - 2.12 (1
H, m), 2.41 - 2.62 (3 H, m), 2.73 - 2-86 (2 H,- m) , 3.40 -
3.63 ('3 H, m), 3.57 (3 H, s), 3.72 - 3.83 (1 H, m) , 3.99 -
4.08 (1 H, m), 4.82 - 4.90 (0.5 H, m), 4.93 - 5.00 (0.5 H,
m), 7.65 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 8.47 (1 H, s).
Elementanalysedata for C22<H>23<F>4<N>304" 0 , 25H20
Beregnet: C, 55,75; Hr 5,00; N, 3,87.
Funnet: C, 55,55; H, 4,82; N, 8,67.
Eksempel 5:
5- amino-7- f3-f3-aminn-1. 1- difluorcvklohutan-3- yl)pvrrol iriin-1- yll- 6-fluor-l-f 2-( S)- fluor-1-(R)-cyklopropvll-8-metyl-1.4-dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsvre fisomgr Fl)
En 312 mg (1,00 mmol) porsjon av 5~amino-6,7-difluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metyl-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og 239 mg (0,87 mmol) 3-[3-{tert-butoksykarbonylamino)-1,1-difluorcyklobutan-3-yl]pyrrolidin (isomer Fl) ble suspendert i 2 ml dimetylsulfoksyd og suspensjonen ble blandet med 5 ml trietylamin og omrørt ved 110°C i '96 timer under en nitrogenatmosfære. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble konsentrert saltsyre tilsatt til den således oppnådde rest som ble omrørt i et isbad. Etter 10 minutters omrøring ble den blandet med vann og det oppnådde vandige lag ble vasket med kloroform. Etter ekstrahering av kloroformlaget med 1 N saltsyre ble de vandige lagene kombinert og pH ble innstilt til 12 med en mettet vandig natriumhydroksydoppløsning under omrøring og avkjøling i et isbad. Den ble deretter justert til pH 7,4 med saltsyre og ekstrahert med kloroform og det oppnådde organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk. Deretter blé den oppnådde rest renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi og deretter underkastet rekrystalliseringsrensing ved hjelp av 2-propanol for derved å gi 191 mg (46,0%) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (0.1 N NaOD) S: 1.03 - 1.17 (1 H, m), 1.43 - 1.54 (1
H, m), 1.64 - 1.75 (1 H, m), 2.00 - 2.12 (1 H, m), 2.27 (3 H,
s), 2.41 - 2.63 (3 H, m), 2.70 - 2.83 (2 H, m), 3.28 - 3.36
(2 H, m), 3.41 - 3.50 (1 H, m), 3.69 - 3.79 (1 H, m), 3.89 -
3.95 (1 H, m), 4.70 - 4.90 (0.5 H, m), 4.96 - 5.05 (0.5 H,
ia), 8,25 (1 H, s).
Elementanalysedata for <C>22<H>24<F>4N403' 0, 5H20
Beregnet: C, 55,34; H, 5,28; N, 11,73.
Funnet: C, 55,06; H, '5,16; N, 11,34.
Flksempel 6: 7- f3-( 3- amino- l- fluorcyklobutan- 3- yl) pyrrplidin- l- y].1 fluor- 1- \ 2 ~ lS )- fluor- 1-( R)- cyklopro pyll-8-metok sy- l. 4-dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre ( isomer Bl)
En 361 mg (1,00 mmol) porsjon av 6,7-difluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-BF2-chelat og 274 mg (1,00 mmol) 3-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-fluorcyklobutan-3-yl]pyrrolidin (isomer Bl) ble suspendert i 3 ml dimetylsulfoksyd og suspensjonen ble blandet med 0,42 ml trietylamin og omrørt ved 40°C i 4 8 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble vann tilsatt til den således oppnådde rest som ble omrørt og avkjølt i et isbad. De således dannede krystaller ble samlet ved filtrering og oppløst i 50 ml 80% etanol og oppløsningen ble blandet med 10 ml trietylamin og oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Etter avdamping av løs-ningsmiddelet under redusert trykk ble konsentrert .saltsyre tilsatt den således oppnådde rest som ble omrørt i et isbad. Etter 10 minutters omrøring ble denne blandet med vann og kloroform for å bevirke separasjon av lagene. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med kloroform og kloroformlagene ble kombinert og ekstrahert med 1 N saltsyre. De vandige lagene ble kombinert og, under omrøring og avkjøling i et isbad, ble pH innstilt til. 12 med en mettet vandig natriumhydroksydoppløsning'og deretter til pH 7,4 med 1 N saltsyre, hvorpå blandingen ble ekstrahert to ganger med kloroform. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert og løsningsmiddelet ble deretter avdampet under redusert trykk. Deretter ble den oppnådde rest renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (utviklet med det nedre sjikt av kloroform:metanol:vann = 7:3:1) og de således oppnådde urene krystaller ble rekrystal-lisert fra 2-propanol til å gi 290 mg (0,635 mmol) av tittelforbindelsen.
<l>H-NMR (0.1 N NaOD) 6: 1.30 - 1.45 (1 H, m), 1.45 - 1.61 (1
H, m) , 1.68 - 1.82 {1 H, m), 2.00 - 2.09 (1 H, m)r 2.25 -
2.43 (4 H, m), 2.44 - 2.56 (1 H, m), 3.45 - 3.63 (3 H, m),
3.58 (3 H, s), 3.63 - 3.74(1 H, m), 3.92 - 4.03 (1 H, m),
4.90 - 4.96 (0.5.Hf m), 5.05 - 5.11 (0.5 H, m), 5.22 - 5.30
(0.5 H, m), 5.37 - 5.43 (0.5 H, m), 7.65 (1 H, d, J =14.2
Hz), 8.40 (1 H, m).
Elementanalysedata for C22H24F3N304 • 0, 25H20
Beregnet: C, 57,95; H, 5,42; N, 9,22.
Funnet: C, 58,02; H, 5,40; N, 9,07.
Eksempel 7: 5- amino- 7- f3- ( 3- amino- l.- fluorcyklobutan- 3- yl) pyrrolidin- 1-yll -6.8-difluor-l-( 2-( S)- fluor- l-( R)- cyklopropylV- 1. 4-dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre ( isomer Bj)
En 183 mg (0,574 mmol) porsjon av 5-amino-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metyl-l,4-dihydro-4-okso-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karboksylsyre og 148 mg (0,574 mmol) 3-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-fiuorcyklobutan-3-yl]pyrrolidin (isomer Bl) ble suspendert i 10 ml acetonitril og suspensjonen ble blandet med 5 ml trietylamin og oppvarmet med tilbakeløp i 48 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble konsentrert saltsyre tilsatt til den således oppnådde rest som ble omrørt og avkjølt i et isbad. Etter 10 minutters omrøring ble den blandet med vann og kloroform for å bevirke separasjon av lagene. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med kloroform og kloroformlagene ble kombinert og ekstrahert med 1 N saltsyre. De vandige lagene ble kombinert og, under omrøring og avkjøling i et isbad, ble pH justert til 12 med en mettet vandig natrium-hydroksydoppløsning og deretter ble pH justert til 7,4 med 1 N'saltsyre med påfølgende ekstraksjon to ganger med kloroform. Det oppnådde organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert og løsningsmiddelet ble deretter avdampet under redusert trykk. Deretter ble den oppnådde rest renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (utviklet ved hjelp av det nedre sjikt av kloroform:metanol:vann = 7:3:1) og de således oppnådde urene krystaller ble rekrystal-lisert fra 2-propanol til å gi 121 mg (0,266 mmol) av tittelforbindelsen.
<l>H-NMR (0.1 N NaOD) S: 1.42 - 1.67 (3 H, m), 1.93 - 2-02 (1
H, rn), 2.17 - 2.43 (5 H, m), 3.40 - 3.60 (3 H, m), 3-65 -
3.76 (2 H, m), 4.80 - 5.02 (1 H, m), 5-18 - 5.25 (0.5 H, m),
5.30 - 5.40 (0.5 H, m), 8.15 (1 H, s).
Element analy sedat a for C21H22F4N403<*> 0, 5H20
Beregnet: C, 54,43; H, 5,00; N, 12,09.
Funnet: C, 54,54; H, 5,00; N, 11,79.
Referanseeksempel 25: Etyl- 3- fl- benzyloksy- 3-( isoamyloksykarbonyl) cyklobutan- 3- yll - 3- oksopropionat
En 21,49 g (67,08 mmol) porsjon av l-benzyloksy-3-(isoamyloksykarbonyl) cyklobutan-3-karboksylsyre ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran hvortil det ble tilsatt, under avkjøling i et isbad og med omrøring, 13,05 g (80,49 mmol) N,N-karbonyldiimidazol. Etter 10 minutters omrøring ble isbadet fjernet og reaksjonsblåndingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Til reaksjonsoppløsningen som ble avkjølt i et isbad og omrørt ble det dråpevis tilsatt 10 0 ml av en tetrahydrofuran-oppløsning som inneholdt 23,06 g (80,49 mmol) magnesiumetylmalonat. Etter 1 times omrøring ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Under avkjøling i et isbad og omrøring ble reaksjonsblandingen blandet med en 10% vandig sitronsyreoppløsning og deretter med etylacetat for å bevirke"separasjon av lagene, og det oppnådde organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og mettet saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatd-grafi (n-heksan:etylacetat = 2:1) til å gi 11,37 g (29,12 mmol) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDC13) 5: 0. 86 - 0.95 (6 H, m), 1.21 - 1.36 (4 H, m) ,
1.48 - 1.56 (2 H, m), 1.61 - 1.70 (1 H, m), 2.48 - 2.56 (2 H,
m), 2.70 - 2.86 (2 H, m), 3.49 - 3.53 (1 H, m), 4.12 - 4.29
(5 H, m), 4.41 (2 H, s), 7.26- 7.36 (5 H, m).
Referanseeksempel 26: Et vi-3- fl-benzyl oksy-3- ( isoaTnyloksykarbonyl) cvklobutan- 3- yll - 3-hydroknypropi onat
En 11,37 g (29,12 mmol) porsjon av etyl-3-[l-benzyloksy-3-(isoamyloksykarbonyl)cyklobutan-3-yl]-3-oksopropionat ble oppløst i 100 ml metanol hvortil det deretter ble tilsatt, under avkjøling i et isbad og med omrøring, 441 mg (11,65 mmol) natriumtetrahydroborat. Etter 10 minutters omrøring ved den samme temperatur ble det til blandingen gradvis tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Etter avdamping av metanol under redusert trykk ble etylacetat tilsatt til den således oppnådde rest for å bevirke separasjon av lagene. Det oppnådde organiske laget ble vasket med en mettet .saltoppløsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsnings-middelet avdampet under redusert'trykk til å gi 11,41 g (29,07 mmol) av tittelforbindelsen. Den således oppnådde forbindelse ble anvendt i "den etterfølgende reaksjon uten rensing.
Referanseeksempel 27: Etvl-(E)-3-ri-benzyloksv-3-(isoamvloksvk arbonvl) cyklobntan- 3-yl1-akryl at
En 11,41 g (29,07 mmol) porsjon av urent etyl-3-[1-benzyloksy-3-(isoamyloksykarbonyl)cyklobutan-3-yl]-3-hydroksypropionat ble oppløst i 100 ml diklormetan hvortil det gradvis ble tilsatt, under avkjøling i et isbad og med omrøring, 2,70 ml (34,9 mmol) metansulfonylklorid og 10,13 ml (72,68 mmol) trietylamin i denne rekkefølge. Etter 2 timers omrøring ble det til blandingen tilsatt 9,56 ml (72,7 mmol) diazabicykloundecen. Etter 1 times omrøring ble reaksjonsblandingen videre omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Under avkjøling i et isbad og med omrøring ble denne blanding blandet med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og deretter med etylacetat for å bevirke separasjon av lagene. Det oppnådde organiske laget ble vasket med en vandig 10% sitronsyreoppløsning og deretter med mettet saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert, løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonne-kromatograf i (n-heksan:etylacetat = 2:1) til å gi 9,46 g (25,26 mmol) av tittelforbindelsen.
<l>H-NMR (CDClj) 6: 0.89 - 0.92 (6 H, m), 1.24 - 1.36 (4 H, m) ,
1.48 - 1.56 (2 H, m), 1.61 - 1.70 (1 H, m), 2.19 - 2.25 (1 H,
m), 2.23 - 2.38 (1 H, m), 2.48 -2.54 (1 H, ra), 2.58 - 2.63
(1 H, m), 2.78 - 2.86 (1 H, m), 4.12 - 4.29 (5 H, m), 4.41 (2
fi, s), 5.83 - 5.93 ( 1 H, m), 7.11 - 7.18 (1 H, ra), 7.26 - • 7.39 (5 H, ra).
Referanseeksempel 28-
Etyl-3-ri-benzyloksy-3-(isoamyloksykarbonyl)c yklobutan- 3- yll - 4- nitrobutanoat
En 9,46 g (25,3 mmol) porsjon av etyl-(E)-3-[1-benzyloksy-3-(isoamyloksykarbonyl)cyklobutan-3-yl)akrylat ble oppløst i 50 ml nitrometan hvortil det deretter dråpevis ble tilsatt, under avkjøling i et isbad og med omrøring, 3,78 ml (25,3 mmol) diazabicykloundecen. Etter 10 minutters omrøring ble reaksjonsblandingen videre omrørt ved romtemperatur i 1 time. Under avkjøling i et isbad og med omrøring ble reaksjonsopp-løsningen surgjort ved gradvis tilsetning av en 10% vandig sitronsyreoppløsning og deretter blandet med etylacetat for å bevirke separasjon av lagene. Det oppnådde organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og mettet saltoppløsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk til å gi 11,45 g (25,26 mmol) av tittelforbindelsen. Den således oppnådde forbindelse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
Referanseeksempel 29:
4- r l- benzyloksy- 3- ( isoamylokcjyk arbonyl) cyklobutan- 3- vi 1 - 2-pyrroljdon
En 11,45 g (25,26 mmol) porsjon av urent etyl-3-[1-benzyloksy-3-(isoamyloksykarbonyl)cyklobutan-3-yl] -4-nitrobutanoat ble oppløst i 200 ml etanol hvortil det deretter ble tilsatt 10 ml Raney nikkel under en nitrogen atmosfære. Etter at nitrogen var erstattet med hydrogen ble det utført omrøring ved 50°C i 5 timer under en hydrogen atmosfære. Etter avkjøling i et isbad ble reaksjonsoppløs-ningen filtrert gjennom kiselgur og deretter ble løsnings-middelet avdampet under redusert trykk til å gi 6,51 g (19,5 mmol) av tittelforbindelsen. Den således oppnådde forbindelse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
Referanseeksempel 30: 1- benzvl-4-ri-benzyloksy-3-fetoksykarbonyl)nykl obutan- 3- yl 1 - 2- <py>rrolidon
En 6,51 g (19,5 mmol) porsjon av urent 4-[l-benzyloksy-3-(isoamyloksykarbonyl)cyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidon ble oppløst i et blandet løsningsmiddel omfattende 45 ml dimetylformamid og 4 5 ml tetrahydrofuran, og til den oppnådde ' oppløsning som ble avkjølt i et isbad og omrørt ble det deretter gradvis tilsatt 935 mg (23,4 mmol) 60% oljeaktig natriumhydrid. Etter 10 minutters omrøring ble reaksjonsblandingen omrørt videre ved romtemperatur i 1 time og deretter, under avkjøling i et isbad og med omrøring, ble 2,80 ml (23,4 mmol) benzylklorid tilsatt dråpevis dertil. Etter 1 times omrøring ble den oppnådde reaksjonsoppløsning underkastet separasjon av lagene ved romtemperatur. Det således separerte organiske laget ble vasket med mettet salt-oppløsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk til å gi et oljeaktig material. Det oljeaktige materialet ble oppløst i 100 ml etanol, 20 ml av en 10 N vandig natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt dråpevis til den resulterende oppløsning som ble avkjølt og omrørt i et isbad, og deretter ble oppløsningen omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Etter avdamping av etanol under redusert trykk ble den således oppnådde rest blandet med 20 ml vann og deretter, under avkjøling i et isbad, ble den surgjort med konsentrert saltsyre. Etter filtrering ble resten ekstrahert med dietyleter (100 ml x 3) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble den konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde rest ble oppløst i 180 ml etanol og den oppnådde oppløsning ble gradvis blandet med 4,55 g {23,9 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat og oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert, blandet med en mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og deretter ekstrahert med kloroform, og det oppnådde organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulf at. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (n-heksan:etylacetat = 2:1) til å gi 2,20 g av tittelforbindelsen som ,en diastereomer blanding. Deretter ble den således oppnådde tittelforbindelse igjen underkastet silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat = 4:1) for å separere diastereoisomerene til 0,76 g av isomer A og 1,4.4 g av isomer B, og den etterfølgende reaksjon ble gjennomført ved anvendelse av isomeren A.
Isomer A
<X>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5: 1.21 (3 H, d, J = 7.13 Hz), 1.97 -
2.13 (2 H, m), 2.16 (1 H, dd, J =.10.75, 16.12 Hz), 2.40 -
2.67 (4 H, m), 2.85 (1 H, dd, J = 5-86, -9.76 Hz), 3.39 (1 H,
dd, J = 7.33, 10.25.Hz), 4.09 (1 H, g, J = 3.13 Hz), 4.39-4.49 (5 H, m), 7.19 - 7.52 (10 H, m).
Isomer B
tø-NMR (400 MHz, CDClj) 6: 1.21 (3 H, d, J = 7.33 Hz), 2.17 -
2.26 (3 H, m), 2.39 - 2.62 (4 H, m), 2.81 (1 H, dd, J = 5.13,
9.77 Hz), 3.35 (1 H, dd, J = 6.84, 9.77 Hz), 4.00 - 4.11 (3
H, m), 4.38- 4.49 (4 H, m), 7.17 - 7.35 (10 H, rn).
Ref eranseeksempel .11 : l-benzyl-4- 12-(etoksy karbonyl)- l- hydroksycyklobutan- 3- Yll - 2-pyrrolidon ( isomer A )
En 524 mg (1,29 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[l-benzyloksy-3-(etoksykarbonyl)cyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (isomer A) ble oppløst i 2.0 ml etanol og oppløsningen ble blandet, med 53 0 mg palladiumhydroksyd-på-karbon katalysator og underkastet en 1,5 timers- katalytisk reduksjon under et hydrogentrykk på 5 atmosfærer og under lysbestråling. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble løsningsmiddelet avdampet og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 95:5) til å gi 454 mg (kvantitativt) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.23 (3 H, d, J = 7.32 Hz),"l.93 -
2.05 (3 H, mj , 2.19 (1 H, dd, J = 9.77, 15.62 Hz),' 2.46 -
2.60 (3 H, m), 2.67 - 2.73 (1 H, m) , 2.84 (1 H, dd, J = 5.86,
10.26 Hz), 3.39 (1 H, dd, J = 7.32, 9.77 Hz), 4.08 - 4.14 (2
H, m) , 4.41", 4.46 ( hver 1 H, ABq, J = 14.65 Hz), 4.69 - 4.77
(1 H, m), 7.19 - 7.35 (5 H, m).
Referanseeksempel 32: l-benzvl-4- F3- (etoksykarbonyl) -l-fluor-cyk lobutan- 3- yn - 2-pyrrolidon (isomer A)
En 495 mg (1,56 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[3-(etoksykarbonyl) -l-hydroksycyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (isomer A) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel som omfattet 12 ml toluen og 6 ml diklormetan hvortil det deretter ble tilsatt, under avkjøling i et isbad med omrøring, 83 9 fj. 1 (6,24 mmol) dietylaminosvoveltrifluorid, med påfølgende omrøring ved 40°C i 2 0 timer. Under avkjøling i et isbad med omrøring ble reaksjonsoppløsningen gjort alkalisk ved sakte tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter blandet med kloroform for å gjennomføre separasjon av lagene, og det oppnådde organiske laget ble vasket med en mettet saltoppløsning. Det vandige' laget ble igjen ekstrahert med kloroform og de organiske lagene ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsnings-middelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat =2:1) til å gi 400 mg (80,0%) av tittelforbindelsen.
<t>ø-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.24 (3 H, t, J = 7.08 Hz), 2.16 -
2.27 (3 H, m), 2.52 - 2.61 (3 H, m), 2.85 - 2.89 (1 H, m),
2.87 (1 H, dd, J = 6.11, 10.01 Hz), 3.42 (1 H, dd, J = 7.08,
10.01 Hz), 4.08 - 4.16 (2 H, m), 4.40, 4.46 (hver 1 H, ABq, J
= 14.65 Hz), 5.38 (1 H, br. d, J = 56.6 Hz), 7.28 - 7.35 (5
H, m) .
Referanseeksempel 33: l- benzyl- 4- ( 3- ( karboksyl) - l- fluor- gyklobutan- 3- yll - 2-pyrrolidon (isomer A)
En 400 mg (1,25 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[3-(etoksykarbonyl) -l-fluorcyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (isomer A) ble oppløst i 10 ml etanol hvortil det deretter dråpevis ble tilsatt, under avkjøling i et isbad, 625 [ il av en 10 N vandig natriumhydroksydoppløsning. Etter 16 timers omrøring ved romtemperatur ble etanol avdampet under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble surgjort ved dråpevis tilsetning av en konsentrert vandig saltsyreoppløsning og ekstrahert med kloroform (50 ml x 2) og 30 ml dietyleter i denne rekkefølge, og de organiske lagene ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble det resulterende filtrat konsentrert under redusert trykk til å gi 398 mg (kvantitativt) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
<]>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6: 2.10 - 2.27 (3 H, m), 2.43 - 2.59
(3 H, m), 2.64 - 2.72 (1 H, m) , 2.82 (1 H, dd, J = 5.86,
10.25 Hz), 3.37 (1 H, dd, 3 = 7.82, 10.01 Hz), 4.32 - 4.40 (2
H, m),'5.29 (1 H, br. d, J 56.64 Hz), 7.10<*-> 7.27 (5 H, m).
Referanseeksempel 34: l- benzyl- 4-( 3-( tert- butoksykarbonvlamincO - l- fluorcyklobutan-3-vil-2-pyrrolidon (isomer A)
En 263 mg (1,63 mmol) porsjon av 1,1'-karbonyldiimidazol ble tilsatt til en acetonitriloppløsning (20 ml) inneholdende 398 mg (1,25 mmol) l-benzyl-4-[3-(karboksyl)-l-fluorcyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (isomer A) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble ammoniakkgass boblet inn i reaksjonsoppløsningen i 45 min. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble den således oppnådde rest blandet med 500 ml kloroform og vasket med' vann og det oppnådde organiske laget ble tørket over natriumsulf at . Etter filtrering ble det resulterende filtrat konsentrert under redusert trykk og den således oppnådde rest ble oppløst i 20 ml tertiær butylalkohol blandet med 831 g (1,88 mmol) blytetracetat (renhet: 90% eller høyere)- og deretter omrørt ved 80°C i 30 min. Etter avkjøling ble denne blandet med natriumbikarbonat og fortynnet med 3 0 ml dietyleter og uoppløselig substans ble deretter fjernet ved filtrering. Det oppnådde filtrat ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk. Deretter ble den oppnådde rest renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat = 1:1) til å gi 467 mg (kvantitativt) av tittelforbindelsen.
tø-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.35 (9 H, s), 2.13 - 2.24 (3 H,
m), 2.46 - 2.53 (1 H, m), 2.63 - 2.71 (1 H, m) , 2.85 (1 H,
dd, J = 5.38, 10.26 Hz), 2.95 - 2.98 (1 H, m), 3.22 (1 H, dd,
J = 7.33, 10.26 Hz), 3.27 - 3.33 (1 H, m) , 4.30, 4.41 (hver 1
H, ABq, J = 14.89 Hz), 1.35 (1 K, s), 5.32 (1 H, br. d, J =
56.64 Hz), 7.11'- 7.28 (5 H, ra).
Referanseeksempel 35: 1 - benzyl - 4 - f 3 - f t ert - but oksykarbony 1 ami no -1 - f 1 nor) cykl obu r. a p - 3- yl)- 2- pyrrolidinetion ( isomer A)
En 170 mg (0,468 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-fluorcyklobutan-3-yl]-2-pyrrblidon (isomer A) ble oppløst i 5 ml toluen, og oppløsningen ble blandet med 208 mg (0,515 mmol) Lawessons reagens og omrørt ved 80°C i 12 timer. Deretter ble reaksjonsoppløsningen renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 95:5) til å gi 11 mg (62,6%) av tittelforbindelsen.
<l>H-NMR (400 MHz, CDC13) S: 1.54 (9 H, s), 2.40 - 2.61 (3 H,
m), 2.94 - 2.98 (2 H, ra), 3.09 - 3-13 (1 H, ra), 3.40 - 3.48
(2 H, m), 3.66 (1 H, dd, J = 7.09, 11.40 Hz), 4.56 - 4.58 (1
H, m), 4.96, 5.19 ( hver 1 H, ABq, j = 14.16 Hz), 5.68 (1 H,
br. d, J * 56.64 Hz), 7.39 - 7.46 (5 H, m).
Referanseeksempel 36: l- benzyl- 3-F3-( tert- butoksykarboriylamino)- l- fluorcyklohutan-3- yll- 2-pyrroli din ( isomer A)
En 108 mg (0,285 mmol) porsjon av l-benzyl-4-[3-(tert-butoksykarbonylamino- l-f luor) cyklobutan-3-yl]-2-pyrrolidin-.etion (isomer Bl) ble oppløst i 1 ml tetrahydrofuran og
I, 5 ml Raney nikkel ble tilsatt til den således fremstilte oppløsning. Etter 15 minutters omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsoppløsningen filtrert gjennom kiselgur og løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk. Deretter ble den oppnådde rest renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat = 1:1) til å gi 91,8 mg (92,3% av tittelforbindelsen.
tø-NMR (400 MHz, CDClj) 6: 1.47 (9 H, s), 2.16 - 2.49 (6 H,
m), 2.51, 2.62 ( hver 1 H, ABq, J = 9.03 Hz), 2.76 (1 H, t, J
= 8.30 Hz), 3.13 - 3.20 (1 H, m), 3.33 - 3.37 (1 H, m), 3.61
(2 H, s), 4.90 (1 H, br. d, J = 55.67. Hz), 5-14 (1 H, s),
7.30 - 7.40 (5 H, m) .
Referanseeksempel 37: 3- f3- ftert- butoksykarbonylamino)-l-fluorcyklobutan-3-vil - pyrrolidin ( isomer A)
En 145 mg (0,416 mmol) porsjon av l-benzyl-3-[3-(tert-butoksykarbonylamino) -l-fluorcyklobutan-3-yl]pyrrolidin (isomer A) ble oppløst i 10 ml etanol hvortil det deretter ble tilsatt 150 mg av en 10% palladium-på-karbon katalysator. Den således fremstilte blanding ble omrørt i 1,5 timer under lysbestråling og under et hydrogentrykk på 3,5 atmosfærer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble løsnings-middelet avdampet under redusert trykk til å gi 117 mg, (kvantitativt) av tittelforbindelsen. Den således oppnådde forbindelse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.37 (9 H, s), 2.08 - 2.20 (3 H,
m) , 2.29 - 2.37 (2 H, m) lL 2. li - 2.77 (1 H, m) , 2.88 - 2.94
(3 H, m), 3.05 - 3.10 (1 H, m), 3.24 - 3.30 (1 H, m), 3.62 -
3.74 (1 H, m), 4.70 (1 H, s), 4.91 (1 H, br. d, J = 55.17
Hz) .
Eksempel 8: 7- f3-( 3- amino- l- fluorcyklobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yll -6-fluor- l-\ 2-(S)- fluor- 1-( R)-cyklopropyll-1.4-dihvdro-8-metoksy-4-oksn kinolin- 3- karboksylsyre (isomer A)
3-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-l-fluorcyklobutan-3-yl]-pyrrolidin (isomer A) ble oppløst i 750 fil dimetylsulfoksyd, oppløsningen ble blandet med 137 mg (0,378 mmol) 6,7-difluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-BF2-chelat og 116 fil (0,832 mmol) trietylamin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 11 timer og deretter ved 4 0°C i 26 timer. Etter konsentrering av reaksjonsoppløsningen under redusert trykk ble vann til-
satt til den således oppnådde rest og det således dannede faste material ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Det således oppnådde faste material ble suspendert i 50 ml av en oppløsning av etanol:vann = 10:1, og suspensjonen ble blandet med 1 ml trietylamin og oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt spontant og deretter konsentrert under redusert trykk og den således oppnådde rest ble oppløst i 100 ml kloroform. Den oppnådde oppløsning ble vasket med 50 ml av en 10% vandig sitronsyre-oppløsning og det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble det resulterende filtrat konsentrert under redusert trykk, 3 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dråpevis til den således oppnådde rest som ble avkjølt i et isbad, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 0 min. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 3 ml 1 N saltsyre, vasket med kloroform {50 ml x 5), justert til pH 12,0 med en vandig natriumhydroksydoppløsning og deretter til pH 7,4 med 1 N saltsyre og til slutt ekstrahert med kloroform (100 ml x 5). De organiske lagene ble kombinert, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert,
og det oppnådde filtrat ble konsentrert under redusert trykk. Deretter ble den oppnådde rest renset ved rekrystallisering
fra et etanol-28% vandig ammoniakk-system og deretter tørket under redusert trykk til å gi 93,1 mg (53%) av tittelforbindelsen som en diastereomer blanding i form av blekgule krystaller.
1H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) 6: 1.31 - 1.50 (3 H, m), 1.98 -
2.03 (1 H, m), 2.13 - 2.27 (3 H, m), 2.36 - 2.48 (1 H, m),
2.74 - 2.82 (1 H, m), 3.26 - 3.73 (4 H, m), 3.39 (3 H, s),
3.85 - 3.90 (1 H, m), 4:80 (1-H, brd, J = 65.43 Hz), 7.50 (1
H, d,' J = 13.66 Hz) , 8.30, 8.29 ( hver 0.5 H, s) .
Elementanalysedata for C22<H>24F3N304" 0, 5H20
Beregnet: C, 57,39; H, 5,47; N, 9,13.
Funnet: C, 57,14; H, 5,48; N, 8, 92.
Den antibakterielle aktivitet til hver forbindelse i henhold til oppfinnelsen ble målt i overensstemmelse med den standard metode som er spesifisert av the Japan Society of Chemotherapy, og hvor resultatene er vist i den etterfølgende tabell som MIC verdier (^ig/ml) .
Ytterligere forsøksresultater er angitt i det etterfølgende:
<Testmetode>
Slc:ddy hannmus med en alder på 6-ukep ble anvendt som testdyr. Testforbindelsene ble oppløst ved å anvende 0,1 mol/l NaOH (i saltvann) og fortynnet hvoretter de ble underkastet filtrering og sterilisering ved å anvende et Millex GS0.22 .m filter. Hver forbindelse som skulle testes ble administrert ved enkelt intravenøs injeksjon i en mengde på 0,2 ml/min ved et doseringsvolum på 10 ml/kg.
Industriell anvendbarhet
Som beskrevet i det foregående har forbindelsen i henhold til oppfinnelsen således utmerket antibakteriell virkning mot en rekke gram-negative og gram-positive bakterier, den viser sterk antibakteriell aktivitet særlig mot meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) stammer, penicillin-resistente pneumococcus stammer og kinolon-resistente bakterier, og har også både utmerkede farmakokinetikker og en høy grad av sikkerhet, slik at den er anvendbar som en antibakteriell forbindelse.

Claims (17)

  1. l. Forbindelse,
    karakterisert ved at den er representert ved den etterfølgende formel (I), eller dens salt eller hydratene derav:
    hvor R<1> og R<2> hver uavhengig representerer et hydrogenatom, eller et halogenatom, (med utelukkelse av et tilfelle hvor R<1 >og R<2> begge er hydrogenatomer),
    R<3> og R<4> representerer hver et hydrogenatom,
    n er et helt tall 2,
    Q er en partialstruktur representert ved den etterfølgende formel:
    hvor R<5> representerer en cyklisk alkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer som er substituert med et halogenatom,
    R<6> representerer et hydrogenatom,
    R<7> representerer et hydrogenatom eller en aminogruppe,
    X<1> representerer et halogenatom,
    A<1> representerer en partialstruktur representert ved den etterfølgende formel (II):
    hvor X<2> representerer et halogenatom, en- alkylgruppe med fra l til 6 karbonatomer, eller' en alkoksylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer,
    X2 og R<5> kan sammen danne en kjede -0-CH2-CH(C^-Cg-alkyl)-, og
    Y representerer et hydrogenatom.
  2. 2. Forbindelse, dens salt eller hydrater derav som angitt i krav 1,
    karakterisert ved at forbindelsen med formelen (I) er en stereokjemisk ren forbindelse.
  3. 3. Forbindelse, dens salt eller hydrater derav som angitt i krav 1,"
    karakterisert ved at Q i formelen (I) er en 5-amino-3-karboksy-6-fluor-l-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-l, 4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-7-yl-gruppe.
  4. 4. Forbindelse, dens salt eller hydrater derav som angitt i krav 1,
    karakterisert ved at Q i formelen (I) er en 3-karboksy-6-fluor-l-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-7-yl-gruppe.
  5. 5. Forbindelse, dens salt eller hydrater derav som angitt i krav l,
    karakterisert ved at Q i formelen (I) er en 5-amino-3-karboksy-6,8-difluor-l-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl-gruppe.
  6. 6. Forbindelse, dens salt eller hydrater derav som angitt i krav 1,
    karakterisert ved at R<5> er-en halogencyklopropylgruppe.
  7. 7. Forbindelse, dens salt eller hydrater derav som angitt i krav 6,
    karakterisert ved at R<5> som halogencyklopropylgruppen er en l,2-cis-halogencyklopropylgruppe.
  8. 8. Forbindelse, dens salt eller hydrater derav som angitt i krav 6 eller 7,
    karakterisert ved at halogencyklopropylgruppen er en stereokjemisk ren substituent.
  9. 9. Forbindelse, dens salt eller hydrater derav som angitt i krav 8,
    karakterisert ved at halogencyklopropylgruppen er en (IR,2S)-2-halogencyklopropylgruppe.
  10. 10. Forbindelse, dens salt eller hydrater derav som angitt i ett eller flere av kravene 6 til 9,
    karakterisert ved at halogenatomet i halogencyklopropylgruppen er et fluoratom.
  11. 11. Forbindelse, dens salt eller hydrater derav som angitt i ett eller flere av kravene l til 10,
    karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er en stereokjemisk ren forbindelse.
  12. 12. Forbindelse som angitt i krav 1,
    karakterisert ved at den er 5-amino-7-[3-(3-amino-l-fluorcyklobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-l-[2-(S) -fluor-l-(R)-cyklopropyl]-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, dens salt eller hydrater derav.
  13. 13. Forbindelse som angitt i krav 1,
    karakterisert ved at den er 7-[3-(3-amino-l-fluorcyklobutan-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-6-fluor-l-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, dens salt eller hydrater derav.
  14. 14. Forbindelse som angitt i krav 1,
    karakterisert ved at den er 5-amino-7-[3-(3-amino-l-fluorcyklobutan-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, dens salt eller hydrater derav.
  15. 15. Forbindelse som angitt i krav 1,
    karakterisert ved at den er 7-[3 -(3-amino-l, l-difluorcyklobutan-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-6-fluor-l-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, dens salt eller hydrater derav.
  16. 16. Forbindelse som angitt i krav 1,
    karakterisert ved at den er 5-amino-7-[3-(3-amino-1,1-difluorcyklobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]- 8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksyl syre, dens salt eller hydrater derav.
  17. 17. Farmasøytisk preparat,
    karakterisert ved at det omfatter en forbindelse, dens salt derav eller hydrater derav som beskrevet i ett eller flere av kravene 1 til 16 som en aktiv bestanddel.
NO19995839A 1997-05-30 1999-11-29 Substituerte cyklobutylamin-derivater samt farmasoytisk preparat NO318143B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14139897 1997-05-30
PCT/JP1998/002359 WO1998054169A1 (fr) 1997-05-30 1998-05-28 Derives substitues de la cyclobutylamine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995839D0 NO995839D0 (no) 1999-11-29
NO995839L NO995839L (no) 2000-01-28
NO318143B1 true NO318143B1 (no) 2005-02-07

Family

ID=15291079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995839A NO318143B1 (no) 1997-05-30 1999-11-29 Substituerte cyklobutylamin-derivater samt farmasoytisk preparat

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6448266B1 (no)
EP (1) EP0990654B1 (no)
JP (1) JP4357598B2 (no)
KR (1) KR100551462B1 (no)
CN (1) CN1191245C (no)
AR (1) AR012883A1 (no)
AT (1) ATE378327T1 (no)
AU (1) AU732175B2 (no)
BR (1) BR9809702A (no)
CA (1) CA2292580A1 (no)
DE (1) DE69838716T2 (no)
DK (1) DK0990654T3 (no)
ES (1) ES2297885T3 (no)
ID (1) ID23696A (no)
IL (1) IL133123A (no)
MY (1) MY119816A (no)
NO (1) NO318143B1 (no)
RU (1) RU2205829C2 (no)
WO (1) WO1998054169A1 (no)
ZA (1) ZA984527B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU735186B2 (en) 1997-09-15 2001-07-05 Warner Chilcott Company, Llc Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
EP2275141A1 (en) 1999-03-17 2011-01-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tastemasked pharmaceutical compositions
IL155976A0 (en) * 2000-11-20 2003-12-23 Daiichi Seiyaku Co Dehalogeno compounds
WO2002048143A2 (en) 2000-12-14 2002-06-20 The Procter & Gamble Company Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
AU3089102A (en) 2000-12-14 2002-06-24 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones
EP1669354B1 (en) * 2003-09-29 2013-03-20 Daiichi Sankyo Company, Limited 8-cyanoquinolonecarboxylic acid derivative
KR101084521B1 (ko) 2006-03-28 2011-11-18 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법
MX2008012328A (es) 2006-03-28 2008-10-09 Procter & Gamble Sales de malato, y polimorfos de acido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil- piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinc arboxilico.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0207420B1 (en) * 1985-06-26 1992-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives
JPH0827728A (ja) * 1990-02-13 1996-01-30 Sf Marina System Ab ポンツーンの昇降案内装置
WO1996023782A1 (fr) * 1995-02-02 1996-08-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composes heterocycliques
JP3745433B2 (ja) 1995-02-02 2006-02-15 第一製薬株式会社 複素環式化合物
NZ322202A (en) * 1995-11-22 2000-05-26 Daiichi Pharmaceutical Company Aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and salts thereof with antibacterial activity

Also Published As

Publication number Publication date
DK0990654T3 (da) 2008-01-21
BR9809702A (pt) 2001-12-11
MY119816A (en) 2005-07-29
IL133123A0 (en) 2001-03-19
AU732175B2 (en) 2001-04-12
AR012883A1 (es) 2000-11-22
ID23696A (id) 2000-05-11
DE69838716T2 (de) 2008-10-30
NO995839D0 (no) 1999-11-29
WO1998054169A1 (fr) 1998-12-03
DE69838716D1 (de) 2007-12-27
EP0990654B1 (en) 2007-11-14
IL133123A (en) 2005-12-18
EP0990654A4 (en) 2004-09-15
JP4357598B2 (ja) 2009-11-04
CN1191245C (zh) 2005-03-02
AU7453998A (en) 1998-12-30
ATE378327T1 (de) 2007-11-15
NO995839L (no) 2000-01-28
US6448266B1 (en) 2002-09-10
CN1265659A (zh) 2000-09-06
ES2297885T3 (es) 2008-05-01
EP0990654A1 (en) 2000-04-05
RU2205829C2 (ru) 2003-06-10
KR100551462B1 (ko) 2006-02-14
KR20010013204A (ko) 2001-02-26
CA2292580A1 (en) 1998-12-03
ZA984527B (en) 1998-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5849757A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives substituted by a bicyclic amino group as antibacterials
JP4040091B2 (ja) 置換アミノシクロアルキルピロリジン誘導体
US6184388B1 (en) Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives
US6586604B2 (en) Tricyclic amine derivatives
US6573260B1 (en) Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
JP4094061B2 (ja) シス置換アミノシクロプロパン誘導体
EP0995744B1 (en) Cis-substituted fluoromethylpyrrolidine derivatives
NO318143B1 (no) Substituerte cyklobutylamin-derivater samt farmasoytisk preparat
RU2255938C2 (ru) Производные аминометилпирролидина, имеющие ароматические заместители
JP3833738B2 (ja) 置換アミノメチルピロリジン誘導体
JPH10287669A (ja) 置換アミノメチルピロリジン誘導体
JP3771620B2 (ja) ヘテロ環式スピロ誘導体
MXPA99011056A (en) Substituted cyclobutylamine derivatives
JPH1081682A (ja) シス置換アミノシクロプロパン誘導体
EP0816355A1 (en) Heterocyclic spiro derivatives
MXPA01005206A (en) Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives