WO2012108376A1 - アミノ基含有ピロリジノン誘導体 - Google Patents
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Definitions
- the present invention relates to a novel compound having excellent antibacterial activity against gram-positive bacteria and gram-negative bacteria and excellent in safety, a salt thereof, or a hydrate thereof, and an antibacterial agent containing them. Is.
- MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
- VRE vancomycin-resistant enterococci
- PRSP penicillin-resistant pneumococci
- quinolone-resistant Escherichia coli carbapenem-resistant pneumococci
- multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa has appeared. Since these resistant bacteria are resistant to many existing antibiotics and antibacterial agents, treatment of patients infected with these resistant bacteria has become an important issue worldwide. Therefore, for example, development of a different category of antibacterial agents having a structure different from that of existing antibacterial agents is also desired.
- the inventors of the present invention have a compound represented by the following formula (I) having a structure having two heteroaryl groups at both ends of the molecule and containing pyrrolidinone in the structure part connecting them. , Or a salt thereof, or a hydrate thereof, has found a wide and strong antibacterial activity against gram positive bacteria and gram negative bacteria, and also has excellent safety, and completed the present invention. I let you.
- Ar 1 is represented by the following formula: [Wherein R 1 , R 2 , R a , R b , and R c are the same as defined above. ]
- R a salt thereof according to [3] wherein R b and R c are hydrogen atoms.
- Ar 1 is represented by the following formula: [Wherein R 1 , R 2 , R a , R b , and R c are the same as defined above. ]
- Ar 1 is represented by the following formula: [Wherein R 1 , R 2 , R b , and R c are the same as defined above.
- the compound or a salt thereof according to [6] which is any one of the bicyclic heterocyclic groups represented by: [8] The compound or salt thereof according to [6] or [7], wherein R b and R c are hydrogen atoms. [9] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [8], wherein m is 1 or 2, and the sum of m and n is 1 or 2. [10] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [9], wherein R 1 is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. [11] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [10], wherein R 1 is a methoxy group.
- the compound of the present invention having two heteroaryl groups at both ends of the molecule and having a structure containing pyrrolidinone in the structural part connecting them, or a salt thereof, or a hydrate thereof is a gram-positive bacterium and It is useful because it is expected to exhibit a broad and powerful antibacterial activity against gram-negative bacteria, and is excellent in safety and exhibits an excellent effect in the treatment and / or prevention of infectious diseases.
- the compound of the structure represented by the formula (I) has a bicyclic aromatic heterocyclic group (heteroaryl group; each may be represented as Ar 1 or Ar 2 in the present application) at both ends of the molecule.
- the two heteroaryl groups are linked by a structural part including a pyrrolidinone structural part.
- the two heteroaryl groups have a 6-6 fused ring structure and have 1 to 4 heteroatoms as ring constituents.
- Ar 1 an amide structure is formed at the 1- and 2-positions, which is a cyclic amide structure of 2-oxo structure.
- the nitrogen atom contained in this amide structure is a binding site to the binding structure to Ar 2 .
- Ar 2 has a 1,4-benzoxazine structure, but has a cyclic amide structure in which the 3, 4 position is an amide structure, and has a 3-oxo structure.
- Ar 2 in the 6-position is directly connected to the pyrrolidinone in the join structure moiety to Ar 1, further attached (Note in the nitrogen atom of the pyrrolidinone, these position numbers of Ar 1 A a
- the structure when Ac is C—H, Ar 2 is indicated by the position number of the structure of 1,4-benzoxazine.
- a a , A b , and Ac are nitrogen atoms constituting this bicyclic aromatic ring, or the substituents R a , R b , and R c are It is a carbon atom having a ring.
- R a , R b , and R c each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms.
- alkyl group examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2 -Dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
- the alkyl group is preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
- R a , R b , and R c are each independently preferably a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
- Ar 1 [Wherein R 1 , R 2 , R a , R b , and R c are the same as defined above. ] Are preferred, more specifically Are preferred. Furthermore, more preferably as Ar 1 [Wherein R 1 , R 2 , R a , R b , and R c are the same as defined above. ] More specifically, belongs to. Further, Ar 1 is preferably [Wherein R 1 , R 2 , R b , and R c are the same as defined above. ] More specifically, belongs to.
- Ar 1 has substituents R 1 and R 2 , and as R 1 and R 2 , a hydrogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom Or a substituent selected from a cyano group.
- an alkyl group forming the alkoxy group is intended from 1 to 6 carbon atoms may be of straight-chain, branched-chain.
- alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2 -Dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and
- the alkoxy group a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group are preferable, and a methoxy group is particularly preferable.
- the halogenoalkoxy group may be a halogen atom substituted on the above alkoxy group.
- the halogen atom to be substituted is preferably a chlorine atom or a fluorine atom, and more preferably a fluorine atom.
- the number of halogen atom substitutions may be 1 or more, and in the case of a fluorine atom, per substitution may be used.
- the position of substitution is not particularly limited, but is preferably on the terminal carbon atom.
- halogenoalkoxy group a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, a 2,2,2-trifluoroethoxy group, and the like are preferable. Of these, a difluoromethoxy group is preferred.
- R 1 or R 2 is a halogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom is preferable, and a fluorine atom is more preferable.
- a structure for bonding the above two heteroaryl groups Ar 1 and Ar 2 will be described.
- This structure contains pyrrolidinone.
- pyrrolidinone 2-pyrrolidinone is preferred.
- the pyrrolidinone preferably has a structure in which Ar 2 of the heteroaryl group is bonded to the nitrogen atom.
- the other heteroaryl group Ar 1 is linked via a further linking moiety.
- the binding site of the binding moiety to Ar 1 on the 2-pyrrolidine ring is preferably the 4-position. Further, two types of isomers are generated with respect to the bond at the 4-position of the pyrrolidine, and both are included in the present invention.
- the binding moiety to Ar 1 is characterized by containing an amino group.
- This amino group is preferably directly bonded to the 4-position of 2-pyrrolidinone or bonded via one methylene group.
- the binding portion from this amino group to Ar 1 is composed of a methylene chain having 2 to 4 carbon atoms.
- a substituent R may be present on this methylene chain.
- the methylene chain preferably has a structure in which a methylene chain having 3 carbon atoms is bonded to an amino group. When a substituent is present on this methylene chain, a structure in which the substituent is present on the second methylene from the amino group is preferred.
- the substituent R on the methylene chain which is the binding portion from the amino group to Ar 1 , is preferably a hydroxyl group or a fluorine atom, more preferably a hydroxyl group.
- optical isomers exist, but any isomer may be used.
- the compound of the present invention has the following structure: Ar 1 -CH 2 -CH 2 -NH- (2-Pyrrolidinone-1-Ar 2 -4-yl) Ar 1 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH- (2-Pyrrolidinone-1-Ar 2 -4-yl) Ar 1 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH- (2-Pyrrolidinone-1-Ar 2 -4-yl) Ar 1 -CH 2 -CHF-CH 2 -NH- (2-Pyrrolidinone-1-Ar 2 -4-yl) Ar 1 -CH 2 -CH 2 -CHF-CH 2 -NH- (2-Pyrrolidinone-1-Ar 2 -4-yl) Ar 1 -CH 2 -CH (OH) -CH 2 -NH- (2-Pyrrolidinone-1-Ar 2 -4-yl) Ar 1 -CH 2 -CH 2 -CH (OH
- Preferred compounds of the present invention include the following: 6- (4- ⁇ [4- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) butyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl) -2H-1,4-benzoxazine- 3 (4H) -on; 6- (4- ⁇ [3- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl) -2H-1,4-benzoxazine- 3 (4H) -on; 6-[(4R) -4- ⁇ [3- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-1,4 -Benzoxazine-3 (4H) -one; 6-[(4S) -4- ⁇ [3- (7-Methoxy
- the compound represented by the general formula (1) of the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as “compound 1”, and the same applies to the compounds of structural formulas with other numbers) is produced by various methods. It can manufacture by the method of.
- the imine compound or iminium compound once generated by the reaction between the compounds 2 and 3 can be reduced and converted to the compound 1.
- This reaction may be carried out as a one-pot reaction or as a stepwise reaction.
- a hydrogenated complex compound can be preferably used.
- the hydrogenated complex compound is preferably a boron-containing compound such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
- catalytic reduction using a metal catalyst such as palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide or palladium black can be suitably used.
- reduction reaction reduction with a boron-containing hydrogenated complex compound is simple and can be preferably used.
- the reaction temperature can be carried out in the range of ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably in the range of ⁇ 20 ° C. to 50 ° C. for both the imine / iminium ion formation reaction and the reduction reaction.
- Various functional groups possessed by the compounds 2 and 3 may be protected with an appropriate protecting group as desired during the reaction, and can be deprotected and led to the compound 1 after the reaction.
- Compound 1 can also be produced by reacting compound 4 having leaving group L 1 with compound 5 and performing an alkylation reaction of the amino group of the pyrrolidinone compound as shown below (Scheme 2). .
- This reaction is described in Advanced Organic Chemistry 4th edition (by Jerry March), 411-413 and 425-427, 1991, John Wiley & Sons, Inc. Alternatively, it can be carried out by the method described in Chemical Communications, 2004, pages 353 to 359 or the like, or a method analogous thereto.
- This reaction is usually carried out in the presence of a base.
- the base used include inorganic bases such as potassium carbonate and cesium carbonate, organic bases such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine, or hydrogenation.
- Examples include sodium, lithium N, N-diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, and the like.
- the reaction can be carried out in the range of ⁇ 100 ° C. to 250 ° C., preferably in the range of ⁇ 20 ° C. to 150 ° C.
- P 1 may be hydrogen or a protecting group.
- protecting groups include aralkyl-type protecting groups such as benzyl, benzhydryl, and trityl groups, and acyl-types such as formyl, trifluoroacetyl, and trichloroacetyl (alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl, arylcarbonyl, etc.) It may be a protective group, alkyl such as benzyloxycarbonyl group or tert-butoxycarbonyl group, protective group such as aralkyloxycarbonyl type protective group, tosyl group, nosyl group, tert-butylsulfinyl group or sulfo group.
- aralkyl-type protecting groups such as benzyl, benzhydryl, and trityl groups
- acyl-types such as formyl, trifluoroacetyl, and trichloroacetyl (alkylcarbonyl, aralkylcarbon
- the leaving group L 1 may be a leaving group such as a mesyloxy group, a tosyloxy group, a trifluoroacetoxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, in addition to a halogen atom.
- the various functional groups possessed by the compounds 4 and 5 may be protected with an appropriate protecting group during this reaction, if desired, and in this case, they can be deprotected after the reaction to lead to the compound 1.
- Compound 1 can also be produced by carrying out a cross coupling reaction between lactam compound 6 and compound 7 and introducing an aromatic ring on the nitrogen atom of the lactam compound as shown below (Scheme 3). ).
- X 1 may be a tosyloxy group, a mesyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group or the like in addition to a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine.
- Various functional groups possessed by the compounds 6 and 7 may be protected with an appropriate protecting group during the reaction, if desired, and can be led to the compound 1 by deprotection after the reaction.
- This coupling reaction may be carried out in the presence of a catalyst compound composed of a metal atom and a ligand compound. Examples of the metal constituting the catalyst include palladium and copper.
- These metals can be added to the reaction mixture in the form of, for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), copper (I) iodide and the like.
- the ligand constituting the catalyst compound for example, when the catalyst metal is palladium, BINAP, S-Phos, etc., for example, when the catalyst metal is copper, N, N′-dimethylethylenediamine, trans-1,2-diaminocyclohexane, etc. Can be mentioned.
- the catalyst compound may be prepared by mixing before the reaction, or may be formed in the reaction mixture by adding each to the reaction mixture.
- This coupling reaction is preferably carried out in the presence of a base in addition to the catalyst compound, and the base used is preferably an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, or potassium phosphate.
- the reaction can be carried out in the range of 0 ° C to 250 ° C, preferably in the range of 50 ° C to 150 ° C.
- the compound 6 is subjected to a cross coupling reaction with the compound 6 using the compound 8 having a monocyclic structure instead of the compound 7 having the condensed ring structure, and thereafter, a condensed ring structure is constructed by converting the functional groups R11 and R12. (Scheme 4).
- R11 may be, for example, a nitro group or a halogen atom that can be converted to an amino group later
- R12 may be, for example, hydrogen or an appropriate protecting group, as well as an alkoxycarbonylmethyl group.
- the compound 1 when R11 is a nitro group and R12 is an alkoxycarbonylmethyl group, the compound 1 can be derived by performing a heat treatment in the presence of iron / acetic acid or a catalytic reduction reaction.
- Ad represents a nitrogen atom or C—H.
- Compound 1 can also be produced by reacting compound 9 and compound 10 to carry out an alkylation reaction on the nitrogen atom of the cyclic amide as shown below (Scheme 5).
- This reaction is described in Advanced Organic Chemistry 4th edition (by Jerry March), pages 425-427, 1991, John Wiley & Sons, Inc. Can be carried out by the method described in the above or the like.
- This reaction may be carried out in the presence of a base.
- the base used include inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate and potassium phosphate, organic bases such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine, Alternatively, sodium hydride, lithium N, N-diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide and the like can be mentioned.
- the reaction can be carried out in the range of ⁇ 100 ° C. to 200 ° C., preferably in the range of ⁇ 20 ° C. to 150 ° C.
- the leaving group L 2 may be a leaving group such as a mesyloxy group, a tosyloxy group, a trifluoroacetoxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, in addition to a halogen atom.
- the various functional groups possessed by the compounds 9 and 10 may be protected with an appropriate protecting group during the reaction, if desired, and can be led to the compound 1 by deprotection after the reaction.
- it can be prepared by carrying out the protecting group P 2 may compound 13 may be protected by, the alkylation reaction with the compound 14 having a leaving group L 3 further (Scheme 6).
- the reductive alkylation reaction (reductive amination reaction) can be carried out in the same manner as in the production of compound 1 from compound 2 and amine compound 3 described above.
- the alkylation reaction can be carried out in the same manner as in the production of compound 1 from compound 4 and compound 5.
- P 2 may be hydrogen, but an aralkyl-type protecting group such as a benzyl group, a benzhydryl group or a trityl group, an acyl-type protecting group such as a formyl group, a trifluoroacetyl group or a trichloroacetyl group, benzyloxycarbonyl And a protecting group such as a tosyl group, a nosyl group, a tert-butylsulfinyl group, and a sulfo group, and an alkyl group such as a tert-butoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl type protecting group, and the like.
- an aralkyl-type protecting group such as a benzyl group, a benzhydryl group or a trityl group
- an acyl-type protecting group such as a formyl group, a trifluoroacetyl group or
- the leaving group L 3 may be a leaving group such as a mesyloxy group, a tosyloxy group, a trifluoroacetoxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, in addition to a halogen atom.
- Solvents include alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxypropane, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, and esters such as ethyl acetate. And water, N, N-dimethylformamide, acetonitrile and the like can be used, and these can be used as a mixed solvent.
- alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol
- ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxypropane
- aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene
- esters such as ethyl acetate.
- water, N, N-dimethylformamide, acetonitrile and the like can be used, and these can be used as a mixed solvent.
- Reagents that can be added include Bronsted acids such as hydrogen chloride, acetic acid, trifluoroacetic acid, tosylic acid, alkalis such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, cesium carbonate, lithium tetrafluoroborate, perchloric acid Lewis acids such as lithium, ytterbium (III) triflate, bismuth (III) chloride, zinc (II) can be used, sodium hydride, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyl Strong bases such as disilazide, potassium hexamethyldisilazide, and P4-phosphazene can also be used.
- Bronsted acids such as hydrogen chloride, acetic acid, trifluoroacetic acid, tosylic acid
- alkalis such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, cesium carbonate
- lithium tetrafluoroborate lithium tetraflu
- P 3 may be hydrogen, but an aralkyl-type protecting group such as benzyl group, benzhydryl group or trityl group, an acyl-type protecting group such as formyl group, trifluoroacetyl group or trichloroacetyl group, benzyloxycarbonyl Or a protective group such as a tosyl group, a nosyl group, a tert-butylsulfinyl group or a sulfo group, or an alkyl group such as a tert-butoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl type protecting group.
- an aralkyl-type protecting group such as benzyl group, benzhydryl group or trityl group
- an acyl-type protecting group such as formyl group, trifluoroacetyl group or trichloroacetyl group
- a protective group such as
- Such a protecting group can be deprotected under appropriate conditions after this reaction to lead to Compound 1.
- Various functional groups possessed by the compounds 15 and 16 may be protected with an appropriate protecting group during this reaction, if desired, and can be led to the target compound 1 by deprotection after the reaction. .
- Compound 2 can be obtained, for example, by the method described in International Publication No. 2009/104159 pamphlet or a method analogous thereto (Scheme 8). That is, for example, an alkylation reaction between compound 17 in which formyl group is protected with a protecting group such as dimethylacetal and compound 9 is carried out, and compound 2 is obtained by deprotecting the formyl protecting group of compound 18 obtained. Can be manufactured.
- the leaving group L 4 may be a leaving group such as a mesyloxy group, a tosyloxy group, a trifluoroacetoxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, in addition to a halogen atom.
- the alkylation reaction of compound 9 is carried out with compound 21 or 23 which is an unsaturated compound, and the resulting unsaturated bond of compound 22 is hydroborated / oxidized, or compound 24
- Compound 2 can also be produced by carrying out a reaction such as diolation / oxidative cleavage on the compound (Scheme 9).
- R13 and R14 are hydrogen or an alkyl group.
- the various functional groups possessed by these compounds 9, 21, 22, 23 and 24 may be protected with an appropriate protecting group during these reactions, if desired, and can be deprotected at an appropriate stage. .
- Compound 9 in Scheme 9 can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2006/134378, International Publication No. 2006/137485, International Publication No. 2009/1126, or the like, or a method analogous thereto. .
- Some of the compounds 17, 19, 21, and 23 are commercially available, and those that are not commercially available are also produced by synthetic organic chemistry methods generally known from commercially available reagents. be able to.
- Compound 3 can be produced by performing a cross-coupling reaction between Compound 25 and Compound 8 and converting functional groups R11 and R12 of Compound 26 obtained. Alternatively, it can be produced by carrying out a cross coupling reaction between compound 25 and compound 7 (Scheme 10).
- the protecting groups P 5 and P 6 are hydrogen or a protecting group, and when it is a protecting group, they can be deprotected at an appropriate stage.
- the reaction conditions for these cross-coupling reactions the reaction conditions similar to the reaction conditions for producing compound 1 from compounds 6 and 7 and the reaction conditions for producing compound 1 from compounds 6 and 8 are used. it can.
- the various functional groups possessed by the compounds 7, 8, 25 and 26 may be protected with an appropriate protecting group during these reactions, if desired, and can be deprotected at an appropriate stage.
- Compounds 7 and 8 can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2010/41194, International Publication No. 2007/118130, International Publication No. 2007/16610, or the like.
- the commercially available 4-hydroxy-2-pyrrolidinone derivative used as a raw material may have a lactam moiety appropriately protected, and the protecting group may be deprotected at an appropriate stage.
- the present 4-hydroxy-2-pyrrolidinone derivative may be an optically active substance, and by using it, optically active compound 1 can be produced.
- Compound 28 can be produced by synthesizing compound 31 from compound 29, which is a primary amine, and itaconic acid 30, and converting the carboxy group into an amino group.
- the various functional groups possessed by the compounds 28, 29, 30 and 31 may be protected with an appropriate protecting group during these reactions if desired, and may be deprotected at an appropriate stage.
- Examples of compound 29 include 4-methoxyaniline, benzylamine, or optically active 1-phenylethylamine, 1- (4-methoxyphenyl), such that the P 7 moiety functions as a protecting group that can be deprotected later. Ethylamine or the like can be preferably used. Further, by using an optically active compound as the compound 29, for example, a stereoisomer based on the steric configuration at the 4-position of pyrrolidine can be easily separated at the stage of the compound 31 or an ester thereof. Even when a compound that is not optically active is used, stereoisomers can be separated by column chromatography using a column capable of separating optical isomers.
- Compound 31 can be synthesized from compounds 29 and 30 by heating the mixture of compounds 29 and 31 or by treating them with a suitable solvent such as benzene, toluene, water or alcohol. . At this time, an appropriate catalyst such as tosylic acid may be allowed to coexist, or water generated by the reaction may be removed using a Dean-Stark apparatus or the like. Conversion of the carboxy group of compound 31 to an amino group includes, for example, acid azide synthesis / curtius rearrangement reaction / carbamate synthesis (Cbz protection using benzyl alcohol, tert-butanol, or synthesis of Boc protected amino group) / deprotection, etc. It can be performed by a series of reactions.
- Deprotection of the P 7 group can be achieved by, for example, oxidizing conditions using diammonium cerium (IV) nitrate or the like for 4-methoxyphenyl group, 1- (4-methoxyphenyl) ethyl group, or trifluoroacetic acid
- the reaction can be carried out under acidic conditions using a benzyl group, 1-phenylethyl group, etc. under reaction conditions such as Birch reduction.
- the commercially available 4- (hydroxymethyl) -2-pyrrolidinone derivative used as a raw material may have a lactam moiety appropriately protected, and the protecting group may be deprotected at an appropriate stage.
- the present 4- (hydroxymethyl) -2-pyrrolidinone derivative may be an optically active substance, and optically active compound 1 can be produced by using it.
- the compound 32 may be marketed, it is compoundable by synthesize
- this reduction reaction normal reduction conditions that can convert a carboxy group into a hydroxymethyl group can be used, and reduction can also be carried out via a carboxylic acid ester.
- Compound 3 can also be produced by performing a cross-coupling reaction between hydroxy compound 34 which may be protected and compound 7 or compound 8, and converting the hydroxyl group to an amino group at an appropriate stage.
- the protective group P 8 is hydrogen or a protective group, and when it is a protective group, it can be deprotected at an appropriate stage.
- the reaction conditions for these cross-coupling reactions the reaction conditions similar to the reaction conditions for producing compound 1 from compounds 6 and 7 and the reaction conditions for producing compound 1 from compounds 6 and 8 are used. it can.
- the various functional groups possessed by the compounds 7, 8, 34, 35 and 36 may be protected with an appropriate protecting group during these reactions if desired, and can be deprotected at an appropriate stage.
- Some of the compounds 34 are commercially available, and those that are not commercially available can also be produced from compounds 31 or 32 and commercially available reagents by generally known organic synthetic chemistry techniques. can do.
- Compound 4 can be produced by a method similar to the production method of compound 2 (Scheme 14). That is, for example, by deacetalization of compound 18 which is a synthetic intermediate of compound 2 / reduction of an aldehyde functional group, it is converted to compound 37 which is an alcohol compound, and then the hydroxyl group of compound 37 is converted to a leaving group. Can be manufactured. Obtaining this compound 37 is convenient for obtaining compound 4, but compound 37 can also be obtained by deprotecting the hydroxyl group of compound 20, which is also a synthetic intermediate of compound 2.
- Compound 37 can be synthesized.
- Compound 4 can also be produced by subjecting Compound 9 to selective alkylation reaction using Compound 38 having two leaving groups.
- the compound 5 may be the compound 3 itself, or can be easily derived from the compound 3 by a method similar to the production method of the compound 3.
- Compound 6 can be produced by performing a reductive amination (reductive alkylation) reaction between Compound 2 and an optionally protected pyrrolidinone derivative such as Compound 39. It can also be produced by carrying out an alkylation reaction between compound 4 and compound 39 or the like (Scheme 15).
- P 9 and P 10 are protecting groups and may be hydrogen if they do not affect the reaction.
- P 10 is preferably an acyl group that can be deprotected later, an alkoxycarbonyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, a 1-phenylethyl group, a 1- (substituted) phenylethyl group, or the like.
- P 9 is an aralkyl-based protecting group such as a benzyl group, and various protecting groups such as acyl, alkoxycarbonyl, sulfonyl, sulfenyl group and the like that can stabilize anions when the compound 39 is used in an alkylation reaction. There may be.
- the various functional groups may be protected with an appropriate protecting group during these reactions, if desired, and then deprotected at an appropriate stage.
- compound 6 is necessary by performing a reaction such as reductive alkylation or alkylation between pyrrolidinone compound 39 and the like which may be protected and an appropriate compound such as compounds 38, 41, 42 and 43. Depending on the above, it can be produced by conducting deprotection of the protecting group, conversion to a leaving group, etc., leading to compound 44, followed by alkylation reaction with compound 9 (Scheme 16).
- P 11 may be an alcohol protecting group, and may be hydrogen when it does not affect the reaction.
- the various functional groups they have may be protected with an appropriate protecting group during these reactions, if desired, and then deprotected at an appropriate stage.
- Compound 39 in Schemes 15 and 16 may be compound 25 itself described above, or can be synthesized from compound 25 or by a method similar to the method for synthesizing compound 25.
- some of the compounds 41, 42, and 43 are commercially available, and those that are not commercially available can also be produced by methods of organic synthetic chemistry generally known from commercially available reagents. Can do.
- various functional groups that they have may be protected with an appropriate protecting group, and then can be deprotected at an appropriate stage.
- compound 6 first obtains compound 44 by a reductive alkylation (reductive amination) reaction between compound 46 and compound 48 or compound 49. It can be produced by the method (Scheme 18). This compound 44 is obtained by performing an alkylation reaction between the compound 47 and the compound 48 or 49, and deprotecting the protecting group or converting the hydroxyl group to a leaving group, if necessary. You can also. In any compound, various functional groups that they have may be protected with an appropriate protecting group, and then can be deprotected at an appropriate stage.
- Compounds 46 and 47 in schemes 17 and 18 can be produced from compounds 31, 32, 34, etc. described above by generally known organic synthetic chemistry techniques.
- some of the compounds 48 and 49 are commercially available, and those that are not commercially available can be produced by methods of organic synthetic chemistry generally known from commercially available reagents. .
- Compound 10 is obtained by performing an alkylation reaction between Compound 5 and an appropriate compound such as Compound 38 or 42, and performing deprotection of the protecting group, conversion to a leaving group, and the like as necessary. Can be prepared (Scheme 19). Alternatively, a reaction such as reductive alkylation between compound 5 and an appropriate compound such as compound 41 or 43 is performed, and similarly, if necessary, deprotection of the protecting group, conversion to a leaving group, etc. are performed. It can be manufactured by doing (Scheme 19).
- the leaving group L 4 is a, or different and be identical to L 2, if different may be converted into L 2 later. In any compound, various functional groups which they have may be protected with an appropriate protecting group during these reactions, if desired, and then deprotected at an appropriate stage.
- Compound 10 can also be produced by deprotecting the P 10 protecting group of Compound 44 or 45, followed by cross-coupling reaction with Compound 7 or Compound 8, and then performing various functional group conversions if necessary. (Scheme 20). In any compound, the various functional groups they have may be protected with an appropriate protecting group during these reactions, if desired, and then deprotected at an appropriate stage.
- Compound 11 or 13 can be obtained, for example, by subjecting compound 2 to reductive alkylation with ammonium acetate or reductive alkylation with benzylamine and then deprotecting the benzyl group. Can be manufactured. It can also be produced by subjecting compound 4 to an azidation / reduction reaction (Scheme 22). Furthermore, it can manufacture also by implementing an alkylation reaction between the compound 9 and the compound 50 which has the amine functional group which may be protected.
- P 12 and P 13 are amine protecting groups and may be hydrogen if they do not affect the reaction. In any compound, the various functional groups they have may be protected with an appropriate protecting group during these reactions, if desired, and then deprotected at an appropriate stage.
- Some of the compounds 50 in Scheme 22 are commercially available, and those not commercially available can be produced from commercially available reagents by synthetic organic chemistry methods generally known. .
- Compounds 12 and 14 can be produced from organic compounds chemistry generally known from compounds 35 and 36 and the like.
- Compound 15 can be synthesized, for example, by epoxidizing the olefin part of compound 22. Further, after dihydroxylation of the olefin part of compound 22 (compound 52), the primary alcohol can be selectively converted into a leaving group L 5 (compound 53), and then synthesized by reacting with an appropriate alkali ( Scheme 23). Moreover, it is compoundable also by performing alkylation reaction between the compound 9 and the compound 54 which has an oxirane part. Furthermore, it can also synthesize
- the compound 16 may be the compound 3 or 5 itself, and can be produced by a generally known synthetic organic chemistry method from the compounds 3 and 5 or the like. Or it can manufacture by the method similar to manufacturing compound 3 and 5 grade
- the protecting groups used in the reactions described above can be selected according to common knowledge in the field from:
- the amino-protecting group is not particularly limited as long as it is widely used in this field.
- alkoxycarbonyl groups such as tert-butoxycarbonyl group and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group
- benzyl Aralkyloxycarbonyl groups such as oxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group
- Acyl groups such as: tert-butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group and other alkyl groups or aralkyl groups; methoxymethyl group, tert-butoxymethyl group, tetrahydropyrani Le Ethers such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl group; trimethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tribenzylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group (alkyl and / or aralkyl) ) Substituted silyl groups; arylsulfonyl groups such as p-toluenesulfonyl group, benzenesulfonyl group and 2-nitrobenzenesulfonyl group (nosyl group); sulfinyl groups such as
- the hydroxyl-protecting group is not particularly limited as long as it is widely used in this field.
- alkyl groups such as tert-butyl group and allyl group; benzyl group, paramethoxybenzyl group, 3,4- Aralkyl groups such as dimethoxybenzyl group, paranitrobenzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group; methoxymethyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, tetrahydropyranyl group, 1-ethoxyethyl group, tert-butoxy 1- (alkoxy) alkyl or 1- (aralkoxy) alkyl groups such as methyl group and benzyloxymethyl group; trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group Etc.
- alkyl and / or Or aralkyl substituted silyl groups acyl groups such as formyl group, acetyl group, chloroacetyl group, trichloroacetyl group, trifluoroacetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, 2,4,6-trimethylbenzoyl group; methoxy Methyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group, 2- (trimethylsilyl) ethyloxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, paranitrophenyl Oxycarbonyl groups such as oxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzylbenzyloxycarbonyl group; sulfonyl groups such as methanesulfonyl group
- both hydroxyl groups can be protected simultaneously.
- protecting groups include cyclic acetals / ketals such as methylidene group, tert-butylmethylidene group, isopropylidene group, and benzylidene group; and orthoesters such as methoxymethylene group.
- the protecting group for the carbonyl group is not particularly limited as long as it is widely used in this field.
- acyclic acetals / ketals such as a dimethylacetal group; 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane, Cyclic acetals / ketals such as chiral or achiral 4,5-dimethyl-1,3-dioxolane, chiral or achiral 4,5-diphenyl-1,3-dioxolane, trans-1,2-cyclohexanediol ketal; Thioacetals / thioketals such as dithioacetal, 1,3-dithiane, 1,3-dithiolane; cyanohydrins such as O-trimethylsilylcyanohydrin and O-acetylcyanohydrin; hydrazones such as N, N-dimethylhydrazone and tosylhydrazone; O-methyl oxime, O-b
- the protecting group for the carboxy group is not particularly limited as long as it is widely used in this field.
- Aryl esters such as trimethylsilyl ester, triethylsilyl ester, triisopropylsilyl ester, tert-butyldimethylsilyl ester; and orthoesters such as triethoxymethyl group.
- the protecting group for the N-monosubstituted amide group is not particularly limited as long as it is widely used in this field.
- Alkali metal or alkaline earth metal hydrides eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride
- alkali metal or alkaline earth metal amides eg, lithium amide, sodium amide
- lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals eg sodium methoxide, sodium ethoxy
- alkali metal or alkaline earth metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or barium hydroxide
- alkali metals, alkaline earth Metal or silver carbonate eg, sodium carbonate, potassium carbon
- the solvent used in the reaction described above can be selected from the followings according to common knowledge in this field. Alcohol solvents, ether solvents, halogen solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, water can be mentioned, and two or more of these are used in combination. You can also.
- the compound of the present invention may be a free form or an acid addition salt.
- Acid addition salts include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; hydrochloride, nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate
- Inorganic acid salts such as: methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, lower alkane sulfonate such as ethane sulfonate; aryl sulfonate such as benzene sulfonate, p-toluene sulfonate; acetate
- Mention may be made of organic acid salts such as malate, lactate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate and maleate.
- the compound of the present invention can be produced by, for example, containing a water molecule in the crystal by allowing it to stand in the air during the crystal production process or purification process, or by absorbing water and adsorbing water. Such hydrates are also included in the salts of the present invention.
- the compound of the present invention has one or more asymmetric carbon atoms in the molecule and has optical isomers. These isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, i.e. general formula (I). Accordingly, the compounds of the present invention include all optical isomers and mixtures of optical isomers in an arbitrary ratio.
- the present invention can also include compounds in which one or more of the atoms that constitute a compound of the present invention is replaced by an isotope of that atom.
- isotopes There are two types of isotopes: radioactive isotopes and stable isotopes. Examples of isotopes include hydrogen isotopes ( 2 H and 3 H), carbon isotopes ( 11 C, 13 C and 14 C), nitrogen isotopes ( 13 N and 15 N), oxygen isotopes ( 15 O, 17 O and 18 O), fluorine isotopes ( 18 F) and the like.
- a composition containing a compound labeled with an isotope is useful, for example, as a therapeutic agent, prophylactic agent, research reagent, assay reagent, diagnostic agent, in vivo diagnostic imaging agent, and the like.
- Isotopically labeled compounds are also encompassed by the compounds of the invention, and any mixture of isotope-labeled compounds in any proportion is also encompassed by the compounds of the invention.
- the isotope-labeled compound of the present invention can be produced by a method known in the art, for example, by using an isotope-labeled raw material instead of the raw material in the production method of the present invention described later. .
- the salt and / or crystal of the present invention has a strong antibacterial action, it can be used as a medicine for humans, animals and fish, or as a preservative for agricultural chemicals and foods.
- the dosage is 100 mg to 10,000 mg per day for an adult, more preferably 300 to 5000 mg.
- the dose for animals varies depending on the purpose of administration, the size of the animal to be treated, the type of infected pathogen, and the degree, but is generally 1 to 200 mg per kg of animal body weight as a daily dose. 5 to 100 mg is more preferable.
- This daily dose is administered once a day or divided into 2 to 4 times. The daily dose may exceed the above amount as necessary.
- the salts and / or crystals of the present invention are active against a wide range of microorganisms that cause various infectious diseases, and can treat, prevent or alleviate diseases caused by these pathogens.
- Bacteria or bacteria-like microorganisms in which the compound of the present invention is effective include Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, hemolytic streptococci, enterococci, pneumococci, peptostreptococcus, bacilli, Escherichia coli, Citrobacter, Shigella , Klebsiella pneumoniae, Enterobacter genus, Serratia genus, Proteus genus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter genus, Campylobacter genus, Mycoplasma genus, Trachoma chlamydia and the like.
- Diseases caused by these pathogens include folliculitis, illness, erysipelas, cellulitis, lymphangiosis (nodal), hail pox, subcutaneous abscess, sweat glanditis, congestive acne, infectious mass, anus Peripheral abscess, mastitis, superficial secondary infection such as trauma / burn / surgical wound, sore throat, acute bronchitis, tonsillitis, chronic bronchitis, bronchiectasis, diffuse panbronchiolitis, chronic respiratory disease Secondary infection, pneumonia, pyelonephritis, cystitis, prostatitis, accessory testicularitis, gonococcal urethritis, non-gonococcal urethritis, cholecystitis, cholangitis, bacterial dysentery, enteritis, uterine adnexitis, intrauterine Infection, bartholin adenitis, blepharitis, stye, lacri
- the Mycobacterium tuberculosis group Mycobacterium tuberculosis, M. bobius, M. africanum
- the atypical mycobacteria group M. kansasii, M.
- Mycobacterial infections caused by these pathogens are roughly classified into three types, tuberculosis, atypical mycobacterial diseases, and leprosy, according to the causative bacteria.
- Mycobacterium tuberculosis infection is caused by thoracic cavity, trachea / bronchi, lymph node, systemic dissemination, bone joint, meninges / brain, digestive organs (intestine / liver), skin, mammary gland, eyes, middle ear / pharynx It is found in the urinary tract, male genitals, female genitals, etc.
- the main affected organ of atypical mycobacterial disease is the lung, and other examples include local lymphadenitis, soft skin tissue, bone joint, systemic disseminated type, etc. it can.
- infectious diseases in animals, for example, Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma, and the like.
- Specific diseases include coliformosis, chick white dysentery, chicken paratyphoid fever, poultry cholera, contagious coryza, staphylococci, mycoplasma infection in pigs, coliformosis, salmonellosis, pasteurellosis, hemophilus infection in pigs, Atrophic rhinitis, exudative dermatitis, mycoplasma infection, etc.
- colibacillosis in cattle, colibacillosis, salmonellosis, hemorrhagic sepsis, mycoplasma infection, bovine pneumonia, mastitis, etc., dogs, colibacillary sepsis, salmonella infection, hemorrhagic
- examples include septicemia, uterine empyema, cystitis, and cats with exudative pleurisy, cystitis, chronic rhinitis, hemophilus infection, kitten diarrhea, mycoplasma infection, and the like.
- the pharmaceutical comprising the salt and / or crystal of the present invention as an active ingredient is preferably a pharmaceutical composition comprising the salt and / or crystal of the present invention as an active ingredient and one or more pharmaceutical additives.
- the administration form of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally.
- the antibacterial agent containing the salt and / or crystal of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing various preparations usually used.
- Examples of the dosage form of the antibacterial agent comprising the compound of the present invention as the main ingredient include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like. Can do.
- stabilizers, preservatives, solubilizers, pH adjusters, isotonic agents, etc. may be used in the preparations, and solutions containing these may be stored in containers, lyophilized, etc. May be a preparation prepared at the time of use as a solid preparation.
- One dose may be stored in a container, and multiple doses may be stored in the same container.
- the preparation for external use include solutions, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, sprays and the like.
- Solid preparations may contain pharmaceutically acceptable additives along with the active compound, such as fillers, binders, disintegrants, solution accelerators, wetting agents, etc. Examples thereof include agents and lubricants.
- liquid preparations include solutions, suspensions, and emulsions, but suspending agents, emulsifiers, and the like may be included as additives.
- Formulation Example 1 [Solution formulation]: Example 2 Compound 0.2-2 g Lactic acid 0.1-10g Sorbitol 1-5g Purified water 83-98.7g Total 100g
- reaction solution was cooled again in an ice-water bath and synthesized with reference to (4-bromobutoxy) (tert-butyl) dimethylsilane (Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 18, 5690-5701; 580 mg, 2.17 mmol) and sodium iodide (442 mg, 2.95 mmol) were added and stirred at room temperature overnight.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated brine ( ⁇ 2), water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain 247 mg (100%) of the title compound as a pale yellow syrup.
- Example 1 6- (4- ⁇ [4- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) butyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl) -2H-1, 4-Benzoxazine-3 (4H) -one 6- (4-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (56.9 mg, 0.230 mmol) and 4- (7-methoxy-2 -Oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) butanal (Reference Example 3; 56.6 mg, 0.230 mmol) was dissolved in chloroform / methanol (10: 1, v / v, 3 ml), and molecular sieves 3A (powder) 700 mg) and the mixture was stirred at 60 ° C.
- the reaction mixture was cooled again in an ice-water bath, and 3-bromo-1,1-dimethoxypropane (3.78 ml, 28.1 mmol) and sodium iodide (4.21 g, 28.1 mmol) were added, and then at room temperature. Stir for 2 days.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated brine ( ⁇ 2), water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain 4.68 g (72%) of the title compound as a yellow syrup.
- Example 2 6- (4- ⁇ [3- (7-Methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl) -2H-1, 4-Benzoxazine-3 (4H) -one 6- (4-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (Reference Example 6; 106 mg, 0.431 mmol) and 3- (7-methoxy -2-Oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propanal (100 mg, 0.431 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (2 ml) and sodium sulfate (400 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight.
- the reaction mixture was diluted with dichloromethane (12 ml), sodium triacetoxyborohydride (110 mg, 0.517 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to separate the organic layer, which was washed successively with saturated brine, water ( ⁇ 3) and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain 193 mg (97%) of the title compound as a light brown solid.
- N-methylmorpholine oxide (3.47 g, 25.64 mmol) was added under ice cooling, followed by a 4% aqueous solution of osmium tetroxide (1.6 ml, 0.256 mmol).
- the reaction was stirred for 2 days while warming to room temperature.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine.
- the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.16 g (99%) of the title compound as a brown oil.
- N, N-diisopropylethylamine (3.35 ml, 19.22 mmol) and chloromethyl methyl ether (1.04 ml, 13.73 mmol) were added under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours.
- N, N-diisopropylethylamine (3.35 ml, 19.22 mmol) and chloromethyl methyl ether (1.04 ml, 13.73 mmol) were further added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 14 hours.
- the reaction mixture was diluted with dichloromethane, Washed with.
- reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain 495 mg (80%) of the title compound as a pale yellow solid.
- Example 3 (4- ⁇ [2-Hydroxy-3- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl)- 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one 6- (4- ⁇ [2- (methoxymethoxy) -3- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl) -2H- 1,4-Benzoxazin-3 (4H) -one (115 mg, 0.220 mmol) was dissolved in a methanol / tetrahydrofuran mixed solvent (1: 1, 2 ml).
- Example 4 (4- ⁇ [3- (7-Methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl) -2H-pyrido [ 3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 6- (4-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl) -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (174 mg, 0.650 mmol) and 3- (7-Methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propanal (Reference Example 8; 143 mg, 0.615 mmol) was dissolved in dichloromethane (8 ml) and N, N-dimethylformamide (2.4 ml).
- Example 5 6-[(4S) -4- ⁇ [3- (7-Methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl]- 2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 6-[(4S) -4-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (94.1 mg, 0 379 mmol) and 3- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propanal (Reference Example 8; 106 mg, 0.456 mmol) were mixed with chloroform / methanol (10: 1, v / v, 6 ml).
- Example 6 3-Methoxy-5- (3- ⁇ [5-oxo-1- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl) pyrrolidine-3- Yl] amino ⁇ propyl) pyrido [2,3-b] pyrazin-6 (5H) -one 3- (3-Methoxy-6-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-5 (6H) -yl) propanal (292 mg, 1.25 mmol), 6- (4-amino-2-oxopyrrolidine-1- Yl) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (Reference Example 6; 310 mg, 1.25 mmol) in a mixed solvent (33 ml) of dichloromethane / N, N-dimethylformamide (10: 1) Dissolved.
- the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain 170 mg (29%) of the title compound as a white solid.
- Tetrabutylammonium fluoride (1M tetrahydrofuran solution, 1.5 ml, 1.50 mmol) was added to this solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain 232 mg (80%) of the title compound as a yellow amorphous solid.
- Example 7 4- (2-Fluoro-3- ⁇ [5-oxo-1- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl) pyrrolidine-3- Yl] amino ⁇ propyl) -6-methoxypyrido [2,3-b] pyrazin-3 (4H) -one 2-Fluoro-3- (6-methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) propanal crude product (323 mg), 6- (4-amino-2-oxopyrrolidine -1-yl) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (Reference Example 6; 227 mg, 0.917 mmol) in a mixed solution of dichloromethane (30 ml) and N, N-dimethylformamide (3 ml) Dissolved in.
- the mixture was extracted with a lower layer solvent obtained by separating chloroform / methanol / water (7: 3: 1), the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- Example 8 6- (4- ⁇ [2-Fluoro-3- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl)- 2H-1,4-benzoxazine-3 (4H) -one 2-Fluoro-3- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propanol crude product (196 mg), 6- (4-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl) -2H- 1,4-Benzoxazin-3 (4H) -one (Reference Example 6; 147 mg, 0.595 mmol) was dissolved in a mixed solution of dichloromethane (20 ml) and N, N-dimethylformamide (2 ml).
- Example 9 6- (4- ⁇ [2-Fluoro-3- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidine-1 (2H)- Yl) -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 2-Fluoro-3- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propanol crude product (Reference Example 35; 300 mg), 6- (4-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl) ) -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (Reference Example 19; 97 mg, 0.391 mmol) in dichloromethane (15 ml), N, N-dimethylformamide (2 ml) ).
- Example 10 6-[(4R) -4- ⁇ [3- (7-Methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl]- 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one 6-[(4R) -4-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (23.9 mg, 0.0967 mmol) and 3- (7 -Methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propanal (Reference Example 8; 22.4 mg, 0.0967 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (0.5 ml).
- Example 11 6-[(4R) -4- ⁇ [3- (7-Methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl]- 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one, hydrochloride, monohydrate 6-[(4R) -4- ⁇ [3- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-1,4 -Benzoxazin-3 (4H) -one (2.86 g, 6.17 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 ml) and ethanol (2 ml).
- Example 12 6- (4- ⁇ [4- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) butyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl) -2H-pyrido [ 3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 6- (4-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl) -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (Reference Example 19; 67 mg, 0.250 mmol) ) And 4- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) butanal (Reference Example 3; 58 mg, 0.250 mmol) were dissolved in N, N-dimethylformamide (4 ml).
- reaction solution was made basic by adding a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, chloroform / methanol) to obtain 337 mg (30%) of the title compound as a pale yellow solid.
- Example 13 6-[(4S) -4- ⁇ [3- (7-Methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl]- 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one 6-[(4S) -4-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (330 mg, 1.21 mmol) and 3- (7-methoxy -2-Oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propanal (Reference Example 8; 281 mg, 1.21 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (8.8 ml).
- Example 14 6-Methoxy-4- (3- ⁇ [5-oxo-1- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl) pyrrolidine-3- Yl] amino ⁇ propyl) pyrido [2,3-b] pyrazin-3 (4H) -one 6- (4-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (Reference Example 6; 159 mg, 0.643 mmol) and 3- (6-methoxy -3-Oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) propanal (synthesized with reference to WO2008 / 9700; 150 mg, 0.643 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 ml) .
- the reaction mixture was cooled again in an ice-water bath, benzyl 4-bromobutyl ether (0.774 ml, 4.06 mmol) and sodium iodide (609 mg, 4.06 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated brine (2 ⁇ ), water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain 847 mg (74%) of the title compound as a pale yellow syrup.
- Example 15 6-Methoxy-4- (4- ⁇ [5-oxo-1- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl) pyrrolidine-3- Yl] amino ⁇ butyl) pyrido [2,3-b] pyrazin-3 (4H) -one 6- (4-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (Reference Example 6; 148 mg, 0.60 mmol) and 4- (6-methoxy) -3-Oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) butanal (148 mg, 0.60 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml).
- the reaction solution was poured into a mixture of dichloromethane and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with dichloromethane.
- the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- a dichloromethane / methanol mixed solvent (10: 1) was added to the obtained solid to form a slurry, and the solid was collected by filtration to obtain 1.14 g (90%) of the title compound as a pale yellow solid.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in dichloromethane and washed with 1N hydrochloric acid. After the aqueous layer was extracted with dichloromethane, the organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained brown solid was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 mL), sodium azide (208 mg, 3.20 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hr.
- the catalyst was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate was purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, dichloromethane / methanol) to obtain 336 mg (86%) of the title compound as a pale yellow amorphous.
- Example 16 6-[(4R) -4-( ⁇ [2- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) ethyl] amino ⁇ methyl) -2-oxopyrrolidine-1- Yl] -2H-1,4-benzoxazine-3 (4H) -one Under a nitrogen gas atmosphere, (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) acetaldehyde (synthesized with reference to WO2009 / 1126; 167 mg, 0.765 mmol) and 6-[(4R) -4- (amino Methyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (200 mg, 0.765 mmol) in dichloromethane (3 ml) / N, N-dimethylformamide (1 ml) To the solution was added anhydrous sodium sulfate
- Example 17 6-[(4R) -4-( ⁇ [3- (7-Methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ methyl) -2-oxopyrrolidine-1- Yl) -2H-1,4-benzoxazine-3 (4H) -one
- 3- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propanal (Reference Example 8; 51.0 mg, 0.219 mmol)
- Example 18 3-Methoxy-5- [2-( ⁇ [(3R) -5-oxo-1- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl ) Pyrrolidin-3-yl] methyl ⁇ amino) ethyl] pyrido [2,3-b] pyrazin-6 (5H) -one
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine.
- the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate) to obtain 441 mg (78%) of the title compound as a white solid.
- Example 19 6-[(4R) -4-( ⁇ [2- (7-Methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) ethyl] amino ⁇ methyl) -2-oxopyrrolidine-1- Yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one
- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) acetaldehyde (synthesized with reference to WO2009 / 1126; 67 mg, 0.305 mmol)
- Example 20 6-[(4R) -4-( ⁇ [2- (7-Fluoro-2-oxo-1,5-naphthyridin-1 (2H) -yl) ethyl] amino ⁇ methyl) -2- Oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one
- 6-[(4R) -4- (aminomethyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one Reference Example 54; 66 mg, 0.253 m
- Example 21 6-((4R) -4-( ⁇ [3- (6-Methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) propyl] amino ⁇ methyl)- 2-Oxopyrrolidin-1-yl) -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 3- (6-Methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) propanal (synthesized with reference to WO2008 / 9700) in the same manner as in Example 16; 67 mg, 0.
- tert-butyldimethylsilyl chloride (882 mg, 5.85 mmol), triethylamine (0.96 ml, 6.92 mmol), 4-dimethylaminopyridine (130 mg, 1.06 mmol) were added under ice-cooling, and the reaction mixture was added. Was stirred for 15 hours while warming to room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate.
- the reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
- the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain 637 mg (87%) of the title compound as an orange oil.
- Example 22 6-[(4R) -4-( ⁇ [2-Hydroxy-3- (6-methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) propyl] amino ⁇ Methyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 6-[(4R) -4-( ⁇ [2- (methoxymethoxy) -3- (6-methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) propyl] amino ⁇ methyl ) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (41.3 mg, 0.077 mmol) in methanol / tetrahydrofuran (1 1) was dissolved in
- Example 23 6-[(4R) -4-( ⁇ [2-Fluoro-3- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ methyl) -2-oxo Pyrrolidin-1-yl] -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one
- crude 2-fluoro-3- (6-methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) propanal (Reference Example 32; 293 mg) , About 0.900 mmol) and 6-[(4R) -4- (aminomethyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (Reference Example 49) 259 mg, 0.990 mmol) gave 222 mg (50%) of the title compound as a pale red solid.
- Tetrabutylammonium fluoride (1M tetrahydrofuran solution; 6.14 ml, 6.14 mmol) was added to this solution and stirred at room temperature for 7 hours.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the obtained residue.
- the aqueous layer was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine.
- the solution was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain 667 mg (49%) of the title compound as a pale yellow solid.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain 230 mg (48%) of the title compound as a white solid.
- Example 24 6-[(4S) -4-( ⁇ [3- (6-Methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) propyl] amino ⁇ methyl)- 2-Oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 3- (6-Methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) propanal (synthesized with reference to WO2008 / 9700) by the same method as in Example 16; 386 mmol) and 6-[(4S) -4- (aminomethyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (101 mg, 0.386 mmol) gave 29 mg (16%) of the title compound as a pale
- Example 25 6-[(4R) -4-( ⁇ [(2S) -2-hydroxy-3- (6-methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl ) Propyl] amino ⁇ methyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 6-Methoxy-4-[(2R) -oxiran-2-ylmethyl] pyrido [2,3-b] pyrazin-3 (4H) -one (2.94 g, 12.60 mmol), 6-[(4R)- 4- (Aminomethyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (Reference Example 54; 3.30 g, 12 .60 mmol) was dissolved in a mixed solvent of ethanol
- reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution (300 ml) under ice cooling. This solution was extracted with a lower layer solvent obtained by separating chloroform / methanol / water (7: 3: 1), and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 30.6 g (84%) of the title compound as an orange solid.
- the mixture was suspended in a mixed solvent (12 ml), sealed, and stirred at 80 ° C. for 16 hours.
- the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain 233 mg (40%) of the title compound as a pale yellow solid.
- Example 27 6-[(4S) -4- ⁇ [(2S) -2-hydroxy-4- (6-methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) Butyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 6-methoxy-4- ⁇ 2-[(2S) -oxiran-2-yl] ethyl ⁇ pyrido [2,3-b] pyrazin-3 (4H) -one (Reference Example 72; 290 mg, 1.17 mmol), 6-[(4S) -4-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (Reference Example 22; 291 mg) , 1.17 mmol) was suspended in a mixed solvent of
- reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml) under ice cooling. This solution was extracted with a lower layer solvent obtained by separating chloroform / methanol / water (7: 3: 1), and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.95 g (88%) of the title compound as an orange solid.
- reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with chloroform and washed with water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give 2.62 g (quantitative) of the title compound as a pale yellow solid. Obtained.
- the mixture was suspended in a mixed solvent (16 ml), sealed, and stirred at 80 ° C. for 16 hours.
- the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain 323 mg (40%) of the title compound as a pale yellow solid.
- Example 29 6-[(4S) -4- ⁇ [(2R) -2-hydroxy-4- (6-methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) Butyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 6-methoxy-4- ⁇ 2-[(2R) -oxiran-2-yl] ethyl ⁇ pyrido [2,3-b] pyrazin-3 (4H) -one (Reference Example 77; 400 mg, 1.62 mmol), 6-[(4S) -4-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (Reference Example 22; 402 mg , 1.62 mmol) was suspended in a mixed solvent (16
- benzyl chloromethyl ether (0.20 ml, 1.44 mmol) was added dropwise to the reaction solution at the same temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Then, lithium hydride (purity 90%, 2.3 mg, 0.26 mmol) and benzyl chloromethyl ether (0.04 ml, 0.29 mmol) were added and stirring was continued to complete the reaction.
- the reaction solution was diluted with dichloromethane, washed with water ( ⁇ 4), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- reaction mixture was ice-cooled again, and 3-bromopropionaldehyde dimethyl acetal (0.184 ml, 1.212 mmol) was added. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain 386 mg (quantitative) of the title compound as a tan oil. It was.
- Example 30 6-[(4R) -4-( ⁇ [3- (6,7-Difluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ methyl) -2-oxopyrrolidine- 1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 3- (6,7-Difluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propanal (0.1 g, 0.45 mmol), 6-[(4R) -4- (aminomethyl) -2-oxo Pyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (Reference Example 54, 0.11 g, 0.45 mmol), molecular sieve (4A, 0 Acetic acid (32 mg, 0.58 mmol) was added to a mixture of .1 g) and methanol
- Example 31 6-[(4R) -4-( ⁇ [3- (6-Fluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ methyl) -2-oxopyrrolidine-1- Yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 3- (6-Fluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propanal (0.1 g, 0.45 mmol), 6-[(4R) -4- (aminomethyl) -2-oxopyrrolidine- 1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (Reference Example 54, 0.11 g, 0.45 mmol) DMF (3 ml), and molecular sieve ( 4A, 0.1 g) was stirred at room temperature for 20 minutes.
- the reaction mixture was ice-cooled, and sodium triacetoxyborohydride (0.12 g, 0.54 mmol) was added little by little under hydrogen. After stirring at room temperature for 4 hours, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained crude product was purified by thin layer chromatography (dichloromethane / methanol) to obtain the target compound. 8 mg (2%).
- Example 32 6-[(4R) -4- ⁇ [3- (6,7-Difluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl ] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 3- (6,7-Difluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propanal (0.1 g, 0.42 mmol), 6-[(4R) -4-amino-2-oxopyrrolidine-1 -Yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one ([(3R) -5-oxopyrrolidin-3-yl] synthesized with reference to WO2004 / 22536) Synthesis was performed in the same manner as in Reference Examples 20, 21, and 22 using carbamic acid tert-butyl
- the resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours, water was gradually added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
- the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol) to obtain 0.6 g (29%) of the title compound.
- Example 34 6-[(4S) -4- ⁇ [3- (6-Methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxo Pyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 3- (6-Methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) propanal (synthesized with reference to WO2008 / 9700; 0.2 g, 0.85 mmol) and 6-[( 4S) -4-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (Reference Example 22; 0.25 g, 1 Acetic acid (0.06 g, 1 mmol) was added dropwise to a mixture
- Example 35 6-[(4R) -4- ⁇ [3- (6-Methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxo Pyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 3- (6-Methoxy-3-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-4 (3H) -yl) propanal (synthesized with reference to WO2008 / 9700; 0.2 g, 0.85 mmol) and 6-[( 4R) -4-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (synthesized with reference to WO 2004/22536 [ (3R) -5-oxopyrrolidin-3-yl]
- Example 36 6-[(4R) -4- ⁇ [3- (7-Methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxopyrrolidin-1-yl]- 2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 3- (7-methoxy-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propanal (Reference Example 8, 200 mg, 0.86 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml), and 6-[( 4R) -4-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (synthesized with reference to WO 2004/22536 [ (3R) -5-Oxopyrrolidin-3-yl] carbamic acid tert-butyl ester was synthesized
- Example 37 6-[(4R) -4-( ⁇ [3- (7-Fluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propyl] amino ⁇ methyl) -2-oxopyrrolidine-1- Yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 3- (7-Fluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -yl) propanal (Reference Example 91, 250 mg, 1.13 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml), and 6-[( 4R) -4- (aminomethyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (Reference Example 54, 595 mg, 2.27 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour.
- the reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain 1 g (57%) of the target compound.
- Example 39 6-[(4R) -4- ⁇ [3- (3-Methoxy-6-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-5 (6H) -yl) propyl] amino ⁇ -2-oxo Pyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 3- (3-Methoxy-6-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-5 (6H) -yl) propanal (Reference Example 24, 120 mg, 0.515 mmol) in N, N-dimethylformamide (1.6 ml) ) 6-[(4R) -4-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (WO2004) Using [(3R) -5-oxopyrrolidin-3-yl] carbamic acid
- Example 40 6-[(4R) -4-( ⁇ [3- (3-Methoxy-6-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-5 (6H) -yl) propyl] amino ⁇ methyl)- 2-Oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one 3- (3-Methoxy-6-oxopyrido [2,3-b] pyrazin-5 (6H) -yl) propanal (Reference Example 24, 120 mg, 0.515 mmol) in N, N-dimethylformamide (1.6 ml) ) 6-[(4R) -4- (aminomethyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-3 (4H)- On (Reference Example 54, 175 mg, 0.66 mmol) and acetic acid (0.04
- the reaction mixture was ice-cooled, sodium triacetoxyborohydride (141 mg, 0.66 mmol) was added and stirred overnight at room temperature, and 2 equivalents of sodium triacetoxyborohydride (282 mg, 1.32 mmol) was added And stirred for 2 days.
- a sodium hydrogen carbonate aqueous solution was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with water and saturated brine. Subsequently, it was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- the resulting crude product was purified by thin layer chromatography (dichloromethane / methanol) to obtain 27 mg (11%) of the target compound.
- the method for measuring the antibacterial activity of the compound of the present invention was performed in accordance with the standard method designated by the Japanese Society of Chemotherapy, and the results were shown in MIC ( ⁇ g / mL) (Table 1).
- the compounds of Examples 32, 35, 36, 40, etc. also showed antibacterial activity comparable to the compounds of Examples 2, 15, 16, 19, 23 against the MRSA DB00026 strain.
- the compound of the present invention, a salt thereof, or a hydrate thereof exhibits a broad and strong antibacterial activity against gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, and also has excellent safety. Or, it is expected to exhibit an excellent effect in prevention.
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Abstract
Description
したがって、例えば、既存の抗菌剤とは異なる構造を有する異なる範疇の抗菌剤の開発も望まれている。
[1] 下記の式(I)で示される化合物またはその塩:
[式中、Rは、水素原子、水酸基、またはハロゲン原子を示し、
mは、整数の0、1、または2を示し、
nは、整数の0または1を示し、
Ar1は、次式:
で示される二環性複素環基を示すが、
式中、Aaは、窒素原子またはC-Raを示し、Abは、窒素原子またはC-Rbを示し、Acは、窒素原子またはC-Rcを示し、
Ra、Rb、およびRcは、各々独立に、水素原子または炭素数1から6のアルキル基を示し、
R1およびR2は、各々独立に、水素原子、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数1から6のハロゲノアルコキシ基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示し、
Ar2は、次式:
で示される二環性複素環基のいずれかを示す。]
に関するものである。また、本願発明はさらに以下の各々にも関するものである。
[2] Ar1が、次式:
[式中、R1、R2、Ra、Rb、およびRcは、先の定義に等しい。]
で示される二環性複素環基から選ばれる基である[1]に記載の化合物またはその塩。
[3] Ra、Rb、およびRcが、各々独立に、水素原子またはメチル基である[2]に記載の化合物またはその塩。
[4] RbおよびRcが、水素原子である[3]に記載の化合物またはその塩。
[5] Ar1が次式:
[式中、R1、R2、Ra、Rb、およびRcは、先の定義に等しい。]
で示される二環性複素環基から選ばれる基である[1]に記載の化合物またはその塩。
[6] Aaが窒素原子である[1]に記載の化合物またはその塩。
[7] Ar1が次式:
[式中、R1、R2、Rb、およびRcは、先の定義に等しい。]
で示される二環性複素環基のいずれかである[6]に記載の化合物またはその塩。
[8] RbおよびRcが、水素原子である請求項[6]または[7]に記載の化合物またはその塩。
[9] mが1または2であって、mとnの和が1または2である[1]から[8]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[10] R1が炭素数1から6のアルコキシ基である[1]から[9]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[11] R1がメトキシ基である[1]から[10]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[12] Rが水素原子または水酸基である[1]から[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[13] [1]から[12]に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
[14] [1]から[12]に記載の化合物またはその塩を含有する感染症治療薬。
[15] [1]から[12]に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする感染症の治療方法。
等である。
式(I)で示される構造の化合物は、分子の両端に二環性の芳香族複素環基(ヘテロアリール基;本願では各々をAr1またはAr2として示すこともある。)を有し、この2個のヘテロアリール基はピロリジノン構造部分を含む構造部分によって結合されている。2個のヘテロアリール基は、6-6の縮合環構造を有していて、1から4の複素原子を環の構成成分として有している。
Ar1の場合、1、2位でアミド構造を形成しており2-オキソ構造の環状アミド構造となっている。このアミド構造に含まれる窒素原子がAr2への結合構造への結合部位となっている。
Ar2は1,4-ベンゾオキサジン構造を有しているが、3、4位がアミド構造となった環状アミド構造を有しており、3-オキソ構造を有する。Ar2はその6位において、Ar1への結合構造部分に含まれるピロリジノンに直結しており、さらにこのピロリジノンの窒素原子において結合している(なお、これらの位置番号は、Ar1のAa~AcがC-Hであるときの構造、Ar2は1,4-ベンゾオキサジンの構造の位置番号によって示している。)。
ここで、Ra、Rb、およびRcは、各々独立に、水素原子または炭素数1から6のアルキル基を示す。このアルキル基としては炭素数1から6の直鎖状、分枝鎖状のいずれのものでもよい。このようなアルキル基としては例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等を挙げることができる。アルキル基としては、メチル基、エチル基がよく、特にメチル基が好ましい。Ra、Rb、およびRcとしては、各々独立に、水素原子またはメチル基が好ましく、より好ましくは水素原子である。
[式中、R1、R2、Ra、Rb、およびRcは、先の定義に等しい。]
のものが好ましく、より具体的には
のものが好ましい。さらに、Ar1としてより好ましくは下記
[式中、R1、R2、Ra、Rb、およびRcは、先の定義に等しい。]
のものであり,より具体的には次
のものである。さらにAr1として好ましくは下記
[式中、R1、R2、Rb、およびRcは、先の定義に等しい。]
のものであり,より具体的には下記
のものである。
R1またはR2が炭素数1から6のハロゲノアルコキシ基であるとき、ハロゲノアルコキシ基としては上記のアルコキシ基にハロゲン原子が置換したものでよい。置換するハロゲン原子としては、塩素原子またはフッ素原子がよく、フッ素原子がより好ましい。ハロゲン原子の置換の数は、1以上でよく、特にフッ素原子の場合はパー置換でもよい。置換の位置は特に限定はないが、末端の炭素原子上がより好ましい。ハロゲノアルコキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基などが好ましい。このうちではジフルオロメトキシ基が好ましい。
R1またはR2がハロゲン原子であるとき、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。
このアミノ基からAr1への結合部分は炭素数2から4のメチレン鎖で構成される。さらに、このメチレン鎖上には置換基Rが存在していてもよい。このメチレン鎖としては炭素数3のメチレン鎖がアミノ基に結合している構造が好ましい。このメチレン鎖上に置換基が存在するときは、アミノ基から2個目のメチレン上に置換基が存在する構造であることが好ましい。
Ar1-CH2-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CHF-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CHF-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH(OH)-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CHF-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CHF-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
が構築される。[(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)は、Ar2が1位に結合した2-Pyrrolidinoneの4位が結合部位となっていることを示す。]
Ar1-CH2-CH2-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CHF-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CHF-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CHF-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
6-(4-{[4-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)ブチル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン;
6-(4-{[3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-{[3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4S)-4-{[3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-{[3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4S)-4-{[3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-メトキシ-4-(4-{[5-オキソ-1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ブチル)ピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-({[2-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-({[3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン;
3-メトキシ-5-[2-({[(3R)-5-オキソ-1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)エチル]ピリド[2,3-b]ピラジン-6(5H)-オン;
6-[(4R)-4-({[2-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-({[2-(7-フルオロ-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-({[2-ヒドロキシ-3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロピル]アミノ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-({[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロピル]アミノ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-({[2-フルオロ-3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-{[(2S)-2-ヒドロキシ-4-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)ブチル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4S)-4-{[(2S)-2-ヒドロキシ-4-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)ブチル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-{[(2R)-2-ヒドロキシ-4-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)ブチル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4S)-4-{[(2R)-2-ヒドロキシ-4-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)ブチル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-(4-{[3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
3-メトキシ-5-(3-{[5-オキソ-1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ}プロピル)ピリド[2,3-b]ピラジン-6(5H)-オン;
6-(4-{[4-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)ブチル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-メトキシ-4-(3-{[5-オキソ-1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ}プロピル)ピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン
6-((4R)-4-({[3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロピル]アミノ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4S)-4-({[3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロピル]アミノ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-({[3-(6,7-ジフルオロ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-({[3-(6-フルオロ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-{[3-(6,7-ジフルオロ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-{[3-(7-フルオロ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4S)-4-{[3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロピル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-{[3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロピル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-({[3-(7-フルオロ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-{[3-(7-メトキシ-4-メチル-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-{[3-(3-メトキシ-6-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-5(6H)-イル)プロピル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-[(4R)-4-({[3-(3-メトキシ-6-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-5(6H)-イル)プロピル]アミノ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン。
本発明の一般式(1)で示される化合物(以下、化合物1と略すことがある。他の番号の構造式の化合物についても同様。)は、種々の方法により製造されるが、例えば、下記の方法によって製造することができる。
反応温度は、イミン・イミニウムイオン形成反応、還元反応共に、-100℃から150℃の範囲で実施することができ、好ましくは-20℃から50℃の範囲で実施される。
化合物2および3が有する種々の官能基は、本反応の間、所望により適当な保護基で保護されていてもよく、反応の後に脱保護して化合物1へ導くことができる。
反応は、-100℃から250℃の範囲で実施することができ、好ましくは-20℃から150℃の範囲で実施される。
P1は水素であってもよいが、保護基であってもよい。このような保護基としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基型保護基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等のアシル型(アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル等)保護基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等のアルキル、アラルキルオキシカルボニル型保護基、トシル基、ノシル基、tert-ブチルスルフィニル基、スルホ基等の保護基でよい。このような保護基は本アルキル反応の後に適当な条件で脱保護して化合物1へ導くことができる。脱離基L1としてはハロゲン原子の他、メシルオキシ基、トシルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であってもよい。
化合物4および5が有する種々の官能基は、所望により本反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、この場合、反応の後に脱保護して化合物1へ導くことができる。
化合物6および7が有する種々の官能基は、所望により、本反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、反応の後に脱保護することで化合物1へ導くことができる。
このカップリング反応は、金属原子とリガンド化合物とで構成される触媒化合物の存在下に実施すればよい。触媒を構成する金属としては、例えばパラジウム、銅等が挙げられる。これらの金属は、例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ヨウ化銅(I)等の形態で反応混合物に添加することができる。触媒化合物を構成するリガンドとしては、例えば触媒金属がパラジウムの場合、BINAP、S-Phos等、例えば触媒金属が銅の場合、N,N’-ジメチルエチレンジアミン、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。触媒化合物は反応前に混合して調製してもよいし、反応混合物に各々を加えて反応混合物中で生成させてもよい。このカップリング反応は、触媒化合物の他に、塩基存在下に実施するのが好ましく、使用される塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基が好ましい。
反応は、0℃から250℃の範囲で実施することができ、好ましくは50℃から150℃の範囲で実施される。
[式中、Adは、窒素原子またはC-Hを示す。]
この反応は塩基の存在下に実施すればよいが、使用される塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、あるいは水素化ナトリウム、リチウムN,N-ジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
反応は、-100℃から200℃の範囲で実施することができ、好ましくは-20℃から150℃の範囲で実施される。
脱離基L2はハロゲン原子の他、メシルオキシ基、トシルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であってもよい。
化合物9および10が有する種々の官能基は、所望により、本反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、反応の後に脱保護することで化合物1へ導くことができる。
この反応は、適当な溶媒の存在下、あるいは非存在下に実施することができ、また適当な試薬を添加して実施してもよい。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシプロパン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類や水、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等を用いることができ、さらにこれらは混合溶媒として使用することができる。添加できる試薬としては、塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、トシル酸等のブレンステッド酸類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ類、四フッ化ホウ酸リチウム、過塩素酸リチウム、イッテルビウム(III)トリフレート、塩化ビスマス(III)、塩化亜鉛(II)等のルイス酸類を使用することができる他、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、P4-ホスファゼン等の強塩基も使用することができる。
反応は、-100℃から200℃の範囲で実施することができ、好ましくは-80℃から150℃の範囲で実施される。
ここでP3は水素であってもよいが、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル型保護基や、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等のアシル型保護基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等のアルキル、アラルキルオキシカルボニル型保護基や、トシル基、ノシル基、tert-ブチルスルフィニル基、スルホ基等の保護基であってもよい。このような保護基は本反応の後に適当な条件で脱保護して化合物1へ導くことができる。
化合物15および16が有する種々の官能基は、本反応の間、所望により、適当な保護基で保護されていてもよく、反応の後に脱保護することで目的とする化合物1へ導くことができる。
[化合物2]
化合物2は、例えば、国際公開第2009/104159パンフレットに記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる(スキーム8)。すなわち、例えば、ホルミル基がジメチルアセタール等の保護基で保護された化合物17と化合物9との間のアルキル化反応を行い、得られた化合物18のホルミル保護基を脱保護することによって化合物2を製造することができる。脱離基L4はハロゲン原子の他、メシルオキシ基、トシルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であってもよい。
化合物17、19、21および23のうち、いくつかは市販されていて利用可能であり、また、市販されていないものについても市販試薬から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。
化合物3は、化合物25と化合物8との間でクロスカップリング反応を行い、得られた化合物26の官能基R11およびR12を変換して製造することができる。あるいは、化合物25と化合物7の間でクロスカップリング反応を行うことによって製造することができる(スキーム10)。ここで保護基P5およびP6は水素、あるいは保護基であり、保護基である場合適当な段階で脱保護することができる。これらのクロスカップリング反応の反応条件は、先に述べた、化合物6と7から化合物1を製造する反応条件、化合物6と8から化合物1を製造する反応条件と同様の反応条件を用いることができる。化合物7、8、25および26が有する種々の官能基は、所望により、これらの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、適当な段階で脱保護することができる。
化合物4は、化合物2の製造法に類似した方法で製造することができる(スキーム14)。すなわち、例えば、化合物2の合成中間体である化合物18の脱アセタール化/アルデヒド官能基の還元によって、アルコール化合物である化合物37に変換し、その後、化合物37の水酸基を脱離基へと変換することによって製造できる。この化合物37を得ることが化合物4を得るために簡便であるが、同じく化合物2の合成中間体である化合物20の水酸基の脱保護によっても化合物37を得ることができる。さらに、化合物2の合成中間体である化合物22のヒドロホウ素化によって、あるいは同じく化合物2の合成中間体である化合物24のオゾン酸化/還元処理、もしくはジオール化/酸化開裂/アルデヒド基の還元によって、化合物37を合成することができる。一方、化合物9に対して、脱離基を2つ有する化合物38を用い選択的なアルキル化反応を実施することで、化合物4を製造することもできる。
スキーム14中の化合物38は、いくつかは市販されていて利用可能であり、また、市販されていないものについても市販試薬から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。
化合物5は、化合物3自身である場合もあるし、化合物3の製造方法と同様の方法によって、あるいは化合物3から容易に導くことができる。
化合物6は、化合物39等の保護されていてもよいピロリジノン誘導体と化合物2との間で還元的アミノ化(還元的アルキル化)反応を行うことによって製造することができる。また、化合物4と化合物39等との間でアルキル化反応を行うことによっても製造することができる(スキーム15)。P9およびP10は保護基であり、反応に影響を及ぼさない場合には水素であってもよい。P10は、後に脱保護可能なアシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、1-フェニルエチル基、1-(置換)フェニルエチル基等であることが好ましい。P9は、ベンジル基等のアラルキル系保護基のほか、化合物39がアルキル化反応に使用される際には、アニオンを安定化できる各種アシル、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルフェニル基等の保護基であってもよい。いずれの化合物も、それらの種々の官能基は、所望により、こられの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、その後適当な段階で脱保護することができる。
化合物10は、化合物5と、化合物38または42等の適当な化合物との間でのアルキル化の反応を行い、必要に応じて保護基の脱保護、脱離基への変換等を行うことによって製造することができる(スキーム19)。あるいは、化合物5と、化合物41または43等の適当な化合物との間での還元的アルキル化等の反応を行い、同様に必要に応じて保護基の脱保護、脱離基への変換等を行うことによって製造することができる(スキーム19)。脱離基L4は、L2と同一であっても異なっていてもよく、異なる場合には後にL2へと変換することができる。いずれの化合物も、それらが有する種々の官能基はこれらの反応の間、所望により、適当な保護基で保護されていてもよく、その後適当な段階で脱保護することができる。
化合物11または13は、例えば、化合物2に対して酢酸アンモニウムを用いて還元的アルキル化を実施する、あるいはベンジルアミンを用いて還元的アルキル化を実施後ベンジル基を脱保護する、等の方法によって製造することができる。また、化合物4に対して、アジド化/還元反応を実施することによっても製造することができる(スキーム22)。さらに、化合物9と、保護されていてもよいアミン官能基を有する化合物50の間でアルキル化反応を実施することによっても製造することができる。P12およびP13はアミンの保護基であり、反応に影響を及ぼさない場合には水素であってもよい。いずれの化合物も、それらが有する種々の官能基は、所望により、これらの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、その後適当な段階で脱保護することができる。
スキーム22中の化合物50のうちいくつかは市販されていて利用可能であり、また、市販されていないものについても市販試薬から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。
化合物12および14は、化合物35および36等から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。
化合物15は、例えば、化合物22のオレフィン部をエポキシ化することで合成することができる。また、化合物22のオレフィン部をジヒドロキシ化後(化合物52)、一級アルコールを選択的に脱離基L5に変換し(化合物53)、その後適当なアルカリを作用させることで合成することもできる(スキーム23)。また、化合物9と、オキシラン部分を有する化合物54の間でアルキル化反応を行うことによっても合成することができる。さらに化合物9と、2つの水酸基が適宜保護された化合物55の間でアルキル化反応を行い、化合物56、52および53を経由して合成することもできる。これらのいずれの化合物も、それらが有する種々の官能基は、所望により、これらの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、その後適当な段階で脱保護することができる。
スキーム23中の化合物54または55は、いくつかは市販されていて利用可能であり、また、市販されていないものについても市販試薬から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。
化合物16は、化合物3または5自身である場合もあるし、化合物3および5等から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。あるいは化合物3および5等を製造するのと同様の方法で製造することができる。
アミノ基の保護基としては、この分野で汎用されているものであれば特に限定されないが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類;ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類;アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類;tert-ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類;メトキシメチル基、tert-ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類;トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等の(アルキルおよび/またはアラルキル)置換シリル基類;p-トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、2-ニトロベンゼンスルホニル基(ノシル基)等のアリールスルホニル基類;ベンゼンスルフィニル基、p-トルエンスルフィニル基、tert-ブチルスルフィニル基等のスルフィニル基類;スルホ基、およびアリル基を挙げることができる。なお、アシル基はアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはアラルキルカルボニル基でよい。
製剤例1.[溶液製剤]:
実施例2 の化合物 0.2~2g
乳酸 0.1~10g
ソルビトール 1~5g
精製水 83~98.7g
計 100g
7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オン(WO2009/1126を参考に合成;400mg,2.27mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8ml)に溶解した。この溶液を氷水浴で冷却後、水素化リチウム(純度90%,26mg,2.95mmol)を加えて室温で40分撹拌した。再度、反応液を氷水浴で冷却して(4-ブロモブトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(Journal of Medicinal Chemistry,2008年,51巻,18号,5690-5701ページを参考に合成;580mg,2.17mmol)、ヨウ化ナトリウム(442mg,2.95mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水(×2)、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物363mg(44%)を淡黄色シロップとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.88(9H,s),1.63-1.69(2H,m),1.82-1.88(2H,m),3.69(2H,t,J=6.0Hz),3.92(3H,s),4.25(2H,t,J=7.7Hz),6.79(1H,d,J=2.3Hz),6.92(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.79(1H,d,J=8.6Hz),8.13(1H,s).
MS(ESI)m/z:363(M+H)+.
1-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)-7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オン(363mg,1.0mmol)をテトラヒドロフラン(10.9ml)に溶解した。この溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液;1.1ml,1.1mmol)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物247mg(100%)を淡黄色シロップとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.68-1.78(3H,m),1.87-1.93(2H,m),3.73-3.79(2H,m),3.93(3H,s),4.27(2H,t,J=7.5Hz),6.83(1H,d,J=2.3Hz),6.93(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),7.80(1H,d,J=8.6Hz),8.13(1H,s).
MS(FAB)m/z:249(M+H)+.
塩化オキザリル(0.171ml,1.99mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を-78℃に冷却し、アルゴン気流下、ジメチルスルホキシド(0.283ml,3.99mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を滴下し、同温度で15分撹拌した。1-(4-ヒドロキシブチル)-7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オン(198mg,0.797mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を滴下し、反応混合物を同温度で更に1時間撹拌した。ここにトリエチルアミン(0.833ml,5.98mmol)を加え、室温まで昇温して飽和塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタンを加えた。攪拌後、有機層を分離して水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物114mg(58%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.03-2.10(2H,m),2.74(2H,t,J=6.4Hz),4.04(3H,s),4.23(2H,t,J=8.0Hz),6.95(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.19(1H,d,J=2.3Hz),7.79(1H,d,J=8.7Hz),8.14(1H,s),9.89(1H,s).
MS(ESI)m/z:247(M+H)+.
6-アミノ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(4.93g,30.0mmol)、イタコン酸(4.06g,31.2mmol)、及び水(80ml)の混合物を一晩加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物をろ取し、水及びジエチルエーテルにて洗浄した。50℃にて減圧乾燥し、標記化合物7.92g(96%)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.67(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),2.76(1H,dd,J=16.8,9.3Hz),3.30-3.37(1H,m),3.90(1H,dd,J=9.8,5.6Hz),3.98(1H,t,J=9.2Hz),4.54(2H,s),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,6.1Hz),7.40(1H,d,J=2.4Hz),10.70(1H,s),12.76(0.7H,brs).
MS(ESI)m/z:277(M+H)+.
5-オキソ-1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(300mg,1.09mmol),ジフェニルホスホリルアジド(351μl,1.63mmol)トリエチルアミン(380μl,2.73mmol)およびtert-ブチルアルコール(10ml)の混合物を24時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチル中に懸濁して不溶物をろ取した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物230mg(61%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.37(9H,s),2.37(1H,dd,J=17.0,4.6Hz),2.27(1H,dd,J=17.0,8.3Hz),3.51(1H,dd,J=9.9,3.9Hz),3.98(1H,dd,J=9.9,7.1Hz),4.14(1H,brs),4.51(2H,s),6.90(1H,d,J=8.7Hz),6.99(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.36(1H,d,J=2.8Hz),7.41(1H,d,J=6.0Hz),10.68(1H,s).
MS(ESI)m/z:348(M+H)+.
[5-オキソ-1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.02g,2.94mmol)をトリフルオロ酢酸(10ml)、ジクロロメタン(10ml)の混合液に加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残留物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。混合物の溶媒を減圧留去し、得られた残留物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物642mg(88%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.17(1H,dd,J=16.6,4.6Hz),2.55-2.70(3H,m),3.36(1H,dd,J=9.7,4.0Hz),3.59-3.63(1H,m),3.87(1H,dd,J=9.7,6.3Hz),4.51(2H,s),6.89-6.92(1H,m),6.97-7.01(1H,m),7.38(1H,d,J=2.9Hz),10.69(1H,brs).
MS(ESI)m/z:248(M+H)+.
6-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(56.9mg,0.230mmol)および4-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)ブタナール(参考例3;56.6mg,0.230mmol)をクロロホルム/メタノール(10:1,v/v,3ml)に溶解し、更にモレキュラーシーブス3A(粉末、700mg)を加え、この混合物を60℃で4.5時間撹拌した。冷却後、反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(154mg,0.69mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、モレキュラーシーブスをろ去し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。有機層を分離後、水層をクロロホルム/メタノール(10:1,v/v)で2回抽出し、有機層と合した。これを無水硫酸マグネシウム上、乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物92.6mg(84%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(1H,brs),1.62-1.68(2H,m),1.81-1.89(2H,m),2.56(1H,dd,J=17.2,5.2Hz),2.70-2.79(2H,m),2.94(1H,dd,J=17.2,7.5Hz),3.56-3.64(2H,m),3.91(3H,s),3.99(1H,dd,J=9.5,6.0Hz),4.17-4.28(2H,m),4.57(2H,s),6.82(2H,m),6.90-6.95(2H,m),7.75(1H,d,J=2.3Hz),7.80(1H,d,J=8.6Hz),8.13(1H,s),8.95(1H,s).
MS(ESI)m/z:478(M+H)+.
7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オン(WO2009/1126を参考に合成;4.13g,23.4mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(103ml)に溶解した。この溶液を氷水浴で冷却して水素化リチウム(純度90%,248mg,28.1mmol)を加え、室温で40分撹拌した。反応液を再度、氷水浴で冷却し、3-ブロモ-1,1-ジメトキシプロパン(3.78ml,28.1mmol)、ヨウ化ナトリウム(4.21g,28.1mmol)を加えた後、室温で2日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水(×2)、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物 4.68g(72%)を黄色シロップとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.02-2.09(2H,m),3.38(6H,s),3.92(3H,s),4.27-4.30(2H,m),4.50(1H,t,J=5.2Hz),6.90-6.93(2H,m),7.77(1H,t,8.6Hz),8.12(1H,s).
MS(ESI)m/z:279(M+H)+.
1-(3,3-ジメトキシプロピル)-7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オン(300mg,1.08mmol)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解した。この溶液に1N塩酸(3ml)を加えて室温で3.5時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈して攪拌後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を減圧留去することにより標記化合物236mg(94%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.97(2H,dd,J=11.0,4.1Hz),3.93(3H,s),4.53(2H,t,J=7.1Hz),6.81(1H,d,J=2.3Hz),6.94(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.80(1H,d,J=9.2Hz),8.12(1H,s),9.89(1H,s).
MS(FAB)m/z:233(M+H)+.
6-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(参考例6;106mg,0.431mmol)および3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロパナール(100mg,0.431mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、硫酸ナトリウム(400mg)を加えた混合物を室温で終夜撹拌した。この反応液をジクロロメタン(12ml)で希釈して水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(110mg,0.517mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分離し、飽和食塩水、水(×3)および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物193mg(97%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.70-1.80(2H,m),2.27(2H,dd,J=16.7,4.4Hz),2.55-2.63(2H,m),2.70(1H,dd,J=17.0,7.3Hz),3.34-3.42(1H,m),3.48(1H,dd,J=10.1,3.7Hz),3.86-3.91(4H,m),4.23(2H,t,J=7.3Hz),4.51(2H,s),6.90(1H,d,J=8.7Hz),6.96-7.00(2H,m),7.05(1H,d,J=2.8Hz),7.42(1H,d,J=2.3Hz),7.72(1H,d,J=8.7Hz),8.01(1H,s),10.69(1H,s).
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
7-メトキシ-1-(2-プロペン-1-イル)キノキサリン-2(1H)-オン(WO2008/9700を参考に合成;2.77g,12.82mmol)をテトラヒドロフラン/水/アセトン(2:1:2)の混合溶媒(100ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下、N-メチルモルホリンオキシド(3.47g,25.64mmol)を加え、続いて四酸化オスミウムの4%水溶液(1.6ml,0.256mmol)を加えた。反応液を、室温に昇温させながら2日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物3.16g(99%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.95-3.30(2H,m),3.55(1H,dd,J=12.2,3.2Hz),3.66-3.74(1H,m),3.94(3H,s),4.06-4.14(1H,m),4.24(1H,dd,J=14.3,5.7Hz),4.52(1H,dd,J=14.3,7.2Hz),6.97-7.01(2H,m),7.83(1H,d,J=8.3Hz),8.18(1H,s).
1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オン(3.06g,12.22mmol)をジクロロメタン(75ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下、塩化tert-ブチルジメチルシリル(2.03g,13.44mmol)、トリエチルアミン(2.21ml,15.89mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(299mg,2.44mmol)を加え、反応混合物を室温に昇温させながら12時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物5.29g(定量的)を濃橙色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.12(6H,s),0.94(9H,s),3.21(1H,d,J=4.9Hz),3.72-3.75(2H,m),3.91(3H,s),4.09(1H,dd,J=10.6,5.5Hz),4.39(2H,d,J=5.6Hz),6.95(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.02(1H,d,J=2.4Hz),7.80(1H,d,J=9.0Hz),8.16(1H,s).
1-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ヒドロキシプロピル)-7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オン(2.0g,5.49mmol)をジクロロメタン(30ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.35ml,19.22mmol)、クロロメチルメチルエーテル(1.04ml,13.73mmol)を加えて混合物を2時間撹拌した。反応液にさらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.35ml,19.22mmol)、クロロメチルメチルエーテル(1.04ml,13.73mmol)を加えて14時間攪拌後、反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物863mg(39%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.09(6H,s),0.92(9H,s),3.09(3H,s),3.73-3.84(2H,m),3.91(3H,s),4.05-4.14(1H,m),4.34-4.46(2H,m),4.48(1H,d,J=7.1Hz),4.63(1H,d,J=6.8Hz),6.91(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.06(1H,d,J=2.7Hz),7.76(1H,d,J=8.8Hz),8.13(1H,s).
1-[3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(メトキシメトキシ)プロピル]-7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オン(863mg,2.11mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液;2.74ml,2.74mmol)を加えて3時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物495mg(80%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.38-3.43(4H,m),3.51-3.58(1H,m),3.69-3.76(1H,m),3.94(3H,s),3.95-4.01(1H,m),4.25(1H,dd,J=14.2,5.1Hz),4.65(1H,dd,J=14.0,7.9Hz),4.73(1H,d,J=6.8Hz),4.79(1H,d,J=6.8Hz),6.96(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.09(1H,d,J=2.4Hz),7.80(1H,d,J=8.8Hz),8.16(1H,s).
オキザリルクロライド(0.032ml,0.374mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解した。この溶液に、-78℃でジメチルスルホキシド(0.053ml,0.748mmol)のジクロロメタン(0.5ml)溶液を加えて30分間撹拌した。-78℃のまま、1-[3-ヒドロキシ-2-(メトキシメトキシ)プロピル]-7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オン(100mg,0.340mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液を更に加えて40分間撹拌した。-78℃のまま、トリエチルアミン(0.261ml,1.870mmol)を加え30分間撹拌した。反応液を0℃に昇温して2時間撹拌した後に、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物109mg(定量的)を橙色油状物として得た。これは精製することなく次の反応に用いた。
2-(メトキシメトキシ)-3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロパナール(0.340mmolとして)、6-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(参考例6;84mg,0.340mmol)をジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド混合溶媒(10:1,11ml)に溶解した。この溶液に、酢酸(0.039ml,0.680mmol)、無水硫酸ナトリウム(200mg)を加え、混合物を室温で2時間半撹拌した。ここに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(144mg,0.680mmol)を加えて14時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にクロロホルムを加え、氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物115mg(65%)を無色透明油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.49-2.57(1H,m),2.74-2.94(3H,m),3.29-3.31(3H,m),3.53-3.67(2H,m),3.90-3.91(3H,m),3.94-4.02(1H,m),4.03-4.11(1H,m),4.20-4.28(1H,m),4.58(2H,m),4.60-4.76(3H,m),6.78-6.84(1H,m),6.91-6.96(2H,m),7.09-7.13(1H,m),7.62-7.67(1H,m),7.76-7.80(1H,m),8.12(1H,s),8.26(1H,brs).
MS(ESI)m/z:524(M+H)+.
6-(4-{[2-(メトキシメトキシ)-3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(115mg,0.220mmol)をメタノール/テトラヒドロフラン混合溶媒(1:1,2ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下、4N塩酸水溶液(1ml)を加えて60℃で7時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下に溶媒を留去した。氷冷下、残留物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルム/メタノール/水(7:3:1)下層溶媒を用いて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物65mg(61%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.20-2.37(2H,m),2.61-2.78(3H,m),3.42-3.49(1H,m),3.50-3.57(1H,m),3.85-3.98(5H,m),4.23-4.29(2H,m),4.53(2H,s),5.02-5.09(1H,m),6.91-7.04(3H,m),7.15-7.19(1H,m),7.44(1H,d,J=2.4Hz),7.73(1H,d,J=8.8Hz),8.04(1H,d,J=2.7Hz),10.70(1H,s).
MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル(Tetrahedron Asymmetry,2001年,12巻,3241-3250ページを参考に合成;1.0g,6.99mmol)、[(6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ]酢酸エチルエステル(WO2004/2992を参考に合成;2.13g,6.99mmol)、酢酸パラジウム(157mg,0.699mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(417mg,0.699mmol)、リン酸カリウム(4.83g,21mmol)および1,4-ジオキサン(50ml)の混合物を窒素ガス気流下100℃で5時間撹拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、得られたろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物1.95g(76%)を淡褐色シロップとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.90(1H,dd,J=17.5,9.5Hz),3.03(1H,dd,J=17.8,6.9Hz),3.31-3.39(1H,m),3.78(3H,s),4.20-4.36(4H,m),4.76(2H,s),7.52(1H,d,J=9.2Hz),8.63(1H,d,J=9.2Hz).
MS(ESI)m/z:368(M+H)+.
1-[5-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-6-ニトロピリジン-2-イル]-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル(122mg,0.332mmol)の酢酸(1.2ml)溶液に還元鉄(55.7mg,0.996mmol)を加え、混合物を85℃で2時間撹拌した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え10分撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去することにより標記化合物81mg(84%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.94(2H,ddd,J=44.0,17.4,8.7Hz),3.28-3.36(1H,m),3.78(3H,s),4.22(2H,ddd,J=31.9,11.5,7.6Hz),4.65(2H,s),7.30(1H,d,J=8.7Hz),7.90(1H,s),8.01(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z:292(M+H)+.
5-オキソ-1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル(40mg,0.137mmol)のメタノール(0.8ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(8.62mg,0.206mmol)の水溶液(0.1ml)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に1N塩酸(0.206ml)を加えて中和後、メタノールを減圧留去し、得られた残留物を水でトリチュレートし、不溶物をろ取、乾燥することにより標記化合物32.9mg(87%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.76(2H,ddd,J=39.8,17.2,8.3Hz),3.26-3.33(2H,m),4.04-4.12(2H,m),4.59(2H,s),7.38(1H,d,J=9.2Hz),7.79(1H,d,J=8.6Hz),11.15(1H,s).
MS(ESI)m/z:278(M+H)+.
5-オキソ-1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(764mg,2.76mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.891ml,4.13mmol)、トリエチルアミン(0.626ml,4.49mmol)およびベンゼン(35ml)の混合物を3時間加熱還流した。反応液にベンジルアルコール(21ml)を加え、更に終夜加熱還流した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチルおよびクロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物496mg(47%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.44(1H,d,J=4.0Hz),2.90(1H,dd,J=17.2,8.0Hz),3.80(1H,dd,J=11.2,3.7Hz),4.11(1H,dd,J=11.2,6.6Hz),4.19(1H,s),4.58(2H,s),5.01(2H,s),7.27-7.40(6H,m),7.78-7.85(2H,m),11.14(1H,s).
MS(ESI)m/z:383(M+H)+.
[5-オキソ-1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸ベンジルエステル(66.8mg,0.175mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%wet,50mg)を加え、室温で1時間、50℃で45分間接触水素添加を行った。触媒をろ去してメタノールで洗浄した後、ろ液と洗液を減圧濃縮し標記化合物40.1mg(92%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.19(1H,dd,J=16.3,4.4Hz),2.69-2.75(1H,m),3.53-3.61(2H,m),3.94(1H,dd,J=11.7,6.7Hz),4.58(2H,s),7.34-7.39(1H,m),7.81(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z:249(M+H)+.
6-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(174mg,0.650mmol)および3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロパナール(参考例8;143mg,0.615mmol)をジクロロメタン(8ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2.4ml)に溶解した。この溶液に硫酸ナトリウム(3.0g)を加え、混合物を40℃で8時間撹拌した。冷却後、反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(417mg,1.95mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去して得られた残留物にジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて10分間撹拌した。有機層を分離後、水(×3)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物104mg(34%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.02-2.12(3H,m),2.59(1H,dd,J=17.2,4.0Hz),2.73-2.89(3H,m),3.49-3.55(1H,m),3.88(3H,s),4.02-4.08(2H,m),4.30-4.39(2H,m),4.56(2H,dd,J=33.8,15.5Hz),6.80(1H,d,J=2.9Hz),6.91(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),7.10(1H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,d,J=9.2Hz),7.89(1H,d,J=8.6Hz),8.12(1H,s),10.29(1H,brs).
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
[(3S)-5-オキソピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(WO2004/22536を参考に合成;505mg,2.52mmol)、[(6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ]酢酸エチルエステル(WO2004/2992を参考に合成;769mg,2.52mmol)、酢酸パラジウム(56.6mg,0.252mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(157mg,0.252mmol)、リン酸カリウム(1.74g,7.56mmol)および1,4-ジオキサン(25ml)の混合物を窒素ガス気流下100℃で6時間撹拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加えて不溶物をろ去した。得られたろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物380mg(36%)を淡褐色シロップとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25-1.33(3H,m),1.45(9H,s),2.61(1H,dd,J=17.8,4.6Hz),3.02(1H,dd,J=17.8,8.0Hz),3.93-3.99(1H,m),4.24-4.32(3H,m),4.40(1H,s),4.76(2H,s),4.77-4.88(1H,m),7.52(1H,d,J=9.2Hz),8.61(1H,d,J=9.2Hz).
MS(ESI)m/z:425(M+H)+.
[(6-{(4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-オキソピロリジン-1-イル}-2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ]酢酸エチルエステル(380mg,0.895mmol)の酢酸(3.8ml)溶液に還元鉄(150mg,2.69mmol)を加えて85℃で1.5時間撹拌した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて10分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物305mg(98%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.37(9H,s),2.42-2.54(1H,m),2.84(1H,dd,J=17.2,8.0Hz),3.70-3.75(1H,m),4.06-4.16(2H,m),4.58(2H,s),7.36-7.42(2H,m),7.80(1H,d,J=9.2Hz),11.14(1H,s).
MS(ESI)m/z:349(M+H)+.
[(3S)-5-オキソ-1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(148mg,0.425mmol)に含水トリフルオロ酢酸(トリフルオロ酢酸/水=95:5,v/v,3.5ml)を加え、混合物を氷水浴中で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル,クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物84.5mg(80%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:249(M+H)+.
6-[(4S)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(94.1mg,0.379mmol)および3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロパナール(参考例8;106mg,0.456mmol)をクロロホルム/メタノール(10:1,v/v,6ml)に溶解した。この溶液に、モレキュラーシーブス3A(粉末,1.0g)を加えて3時間加熱還流した。冷却後、反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(145mg,0.684mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、モレキュラーシーブスをろ去し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。有機層を分離後、水層をクロロホルム/メタノール(10:1,v/v)で2回抽出し、有機層と合した。これを無水硫酸マグネシウム上乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物56mg(32%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.05-2.20(3H,s),2.62(1H,dd,J=17.4,3.7Hz),2.73-2.93(3H,m),3.48-3.60(1H,m),3.87(3H,s),4.01(1H,dd,J=11.5,6.4Hz),4.11-4.21(1H,m),4.36(2H,s),4.54(2H,dd,J=36.7,15.6Hz),6.78(1H,d,J=2.3Hz),6.90(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.04(1H,d,J=8.7Hz),7.77(1H,d,J=9.2Hz),7.85(1H,d,J=8.7Hz),8.11(1H,s),11.00(1H,brs).
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
3-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-6(5H)-オン(400mg,2.26mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(12ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下、臭化リチウム(206mg,2.37mmol)、水素化ナトリウム(55%,104mg,2.37mmol)を加え、反応液を室温に昇温させながら1時間半撹拌した。反応液を再び氷冷して、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン(0.345mmol,2.94mmol)を加え、室温で22時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物731mg(定量的)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.15(2H,td,J=7.3,4.6Hz),3.82-3.89(2H,m),3.92-3.98(2H,m),4.09(3H,s),4.60(2H,t,J=7.3Hz),5.03(1H,t,J=4.6Hz),6.76(1H,d,J=9.5Hz),7.83(1H,d,J=9.8Hz),8.11(1H,s).
5-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-3-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-6(5H)-オン(397mg,1.43mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下、1N塩酸水溶液(5ml)を加えて室温で2時間半、50℃で4時間撹拌した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とした。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物292mg(87%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.88-2.96(2H,m),4.05(3H,s),4.79(2H,t,J=7.1Hz),6.77(1H,d,J=9.8Hz),7.87(1H,d,J=9.8Hz),8.14(1H,s),9.89(1H,s).
3-(3-メトキシ-6-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-5(6H)-イル)プロパナール(292mg,1.25mmol)、6-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(参考例6;310mg,1.25mmol)をジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド(10:1)の混合溶媒(33ml)に溶解した。この溶液に酢酸(0.143ml,2.50mmol)、無水硫酸ナトリウム(600mg)を加えて室温で13時間撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(531mg,2.50mmol)を加えて4時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にクロロホルム/メタノール/水(7:3:1)下層溶媒を加え、氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、クロロホルム/メタノール/水(7:3:1)下層溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物170mg(29%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.78-1.86(2H,m),2.09-2.18(1H,m),2,22-2.29(1H,m),2.56-2.63(2H,m),2.65-2.73(1H,m),3.36-3.49(2H,m),3.89(1H,dd,J=9.6,6.2Hz),4.04(3H,s),4.38(2H,t,J=7.3Hz),4.53(2H,s),6.71(1H,d,J=9.8Hz)6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),7.43(1H,d,J=2.4Hz),7.94(1H,d,J=9.5Hz),8.22(1H,s),10.70(1H,s).
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
フルオロマロン酸ジエチル(15.0g,84.19mmol)をエタノール(50ml)に懸濁し、氷冷下、水酸化カリウム(5.56g,84.19mmol)のエタノール(50ml)溶液を滴下し、混合物を室温で14時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後に、残留物を水に溶解し、氷冷下、6N塩酸水溶液を加えて酸性にした。混合物をジエチルエーテルで抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、標記化合物粗生成物14.42gを無色透明油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),5.29-5.41(1H,m),5.57(1H,brs).
N,N-ジメチルホルムアミド(7.17ml,92.61mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に氷冷下、オキザリルクロライド(17.10ml,202.06mmol)を滴下し、同温で1時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物をアセトニトリル(70ml)、テトラヒドロフラン(140ml)に懸濁し、懸濁液を-30℃に冷却した。ここに3-エトキシ-2-フルオロ-3-オキソプロパン酸粗生成物(14.42g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を滴下して1時間撹拌した後に、-78℃に冷却した。混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(7.33g,193.64mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40ml)溶液を滴下し、反応液を室温に昇温させながら19時間撹拌した。氷冷下、反応液に4N塩酸水溶液を加えて反応をクエンチして酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物粗生成物13.06gを薄黄色透明油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.0Hz),3.93-4.16(2H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.92-5.08(1H,m).
2-フルオロ-3-ヒドロキシプロパン酸エチルエステル粗生成物(13.06g)をジクロロメタン(300ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下、イミダゾール(17.2g,252.57mmol)、tert-ブチルジフェニルシリルクロライド(25ml,96.14mmol)を加え、反応液を室温に戻しながら18時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物17.98g(3工程、57%)を無色透明油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04(9H,s),1.33(3H,t,J=7.1Hz),3.98-4.15(2H,m),4.22-4.34(2H,m),4.89-5.04(1H,m),7.36-7.47(6H,m),7.59-7.76(4H,m).
3-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-2-フルオロプロパン酸エチルエステル(17.98g,48.01mmol)をテトラヒドロフラン(250ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下、水素化ホウ素リチウム(2.32g,96.02mmol)を加えて24時間撹拌した。反応液に、氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物12.10g(76%)を無色透明油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(9H,s),3.80-3.98(4H,m),4.53-4.74(1H,m),7.37-7.50(6H,m),7.64-7.76(4H,m).
3-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-2-フルオロプロパン-1-オール(2.03g,6.12mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下、ヨウ素(4.66g,18.36mmol)、トリフェニルホスフィン(4.82g,18.36mmol)、イミダゾール(1.25g,18.36mmol)を加え、室温で23時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて暫く撹拌した後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物1.58g(58%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(9H,s),3.33-3.55(2H,m),3.82-3.99(2H,m),4.48-4.67(1H,m),7.37-7.48(6H,m),7.65-7.70(4H,m).
6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(215mg,1.213mmol)、tert-ブチル(2-フルオロ-3-ヨードプロポキシ)ジフェニルシラン(805mg,1.820mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(6ml)に溶解した。この溶液に、炭酸セシウム(553mg,1.698mmol)を加えて室温で7時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物399mg(67%)を淡橙色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(9H,s),3.92-3.96(4H,m),3.99-4.02(1H,m),4.35-4.50(1H,m),4.94-5.13(1H,m),5.16-5.27(1H,m),6.72-6.75(1H,m),7.34-7.47(6H,m),7.65-7.70(4H,m),8.00-8.04(1H,m),8.16(1H,s).
4-(3-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-2-フルオロプロピル)-6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(564mg,1.15mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液,1.5ml,1.50mmol)を加えて室温で24時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物232mg(80%)を黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.05(1H,t,J=7.1Hz),3.63-3.93(2H,m),4.06(3H,s),4.64-5.09(3H,m),6.79(1H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,d,J=8.8Hz),8.21(1H,s).
オキザリルクロリド(0.086ml,1.01mmol)をジクロロメタン(4ml)に溶解し、この溶液に-78℃に冷却下、ジメチルスルホキシド(0.143ml,2.02mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液を滴下し、同温度で40分間撹拌した。反応液に4-(2-フルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(232mg,0.917mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液を滴下し、同温度で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(0.703ml,5.04mmol)を加えて30分間撹拌した。反応液を0℃に昇温して1時間撹拌した後に水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物粗生成物323mgを黄色油状物として得た。
2-フルオロ-3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロパナール粗生成物(323mg)、6-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(参考例6;227mg,0.917mmol)をジクロロメタン(30ml)、N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)の混合溶液に溶解した。この溶液に、室温で酢酸(0.105ml,1.834mmol)、無水硫酸ナトリウム(450mg)を加えて12時間撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(389mg,1.834mmol)を加えて4時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にクロロホルム/メタノール/水(7:3:1)下層溶媒を加え、氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とした。混合物をクロロホルム/メタノール/水(7:3:1)を分液した下層溶媒で抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)及び分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム/メタノール=20:1)で精製して、標記化合物180mg(41%)を薄橙色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.28-2.36(1H,m),2.38-2.47(1H,m),2.68-2.75(1H,m),2.86-3.01(2H,m),3.43-3.56(2H,m),3.88-3.96(1H,m),3.97(3H,d,J=6.3Hz),4.35-4.49(1H,m),4.53(2H,s),4.78-4.89(1H,m),4.90-5.11(1H,m),6.86(1H,d,J=8.5Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.43(1H,d,J=2.4Hz),8.14(2H,s),10.71(1H.s).
MS(ESI)m/z:483(M+H)+.
7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オン(WO2009/1126を参考に合成;1.50g,8.50mmol)、tert-ブチル(2-フルオロ-3-ヨードプロポキシ)ジフェニルシラン(参考例29;5.64mmol,12.75mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(60ml)に溶解した。この溶液に、炭酸セシウム(3.88g,11.90mmol)を加えて室温下16時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物690mg(17%)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(9H,s),3.86(3H,s),3.91-4.10(2H,m),4.57-4.69(2H,m),4.87-5.01(1H,m),6.92-6.96(1H,m),6.98(1H,brs),7.38-7.48(6H,m),7.67-7.73(4H,m),7.78(1H,d,J=8.8Hz),8.14(1H,s).
1-(3-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-2-フルオロプロピル)-7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オン(690mg,1.41mmol)をテトラヒドロフラン(7ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液,1.83ml,1.83mmol)を加え室温で5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記化合物348mg(98%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.24(1H,t,J=7.1Hz),3.67-3.84(2H,m),3.93(3H,s),4.57(1H,d,J=4.6Hz),4.62(1H,d,J=5.0Hz),4.88-5.07(1H,m),6.96-7.01(2H,m),7.80-7.84(1H,m),8.18(1H,s).
オキザリルクロリド(0.055ml,0.655mmol)をジクロロメタン(3ml)に溶解した。この溶液に、-78℃冷却下、ジメチルスルホキシド(0.093ml,1.309mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液を滴下し、同温度で50分間撹拌した。反応液に1-(2-フルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オン(150mg,0.595mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を滴下し、同温度で50分間撹拌した後、トリエチルアミン(0.456ml,3.273mmol)を加えて1時間撹拌した。反応液を0℃に昇温して1時間撹拌した後に水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物粗生成物196mgを黄色油状物として得た。
2-フルオロ-3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロパノール粗生成物(196mg)、6-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(参考例6;147mg,0.595mmol)をジクロロメタン(20ml)、N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)の混合溶液に溶解した。この溶液に、室温で酢酸(0.068ml,1.190mmol)、無水硫酸ナトリウム(300mg)を加えて14時間撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(252mg,1.190mmol)を加えて4時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にクロロホルム/メタノール/水(7:3:1)下層溶媒を加えた後、氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とした。混合物をクロロホルム/メタノール/水(7:3:1)下層溶媒で抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)及び分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム/メタノール=20:1)で精製して、標記化合物50mg(18%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.31-2.35(1H,m),2.36-2.40(1H,m),2.70-2.79(1H,m),2.85-3.07(2H,m),3.43-3.59(2H,m),3.87(3H,s),3.89-3.96(1H,m),4.34-4.48(1H,m),4.54(2H,s),4.61-4.75(1H,m),4.78-4.99(1H,m),6.94(1H,d,J=8.5Hz),6.99-7.03(2H,m),7.10(1H,s),7.43-7.46(1H,m),7.76(1H,d,J=9.0Hz),8.07(1H,s),10.71(1H,s).
MS(ESI)m/z:482(M+H)+.
2-フルオロ-3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロパノール粗生成物(参考例35;300mg)、6-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(参考例19;97mg,0.391mmol)をジクロロメタン(15ml)、N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)の混合溶液に溶解した。この溶液に、室温で酢酸(0.045ml,0.782mmol)、無水硫酸ナトリウム(200mg)を加えて12時間撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(166mg,0.782mmol)を加えて5時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にクロロホルム/メタノール/水(7:3:1)下層溶媒を加え、氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とした。混合物をクロロホルム/メタノール/水(7:3:1)下層溶媒で抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)及び分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム/メタノール=20:1)で精製して、標記化合物63mg(33%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.41(1H,t,J=3.7Hz),2.45(1H,t,J=3.7Hz),2.77-2.86(1H,m),2.86-3.03(2H,m),3.44-3.52(1H,m),3.73-3.80(1H,m),3.87(3H,s),4.01-4.08(1H,m),4.34-4.50(1H,m),4.61(2H,s),4.63-4.74(1H,m),4.80-5.00(1H,m),7.01(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.10(1H,d,J=2.3Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),7.76(1H,d,J=8.7Hz),7.83(1H,d,J=8.7Hz),8.07(1H,s),11.17(1H,s).
MS(ESI)m/z:483(M+H)+.
6-ブロモ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(13g,57mmol)の1,2-ジクロロエタン(350ml)懸濁液を氷水浴で冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(119ml),ヨウ化ナトリウム(10.25g,68.4mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(43.3ml,570mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。冷却後、反応液をジクロロメタンで希釈して冷水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し標記化合物13.6g(88%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 3.42(3H,s),4.63(2H,s),5.29(2H,s),6.87(1H,d,J=8.3Hz),7.15(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.43(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z:273(M+H)+.
[(3R)-5-オキソピロリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(WO2004/22536を参考に合成;200mg,0.999mmol)、6-ブロモ-4-(メトキシメチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(272mg,0.999mmol)、炭酸カリウム(415mg,3.0mmol)、ヨウ化銅(I)(190mg,0.999mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.107ml,0.999mmol)およびトルエン(4ml)の混合物を窒素ガス気流下100℃で終夜撹拌した。冷却後、反応液にジクロロメタンを加えて不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物375mg(96%)を無色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.48(1H,dd,J=17.4,4.6Hz),2.97(1H,dd,J=17.4,8.3Hz),3.42(3H,s),3.69(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),4.10-4.17(1H,m),4.43(1H,brs),4.64(2H,s),4.85(1H,brs),5.32(2H,dd,J=12.8,10.6Hz),6.99(1H,dJ=9.2Hz),7.12(1H,dd,J=8.7,2.8),7.64(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
{(3R)-1-[4-(メトキシメチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]-5-オキソピロリジン-3-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(120mg,0.31mmol)のメタノール(2ml)溶液を氷水浴で冷却し、塩化リチウム(80mg,0.92mml)、濃硫酸(0.5ml)を加えた後、80℃で2時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物58mg(75%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.81(2H,brs),2.14(1H,dd,J=16.5,4.1Hz),2.66(1H,dd,J=16.5,7.3Hz),3.33(1H,dd,J=9.6,3.7Hz),3.55-3.62(1H,m),3.86(1H,dd,J=9.6,6.0Hz),4.51(2H,s),6.90(1H,dd,J=8.7Hz),6.97-7.00(1H,m),7.39(1H,d,J=2.3Hz),10.69(1H,brs).
MS(ESI)m/z:248(M+H)+.
6-[(4R)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(23.9mg,0.0967mmol)および3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロパナール(参考例8;22.4mg,0.0967mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)に溶解した。この溶液に硫酸ナトリウム(100mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(30.7mg,0.145mmol)を加えて室温で2日間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離し、有機層を水(4×)、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物18.4mg(41%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.81(1H,brs),1.95-2.0(2H,m),2.61(1H,dd,J=17.5,4.9Hz),2.65-2.76(2H,m),2.95(1H,dd,J=17.5,7.7),3.54-3.60(1H,m),3.64(1H,dd,J=9.7,4.0Hz),3.98(3H,s),3.99(1H,dd,J=9.7,6.9Hz),4.32(2H,td,J=13.9,7.1),4.55(2H,s),6.73(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),6.84(1H,d,J=2.3),6.90-6.93(2H,m),7.79(1H,d,J=9.2Hz),7.86(1H,d,J=2.3Hz),8.12(1H,s),9.50(1H,s).
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
6-[(4R)-4-{[3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロピル]アミノ}-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(2.86g,6.17mmol)をジクロロメタン(50ml)、エタノール(2ml)に溶解した。この溶液に、氷水浴で冷却下、4N塩化水素/ジオキサン溶液(1.59ml,6.37mmol)を加えた。析出した不溶物をろ取し乾燥した。得られた残留物をエタノール(20ml)に懸濁して50℃で20分間撹拌した。懸濁液を氷水浴で冷却後、不溶物をろ取し、70℃で終夜減圧乾燥することにより標記化合物2.36g(74%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.98-2.09(2H,m),2.78(1H,dd,J=17.7,3.4Hz),2.95(1H,dd,J=17.9,8.3Hz),3.11(2H,brs),3.91-4.04(5H,m),4.13(1H,dd,J=10.8,7.1Hz),4.31(2H,t,J=7.1Hz),4.53(2H,s),6.94-7.09(4H,m),7.39(1H,d,J=2.8Hz),7.76(1H,d,J=8.7Hz),8.05(1H,s),9.38(2H,d,J=41.7Hz),10.78(1H,s).
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
6-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(参考例19;67mg,0.250mmol)および4-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)ブタナール(参考例3;58mg,0.250mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)に溶解した。この溶液に、硫酸ナトリウム(800mg)を加えて室温で8時間撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(80mg,0.375mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて10分間撹拌した。有機層を分離し、水(3×)および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物93mg(76%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66-1.75(2H,m),1.80-1.91(2H,m),2.55(1H,dd,J=17.5,3.7Hz),2.74-2.88(4H,m),2.94(1H,s),3.49-3.51(1H,m),3.86(3H,s),3.90-3.95(1H,m),4.00(1H,dd,J=11.5,3.4Hz),4.18-4.24(2H,m),4.52(2H,dd,J=35.5,15.5Hz),6.72(1H,d,J=2.3Hz),6.86(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.04(1H,d,J=8.6Hz),7.74(1H,d,J=9.2Hz),7.80-7.84(1H,m),8.05(1H,s).
MS(ESI)m/z:479(M+H)+.
[(3R)-5-オキソピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(WO2004/22536を参考に合成;1.5g,7.49mmol)、6-ブロモ-4-(メトキシメチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(参考例36;2.04g,7.49mmol)、炭酸カリウム(3.11g、22.5mmol)、ヨウ化銅(I)(1.43g,7.49mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.80ml,7.49mmol)およびトルエン(95ml)の混合物を窒素ガス気流下100℃で終夜撹拌した。冷却後、反応液にジクロロメタンを加えて不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標記化合物1.79g(61%)を無色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.48(1H,dd,J=17.4,4.6Hz),2.96(1H,dd,J=17.4,7.8Hz),3.42(3H,s),3.69(1H,dd,J=10.1,3.7Hz),4.09-4.18(1H,m),4.43(1H,brs),4.62(2H,s),4.88(1H,brs),5.32(2H,dd,J=12.8,10.6Hz),6.98(1H,d,J=8.7Hz),7.12(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.64(1H,d,J=2.8Hz).
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
{(3S)-1-[4-(メトキシメチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]-5-オキソピロリジン-3-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.79g,4.57mmol)のテトラヒドロフラン(24ml)溶液に6N塩酸(11.9ml)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物337mg(30%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.82(2H,brs),2.14(1H,dd,J=16.7,4.4Hz),2.66(1H,dd,J=16.5,7.4Hz),3.33-3.38(1H,m),3.55-3.61(1H,m),3.86(1H,dd,J=9.6,6.0Hz),4.51(2H,s),6.88-6.93(1H,m),6.98(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.39(1H,d,J=2.3Hz),10.66(1H,brs).
MS(ESI)m/z:248(M+H)+.
6-[(4S)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(330mg,1.21mmol)および3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロパナール(参考例8;281mg,1.21mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8.8ml)に溶解した。この溶液に硫酸ナトリウム(1.4g)を加え、室温で5.5時間撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(386mg,1.82mmol)を加えて室温で2日間撹拌した。反応終了後、反応液にジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分離した。有機層を水(3×)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物324mg(58%)を淡褐色泡状結晶として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.96-2.01(2H,m),2.58(1H,dd,J=17.2,5.2Hz),2.64-2.76(2H,m),2.94(1H,dd,J=17.2,7.5Hz),3.55-3.60(1H,m),3.63(1H,dd,J=9.7,4.6Hz),3.91(3H,s),4.00(1H,dd,J=9.7,6.9Hz),4.32(2H,td,J=14.2,7.3Hz),4.57(2H,s),6.77(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),6.85(1H,d,J=2.9Hz),6.92-6.94(2H,m),7.78-7.83(2H,m),8.12(1H,s),8.90(1H,s).
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
6-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(参考例6;159mg,0.643mmol)および3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロパナール(WO2008/9700を参考に合成;150mg,0.643mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解した。この溶液に硫酸ナトリウム(1.0g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(164mg,0.772mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、有機層を分離した。有機層を、飽和食塩水、水(3×)および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物219mg(73%)を無色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66(1H,brs),2.02-2.09(2H,m),2.57(1H,dd,J=17.0,5.0Hz),2.63-2.76(2H,m),2.93(1H,dd,J=17.4,7.3Hz),3.53-3.64(2H,m),3.96-4.03(4H,m),4.53(2H,t,J=6.7Hz),4.57(2H,s),6.73-6.77(2H,m),6.93(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,d,J=2.3Hz),8.03(1H,d,J=8.7Hz),8.16(1H,s),9.07(1H,s).
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(600mg,3.39mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解した。この溶液を氷水浴で冷却し、水素化リチウム(純度90%,35.9mg,4.06mmol)を加えて室温で40分撹拌した。再度、反応液を氷水浴で冷却し、ベンジル4-ブロモブチルエーテル(0.774ml,4.06mmol)、ヨウ化ナトリウム (609mg,4.06mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水(2×)、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標記化合物 847mg(74%)を淡黄色シロップとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.71-1.78(2H,m),1.88-1.95(2H,m),3.53(2H,t,J=6.4Hz),3.99(3H,s),4.44-4.51(4H,m),6.72(1H,d,J=8.7Hz),7.27-7.35(5H,m),8.01(1H,d,J=8.7Hz),8.16(1H,s).
MS(ESI)m/z:340(M+H)+.
4-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(847mg,2.5mmol)の酢酸エチル(20ml)溶液に、20%水酸化パラジウム(400mg)を加え、室温で90分間接触水素添加を行った。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をジクロロメタン(20ml)に溶解し、二酸化マンガン(1.09g,12.5mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。二酸化マンガンをろ去後、ろ液の溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物548mg(88%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.64-1.73(2H,m),1.77-1.82(1H,m),1.87-1.94(2H,m),3.69-3.76(2H,m),4.04(3H,s),4.48(2H,t,J=7.3Hz),6.73(1H,d,J=8.7Hz),8.02(1H,d,J=8.7Hz),8.16(1H,s).
MS(FAB)m/z:250(M+H)+.
塩化オキザリル(0.155ml,1.81mmol)のジクロロメタン(1.5ml)溶液を-78℃に冷却し、アルゴン気流下、ジメチルスルホキシド(0.128ml,1.81mmol)のジクロロメタン(1.5ml)溶液を滴下し、混合物を同温度で15分撹拌した。反応液に4-(4-ヒドロキシブチル)-6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(150mg,0.60mmol)のジクロロメタン(1.5ml)溶液を滴下して同温度で更に1.5時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(0.503ml,3.61mmol)を加え、室温まで昇温して飽和塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物の粗生成物148mg(100%)を黄色固体として得た。これを精製することなく次反応に使用した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.56-2.61(2H,m),3.06-3.13(2H,m),4.04(3H,s),4.47(2H,t,J=7.1Hz),6.73(1H,d,J=8.7Hz),8.01(1H,d,J=8.7Hz),8.14(1H,s),9.79(1H,s).
MS(ESI)m/z:248(M+H)+.
6-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(参考例6;148mg,0.60mmol)および4-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)ブタナール(148mg,0.60mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した。この溶液に硫酸ナトリウム(1.0g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(508mg,2.40mmol)を加えて室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、有機層を分離し、飽和食塩水、水(3×)および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物53mg(18%)を淡黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.58-1.65(3H,m),1.83-1.90(2H,m),2.59(1H,dd,J=17.4,4.6Hz),2.66-2.78(2H,m),2.96(1H,dd,J=17.4,7.3Hz),3.53-3.63(2H,m),3.96-4.05(4H,m),4.44(2H,t,J=7.3Hz),4.54(2H,s),6.67-6.75(2H,m),6.89(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.86(1H,s),8.01(1H,d,J=8.7Hz),8.15(1H,s),9.60-9.79(1H,m).
MS(ESI)m/z:479(M+H)+.
窒素ガス雰囲気下、0℃でクロロメチルメチルエーテル(6.23ml,82.1mmol)を(4S)-4-(ヒドロキシメチル)-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オン(12.0g,54.7mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(28.6ml,164mmol)のジクロロメタン(120ml)溶液に加えた。室温まで昇温しながら14時間撹拌した後、反応液に氷片を加えて撹拌した。反応液をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物12.5g(87%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.52(3H,d,J=7.1Hz),2.20(1H,m),2.52-2.63(2H,m)2.79(1H,dd,J=4.4,9.8Hz),3.20(3H,s),3.27(1H,dd,J=7.3,9.5Hz),3.37(1H,dd,J=5.4,9.5Hz),3.43(1H,m),4.45(1H,d,J=6.6Hz),4.49(1H,d,J=6.6Hz),5.50(1H,q,J=7.1Hz),7.23-7.34(5H,m).
MS(ESI)m/z:264(M+H)+.
窒素ガス雰囲気下、-78℃で金属ナトリウム(3.93g,171mmol)を液体アンモニア(約90ml)に15分間かけて加え、さらに同温度で15分間撹拌した。この反応液に同温度で(4S)-4-[(メトキシメトキシ)メチル]-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オン(9.00g,34.2mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)/tert-ブチルアルコール(5ml)溶液を10分間かけて加え、15分間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム(18.0g)を加え、反応液の色が暗青色から無色に変化したら室温まで徐々に昇温してアンモニアを蒸発させた。残留物に水を加えて不溶物を溶解した後にジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して標記化合物5.44g(100%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.15(1H,dd,J=6.9,16.9Hz),2.46(1H,dd,J=9.2,16.9Hz),2.78(1H,m),3.23(1H,dd,J=5.5,9.6Hz),3.36(3H,s),3.50-3.58(3H,m),4.63(2H,s),6.09(1H,br).
MS(ESI)m/z:160(M+H)+.
ヨウ化銅(1.50g,7.85mmol)を(4S)-4-[(メトキシメトキシ)メチル]ピロリジン-2-オン(3.00g,18.8mmol)と6-ブロモ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(3.58g,15.7mmol)とN,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.84ml,7.85mmol)および炭酸カリウム(6.51g,47.1mmol)のトルエン(60ml)懸濁液に室温で加え、混合物を100℃に加熱した。同温度で42時間撹拌した後、ジクロロメタン(100ml)とメタノール(10ml)を加えて反応液を希釈して不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物1.92g(40%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.29(1H,dd,J=6.0,16.0Hz),2.59-2.75(2H,m),3.26(3H,s),3.48-3.57(3H,m),3.87(1H,dd,J=7.8,9.6Hz),4.53(2H,s),4.59(2H,s),6.92(1H,d,J=8.7Hz),7.03(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.41(1H,d,J=2.8Hz),10.7(1H,brs).
MS(ESI)m/z:307(M+H)+.
6-{(4S)-4-[(メトキシメトキシ)メチル]-2-オキソピロリジン-1-イル}-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(1.49g,4.86mmol)のメタノール(10ml)/テトラヒドロフラン(10ml)溶液に4N塩酸(2ml)を室温で加えた後、混合物を60℃に加熱して18時間撹拌した。反応液をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた固体にジクロロメタン/メタノール混合溶媒(10:1)を加えてスラリー状とし、固体をろ取することで、標記化合物1.14g(90%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.27(1H,dd,J=6.1,15.9Hz),2.51(1H,m),2.57(1H,dd,J=9.0,15.9Hz),3.38-3.47(2H,m),3.54(1H,dd,J=5.1,9.8Hz),3.82(1H,dd,J=7.8,9.8Hz),4.53(2H,s),4.85(1H,br),6.91(1H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.40(1H,d,J=2.5Hz),10.7(1H,br).
MS(ESI)m/z:263(M+H)+.
6-[(4S)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(420mg,1.60mmol)のピリジン(5ml)溶液に塩化p-トルエンスルホニル(611mg,3.20mmol)を室温で加え、混合物を24時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解後、1N塩酸で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した後、有機層を水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた褐色個体をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(208mg,3.20mmol)を加えて80℃で2時間撹拌した。反応液に水を加えた後、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物にジクロロメタンを加えてスラリー状とし、固体をろ取して標記化合物300mgを淡黄色固体として得た。ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、標記化合物132mgを淡黄色固体として得た。合計収量432mg(94%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.41(1H,q,J=10.5Hz),2.71-2.78(2H,m),3.50(1H,dd,J=6.4,12.4Hz),3.56(1H,dd,J=5.5,12.4Hz),3.64(1H,dd,J=5.5,10.1Hz),3.98(1H,dd,J=7.8,10.1Hz),4.84(2H,s),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.05(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),7.31(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z:288(M+H)+.
10%パラジウム炭素触媒(53%含水,100mg)を6-[(4S)-4-(アジドメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(430mg,1.50mmol)のメタノール(40ml)/テトラヒドロフラン(40ml)溶液に室温で加え、水素雰囲気下、混合物を同温度で2時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル,ジクロロメタン/メタノール)で精製して標記化合物336mg(86%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.29(1H,dd,J=6.4,16.0Hz),2.37(1H,m),2.52-2.65(3H,m),3.55(1H,dd,J=5.5,9.6Hz),3.81(1H,dd,J=7.8,9.6Hz),4.52(2H,s),6.92(1H,d,J=8.7Hz),7.02(1H,dd,2.7,8.7Hz),7.43(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:262(M+H)+.
窒素ガス雰囲気下、(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)アセトアルデヒド(WO2009/1126を参考に合成;167mg,0.765mmol)と6-[(4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(200mg,0.765mmol)のジクロロメタン(3ml)/N,N-ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に室温で無水硫酸ナトリウム(1.4g)を加え、同温度で2時間撹拌した。反応液にジクロロメタン(3ml)を追加し、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(243mg,1.15mmol)を加え、同温度で15時間撹拌した。反応液に水(10ml)を加え、不溶物を溶解させた後に、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、乾燥剤をろ去、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して標記化合物321mg(90%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.47(1H,dd,J=6.6,16.6Hz),2.54(1H,m),2.73(1H,dd,J=7.6,11.8Hz),2.79-2.85(2H,m),2.96-3.08(2H,m),3.55(1H,dd,J=5.7,9.8Hz),3.82(1H,m),3.89(3H,s),4.32(2H,t,J=6.6Hz),4.51(2H,s),6.67(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),6.82(1H,d,J=2.5Hz),6.84(1H,d,J=8.8Hz),6.89(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.74(1H,d,J=8.8Hz),7.88(1H,d,J=2.5Hz),8.08(1H,s),10.2(1H,br).
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
実施例16と同様の方法により、3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロパナール(参考例8;51.0mg,0.219mmol)と6-[(4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(参考例49;52.0mg,0.199mmol)から標記化合物33.0mg(35%)を乳白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.93-2.00(2H,m),2.52(1H,dd,J=6.4,17.1Hz),2.60-2.75(4H,m),2.80(1H,dd,J=6.1,11.5Hz),2.88(1H,dd,J=8.3,17.1Hz),3.68(1H,dd,J=5.4,9.8Hz),3.90(3H,s),3.95(1H,dd,J=7.8,9.8Hz),4.30(2H,t,J=7.1Hz),4.54(2H,s),6.78(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.84(1H,d,J=2.5Hz),6.88(1H,d,J=8.8Hz),6.91(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.78(1H,d,J=8.8Hz),7.88(1H,d,J=2.4Hz),8.11(1H,s).
MS(ESI)m/z:478(M+H)+.
実施例16と同様の方法により、(3-メトキシ-6-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-5(6H)-イル)アセトアルデヒド(WO2008/9700を参考に合成;55mg,0.249mmol)と6-[(4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(参考例49;65mg,0.249mmol)から標記化合物91mg(79%)を乳白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.23(1H,dd,J=5.5,16.0Hz),2.46-2.57(2H,m),2.67(2H,brm),2.86(2H,brm),3.48(1H,dd,J=5.1,9.6Hz),3.76(1H,dd,J=9.2,9.6Hz),4.03(3H,s),4.41(2H,t,J=6.9Hz),4.54(2H,s),6.71(1H,d,J=9.6Hz),6.92(1H,d,J=8.7Hz),6.97(1H,dd,J=1.9,8.7Hz),7.40(1H,d,J=1.9Hz),7.93(1H,d,J=9.6Hz),8.20(1H,s),10.7(1H,brs).
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
(4S)-4-[(メトキシメトキシ)メチル]ピロリジン-2-オン(参考例45;2.209g,13.87mmol)、[(6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ]酢酸エチルエステル(WO2004/2992を参考に合成;4.653g,15.25mmol)、酢酸パラジウム(623mg,2.77mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(1.727g,2.77mmol)、リン酸カリウム(5.89g,27.7mmol)および1,4-ジオキサン(28ml)の混合物を窒素ガス気流下80℃で8時間加熱撹拌した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、水(3×)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製して標記化合物3.84g(72%)を赤褐色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.56(1H,dd,J=16.3,5.7Hz),2.73-2.84(2H,m),3.37(3H,s),3.59-3.61(2H,m),3.89(1H,dd,J=11.7,6.0Hz),4.19(1H,dd,J=11.5,8.3Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.64(2H,s),4.75(2H,s),7.51(1H,d,J=8.7Hz),8.68(1H,d,J=9.2Hz).
MS(ESI)m/z:384(M+H)+.
[(6-{(4S)-4-[(メトキシメトキシ)メチル]-2-オキソピロリジン-1-イル}-2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ]酢酸エチルエステル(3.84g,10.0mmol)、鉄粉(5.90g,100mmol)、および酢酸(100ml)の混合物を60℃で8時間加熱撹拌した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル、水を加えて再びろ過して不溶物を除去した。ろ液から有機層を分離し、水、及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し標記化合物2.21g(72%)を黄色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.51(1H,dd,J=16.3,5.7Hz),2.70-2.82(2H,m),3.38(3H,s),3.55-3.63(2H,m),3.82(1H,dd,J=11.5,5.5Hz),4.11-4.14(1H,m),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.64(2H,s),4.65(2H,s),7.29(1H,d,J=9.2Hz),7.87(1H,brs),8.04(1H,d,J=8.7Hz).
6-{(4S)-4-[(メトキシメトキシ)メチル]-2-オキソピロリジン-1-イル}-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(2.21g,7.20mmol)のメタノール(25ml)/テトラヒドロフラン(25ml)溶液に4N塩酸(2.5ml)を室温で加えた後、混合物を60℃に加熱して16時間加熱撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルム/メタノール混合溶媒(9:1)で抽出した(3×)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。標記化合物の粗生成物1.76g(93%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=9/1)δ:2.47(1H,dd,J=6.4,17.0Hz),2.62(1H,m),2.75(1H,dd,J=8.9,17.2Hz),3.57-3.68(2H,m),3.88(1H,dd,J=5.5,11.5Hz),4.10(1H,dd,J=8.0,11.2Hz),4.62(2H,s),7.28(1H,d,J=8.7Hz),7.92(1H,d,J=8.7Hz).
6-[(4S)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(518mg,1.97mmol)、トリエチルアミン(0.649ml,3.94mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル(0.229ml,2.96mmol)を加えて徐々に室温に戻しながら6.5時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン(0.275ml,1.97mmol)、及び塩化メタンスルホニル(0.229ml,2.96mmol)を追加し、さらに1時間撹拌した後、反応液をジクロロメタンにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた薄橙色個体をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(261mg,3.94mmol)を加え、65℃で11時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記化合物441mg(78%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.47(1H,dd,J=6.4,17.0Hz),2.67(1H,m),2.81(1H,dd,J=8.9,17.2Hz),3.43-3.53(2H,m),3.79(1H,dd,J=5.7,11.7Hz),4.13(1H,dd,J=7.8,11.5Hz),4.64(2H,s),7.29(1H,d,J=8.7Hz),7.97(1H,brs),8.01(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z:289(M+H)+.
10%パラジウム炭素触媒(約50%含水,360mg)を6-[(4S)-4-(アジドメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(688mg,2.39mmol)のメタノール(20ml)溶液に室温で加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ去してメタノールで洗浄した後、ろ液と洗液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/トリエチルアミン)により精製して標記化合物328mg(54%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.31-2.41(2H,m),2.56-2.66(3H,m).3.29(1H,brs),3.66(1H,dd,J=11.2,5.4),3.97(1H,dd,J=10.9,7.4Hz),4.58(2H,s),7.36(1H,d,J=8.59Hz),7.80(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:263(M+H)+.
実施例16と同様の方法により、(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)アセトアルデヒド(WO2009/1126を参考に合成;67mg,0.305mmol)と6-[(4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(80mg,0.305mmol)から標記化合物69mg(49%)を乳白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.34(1H,dd,J=6.4,16.5Hz),2.45(1H,m),2.58-2.66(3H,m),2.82(2H,t,J=7.3Hz),3.65(1H,dd,J=5.5,11.0Hz),3.90(3H,s),3.99(1H,dd,J=7.8,11.0Hz),4.28(2H,t,J=6.9Hz),4.60(2H,s),6.90(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),7.08(1H,d,J=2.3Hz),7.38(1H,d,J=8.7Hz),7.74(1H,d,J=8.7Hz),7.81(1H,d,J=8.7Hz),8.03(1H,s),11.1(1H,brs).
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
実施例16と同様の方法により、(7-フルオロ-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアルデヒド粗生成物(WO2007/138974を参考に合成;75mg,約0.253mmol)と6-[(4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(参考例54;66mg,0.253mmol)から標記化合物74mg(65%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.32(1H,dd,J=6.6,16.7Hz),2.45(1H,m),2.57-2.64(3H,m),2.77(2H,t,J=7.1Hz),3.62(1H,dd,J=6.0,11.0Hz),3.97(1H,dd,J=7.8,11.0Hz),4.25(2H,t,J=6.9Hz),4.61(2H,s),6.82(1H,d,J=9.6Hz),7.39(1H,d,J=8.7Hz),7.81(1H,d,J=8.7Hz),7.94(1H,d,J=9.6Hz),8.12(1H,dd,J=2.1,11.4Hz),8.54(1H,d,J=2.3Hz),11.1(1H,brs).
MS(ESI)m/z:453(M+H)+.
実施例16と同様の方法により、3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロパナール(WO2008/9700を参考に合成;67mg,0.286mmol)と6-[(4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(参考例54;75mg,0.286mmol)から標記化合物45mg(33%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 1.63(2H,brs),2.02-2.10(2H,m),2.37(1H,dd,J=16.9,7.2Hz),2.44-2.55(1H,m),2.61(1H,t,J=10.0Hz),2.68-2.81(2H,m),3.65(1H,dd,J=10.9,6.3Hz),3.99-4.05(4H,m),4.55(2H,t,J=6.9Hz),4.63(2H,s),6.74(1H,d,J=8.6Hz),7.25-7.28(1H,m),7.99(1H,d,J=8.6Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.19(1H,s).
MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(1.00g,5.64mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、氷冷下、臭化リチウム(514mg,5.92mmol)、続いて水素化ナトリウム(55%,油性,258mg,5.92mmol)を加え、混合物を室温にて1時間攪拌した。反応液を再度氷冷し、臭化アリル(0.537ml,6.20mmol)を加え、徐々に室温にしつつ3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物1.20g(98%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.03(3H,s),5.05(2H,dt,J=5.9,1.3Hz),5.23(1H,dd,J=10.0,1.2Hz),5.30(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),6.00(1H,m),6.73(1H,d,J=8.5Hz),8.02(1H,d,J=8.5Hz),8.23(1H,s).
MS(ESI)m/z:218(M+H)+.
6-メトキシ-4-(2-プロペン-1-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(1.20g,5.54mmol)をテトラヒドロフラン/水/アセトン(2:1:2)の混合溶媒(25ml)に溶解し、この溶液に、氷冷下、N-メチルモルホリンオキシド(1.50g,11.08mmol)を加え、続いて四酸化オスミウムの4%水溶液(0.70ml、0.11mmol)を加えた。反応液を室温に昇温させながら24時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物1.34g(96%)を灰褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.00-3.08(1H,m),3.40(1H,d,J=6.6Hz),3.53-3.69(2H,m),4.05(3H,s),4.13-4.21(1H,m),4.59-4.74(2H,m),6.81(1H,d,J=8.8Hz),8.08(1H,d,J=8.8Hz),8.23(1H,s).
4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(1.34g,5.32mmol)をジクロロメタン(30ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下、tert-ブチルジメチルシリルクロライド(882mg,5.85mmol)、トリエチルアミン(0.96ml,6.92mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(130mg,1.06mmol)を加え、反応液を室温に昇温させながら15時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物1.35g(70%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.09-0.11(6H,m),0.92(9H,s),2.98(1H,d,J=7.6Hz),3.78(2H,d,J=4.4Hz),4.02(3H,s),4.11-4.21(1H,m),4.52-4.57(1H,m),4.74-4.82(1H,m),6.75(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,d,J=8.5Hz),8.19(1H,s).
4-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(1.35g,3.70mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に、氷冷下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.93ml,11.10mmol)、クロロメチルメチルエーテル(0.56ml,7.40mmol)を加えて24時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物1.02g(67%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(6H,s),0.86(9H,s),3.07(3H,s),3.70-3.85(2H,m),4.04(3H,s),4.25-4.32(1H,m),4.45(1H,dd,J=12.9,5.4Hz),4.51(1H,d,J=6.8Hz),4.63(1H,d,J=6.8Hz),4.77(1H,dd,J=12.9,8.1Hz),6.71-6.75(1H,m),8.01(1H,d,J=8.8Hz),8.16(1H,s).
4-[3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(メトキシメトキシ)プロピル]-6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(1.02g,2.48mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1Mテトラヒドロフラン溶液(3.22ml,3.22mmol)を加えて15時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物637mg(87%)を橙色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.37(3H,s),3.40-3.44(1H,m),3.49-3.56(1H,m),3.66-3.74(1H,m),4.06(3H,s),4.11-4.18(1H,m),4.55-4.73(2H,m),4.73-4.81(2H,m),6.78(1H,d,J=8.5Hz),8.05(1H,d,J=8.5Hz),8.20(1H,s).
オキザリルクロライド(0.022ml,0.260mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、この溶液に-78℃でジメチルスルホキシド(0.037ml,0.521mmol)のジクロロメタン(0.5ml)溶液を加えて30分間撹拌した。-78℃のまま、反応液に4-[3-ヒドロキシ-2-(メトキシメトキシ)プロピル]-6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(64mg,0.217mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液を加えて1時間撹拌した。-78℃のまま、反応液に」トリエチルアミン(0.181ml,1.302mmol)を加え、30分間撹拌した。反応液を0℃に昇温して1時間撹拌した後に、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物67mg(定量的)を黄橙色油状物として得た。これは精製することなく次の反応に用いた。
2-(メトキシメトキシ)-3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロパナール(0.217mmolとして)、6-[(4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(参考例54;57mg,0.217mmol)をジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:1)の混合溶媒(6ml)に溶解した。この溶液に酢酸(0.025ml,0.434mmol)、無水硫酸ナトリウム(100mg)を加えて室温で14時間撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(92mg,0.434mmol)を加えて8時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にクロロホルム/メタノール/水(7:3:1)下層溶媒を加え、氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、クロロホルム/メタノール/水(7:3:1)下層溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物41mg(35%)を橙色油状物として得た。
MS(EI)m/z:540(M+H)+.
6-[(4R)-4-({[2-(メトキシメトキシ)-3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロピル]アミノ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(41.3mg,0.077mmol)をメタノール/テトラヒドロフラン(1:1)の混合溶液(2ml)に溶解させた。この溶液に、氷冷下、4N塩酸水溶液(1ml)を加えて、混合物は60℃で4時間撹拌した。放冷後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をクロロホルム/メタノール/水(7:3:1)下層溶媒に溶解させ、氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性にした。この混合物をクロロホルム/メタノール/水(7:3:1)下層溶媒で抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物7mg(18%)を薄橙色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.29-2.38(2H,m),2.51-2.55(2H,m),2.55-2.68(4H,m),3.63-3.70(1H,m),3.96-4.03(4H,m),4.08-4.18(1H,m),4.21-4.30(1H,m),4.46-4.54(1H,m),4.57-4.63(2H,m),4.84-4.92(1H,m),6.83(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,d,J=7.6Hz),7.82(1H,d,J=8.8Hz),8.10-8.15(2H,m),11.11-11.19(1H,m).
MS(EI)m/z:496(M+H)+.
実施例16と同様の方法により、2-フルオロ-3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロパナール粗生成物(参考例32;293mg,約0.900mmol)と6-[(4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(参考例49;259mg,0.990mmol)から標記化合物222mg(50%)を淡赤色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.21(1H,br),2.29(1H,dd,J=5.5,16.0Hz),2.51-2.65(4H,m),2.89(1H,br),2.94(1H,br),3.54(1H,dd,J=5.0,9.6Hz),3.83(1H,dd,J=7.8,9.6Hz),3.98(3H,s),4.36-4.48(1H,m),4.53(2H,s),4.78-4.87(1H,m),4.93-5.08(1H,m),6.85(1H,d,J=8.7Hz),6.92(1H,d,J=8.7Hz),7.01(1H,m),7.40(1H,d,J=2.3Hz),8.14(1H,s),8.15(1H,d,J=8.7Hz),10.7(1H,s).
MS(ESI)m/z:497(M+H)+.
窒素ガス雰囲気下、-78℃で金属ナトリウム(920mg,40.0mmol)を液体アンモニア(約30ml)に5分間かけて加え、さらに同温度で15分間撹拌した。この反応液に同温度で(4R)-4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オン(Heterocycles,2003年,60巻,11号,2485-2498ページ、あるいはJP09136886を参考に合成;3.34g,10.0mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)/tert-ブチルアルコール(1ml)溶液を5分間かけて加え、約1時間撹拌した。塩化アンモニウム(3.21g)を加え、反応液の色が暗青色から無色に変化したら室温まで徐々に昇温してアンモニアを蒸発させた。水を加えて不溶物を溶解した後にクロロホルム-メタノール(9:1)混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物2.29g(100%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.06(6H,s),0.89(9H,s),2.14(1H,dd,J=16.7,6.4Hz),2.38(1H,dd,J=16.7,8.7Hz),2.61-2.71(1H,m),3.23(1H,dd,J=9.6,5.0Hz),3.45(1H,t,J=8.9Hz),3.55-3.64(2H,m),5.85(1H,s).
(4R)-4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピロリジン-2-オン(1.93g,8.43mmol)、[(6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ]酢酸エチルエステル(WO2004/2992を参考に合成、2.57g,8.43mmol)、炭酸カリウム(2.33g,16.9mmol)、ヨウ化銅(I)(803mg,4.21mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.449ml,4.21mmol)およびトルエン(40ml)の混合物を窒素ガス気流下100℃で8時間攪拌した。[(6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ]酢酸エチルエステル(1.29g,4.21mmol)を加えて100℃で終夜撹拌したのち、更に[(6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ]酢酸エチルエステル(1.29g,4.21mmol)、ヨウ化銅(I)(803mg,4.21mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.449ml,4.21mmol)を加えて100℃で24時間撹拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加えて不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して({6-[(4R)-4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2-ニトロピリジン-3-イル}オキシ)酢酸エチルエステル2.70g(71%)を赤褐色ガム状固体として得た。
この全量を酢酸(18ml)に溶解し、還元鉄(999mg,17.9mmol)を加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。冷却後、クロロホルム-メタノール(9:1)混合液(60ml)を加え、不溶物をろ去したのち、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して標記化合物1.93g(86%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.06(3H,s),0.88(9H,s),2.50(1H,dd,J=16.5,6.0Hz),2.55-2.62(1H,m),2.71(1H,dd,J=16.5,8.3Hz),3.65(2H,t,J=5.5Hz),3.81(1H,dd,J=11.2,5.0Hz)4.05(1H,dd,J=11.2,8.0Hz),4.64(2H,s),7.28(1H,d,J=8.7Hz),7.96(1H,s),8.03(1H,d,J=8.7Hz).
6-[(4R)-4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1.93g,5.12mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解した。この溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液;6.14ml,6.14mmol)を加えて室温で7時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルと水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物667mg(49%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.50(1H,dd,J=16.9,6.1Hz),2.61-2.69(1H,m),2.78(1H,dd,J=16.9,8.8Hz),3.70-3.77(2H,m),3.86(1H,dd,J=11.5,5.4Hz),4.10(1H,dd,J=11.5,7.9Hz),4.64(2H,s),7.29(1H,d,J=8.5Hz),7.75(1H,s),8.03(1H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:264(M+H)+.
6-[(4R)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(450mg,1.71mmol)、トリエチルアミン(0.477ml,3.42mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に氷冷下塩化メタンスルホニル(0.198ml,2.56mmol)を加え徐々に室温に戻しながら0.5時間攪拌した。トリエチルアミン(0.240ml,1.72mmol)、及び塩化メタンスルホニル(0.100ml,1.29mmol)を追加し、さらに1時間撹拌した後、反応液をジクロロメタンにて希釈し、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。
得られた薄橙色個体をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(217mg,3.34mmol)を加え65℃で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物230mg(48%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.47(1H,dd,J=16.9,6.4Hz),2.64-2.72(1H,m),2.81(1H,dd,J=16.9,8.7Hz),3.43-3.54(2H,m),3.79(1H,dd,J=11.4,6.0Hz),4.13(1H,dd,J=11.4,7.8Hz),4.64(2H,s),7.30(1H,d,J=8.7Hz),7.80(1H,s),8.01(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z:289(M+H)+.
10%パラジウム炭素触媒(約50%含水,130mg)を6-[(4R)-4-(アジドメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(230mg,0.877mmol)のメタノール-テトラヒドロフラン(5ml-2.5ml)溶液に室温で加え、水素雰囲気下、同温度で2時間撹拌した。触媒をろ去しメタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物188mg(90%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.39-2.52(2H,m),2.74-2.90(3H,m).3.76(1H,dd,J=11.4,6.0Hz),4.12(1H,dd,J=11.4,7.8Hz),4.63(2H,s),7.28(1H,d,J=8.7Hz),8.03(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z:263(M+H)+.
実施例16と同様の方法により、3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロパナール(WO2008/9700を参考に合成;90mg,0.386mmol)と6-[(4S)-4-(アミノメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(101mg,0.386mmol)から標記化合物29mg(16%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.02-2.08(2H,m),2.34-2.41(1H,m),2.43-2.52(1H,m),2.58-2.63(1H,m),2.68-2.80(4H,m),3.64(1H,dd,J=11.2,6.2Hz),3.97-4.02(1H,m),4.04(3H,s),4.55(2H,t,J=6.9Hz),4.64(2H,s),6.74(1H,d,J=8.7Hz),7.27-7.30(1H,m),7.99(1H,d,J=8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.19(1H,s).
MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(5.0g,28.22mmol)をジメチルホルムアミド(140ml)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム(1.35g,31.04mmol)を加え、室温で1時間半撹拌した。再び氷冷して、3-ニトロベンゼンスルホン酸 (S)-グリシジル(8.78g,33.86mmol)を加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物4.98g(76%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.79-2.83(2H,m),3.40-3.44(1H,m),4.05(3H,s),4.51(1H,dd,J=13.2,5.6Hz),4.76(1H,dd,J=13.2,4.9Hz),6.76(1H,d,J=8.3Hz),8.04(1H.d,J=8.8Hz),8.19(1H,s).
6-メトキシ-4-[(2R)-オキシラン-2-イルメチル]ピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(2.94g,12.60mmol)、6-[(4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(参考例54;3.30g,12.60mmol)をエタノール-水(9:1)の混合溶媒(60ml)に溶解し、封管中60℃で15時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物1.73g(28%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.30-2.36(1H,m),2.46-2.67(7H,m),3.65(1H,dd,J=10.7,5.9Hz),3.97-4.02(4H,m),4.09-4.15(1H,m),4.25(1H,dd,J=12.8,5.2Hz),4.49(1H,dd,J=12.6,7.7Hz),4.59(2H,s),4.89(1H,d,J=5.9Hz),6.83(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,d,J=8.8Hz),8.12-8.14(2H,m),11.15(1H,brs).
MS(ESI)m/z:496(M+H)+.
トリフェニルホスフィン(31.0g,118.21mmol)、イミダゾール(8.05g,118.21mmol)をジエチルエーテル-アセトニトリル(3:1)の混合溶液(400ml)に溶解し、氷冷下でヨウ素(30.0g,118.21mmol)を加えて室温で3時間撹拌した。この溶液を再び氷冷し、(4S)-(+)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(15g,98.51mmol)のジエチルエーテル-アセトニトリル(3:1)の混合溶液(100ml)を加えて室温で18時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて暫く撹拌した後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にエーテル/ヘキサンの混合溶媒を加えてトリチュレートし、不溶物をろ去した。減圧下ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物23.1g(92%)を無色透明油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36(3H,s),1.41(3H,s),2.00-2.15(2H,m),3.19-3.31(2H,m),3.58(1H,dd,J=7.8,6.4Hz),4.09(1H,dd,J=8.0,6.2Hz),4.15-4.21(1H,m).
6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(14.53g,82.00mmol)、(4S)-4-(2-ヨードエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(23.10g,90.20mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(400ml)に溶解した。この溶液に、炭酸セシウム(34.7g,106.6mmol)を加えて50℃で11時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物22.58g(90%)を黄橙色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.39(3H,s),1.97-2.15(2H,m),3.62(1H,t,J=7.4Hz),4.06(3H,s),4.10(1H,dd,J=8.1,6.1Hz),4.19-4.26(1H,m),4.47-4.53(1H,m),4.59-4.66(1H,m),6.74(1H,d,J=8.5Hz),8.02(1H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,s).
4-{2-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}-6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(41.91g,137.26mmol)をテトラヒドロフラン(1000ml)に溶解し、氷冷下で1N塩酸水溶液(250ml)を加えて、60℃で14時間撹拌した。放冷後、減圧下反応液を濃縮し、氷冷下で1N水酸化ナトリウム水溶液(300ml)を加えてアルカリ性とした。この溶液をクロロホルム/メタノール/水(7:3:1)を分液した下層溶媒で抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、標記化合物30.6g(84%)を橙色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.83-1.92(1H,m),1.95-2.08(1H,m),2.08-2.15(1H,m),3.47-3.62(3H,m),4.05(3H,s),4.12-4.16(1H,m),4.63(2H,dd,J=8.2,4.0Hz),6.79(1H,d,J=8.5Hz),8.07(1H,d,J=8.8Hz),8.21(1H,s).
4-[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]-6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(200mg,0.754mmol)をジクロロメタン(4ml)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.126ml,0.905mmol)、ジメチルアミノピリジン(18.4mg,0.151mmol)、p-トルエンスルフォニルクロライド(158mg,0.829mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物227mg(72%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.83-1.90(1H,m),2.03-2.11(1H,m),2.44(3H,s),3.66-3.74(1H,m),3.87(1H,d,J=4.1Hz),3.99(2H,d,J=5.0Hz),4.04(3H,s),4.52-4.66(2H,m),6.79(1H,d,J=8.7Hz),7.32(2H,d,J=7.8Hz),7.76(2H,d,J=8.2Hz),8.06(1H,d,J=8.7Hz),8.17(1H,s).
(2S)-2-ヒドロキシ-4-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)ブチル 4-メチルベンゼンスルフォネート(227mg,0.540mmol)をメタノール(15ml)に溶解し、室温で炭酸カリウム(90mg,0.648mmol)を加えて、17時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物83mg(62%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.91-1.99(1H,m),2.11-2.19(1H,m),2.44(1H,dd,J=5.0,2.6Hz),2.73(1H,dd,J=4.9,3.9Hz),3.02-3.07(1H,m),4.05(3H,s),4.64(2H,t,J=7.2Hz),6.74(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.17(1H,s).
6-メトキシ-4-{2-[(2S)-オキシラン-2-イル]エチル}ピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(290mg,1.17mmol)、6-[(4R)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(WO2004/22536を参考に合成した[(3R)-5-オキソピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを用い、参考例20、21、22と同様に合成;291mg,1.17mmol)をエタノール-水(9:1)の混合溶媒(12ml)に懸濁し、封管して80℃で16時間撹拌した。
反応液を減圧下に溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物233mg(40%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.68-1.77(1H,m),1.82-1.90(1H,m),1.99-2.11(1H,m),2.32-2.37(1H,m),2.51-2.62(2H,m),2.73-2.79(1H,m),3.36-3.43(1H,m),3.59-3.67(1H,m),3.71(1H,dd,J=11.0,3.7Hz),3.98-4.02(4H,m),4.29-4.36(1H,m),4.45-4.52(1H,m),4.60(2H,s),4.70(1H,d,J=4.6Hz),6.84(1H,d,J=8.7Hz),7.38(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,d,J=8.7Hz),8.11(1H,s),8.13(1H,d,J=8.3Hz),11.15(1H,brs).
MS(ESI)m/z:496(M+H)+.
6-メトキシ-4-{2-[(2S)-オキシラン-2-イル]エチル}ピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(参考例72;290mg,1.17mmol)、6-[(4S)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(参考例22;291mg,1.17mmol)をエタノール-水(9:1)の混合溶媒(12ml)に懸濁し、封管して80℃で16時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物182mg(31%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.66-1.75(1H,m),1.83-1.91(1H,m),2.01-2.10(1H,m),2.30-2.35(1H,m),2.51-2.57(2H,m),2.75-2.81(1H,m),3.36-3.43(1H,m),3.59-3.66(1H,m),3.71(1H,dd,J=11.2,3.4Hz),3.94-4.00(4H,m),4.28-4.35(1H,m),4.45-4.52(1H,m),4.59(2H,s),4.70(1H,d,J=5.0Hz),6.83(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,d,J=8.7Hz),7.80(1H,d,J=8.7Hz),8.10(1H,s),8.12(1H,d,J=8.7Hz),11.13(1H,s).
MS(ESI)m/z:496(M+H)+.
トリフェニルホスフィン(5.94g,22.65mmol)、イミダゾール(22.65mmol)をジエチルエーテル-アセトニトリル(3:1)の混合溶液(120ml)に溶解し、氷冷下でヨウ素(5.75g,22.65mmol)を加えて室温で30分間撹拌した。この溶液を再び氷冷し、(4R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(3.0ml,20.59mmol)を加えて室温で24時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて暫く撹拌した後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物3.20g(61%)を薄黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36(3H,s),1.41(3H,s),1.99-2.15(2H,m),3.19-3.30(2H,m),3.58(1H,dd,J=7.8,6.6Hz),4.09(1H,dd,J=7.8,6.1Hz),4.14-4.22(1H,m).
6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(1.48g,8.34mmol)、(4R)-4-(2-ヨードエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(3.20g,12.51mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解した。この溶液に、炭酸セシウム(3.81g,11.68mmol)を加えて50℃で13時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物2.55g(100%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.39(3H,s),1.95-2.16(2H,m),3.62(1H,t,J=7.4Hz),4.06(3H,s),4.07-4.12(1H,m),4.18-4.26(1H,m),4.46-4.55(1H,m),4.58-4.67(1H,m),6.74(1H,d,J=8.5Hz),8.02(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,s).
4-{2-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}-6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(2.55g,8.34mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、室温で1N塩酸水溶液(25ml)を加えて、60℃で16時間撹拌した。放冷後、減圧下反応液を濃縮し、氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を加えてアルカリ性とした。この溶液をクロロホルム/メタノール/水(7:3:1)を分液した下層溶媒で抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、標記化合物1.95g(88%)を橙色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.83-1.93(1H,m),1.97-2.07(1H,m),2.13-2.25(1H,m),3.47-3.62(3H,m),4.05(3H,s),4.11-4.13(1H,m),4.63(2H,dd,J=8.0,4.4Hz),6.79(1H,d,J=8.7Hz),8.07(1H,d,J=8.7Hz),8.20(1H,s).
4-[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]-6-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(4.38g,16.51mmol)をジクロロメタン(80ml)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(2.76ml,19.81mmol)、ジメチルアミノピリジン(403mg,3.30mmol)、p-トルエンスルフォニルクロライド(3.46g,18.16mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物4.30g(62%)を橙色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.81-1.90(1H,m),2.03-2.11(1H,m),2.44(3H,s),3.66-3.73(1H,m),3.87(1H,d,J=4.4Hz),3.99(2H,d,J=5.4Hz),4.04(3H,s),4.53-4.65(2H,m),6.79(1H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=7.8Hz),7.76(2H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,d,J=8.5Hz),8.17(1H,s).
(2R)-2-ヒドロキシ-4-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)ブチル 4-メチルベンゼンスルフォネート(4.30g,10.25mmol)をメタノール(250ml)に溶解し、室温で炭酸カリウム(1.70g,12.30mmol)を加えて、4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈して、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物2.62g(定量的)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.91-2.00(1H,m),2.11-2.19(1H,m),2.43-2.45(1H,m),2.73(1H,t,J=4.4Hz),3.02-3.07(1H,m),4.05(3H,s),4.64(2H,t,J=7.1Hz),6.74(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.17(1H,s).
6-メトキシ-4-{2-[(2R)-オキシラン-2-イル]エチル}ピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(400mg,1.62mmol)、6-[(4R)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(WO2004/22536を参考に合成した[(3R)-5-オキソピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを用い、参考例20、21、22と同様に合成;402mg,1.62mmol)をエタノール-水(9:1)の混合溶媒(16ml)に懸濁し、封管して80℃で16時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物323mg(40%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.66-1.76(1H,m),1.83-1.91(1H,m),2.01-2.11(1H,m),2.30-2.36(1H,m),2.49-2.56(2H,m),2.75-2.81(1H,m),3.37-3.43(1H,m),3.58-3.66(1H,m),3.71(1H,dd,J=11.0,3.7Hz),3.95-3.97(1H,m),3.99(3H,s),4.28-4.36(1H,m),4.45-4.52(1H,m),4.60(2H,s),4.70(1H,d,J=5.0Hz),6.83(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,d,J=8.7Hz),7.81(1H,d,J=8.7Hz),8.10(1H,s),8.13(1H,d,J=8.7Hz),11.13(1H,s).
MS(ESI)m/z:496(M+H)+.
6-メトキシ-4-{2-[(2R)-オキシラン-2-イル]エチル}ピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン(参考例77;400mg,1.62mmol)、6-[(4S)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(参考例22;402mg,1.62mmol)をエタノール-水(9:1)の混合溶媒(16ml)に懸濁し、封管して80℃で16時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、標記化合物288mg(36%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.68-1.77(1H,m),1.82-1.90(1H,m),2.00-2.11(1H,m),2.32-2.37(1H,m),2.48-2.62(2H,m),2.73-2.79(1H,m),3.36-3.43(1H,m),3.59-3.68(1H,m),3.71(1H,dd,J=11.0,3.7Hz),3.97-4.03(4H,m),4.29-4.36(1H,m),4.45-4.52(1H,m),4.60(2H,s),4.70(1H,d,J=5.0Hz),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,d,J=8.3Hz),8.11(1H,s),8.13(1H,d,J=8.7Hz),11.15(1H,s).
MS(ESI)m/z:496(M+H)+.
6-ブロモ-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン(200mg,0.88mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)に溶解した。この溶液を氷水浴で冷却して反応容器を窒素ガスにて置換後、水素化リチウム(純度90%,11.7mg,1.32mmol)を加えて室温で10分撹拌した。その後、反応液へ同温度にてベンジル クロロメチルエーテル(0.20ml,1.44mmol)を滴下し、同温度にて1.5時間攪拌した。その後、水素化リチウム(純度90%,2.3mg,0.26mmol)とベンジル クロロメチルエーテル(0.04ml,0.29mmol)を追加して攪拌を継続し、反応を終結させた。反応液をジクロロメタンにて希釈し、水で洗浄後(×4)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物278mg(91%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:4.52(2H,s),4.65(2H,s),5.40(2H,s),6.85(1H,d,J=8.6Hz),7.14(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.28-7.36(5H,m),7.48(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z:348,350(M+H)+.
4-[(ベンジルオキシ)メチル]-6-ブロモ-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン(366mg,1.05mmol)、tert-ブチル [(3R)-5-オキソピロリジン-3-イル]カルバメート(200mg,1.00mmol)、炭酸セシウム(652mg,2.00mmol)、及び1,4-ジオキサン(5ml)を反応容器に量り取り、反応容器を窒素ガスで置換後、ヨウ化銅(I)(190mg,1.00mmol)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.107ml,1.00mmol)を加え、100℃のオイルバス上で9時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、クロロホルム-メタノール(9:1)混合溶媒にて希釈し、不溶物をセライトを用いてろ去した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて粗く精製し、続いてn-ヘキサン-酢酸エチル(1:1)混合溶媒中で結晶化し、ろ取することにより標記化合物373mg(80%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.48(1H,dd,J=17.2,4.8Hz),2.97(1H,dd,J=17.4,8.3Hz),3.66(1H,dd,J=10.5,3.7Hz),4.12(1H,m),4.43(1H,brs),4.53(2H,s),4.66(2H,s),4.87(1H,brs),5.43(2H,s),6.97(1H,d,J=8.7Hz),7.15(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.27-7.37(5H,m),7.65(1H,d,J=2.8Hz).
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
tert-ブチル [(3R)-1-{4-[(ベンジルオキシ)メチル]-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル}-5-オキソピロリジン-3-イル]カルバメート(15.0g,32.1mmol)、ギ酸アンモニウム(6.93g,110mmol)、メタノール(250ml)及びテトラヒドロフラン(93ml)の混合物へ10%パラジウム炭素触媒(50%wet,15.0g)を加え、100℃のオイルバス上にて1時間加熱還流した。ギ酸アンモニウム(7.00g,111mmol)を追加し、さらに1時間加熱還流した後、触媒をろ去し、ろ取物をクロロホルム-メタノール(1:1)混合溶媒にてよく洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて溶媒を減圧溜去した後、残留物を水に懸濁して不溶物をろ取した。ろ取物を水で洗浄した後、減圧下で加熱乾燥した。標記化合物10.33g(93%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.39(9H,s),2.40(1H,dd,J=17.0,5.0Hz),2.79(1H,dd,J=17.0,8.3Hz),3.53(1H,dd,J=9.9,3.9Hz),4.40(1H,dd,J=10.1,6.9Hz),4.17(1H,brs),4.54(2H,s),6.93(1H,d,J=9.2Hz),7.02(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.39(1H,d,J=2.3Hz),7.44(1H,m),10.72(1H,s).
MS(ESI)m/z:348(M+H)+.
tert-ブチル [(3R)-5-オキソ-1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(31.2g,89.8mmol)のジクロロメタン(150ml)懸濁液へトリフルオロ酢酸(100ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧溜去後、トルエンを用いて共沸した(×2)。残留した固体をジエチルエーテルに懸濁し、不溶物をろ取した。ろ取物をジエチルエーテルにて洗浄後(×2)、乾燥して目的物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
得られたトリフルオロ酢酸塩にジクロロメタン(200ml)、メタノール(100ml)を加え、氷冷下、トリエチルアミン(30ml)を添加した。反応液を50℃に加熱して不溶物を溶かした後、シリカゲル(NHタイプ,150ml)を加え、その後溶媒を減圧した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHタイプ,クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記化合物21.7g(98%)を白色固体として得た。
得られた固体にイソプロピルアルコール(60ml)、水(60ml)を加えて80℃に加熱して溶解後放冷し、生じた固体をろ取することにより、光学純度を上昇させた。18.51g(83%,>99%ee/CHIRALCEL OD-Hカラムにて分析)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:2.35(1H,dd,J=17.2,4.6Hz),2.86(1H,dd,J=17.2,7.4Hz),3.53(1H,J=10.0,3.7Hz),3.72-3.76(1H,m),4.06(1H,dd,J=10.0,6.6Hz),4.54(2H,s),6.94(1H,d,J=8.6Hz),7.05(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.33(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z:248(M+H)+.
4-メトキシ-2-ニトロアニリン(1.68g,10.0mmol)、グリオキシル酸エチル/トルエン溶液(50wt%,1.98ml,10.0mmol)及びトルエン(20ml)の混合物を、ディーン・スターク装置にて水を除きつつ、窒素ガス雰囲気下で17時間加熱還流した。溶媒を減圧溜去し、[(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)イミノ]酢酸エチル粗生成物を得た。
得られた[(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)イミノ]酢酸エチル粗生成物をメタノール(30ml)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(50%wet,1.20g)を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。触媒をセライトにてろ去し、ろ液を減圧濃縮して7-メトキシ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン粗生成物1.733gを得た。
得られた7-メトキシ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン粗生成物518mgをジクロロメタン(12ml)に溶解し、窒素ガス雰囲気下で氷浴上にて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.604ml,3.47mmol)、続いてクロロギ酸ベンジル(0.408ml,2.77mmol)を加えた。その後室温にて17時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後にジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物291mg(40%)を淡赤色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.79(3H,s),4.43(2H,s),5.24(2H,s),6.35(1H,d,J=2.9Hz),6.61(1H,brd,J=6.3Hz),7.34-7.38(6H,m),7.64(0.8H,brs).
ベンジル 6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(291mg,0.932mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液へ、窒素ガス雰囲気下で氷浴上にて臭化リチウム(89mg,1.025mmol)、続いて水素化ナトリウム(55%,45mg,1.025mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、3-ブロモプロピオンアルデヒド ジメチルアセタール(0.184ml,1.212mmol)を加えた。室温にて終夜攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物386mg(定量的)を黄褐色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.99(2H,m),3.33(6H,s),3.82(3H,s),3.97(2H,t,J=7.6Hz),4.40(2H,s),4.44(1H,t,J=5.4Hz),5.23(2H,s),6.63(1H,brd、J=8.8Hz),6.71(1H,d,J=2.7Hz),7.33-7.55(6H,m).
ベンジル 4-(3,3-ジメトキシプロピル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(386mg,0.931mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(50%wet,200mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。触媒をセライトにてろ去し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物粗生成物201mg(77%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.99(2H,m),3.36(6H,s),3.63(0.8H,brs),3.78(3H,s),3.87(2H,s),3.98(2H,t,J=7.6Hz),4.47(1H,t,J=5.7Hz),6.48(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.65(1H,d,J=8.3Hz),6.66(1H,d,J=2.8Hz).
1-(3,3-ジメトキシプロピル)-7-メトキシ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン(201mg,0.717mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、窒素ガス雰囲気下、室温にて二酸化マンガン(733mg,7.17mmol)を加え、同温度にて17時間攪拌した。不溶物をセライトにてろ去し、ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物143mg(72%)を薄黄色固体として得た。
6,7-ジフルオロキノキサリン-2(1H)-オン(1g,5.4mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、水素化リチウム(52mg,6.5mmol)を氷冷下加え、反応混合物を室温にて30分間撹拌した。これを再び氷冷し、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン(0.8ml,6.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液を徐々に加え、得られた混合物を4時間撹拌した。反応液に水を徐々に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を溜去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標記化合物0.6g(39%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.08-2.15(2H,m),3.87-4.07(4H,m),4.30-4.33(2H,m),5.00-5.02(1H,m),7.31-7.35(1H,m),7.67-7.71(1H,m),8.22-8.25(1H,s).
MS(ESI)m/z:283(M+H)+.
1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-6,7-ジフルオロキノキサリン-2(1H)-オン(0.6g,2.1mmol)のジオキサン(10ml)溶液に4規定塩酸(10ml)を加え、これを室温にて4時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を真空下で乾燥し、これ以上精製せずに次の工程に使用した。0.3g(59%)。
3-(6,7-ジフルオロ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロパナール(0.1g,0.45mmol)、6-[(4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(参考例54,0.11g,0.45mmol)、モレキュラーシーブ(4A,0.1g)及びメタノール(4ml)の混合物へ、酢酸(32mg,0.58mmol)を加えた。得られた混合物を20分間撹拌後、氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.11g、0.58mmol)を少しずつ加えた。室温にて4時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製して標記化合物15mg(7%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.99(2H,m),2.40-2.46(1H,m),2.59(1H,m),2.69-2.82(4H,m),3.73-3.77(1H,m),4.08-4.13(1H,m),4.30-4.34(2H,m),4.60-4.64(3H,m),7.26-7.36(2H,m),7.70-7.75(1H,m),7.97-8.00(1H,m),8.15(1H,s).
MS(ESI)m/z:486(M+H)+.
6-フルオロキノキサリン-2-(1H)-オン(1g,6.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(6ml)溶液に、氷冷下、水素化リチウム(57mg,7.3mmol)を加え、室温にて30分間撹拌した。混合物を再び氷冷し、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン(0.88ml,7.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液を徐々に加えた後、4時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後に、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標記化合物0.5g(32%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.93-1.99(2H,m),3.76-3.80(2H,m),3.89-3.92(2H,m),4.23-4.27(2H,m),4.96-4.99(1H,m),7.17-7.28(1H,m),7.45-7.48(1H,m),7.88-7.90(1H,m),8.18(1H,s).
MS(ESI)m/z:265(M+H)+.
1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-6-フルオロキノキサリン-2(1H)-オン(0.5g,1.9mmol)の1,4-ジオキサン(5ml)溶液に、4規定塩酸(10ml)を加え、室温にて3時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を真空下で乾燥し、これ以上精製せずに次の工程に使用した。0.2g(48%)。
MS(ESI)m/z:221(M+H)+.
3-(6-フルオロ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロパナール(0.1g,0.45mmol)、6-[(4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(参考例54,0.11g,0.45mmol)DMF(3ml)、およびモレキュラーシーブ(4A,0.1g)の混合物を室温にて20分間撹拌した。反応混合物を氷冷後、水素下トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.12g,0.54mmol)を少しずつ加えた。室温にて4時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製し、標的化合物を得た。8mg(2%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.96-2.00(2H,m),2.39-2.45(2H,m),2.55(1H,m),2.65-2.81(4H,m),3.71-3.76(1H,m),4.06-4.11(1H,m),4.31-4.35(2H,m),4.63(2H,s),7.06-7.11(1H,m),7.16-7.21(1H,m),7.28-7.31(1H,m),7.88-7.92(1H,m),7.99(1H,d,J=8Hz),8.01(1H,s).
MS(ESI)m/z:467(M+H)+.
3-(6,7-ジフルオロ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロパナール(0.1g,0.42mmol)、6-[(4R)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(WO2004/22536を参考に合成した[(3R)-5-オキソピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを用い、参考例20,21,22と同様に合成;0.1g,0.42mmol)、メタノール(4ml)、およびモレキュラーシーブ(4A,0.1g)の混合物に酢酸(32mg,0.54mmol)を加え、室温にて20分間撹拌した。氷冷後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.11g,0.54mmol)を少しずつ加えた。室温で4時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製し標記化合物20mg(10%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.00-2.03(2H,m),2.53-2.59(1H,m),2.76-2.77(2H,m),2.86-2.92(1H,m),3.53(1H,m),3.93-3.95(1H,m),4.09-4.14(1H,m),4.29-4.33(2H,m),4.57-4.62(2H,m),7.20-7.26(1H,m),7.29-7.32(1H,m),7.68-7.73(1H,m),7.95-7.98(1H,d,J=12Hz),8.26(1H,s).
MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
7-フルオロキノキサリン-2-(1H)-オン(1.3g,7.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40ml)溶液に、氷冷下、水素化リチウム(88mg,011mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を氷冷し、2-(2-ブロモエチル)1,3-ジオキソラン(1.33ml,11mmol)を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌した後、水を徐々に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製し標記化合物0.6g(29%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.91-1.99(2H,m),3.76-3.80(2H,m),3.88-3.93(2H,m),4.23-4.27(2H,m),4.96-4.98(1H,m),7.23-7.28(1H,m),7.45-7.49(1H,m),7.87-7.91(1H,m),8.18(1H,s).
MS(ESI)m/z:265(M+H)+.
1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-7-フルオロキノキサリン-2(1H)-オン(0.6g,2.3mmol)の1,4-ジオキサン(6.8ml)溶液に、4規定塩酸(24ml)を加え、室温にて5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、真空下で乾燥した。0.6g(定量的)。
MS(ESI)m/z:221(M+H)+.
3-(7-フルオロ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)-プロパナール(0.120g,0.54mmol)、6-[(4R)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(WO2004/22536を参考に合成した[(3R)-5-オキソピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを用い、参考例20,21,22と同様に合成;0.185g,0.70mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.6ml)の混合物に、酢酸(0.042ml,0.70mmol)を加え、0.5時間撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.15g,0.70mmol)を少しずつ加え、その後12時間攪拌した。反応混合物に氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製し、標記化合物70mg(29%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.81(2H,m),2.36-2.42(1H,m),2.53-2.54(2H,m),2.78-2.85(1H,m),3.42(1H,m),3.76-3.82(1H,m),4.02-4.04(1H,m),4.22(2H,m),4.61(2H,s),7.26(1H,m),7.39-7.42(1H,d,J=12Hz),7.57-7.59(1H,d,J=8Hz),7.80-7.82(1H,d,J=8Hz),7.89-7.92(1H,m),8.18(1H,s).
MS(ESI)m/z:453(M+H)+.
3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロパナール(WO2008/9700を参考に合成;0.2g,0.85mmol)と6-[(4S)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(参考例22;0.25g,1.0mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)の混合物に、酢酸(0.06g,1mmol)を滴下し、得られた混合物へ氷冷後水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.23g,1.1mmol)を少しずつ加え10分間撹拌した。室温にてさらに2時間撹拌後氷冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製し標的化合物45mg(11%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.85(2H,m),2.32(1H,m),2.59(2H,m),2.74(1H,m),3.32(1H,m),3.70(1H,m),3.98(4H,m),4.37(2H,m),4.60(2H,s),6.82-6.84(1H,d,J=8Hz),7.37-7.40(1H,d,J=12Hz),7.81-7.83(1H,d,J=8Hz),8.11-8.14(2H,m).
MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
3-(6-メトキシ-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル)プロパナール(WO2008/9700を参考に合成;0.2g,0.85mmol)と6-[(4R)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(WO2004/22536を参考に合成した[(3R)-5-オキソピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを用い、参考例20,21,22と同様に合成;0.25g,1.0mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)の混合物へ酢酸(0.06g,1mmol)を滴下し、氷冷後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.23g,1.1mmol)を少しずつ加えた。氷冷下10分間撹拌し次いで室温にて2時間撹拌した後に、反応液を再び氷冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物からジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製し、標記化合物90mg(23%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.84-1.87(2H,m),2.28-2.34(1H,m),2.59(2H,m),2.73-2.79(1H,m),3.33-3.37(1H,m),3.67-3.71(1H,m),3.95-3.98(4H,m),4.35-4.38(2H,t),4.60(2H,s),6.82-6.84(1H,d,J=8Hz),7.37-7.39(1H,d,J=8Hz),7.81-7.85(1H,m),8.11-8.14(2H,m).
MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
3-(7-メトキシ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロパナール(参考例8,200mg,0.86mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、6-[(4R)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(WO2004/22536を参考に合成した[(3R)-5-オキソピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを用い、参考例20,21,22と同様に合成;262mg,1.03mmol)を加え、続いて酢酸(65mg,1.12mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、氷冷後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(237mg,1.12mmol)を加えた。室温で2時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を溜去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)によって精製し、標記化合物80mg(20%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.79-1.81(2H,m),2.36-2.39(1H,m),2.62(2H,m),2.77-2.83(1H,m),3.41(1H,brs),3.73-3.76(1H,m),3.88(3H,s),3.99-4.03(1H,m),4.24-4.27(2H,m),4.60(2H,s),6.98-7.00(1H,m),7.07(1H,s),7.38-7.40(1H,m),7.74-7.76(1H,m),7.82-7.84(1H,d,J=8Hz),8.03(1H,s).
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
3-(7-フルオロ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)プロパナール(参考例91,250mg,1.13mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、6-[(4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(参考例54,595mg,2.27mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。次いで、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(718mg,3.39mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を溜去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製し、標記化合物20mg(4%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.78(2H,m),2.37-2.60(7H,m),3.66-3.70(1H,m),4.01-4.24(3H,m),4.59(2H,s),7.23-7.25(1H,m),7.37-7.39(1H,d,J=8Hz),7.60-7.63(1H,d,J=12Hz),7.81-7.84(1H,d,J=12Hz),7.87-7.91(1H,m),8.19(1H,s).
MS(ESI)m/z:467(M+H)+.
7-メトキシ-4-メチルキノリン-2(1H)-オン(1.5g,6.06mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、氷冷下、ヨウ化ナトリウム(2.3g,15.9mmol)を加えた後、水素化リチウム(188mg,15.9mmol)を少しずつ加えた。氷冷下1時間撹拌した後、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン(1.6ml,15.9mmol)を徐々に加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル-水に分配し、有機層を分離した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧溜去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標的化合物1g(57%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.89-1.94(2H,m),2.83(3H,s),3.81-3.83(2H,m),3.86(3H,s),3.86-3.97(2H,m),4.25-4.29(2H,m),4.96-4.98(1H,m),6.33(1H,brs),6.89-6.92(1H,m),6.97-6.98(1H,brs),7.69-7.71(1H,d,J=8Hz).
MS(ESI)m/z:290(M+H)+.
1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-7-メトキシ-4-メチルキノリン-2(1H)-オン(1g,3.46mmol)の1,4-ジオキサン(30ml)溶液に、4規定塩酸(30ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液へ炭酸水素炭酸ナトリウム水溶液を加えた後に酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧溜去し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記化合物630mg(74%)を得た。
3-(7-メトキシ-4-メチル-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)プロパナール(150mg,1.13mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、6-[(4R)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(WO2004/22536を参考に合成した[(3R)-5-オキソピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを用い、参考例20,21,22と同様に合成;303mg,1.22mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を氷冷後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(388mg,1.83mmol)を加え、その後室温にて2時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、抽出物を水と飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去下した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製し、標記化合物15mg(3%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.76(2H,m),2.38-2.79(7H,m),3.40(1H,brs),3.77(1H,m),3.85(3H,s),4.01(1H,m),4.26(2H,m),4.60(2H,s),6.33(1H,s),6.90(1H,m),7.40(1H,m),7.70(1H,m),7.71(1H,m),7.83(1H,m).
MS(ESI)m/z:478(M+H)+.
3-(3-メトキシ-6-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-5(6H)-イル)プロパナール(参考例24,120mg,0.515mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.6ml)溶液に、6-[(4R)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(WO2004/22536を参考に合成した[(3R)-5-オキソピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを用い、参考例20,21,22と同様に合成;166mg,0.66mmol)および酢酸(0.04ml,0.66mmol)を加え、室温にて30分間撹拌した。その後反応液を氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(141mg,0.66mmol)を加えた。一晩攪拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(282mg,1.32mmol)を追加し、室温でさらに2日間撹拌した。反応液へ炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧溜去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製し、標記化合物21mg(9%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:1.87-1.89(2H,m),2.33-2.37(1H,m),2.59(2H,m),2.77-2.83(1H,dd,J=7Hz,17Hz),3.41(1H,m),3.72-3.74(1H,m),3.96-3.98(1H,m),4.02(3H,s),4.37-4.44(2H,m),4.60(2H,s),6.72-6.74(1H,d,J=8Hz),7.37-7.39(1H,d,J=8Hz),7.77-7.79(1H,d,J=8Hz),7.94-7.96(1H,d,J=8Hz),8.19(1H,s).
MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
3-(3-メトキシ-6-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-5(6H)-イル)プロパナール(参考例24,120mg,0.515mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.6ml)溶液に、6-[(4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(参考例54,175mg,0.66mmol)および酢酸(0.04ml,0.66mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を氷冷後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(141mg,0.66mmol)を加えて室温にて一晩撹拌し、さらに2当量の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(282mg,1.32mmol)を追加して2日間撹拌した。反応液へ炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下溜去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製し、標的化合物27mg(11%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:2.02(2H,m),2.44-2.87(7H,m),3.65(1H,m),4.07(3H,s),4.11(1H,m),4.42(2H,m),4.62(2H,s),6.77-6.80(1H,d,J=12Hz),7.40-7.42(1H,d,J=8Hz),7.74-7.76(1H,d,J=8Hz),8.00-8.02(1H,d,J=8Hz),8.25(1H,s).
MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
Claims (15)
- 下記の式(I)で示される化合物またはその塩:
[式中、Rは、水素原子、水酸基、またはハロゲン原子を示し、
mは、整数の0、1、または2を示し、
nは、整数の0または1を示し、
Ar1は、次式:
で示される二環性複素環基を示すが、
式中、Aaは、窒素原子またはC-Raを示し、Abは、窒素原子またはC-Rbを示し、Acは、窒素原子またはC-Rcを示し、
Ra、Rb、およびRcは、各々独立に、水素原子または炭素数1から6のアルキル基を示し、
R1およびR2は、各々独立に、水素原子、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数1から6のハロゲノアルコキシ基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示し、
Ar2は、次式:
で示される二環性複素環基のいずれかを示す。] - Ra、Rb、およびRcが、各々独立に、水素原子またはメチル基である請求項2に記載の化合物またはその塩。
- RbおよびRcが、水素原子である請求項3に記載の化合物またはその塩。
- Aaが窒素原子である請求項1に記載の化合物またはその塩。
- RbおよびRcが、水素原子である請求項6または7に記載の化合物またはその塩。
- mが1または2であって、mとnの和が1または2である請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1が炭素数1から6のアルコキシ基である請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1がメトキシ基である請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Rが水素原子または水酸基である請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1から12に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- 請求項1から12に記載の化合物またはその塩を含有する感染症治療薬。
- 請求項1から12に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする感染症の治療方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014024056A1 (en) * | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyrrolidine derivatives with antibacterial properties |
WO2014171527A1 (ja) * | 2013-04-19 | 2014-10-23 | 学校法人順天堂 | 抗菌作用を有する新規化合物 |
Citations (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09136886A (ja) | 1995-11-15 | 1997-05-27 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 置換アミノメチルピロリジン誘導体 |
WO2002050040A1 (en) | 2000-12-20 | 2002-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Quinolines and nitrogenated derivatives thereof substituted in 4-position by a piperazine-containing moiety and their use as antibacterial agents |
WO2004002992A1 (en) | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Glaxo Group Limited | Compounds |
WO2004012992A2 (en) | 2002-08-05 | 2004-02-12 | Richard Warfield Mondale | A platform-type airship |
WO2004022536A1 (en) | 2002-09-04 | 2004-03-18 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2004050036A2 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Glaxo Group Limited | Quinolines and nitrogenated derivatives thereof and their use as antibacterial agents |
WO2006134378A1 (en) | 2005-06-16 | 2006-12-21 | Astrazeneca Ab | Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections |
WO2006137485A1 (ja) | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規な含窒素複素環化合物およびその塩 |
WO2007001661A2 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Microsoft Corporation | Dynamic media guide listings |
WO2007118130A2 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
WO2007138974A1 (ja) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規な複素環化合物またはその塩ならびにその中間体 |
WO2008009700A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Glaxo Group Limited | Derivatives and analogs of n-ethylquinolones and n-ethylazaquinolones |
WO2008019700A1 (de) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Skysails Gmbh & Co. Kg | Start- und bergevorrichtung für ein aerodynamisches profilelement und aerodynamisches profilelement |
WO2008026172A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Spiro antibiotic derivatives |
WO2008126024A2 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidinone antibiotic derivatives |
WO2008126034A2 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidinone antibiotics |
WO2009001126A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Astrazeneca Ab | Substituted piperidine derivatives and their use as antibaterial agents |
WO2009077989A1 (en) | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 5-aminocyclylmethyl-oxazolidin-2-one derivatives |
WO2009104159A1 (en) | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidinone derivatives |
WO2009104147A2 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Azatricyclic antibiotic compounds |
WO2010015985A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tricyclic alkylaminomethyloxazolidinone derivatives |
WO2010041194A1 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tricyclic oxazolidinone antibiotic compounds |
WO2010041218A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidinyl antibiotics |
WO2010041219A1 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-benzothiophenyl-and 2-naphthyl-0xaz0lidin0nes and their azaisostere analogues as antibacterial agents |
-
2012
- 2012-02-06 JP JP2012556869A patent/JPWO2012108376A1/ja not_active Withdrawn
- 2012-02-06 US US13/983,540 patent/US8952010B2/en not_active Expired - Fee Related
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- 2012-02-06 EP EP12744844.7A patent/EP2674430A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09136886A (ja) | 1995-11-15 | 1997-05-27 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 置換アミノメチルピロリジン誘導体 |
WO2002050040A1 (en) | 2000-12-20 | 2002-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Quinolines and nitrogenated derivatives thereof substituted in 4-position by a piperazine-containing moiety and their use as antibacterial agents |
WO2004002992A1 (en) | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Glaxo Group Limited | Compounds |
WO2004012992A2 (en) | 2002-08-05 | 2004-02-12 | Richard Warfield Mondale | A platform-type airship |
WO2004022536A1 (en) | 2002-09-04 | 2004-03-18 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2004050036A2 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Glaxo Group Limited | Quinolines and nitrogenated derivatives thereof and their use as antibacterial agents |
WO2006134378A1 (en) | 2005-06-16 | 2006-12-21 | Astrazeneca Ab | Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections |
WO2007001661A2 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Microsoft Corporation | Dynamic media guide listings |
WO2006137485A1 (ja) | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規な含窒素複素環化合物およびその塩 |
WO2007118130A2 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
WO2007138974A1 (ja) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規な複素環化合物またはその塩ならびにその中間体 |
WO2008009700A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Glaxo Group Limited | Derivatives and analogs of n-ethylquinolones and n-ethylazaquinolones |
WO2008019700A1 (de) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Skysails Gmbh & Co. Kg | Start- und bergevorrichtung für ein aerodynamisches profilelement und aerodynamisches profilelement |
WO2008026172A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Spiro antibiotic derivatives |
WO2008126024A2 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidinone antibiotic derivatives |
WO2008126034A2 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidinone antibiotics |
WO2009001126A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Astrazeneca Ab | Substituted piperidine derivatives and their use as antibaterial agents |
WO2009077989A1 (en) | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 5-aminocyclylmethyl-oxazolidin-2-one derivatives |
WO2009104147A2 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Azatricyclic antibiotic compounds |
WO2009104159A1 (en) | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidinone derivatives |
WO2010015985A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tricyclic alkylaminomethyloxazolidinone derivatives |
WO2010041194A1 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tricyclic oxazolidinone antibiotic compounds |
WO2010041218A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidinyl antibiotics |
WO2010041219A1 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-benzothiophenyl-and 2-naphthyl-0xaz0lidin0nes and their azaisostere analogues as antibacterial agents |
Non-Patent Citations (12)
Title |
---|
"Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", vol. 2, 2004, WILEY-VCH VERLAG GMBH & CO., KGAA PUBLISHING COMPANY, pages: 699 - 760 |
"Strategic Applications of Name Reactions in Organic Synthesis", 2005, ELSEVIER INC., pages: 70 - 71 |
CHEMICAL COMMUNICATIONS, 2004, pages 353 - 359 |
HETEROCYCLES, vol. 60, no. 11, 2003, pages 2485 - 2498 |
JERRY MARCH: "Advanced Organic Chemistry", 1991, JOHN WILEY & SONS, INC., pages: 411 - 413,425- |
JERRY MARCH: "Advanced Organic Chemistry", 1991, JOHN WILEY & SONS, INC., pages: 416 |
JERRY MARCH: "Advanced Organic Chemistry", 1991, JOHN WILEY & SONS, INC., pages: 425 - 427 |
JERRY MARCH: "Advanced Organic Chemistry", 1991, JOHN WILEY & SONS, INC., pages: 898 - 900 |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 51, no. 18, 2008, pages 5690 - 5701 |
JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 124, no. 25, 2002, pages 7421 - 7428 |
See also references of EP2674430A4 |
TETRAHEDRON ASYMMETRY, vol. 12, 2001, pages 3241 - 3250 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014024056A1 (en) * | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyrrolidine derivatives with antibacterial properties |
WO2014171527A1 (ja) * | 2013-04-19 | 2014-10-23 | 学校法人順天堂 | 抗菌作用を有する新規化合物 |
JPWO2014171527A1 (ja) * | 2013-04-19 | 2017-02-23 | 学校法人順天堂 | 抗菌作用を有する新規化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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EP2674430A1 (en) | 2013-12-18 |
TW201309689A (zh) | 2013-03-01 |
EP2674430A4 (en) | 2014-07-02 |
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