JPH1112278A - ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはこれらの塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗菌剤として有用なピリドンカルボン酸誘導
体およびその合成中間体を提供することにある。 【解決手段】 下記式 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
シクロアルキル基などを意味し、Ｘは水素原子、ハロゲ
ン原子、アミノ基などを意味し、Ｙは水素原子またはハ
ロゲン原子を意味し、Ａは窒素原子またはＣ−Ｚで表さ
れる基を意味し、ここでＺは水素原子や低級アルキル基
などを意味する。Ｒ₁ およびＲ₂ は同一または相異な
り、水素原子、低級アルキル基などを意味し、ｍは０ま
たは１の整数を意味し、ｐおよびｑは各々独立に０から
５の整数を意味し、かつその和が２から５の整数を意味
する。）で表されるピリドンカルボン酸誘導体およびそ
の合成中間体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗菌剤として有用な
新規ピリドンカルボン酸誘導体およびその合成中間体に
関する。

【０００２】

【従来の技術】７位にヘテロ環式スピロ型アミノ基が置
換されたピリドンカルボン酸誘導体が知られているが、
後述する本発明化合物は知られていない。

【０００３】例えば、特開平３−９５１７６号公報に
は、次の一般式が開示されている。

【０００４】

【化３】

【０００５】〔式中、ａは０または１を、ｂは２から５
までの整数を、ｃは０または１を、ｄは０から２までの
整数を意味し、Ｚは、ＣＨＲ¹ などであり、ここでＲ¹
は水素原子またはアミノ基などであり、またＱは特定の
ピリドンカルボン酸残基である。〕

【０００６】また、特開平２−２３１４７５号公報には
次の一般式が開示されている。

【０００７】

【化４】

【０００８】〔式中、Ｒ¹ は置換基を有することもある
アミノ基などであり、Ｒ² は置換基を有することもある
環状アミノ基であり、ＡはＣ−Ｘ³ （ここで、Ｘ³ はハ
ロゲン原子等）または窒素原子であり、Ｘ¹ およびＸ²
は各々独立してハロゲン原子であり、Ｚは水素原子など
である。〕

【０００９】そして、この一般式で表される化合物にお
ける７位置換基（Ｒ² ）の環状アミノ基として具体的に
は、次式で表される基が開示されている。

【００１０】

【化５】

【００１１】前記一般式〔化３〕および〔化４〕で表さ
れる化合物の７位の置換基たるヘテロ環式スピロ型アミ
ノ基は、窒素原子と炭素原子とから形成される第一の環
と、炭素原子のみから形成されている第二の環から構成
されている。この第二の環が酸素原子を含まず、炭素原
子のみから形成されている点において、一般式〔化３〕
および〔化４〕の化合物と後述する本発明化合物とは構
造を異にする。

【００１２】さらに例えば、国際公開ＷＯ９２／１０１
９１号公報には下記一般式が開示されている。

【００１３】

【化６】 〔式中、Ａは窒素原子またはＣ−Ｒ⁶ （ここで、Ｒ⁶ は
ハロゲン原子等）であり、Ｒ¹ は低級アルキルなどであ
り、Ｒ² は水素などであり、Ｒ³ およびＲ⁴ は独立して
水素、ハロゲンなどであり、Ｒ⁵ は次式で表される基な
どである。〕

【００１４】

【化７】 〔式中、ｋ＝１もしくは２、ｎ＝１もしくは２であって
ｋ＋ｎ＝２もしくは３であり、ｍ＝１もしくは２であ
り、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は独立して水素，アミノなどであ
り、Ｒ¹⁰は水素などである。〕

【００１５】しかし、前記一般式〔化７〕で表される置
換基は、窒素原子と炭素原子とから形成される第一の環
と、酸素原子と炭素原子とから形成されている第二の環
から構成されているヘテロ環式スピロ型アミノ基である
が、第二の環に含まれる酸素原子の数が２個である点に
おいて、後述する本発明化合物とは構造が異なる。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】従来のピリドンカルボ
ン酸誘導体は、抗菌剤として有用であるものの抗菌活性
が必ずしも十分とはいえなかった。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明は、抗菌活性、な
かんずくグラム陽性菌に対して抗菌活性がより増強され
たピリドンカルボン酸誘導体を開発すべく種々探索した
結果、完成されたものである。

【００１８】本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される新
規なピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはこ
れらの塩に関するものである。

【００１９】

【化８】

【００２０】〔式中、Ｒは低級アルキル基，低級アルケ
ニル基または低級シクロアルキル基（これらの基は場合
によりハロゲン原子で置換されていてもよい）を意味す
るか、あるいは場合によりハロゲン原子および／または
アミノ基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、
Ｘは水素原子，ハロゲン原子，水酸基，低級アルキル
基，低級アルコキシ基または保護されていてもよいアミ
ノ基を意味し、Ｙは水素原子またはハロゲン原子を意味
し、Ａは窒素原子またはＣ−Ｚで表される基を意味し、
ここでＺは水素原子，ハロゲン原子またはシアノ基を意
味するか、低級アルコキシ基，低級アルキル基，低級ア
ルキルチオ基，低級アルケニル基または低級アルキニル
基（これらの基は場合によりハロゲン原子で置換されて
いてもよい）を意味するか、あるいはＲと一緒になって
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）−で表される架橋を形成
し、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一または相異なり、それぞれ水
素原子，低級アルキル基またはアミノ保護基を意味し、
ｍは０または１であり、ｐおよびｑは各々独立に０から
５の整数であり、かつ、その和（ｐ＋ｑ）が２から５の
整数である。〕

【００２１】また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表さ
れるピリドンカルボン酸誘導体の合成中間体として有用
である下記一般式（II）で表される新規ヘテロ環式スピ
ロ化合物またはその塩に関するものである。

【００２２】

【化９】

【００２３】〔式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，ｍ，ｐおよびｑは前
記の意味を有する。〕

【００２４】以下、本発明化合物についてさらに詳細に
説明する。本明細書において、「ハロゲン原子」として
は、例えば、フッ素，塩素または臭素などが挙げられ
る。また、「低級」なる用語は、特に断らないかぎり、
この語が付された基が１〜７個の炭素原子を含むことを
意味する。

【００２５】「低級アルキル」は、直鎖状または分枝鎖
状の炭素数１〜７のアルキルを意味し、例えば、メチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒ
ｔ−ブチル，ペンチルなどが挙げられる。「低級アルコ
キシ」は、低級アルキル部分が上記の意味を有する低級
アルキルオキシ基であり、例えば、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシなどが挙げ
られる。「低級アルケニル」は、炭素数２〜７の直鎖状
または分枝鎖状のアルケニルを意味し、例えば、ビニ
ル，アリル，１−プロペニル，イソプロペニルなどが挙
げられる。「低級アルキニル」としては、例えば、エチ
ニル，１−プロピニルなどが挙げられる。「低級シクロ
アルキル」は、炭素数３〜７のシクロアルキルを包含
し、例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペ
ンチル，シクロヘキシルなどが挙げられる。「低級アル
キルチオ」としては、例えば、メチルチオ，エチルチオ
などが挙げられる。

【００２６】Ｒに対して定義された低級アルキル基，低
級アルケニル基および低級シクロアルキル基は、場合に
より１個または複数個のハロゲン原子で置換されていて
もよい。ハロゲン原子で置換された上記の基の例として
は、フルオロメチル，ジフルオロメチル，トリフルオロ
メチル，２−フルオロエチル，２−クロロエチル，２，
２−ジフルオロエチル，２−フルオロビニル，１−フル
オロビニル，２，２−ジフルオロビニル，２−フルオロ
シクロプロピル，２−クロロシクロプロピルなどが挙げ
られる。一方、Ｚに対して定義された低級アルコキシ
基，低級アルキル基，低級アルキルチオ基，低級アルケ
ニル基および低級アルキニル基も、場合により１個また
は複数個のハロゲン原子で置換されていてもよい。ハロ
ゲン原子で置換された上記の基の例としては、前述のＲ
について述べたハロゲン原子で置換された低級アルキル
基および低級アルケニル基の例の他に、フルオロメトキ
シ，ジフルオロメトキシ，トリフルオロメトキシ，ジフ
ルオロメチルチオ，トリフルオロメチルチオ，フルオロ
エチニル，トリフルオロプロピニルなどが挙げられる。

【００２７】「場合によりハロゲン原子および／または
アミノ基で置換されていてもよいフェニル基」の例とし
ては、２，４−ジフルオロフェニル，３−アミノ−４，
６−ジフルオロフェニル，４−クロロ−２−フルオロフ
ェニル，２−クロロ−４−フルオロフェニル，３−アミ
ノ−４−フルオロフェニルなどが挙げられる。

【００２８】「アミノ保護基」または「保護されていて
もよいアミノ基」における保護基としては、加水分解ま
たは加水素分解などの通常の脱保護基反応により他の構
造部分に実質的に影響を与えることなく、容易に脱離で
きるものであればいずれも使用可能である。

【００２９】加水分解により容易に脱離できるアミノ保
護基（易加水分解性アミノ保護基）の例としては、エト
キシカルボニル，Ｂｏｃと略称されることもあるｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル，ベンジルオキシカルボニル，
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル，ビニルオキシ
カルボニル，β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシ
カルボニルの如きオキシカルボニル基；ホルミル，アセ
チル，トリフルオロアセチルの如きアシル基；トリメチ
ルシリル，ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの如きシリ
ル基；テトラヒドロピラニル，ｏ−ニトロフェニルスル
フェニル，ジフェニルホスフェニルなどが挙げられる。

【００３０】また、加水素分解により容易に脱離される
アミノ保護基（易加水素分解性アミノ保護基）として
は、例えば、ｐ−トルエンスルホニルの如きアリールス
ルホニル基；ベンジル，トリチル，ベンジルオキシメチ
ルの如きフェニルもしくはベンジルオキシによって置換
されたメチル基；ベンジルオキシカルボニル，ｏ−メト
キシベンジルオキシカルボニルの如きアリールメトキシ
カルボニル基；β，β，β−トリクロロエトキシカルボ
ニル，β−ヨードエトキシカルボニルの如きハロゲノエ
トキシカルボニル基などが挙げられる。

【００３１】本発明化合物（Ｉ）のエステルとしては、
化学的手段または酵素学的手段により生体内または生体
外で脱離されて、本発明化合物（Ｉ）に変換できるもの
が好適である。

【００３２】加水分解の如き化学的手段により対応する
遊離カルボン酸に変換可能なエステルとしては、例え
ば、メチルエステル，エチルエステルの如き低級アルキ
ルエステルが挙げられる。また、化学的手段のみなら
ず、酵素学的手段により対応する遊離カルボン酸に変換
可能なエステルとしては、例えば、アセトキシメチルエ
ステル，１−アセトキシエチルエステル，ピバロイルオ
キシメチルエステルの如き低級アルカノイルオキシ低級
アルキルエステル；１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステルの如き低級アルコキシカルボニルオキシ低級
アルキルエステル；２−ジメチルアミノエチルエステ
ル，２−（１−ピペリジニル）エチルエステルの如きア
ミノエチルエステルなどのほか、３−ブチロラクトニル
エステル，コリンエステル，フタリジルエステル，（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルエステルなどが挙げられる。

【００３３】本発明化合物（Ｉ）の塩としては、特に生
理的に許容しうる塩が好ましく、例えば、トリフルオロ
酢酸，酢酸，乳酸，コハク酸，メタンスルホン酸，マレ
イン酸，マロン酸，グルコン酸，アスパラギン酸もしく
はグルタミン酸の如きアミノ酸などの有機酸との塩；塩
酸，リン酸などの無機酸との塩；ナトリウム，カリウ
ム，亜鉛，銀などの金属との塩；アンモニウム塩；トリ
メチルアミン，トリエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリ
ンなどの有機塩基との塩がその例として挙げられる。

【００３４】また、本発明のヘテロ環式スピロ化合物
（II）の塩としては、塩酸や硫酸などの無機酸との酸付
加塩；ギ酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，メタンスルホン
酸，ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩
が挙げられる。

【００３５】本発明のピリドンカルボン酸誘導体（Ｉ）
およびヘテロ環式スピロ化合物（II）は、ときとして水
和物や溶媒和物として存在することもある。また、これ
らの本発明化合物は光学活性体、立体異性体（シス型，
トランス型）またはそれらの混合物の形態で存在するこ
ともある。これらの化合物はいずれも本発明に包含され
る。

【００３６】本発明化合物（Ｉ）のうち、好ましい化合
物としては、前記一般式（Ｉ）において、Ｙがハロゲン
原子である化合物が挙げられる。それらのうちで、より
好ましい化合物としてはＹがハロゲン原子であり、Ｒが
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級シクロアルキ
ル基であるか、あるいは場合によりハロゲン原子および
／またはアミノ基で置換されていてもよいフェニル基で
あり、Ｘが水素原子またはアミノ基であり、Ａが窒素原
子またはＣ−Ｚで表される基であり、ここで、Ｚがハロ
ゲン原子，低級アルキル基または低級アルコキシ基であ
るか、あるいはＲと一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ
（ＣＨ₃ ）−で表される架橋を形成し、Ｒ₁ およびＲ₂
が同一または相異なり、それぞれ水素原子または低級ア
ルキル基であり、ｍが０であり、ｐおよびｑが各々独立
に０から３の整数であり、かつ、その和が２または３で
ある化合物などが挙げられる。

【００３７】更により好ましい化合物は前記一般式
（Ｉ）において、Ｒがシクロプロピル基であり、Ｘが水
素原子であり、Ｙがフッ素原子であり、ＡがＣ−Ｚで表
される基であり、ここでＺがメトキシ基であり、Ｒ₁ お
よびＲ₂ が水素原子であり、ｍが０であり、ｐおよびｑ
が各々独立に１または２であり、かつ、その和が３であ
る化合物である。より具体的には後記実施例に記載の化
合物が挙げられる。

【００３８】本発明化合物の製造法につき、以下に説明
する。本発明化合物（Ｉ）は、例えば、アミノ化反応ま
たは閉環反応などの方法により製造することができる。
以下、代表的な製造方法であるアミノ化反応につき説明
する。

【００３９】本発明化合物（Ｉ）、そのエステルおよび
それらの塩は、下記一般式(III)

【００４０】

【化１０】

【００４１】〔式中、Ｌは脱離しうる基を意味し、Ｒ，
Ｘ，ＹおよびＡは前記の意味を有し、上記式中のカルボ
キシル基およびオキソ基はこれらの基の間でホウ素キレ
ート結合を形成していてもよい。〕で表される化合物、
そのエステルおよびそれらの塩を、下記一般式（II）

【００４２】

【化１１】

【００４３】〔式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，ｍ，ｐおよびｑは前
記の意味を有する。〕で表されるヘテロ環式スピロ化合
物と反応させ、生成物中にホウ素キレート部分が存在す
るときはこれを加水分解することにより容易に製造する
ことができる。

【００４４】一般式(III) における脱離しうる基Ｌとし
ては、例えば、ハロゲン原子，低級アルコキシ基，低級
アルキルチオ基，低級アルキルスルホニル基，低級アル
キルスルフィニル基，低級アルキルスルホニルオキシ
基，アリールスルホニルオキシ基などが挙げられ、これ
らのうちフッ素や塩素の如きハロゲン原子が好適であ
る。

【００４５】なお、化合物(III) は既知であるか、ある
いは既知の方法に準じて製造することができる。

【００４６】化合物（II）と化合物(III) の反応は、通
常、不活性溶媒中で、約10〜180 ℃、好ましくは約20〜
130 ℃の温度において、約10分〜７日間、好ましくは約
30分〜３日間攪拌することにより実施することができ
る。その際に使用しうる不活性溶媒としては、例えば、
水，メタノール，エタノール，アセトニトリル，クロロ
ホルム，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキシド，１−メチル−２−ピロリドンなど
が挙げられる。これらの溶媒は単独であるいは混合して
使用してもよい。

【００４７】本反応は、酸受容体の存在下に、化合物
（II）を化合物(III) に対し、当量ないしやや過剰量を
使用して行うのが一般的であるが、化合物（II）を過剰
に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。酸
受容体としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ），トリエチ
ルアミン，ピリジン，キノリン，ピコリンなどの有機塩
基、または水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナ
トリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水
素カリウムなどの無機塩基が挙げられる。これら酸受容
体は通常、化合物（II）に対して約１〜３倍モル量の割
合で使用することができる。

【００４８】本発明化合物（Ｉ）において、アミノ保護
基が存在するときは、所望により、これを脱離すること
ができる。アミノ保護基の脱離は、その保護基の種類に
応じて加水分解反応または加水素分解反応に付すことに
よって行うことができ、これにより該アミノ保護基が水
素原子に変換された本発明化合物（Ｉ）に導くことがで
きる。

【００４９】前記の加水分解反応は、易加水分解性アミ
ノ保護基を有する本発明化合物（Ｉ）、すなわち原料化
合物と水とを適宜溶媒中で接触させることにより実施す
ることができる。本反応は、反応を促進する意味におい
て、通常、酸または塩基の存在下に行われる。使用しう
る酸としては、例えば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン
酸などの無機酸や、酢酸，トリフルオロ酢酸，ギ酸，ｐ
−トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。塩基
としては、例えば、水酸化ナトリウム，水酸化バリウム
などの金属水酸化物；炭酸ナトリウム，炭酸カリウムな
どの炭酸塩；更には酢酸ナトリウムなどが挙げられる。

【００５０】溶媒としては、通常、水が用いられるが、
前記原料化合物の性質によっては、例えば、エタノー
ル，エチレングリコールジメチルエーテル，ジオキサン
などの水混和性有機溶媒が水とともに用いられる。反応
温度は通常約０〜150 ℃、好ましくは約30〜100 ℃の範
囲内から選択することができる。

【００５１】本反応は、前述の如き酸の存在下に前記原
料化合物を直接加熱した後、水を加えることによっても
実施することができる。

【００５２】また、加水素分解によるアミノ保護基の脱
離反応は、溶媒中で触媒の存在下に、易加水素分解性ア
ミノ保護基を有する本発明化合物（Ｉ）を水素ガスで処
理することにより有利に実施することができる。本反応
に用いうる触媒としては、例えば、白金，パラジウム，
ラネーニッケルなどの水素添加触媒が挙げられる。ま
た、溶媒としては、例えば、エチレングリコール，ジオ
キサン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，エタノール，
酢酸，水などを用いることができる。本反応は約60℃以
下、通常は室温で実施することができる。

【００５３】易加水素分解性アミノ保護基がベンジル，
トリチル，ベンジルオキシカルボニル，ｐ−トルエンス
ルホニルなどであるとき、かかる保護基は液体アンモニ
ア中、約−50〜−20℃の温度において金属ナトリウムで
処理することによっても脱離することができる。

【００５４】本発明化合物（Ｉ）がエステル体であると
きは、所望により、エステル部分を加水分解することに
よりカルボン酸体に変換できる。この加水分解反応は、
前記と同様にして実施される。本発明化合物（Ｉ）が遊
離体であるときは、必要に応じてこれを塩に変換し、あ
るいは塩が得られたときは遊離体に変換できる。

【００５５】また、ヘテロ環式スピロ化合物（II）はい
ずれも新規であり、以下の方法により容易に製造するこ
とができる。すなわち、本発明化合物（II）は、下記一
般式（IV）

【化１２】 〔式中、Ｒ₃ はアミノ保護基であり、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，ｍ，
ｐおよびｑは前記の意味を有する。〕で表される化合物
のアミノ保護基Ｒ₃ を脱離して水素原子に変換すること
により製造することができる。

【００５６】ここでアミノ保護基Ｒ₃ としては、例え
ば、前掲の易加水素分解性アミノ保護基や易加水分解性
アミノ保護基を挙げることができる。

【００５７】化合物（IV）におけるＲ₁ および／または
Ｒ₂ がアミノ保護基であるとき、Ｒ₃ のアミノ保護基は
Ｒ₁ および／またはＲ₂ のアミノ保護基とは性格を異に
するものを採用するのが、後の反応にとって好ましい。
例えば、Ｒ₁ および／またはＲ₂ のアミノ保護基がｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基の如き易加水分解性アミノ
保護基であるときには、Ｒ₃ としてはベンジルやトリチ
ルの如き易加水素分解性アミノ保護基が好適に選択され
る。

【００５８】アミノ保護基Ｒ₃ の脱離反応は、化合物
（IV）を先に説明した加水素分解反応や加水分解反応に
付すことにより実施することができる。

【００５９】本脱離反応により得られる化合物における
Ｒ₁ および／またはＲ₂ がアミノ保護基であるときは、
所望によりこれを同様に脱離して水素原子に変換し、そ
の結果遊離体が得られたときは、必要に応じて、常法に
より塩に変換し、また、塩が得られたときは遊離体に変
換することができる。

【００６０】なお、化合物（IV）も新規であり、それら
は後記実施例に記載の方法またはこれらに準ずる方法に
従って製造することができる。

【００６１】かくして製造される本発明化合物（Ｉ）お
よび（II）は、常法に従って単離精製することができ
る。これらの化合物は、単離精製の条件によって、塩の
形、遊離体の形または水和物の形で得られるが、これら
は目的に応じて相互に変換され、目的とする形態の本発
明化合物に導くことができる。

【００６２】本発明化合物（Ｉ）および（II）の立体異
性体は、通常の方法、例えば、分別結晶，クロマトグラ
フィー法などにより互いに分離することができ、また、
光学活性体は、既知の光学分割方法を適用することによ
って単離することができる。

【００６３】次に、本発明化合物（Ｉ）のin vitroにお
ける抗菌活性ならびにin vivo における効果を、以下に
データを挙げて説明する。表１には、最小発育阻止濃度
を示し、表２には、マウス全身感染症に対する効果を示
す。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）はChemot
herapy 29(1),76(1981)の記載に準じて測定した。マウ
ス全身感染症に対する効果(ED₅₀ ：mg／kg）は、Std-dd
y 系雄性マウス（体重約20ｇ）に一匹あたりStaphyloco
ccus aureus 50774 （生菌）５×10³ 個を腹腔内投与し
て感染させ、供試化合物を0.4 ％カルボキシメチルセル
ロースに懸濁したものを感染直後および６時間後の２
回、静脈内投与あるいは経口投与し、感染７日後のマウ
スの生存率からプロビット法により算出した。なお、次
の表１および表２における供試化合物は、後記実施例の
番号により特定されている。

【００６４】

【表１】

【００６５】

【表２】

【００６６】^* ：試験に供した菌株は次のとおりであ
る。 （１）Staphylococcus aureus 209P JC-1 。 （２）Staphylococcus aureus MS16405 。 （３）Staphylococcus aureus 50774 。 （４）Escherichia coli NIHJ JC-2。 （５）Escherichia coli P-51208。 （６）Pseudomonas aeruginosa No.12。

【００６７】

【表３】

【００６８】かくして、本発明化合物（Ｉ）、そのエス
テルまたはこれらの生理的に許容される塩は、抗菌剤と
して、ヒトまたはヒト以外の動物における細菌性疾患の
処置のために好適に使用することができる。

【００６９】本発明化合物を抗菌剤としてヒトに使用す
る場合に、その投与量は、年齢，体重，症状，投与経路
などにより異なるが、一般に１日当たり５mg〜５ｇを１
回ないし数回に分けて投与することが推奨される。投与
経路は経口、非経口、局所のいずれでもよいが、経口投
与が推奨される。

【００７０】本発明化合物は原末のままヒトなどに投与
してもよいが、通常は薬学的に許容しうる添加物ととも
に調製された製剤（薬学的組成物）の形で投与される。
そのような製剤としては、錠剤，液剤，カプセル剤，顆
粒剤，細粒剤，散剤，シロップ剤，注射剤，坐剤，軟膏
剤，噴霧剤，点眼剤などが挙げられる。これらの製剤は
通常の添加剤を用いて、常法に従って製造することがで
きる。例えば、経口用の添加剤としては、デンプン，マ
ンニット，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロー
ス−Ｃａ，水，エタノールなどの製剤の分野において常
用され、かつ本発明化合物と反応しない固体または液体
の担体または希釈剤物質が用いられる。注射用の添加剤
としては、水，生理食塩水，グルコース溶液，輸液など
の注射剤の分野で常用されるものが挙げられる。なお、
上記の噴霧剤や軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科における治
療，処置においても使用されうる。

【００７１】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明する。実施例Ａ〜Ｈは化合物（II）の製造法に関する
ものであり、実施例１〜２０は化合物（Ｉ）の製造法に
関するものであり、実施例Ｊは製剤の製法に関するもの
である。

【００７２】なお、以下において、化合物名に含まれる
「Ｒ^* 」や「Ｓ^* 」の「^* 」は、その化合物の立体構造
が相対的なものであり、絶対的なものではないことを示
す。

【００７３】実施例Ａ− （５Ｒ^* ，９Ｓ^* ）−９−アミノ−２−オキサ−７−ア
ザスピロ〔４．４〕ノナン二塩酸塩

【００７４】（１）ヨウ化ナトリウム65mgをテトラヒド
ロフラン20mlに懸濁し、氷冷下で、６０％水素化ナトリ
ウム419mg を加え、さらに１，４−ビス（エトキシカル
ボニル）−３−ピペリドン2gのテトラヒドロフラン5ml
溶液を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、３０分間
同温度で攪拌した後、ブロモ酢酸エチル1.16mlのテトラ
ヒドロフラン5ml 溶液を滴下した。滴下終了後、室温で
３０分間、さらに60℃で５時間攪拌した。水を加えて、
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム）で精製
し、１，４−ビス（エトキシカルボニル）−４−エトキ
シカルボニルメチル−３−ピペリドン2.26g を得た。

【００７５】ＩＲ（neat）cm^-1：2983,1716,1199,1122,
1023,770 ＭＳ（ｍ／ｚ）：316 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.18-1.35 （ｍ，９
Ｈ），3.05（ｂｒ ｓ，２Ｈ），3.90-4.45 （ｍ，１０
Ｈ）

【００７６】（２）塩化ヒドロキシルアミン331mg を水
10mlに溶解し、これに前項で得られた化合物1gのエタノ
ール4ml 溶液を加えた。室温で３０分間攪拌し、２０％
水酸化ナトリウム水溶液1ml を加え一晩攪拌した。反応
液に水を加え、１０％塩酸水で中和した後、酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液 クロロホルム）で精製し、１，４−ビス（エ
トキシカルボニル）−４−エトキシカルボニルメチル−
３−ピロリドン−オキシム800mg を得た。

【００７７】ＩＲ（neat）cm^-1：3308,2984,1715,1456,
1198,1027,960,756 ＭＳ（ｍ／ｚ）：331 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.20-1.32 （ｍ，９
Ｈ），2.64-2.79 （ｍ，１Ｈ），3.15-3.28 （ｍ，１
Ｈ），3.50-3.66 （ｍ，１Ｈ），4.10-4.26 （ｍ，６
Ｈ），4.31（ｂｒ ｓ，２Ｈ），4.40-4.43 （ｍ，１
Ｈ），8.04（ｓ，１Ｈ）

【００７８】（３）ジオキサン150ml に前項で得られた
化合物15g を溶解し、ラネーニッケル30mlを加え、50℃
で接触還元を行った。３時間後に、ラネーニッケルを濾
別し、濾液に塩化ベンゾイル6.32mlとトリエチルアミン
9.49mlを加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去
し、水とクロロホルムを加えて抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製して、３−ベンゾイルアミ
ノ−１，４−ビス（エトキシカルボニル）−４−（エト
キシカルボニルメチル）ピロリジン5.15g を得た。

【００７９】ＩＲ（neat）cm^-1：3307,2983,1652,1027,
862 ＭＳ（ｍ／ｚ）：421 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.17-1.30 （ｍ，９
Ｈ），2.66-3.08 （ｍ，２Ｈ），3.28-3.48 （ｍ，２
Ｈ），3.89-4.30 （ｍ，９Ｈ），4.65-4.81 （ｍ，１
Ｈ），6.90,7.15 （２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.5Hz ），7.40-
7.67 （ｍ，３Ｈ），7.73-7.79 （ｍ，２Ｈ）

【００８０】（４）前項で得られた化合物3.27g をジイ
ソプロピルエーテル30mlとテトラヒドロフラン60mlに溶
解し、これに水素化ホウ素リチウム339mg とエタノール
0.7mlを加え、２時間加熱還流した。冷却後水を加え、
さらに１０％塩酸水で酸性にした後、酢酸エチルで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、３
−ベンゾイルアミノ−１−エトキシカルボニル−４−
（２−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）
ピロリジン3.0gを得た。

【００８１】（５）前項で得られた化合物2.62g をピリ
ジン30mlに溶解し、塩化ｐ−トルエンスルホニル499mg
を加え、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、水と
クロロホルムを加えて抽出した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液 クロロホルム）で精製して、（５Ｒ^* ，
９Ｓ^* ）−９−ベンゾイルアミノ−７−エトキシカルボ
ニル−２−オキサ−７−アザスピロ〔４．４〕ノナン2g
を得た。

【００８２】ＩＲ（neat）cm^-1：3309,2981,1693,1433,
756 ＭＳ（ｍ／ｚ）：319 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.26（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝7.
0Hz ），2.07（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝6.5Hz ），3.11-3.28
（ｍ，１Ｈ），3.40-3.63 （ｍ，３Ｈ），3.90（ｑ，１
Ｈ，Ｊ＝6.5Hz ），3.98-4.20 （ｍ，６Ｈ），4.40-4.6
1 （ｍ，１Ｈ），6.69,6.97 （２ｓ，１Ｈ），7.41-7.6
8 （ｍ，３Ｈ），7.72-7.77 （ｍ，２Ｈ）

【００８３】（６）前項で得られた化合物2gに５Ｎ塩酸
水30mlを加え、一晩加熱還流した。室温まで冷却し、酢
酸エチルで洗浄した。水層を濃縮し、得られた結晶をエ
タノールで再結晶することにより、目的とする（５
Ｒ^* ，９Ｓ^* ）−９−アミノ−２−オキサ−７−アザス
ピロ〔４．４〕ノナン二塩酸塩820mg を得た。

【００８４】融点：２４５−２５５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：2839,1596,1533,1059,918 ＭＳ（ｍ／ｚ）：143 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：2.06（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝9.0Hz ），3.25-3.99（ｍ，９Ｈ），8.81（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），9.90（ｂｒ ｓ，２Ｈ）

【００８５】実施例Ｂ− （５Ｒ^* ，９Ｒ^* ）−９−ベンジルアミノ−１−オキサ
−７−アザスピロ〔４．４〕ノナン二塩酸塩

【００８６】（１）３−ピロリン2.5gをクロロホルム15
mlに溶解し、氷冷下で二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル7.
79g を３０分間かけて加えた。室温で１７時間攪拌した
後、８０％ｍ−クロロ過安息香酸8.43g を氷冷下で加え
た。室温で１日攪拌した後、析出物を濾過し、濾液を飽
和チオ硫酸ナトリウム水，５％炭酸カリウム水及び飽和
食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮した。残渣に水11.1ml
及びベンジルアミン11.1mlを加え、室温で１時間、次い
で、65℃で２時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、抽出
液を水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソ
プロピルエーテルを加えて、結晶を濾取し、（３Ｒ^* ，
４Ｓ^* ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ベ
ンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン5.59g を得
た。

【００８７】融点：１４０−１４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3250,1670,1605¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.46（ｓ，９Ｈ），3.10
-3.35 （ｍ，３Ｈ），3.57-3.75 （ｍ，２Ｈ），3.82
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝5.0Hz ），4.06-4.15 （ｍ，１Ｈ），
7.21-7.38 （ｍ，５Ｈ）

【００８８】（２）前項で得られた化合物10.0g をクロ
ロホルム150ml に溶解し、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル7.84g を加え、１８時間室温で攪拌した。溶媒を減圧
下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液 クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精
製して（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン13.4g を得
た。

【００８９】ＭＳ（ｍ／ｚ）：393 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.45（ｓ，１８Ｈ），3.
05-3.35 （ｍ，３Ｈ），3.55-3.80 （ｍ，２Ｈ），3.70
-3.90 （ｍ，２Ｈ），4.05-4.15 （ｍ，１Ｈ），7.25-
7.35 （ｍ，５Ｈ）

【００９０】（３）塩化オキサリル3.2ml を塩化メチレ
ン100ml に溶解し−50〜−60℃に冷却した。ジメチルス
ルホキシド5.6ml の塩化メチレン40ml溶液を１０分間で
滴下した。この混合液に前項で得られた化合物12.4g の
塩化メチレン80ml溶液を２０分間で滴下し、更にそこ
へ、トリエチルアミン24mlを１０分間で加えた。室温ま
で上昇させながら１６時間攪拌後、氷水を加え、酢酸水
で中和した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液 酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
４）で精製し、ｎ−ヘキサンより結晶化して１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）ベンジルアミノ−３−ピロリドン10.8g
を得た。

【００９１】ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：2980,1768,1703¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.45（ｓ，１８Ｈ），3.
35-4.0（ｍ，５Ｈ），4.20-4.85 （ｍ，２Ｈ），7.2-7.
4 （ｍ，５Ｈ）

【００９２】（４）前項で得られた化合物14.9g をジイ
ソプロピルエーテル200ml に溶解し、氷冷下で、臭化ア
リルマグネシウムの１Ｍエーテル溶液76.3mlを４５分間
で滴下した。同温で２時間、室温で２時間攪拌した。そ
の後、氷水に注ぎ、酢酸水で中和し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホル
ム）で精製し、ｎ−ヘキサンより結晶化して、（３
Ｒ^* ，４Ｒ^* ）−３−アリル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）ベンジルアミノ−３−ヒドロキシピロリジン10.7g
を得た。

【００９３】融点：１２４−１２５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3408,2977,1687 ＭＳ（ｍ／ｚ）：433 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.40（ｓ，１８Ｈ），2.
20-2.50 （ｍ，２Ｈ），3.25-3.80 （ｍ，４Ｈ），3.85
-4.80 （ｍ，３Ｈ），5.05-5.25 （ｍ，２Ｈ），5.70-
6.00 （ｍ，１Ｈ），7.05-7.40 （ｍ，５Ｈ）

【００９４】（５）前項で得られた化合物10.6g をテト
ラヒドロフラン100ml に溶解し、氷冷下、ボラン−テロ
ヒドロフランの１Ｍテトラヒドロフラン溶液24.5mlを１
５分間で滴下した。室温で３時間攪拌し、これに水3ml
、次いで、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液8ml を一度に
加え、更に３０％過酸化水素8ml を１０分間で滴下し
た。この混合溶液を室温で２１時間攪拌した後、水と酢
酸エチルを加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液 クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精
製し、（３Ｒ^* ，４Ｒ^* ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
ベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキ
シプロピル）ピロリジン11.2g を得た。

【００９５】ＩＲ（neat）cm^-1：3402,2976,1672 ＭＳ（ｍ／ｚ）：451 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.40（ｓ，１８Ｈ），1.
55-1.85 （ｍ，４Ｈ），2.50-2.75 （ｂｒ，１Ｈ），3.
15-3.80 （ｍ，６Ｈ），4.00-4.35 （ｍ，１Ｈ），4.35
-5.30 （ｍ，３Ｈ），7.05-7.40 （ｍ，５Ｈ）

【００９６】（６）前項で得られた化合物9.1gをテトラ
ヒドロフラン200 mlに溶解し、これにトリフェニルホス
フィン5.8gを加え、次いでアゾジカルボン酸ジエチル3.
5ml を加えて、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液 クロロホルム）で精製し、（５Ｒ^* ，９
Ｒ^* ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−９−（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジルアミノ−１
−オキサ−７−アザスピロ〔４．４〕ノナン5.84g を得
た。

【００９７】ＩＲ（neat）cm^-1：2975,1693 ＭＳ（ｍ／ｚ）：433 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.20-1.60 （ｍ，１８
Ｈ），1.75-2.00 （ｍ，３Ｈ），2.05-2.30 （ｍ，１
Ｈ），3.20-3.65 （ｍ，４Ｈ），3.70-3.95 （ｍ，２
Ｈ），4.50-4.75 （ｍ，２Ｈ），4.75-5.00 （ｂｒ，１
Ｈ），7.00-7.35 （ｍ，５Ｈ）

【００９８】（７）前項で得られた化合物6.22g をエタ
ノール100ml に溶解し、３５％塩酸エタノール20mlを加
え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、エ
タノール10mlを加え、結晶を濾取した。ジイソプロピル
エーテルで洗浄後、乾燥して、目的とする（５Ｒ^* ，９
Ｒ^* ）−９−ベンジルアミノ−１−オキサ−７−アザス
ピロ〔４．４〕ノナン二塩酸塩4.12g を得た。

【００９９】融点：２２０−２２７℃（分解） ＭＳ（ｍ／ｚ）：233 （フリー体のＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：1.75-2.50 （ｍ，４
Ｈ），3.00-3.60 （ｍ，４Ｈ），3.60-3.90 （ｍ，２
Ｈ），3.90-4.40 （ｍ，３Ｈ），7.45-7.80 （ｍ，５
Ｈ），9.40-10.40（ｂｒ，４Ｈ）

【０１００】実施例Ｃ− ２−オキサ−８−トリフルオロアセトアミノ−６−アザ
スピロ〔３．４〕オクタン

【０１０１】（１）ジエチルビス（ヒドロキシメチル）
マロネート300gにトルエン900ml ，クロロホルム200ml
，２，２−ジメトキシプロパン350ml およびｐ−トル
エンスルホン酸1.0gを加えて50〜60℃で加熱攪拌し３時
間後、反応液を減圧下濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し５，５
−ビス（エトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン360gを得た。

【０１０２】（２）前項で得られた化合物56g と塩化メ
チレン800ml からなる混合物に−78℃にて水素化ジイソ
ブチルアルミニウム（0.95Ｍヘキサン溶液）480ml を滴
下した。同温度にて３時間攪拌の後、メタノール70mlお
よび飽和塩化アンモニウム水溶液130ml を滴下し、室温
に戻して30分間攪拌した。反応混合物をセライト濾過
後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、５−エトキシカル
ボニル−５−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン38.4g を得た。

【０１０３】ＩＲ（neat）cm^-1：2992,1723,1374 ＭＳ（ｍ／ｚ）：217 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.28（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝6.
0Hz ），1.38（ｓ，３Ｈ），1.48（ｓ，３Ｈ），4.21
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝6.0Hz ），4.20-4.41 （ｍ，４Ｈ），
9.77（ｓ，１Ｈ）

【０１０４】（３）前項で得られた化合物80.0g ，ニト
ロメタン24.0mlおよびテトラヒドロフラン800ml の混合
溶液に氷冷下で、ナトリウムメトキシド21.0g を加え３
時間攪拌した。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製
し、５−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−
２−ニトロエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キサン108gを得た。

【０１０５】ＩＲ（neat）cm^-1：2991,1731,1556,1376 ＭＳ（ｍ／ｚ）：278 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.29（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝6.
0Hz ），1.39（ｓ，３Ｈ），1.48（ｓ，３Ｈ），3.11
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝5.0Hz ），4.21（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝6.0H
z ），3.98-4.21 （ｍ，５Ｈ），4.70-4.98 （ｍ，２
Ｈ）

【０１０６】（４）前項で得られた化合物108g，イミダ
ゾール79.6g およびジメチルホルムアミド800ml の混合
溶液に氷冷下で塩化トリエチルシリル70mlを滴下し、室
温にて一晩攪拌した。この反応液を氷水に注ぎ、ジイソ
プロピルエーテルで抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、５−エトキシカ
ルボニル−２，２−ジメチル−５−（２−ニトロ−１−
トリエチルシリルオキシエチル）−１，３−ジオキサン
133gを得た。

【０１０７】ＩＲ（neat）cm^-1：2995,1728,1556,1383 ＭＳ（ｍ／ｚ）：392 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.50-0.65 （ｍ，６
Ｈ），0.78-1.03 （ｍ，９Ｈ），1.29（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
6.0Hz ），1.39（ｓ，３Ｈ），1.43（ｓ，３Ｈ）3.88-
4.31 （ｍ，６Ｈ），4.62-4.88 （ｍ，２Ｈ），5.06
（ｍ，１Ｈ）

【０１０８】（５）酢酸ニッケル100gとメタノール3000
mlの混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム50g を攪拌し
ながら少しづつ加えた。さらに30分後、前項で得られた
化合物411gのメタノール600ml 溶液を加え、水素化ホウ
素ナトリウム125gを攪拌しながら少しづつ加えた。１時
間後にセライト濾過し、濾液に炭酸カリウムを加えて一
晩攪拌した。反応溶液をセライト濾過後、減圧下濃縮
し、水を加えてクロロホルムで抽出した後食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して８，８
−ジメチル−７，９−ジオキサ−１−オキソ−４−トリ
エチルシリルオキシ−２−アザスピロ〔４．５〕デカン
136gを得た。

【０１０９】ＭＳ（ｍ／ｚ）：316 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.59-0.73 （ｍ，６
Ｈ），0.92-1.03 （ｍ，９Ｈ），1.40（ｓ，３Ｈ），1.
53（ｓ，３Ｈ），3.15-3.22 （ｍ，１Ｈ），3.40-3.49
（ｍ，１Ｈ），3.60-3.69 （ｍ，１Ｈ），4.00-4.28
（ｍ，３Ｈ），4.65（ｍ，１Ｈ），6.28（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）

【０１１０】（６）氷冷下に、前項で得られた化合物11
8g，テトラヒドロフラン1100mlおよび６０％水素化ナト
リウム16.5g の混合溶液に臭化ベンジル53.4mlを加えて
室温で１時間攪拌し、その後、40℃で３時間加熱した。
反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジイソプロ
ピルエーテルで抽出して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、２−ベンジル−
８，８−ジメチル−７，９−ジオキサ−１−オキソ−４
−トリエチルシリルオキシ−２−アザスピロ〔４．５〕
デカン125gを得た。

【０１１１】ＭＳ（ｍ／ｚ）：406 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.53-0.70 （ｍ，６
Ｈ），0.88-0.99 （ｍ，９Ｈ），1.39（ｓ，３Ｈ），1.
57（ｓ，３Ｈ），3.05（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝11.0Hz），3.39
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝12.0,1.0Hz），3.49（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝11.0,4.0Hz），4.08（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝12.0Hz），4.
22（ｓ，２Ｈ），4.28（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝15.0Hz），4.56
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝4.0Hz ），4.62（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝15.0
Hz），7.14-7.36 （ｍ，５Ｈ）

【０１１２】（７）前項で得られた化合物125gとテトラ
ヒドロフラン600ml の混合液に氷冷下で、ボラン−テト
ラヒドロフランのテトラヒドロフラン溶液（０．９５
Ｍ）700ml を滴下し、50℃で４時間加熱した。冷却後、
氷冷下で、エタノール240ml およびトリエチルアミン12
0ml を滴下し、70℃で一晩加熱した。反応溶液を減圧下
濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ムで抽出して食塩水で洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去して、２−ベンジル−８，
８−ジメチル−７，９−ジオキサ−４−トリエチルシリ
ルオキシ−２−アザスピロ〔４．５〕デカン120gを得
た。

【０１１３】ＩＲ（neat）cm^-1：2954,1369 ＭＳ（ｍ／ｚ）：392 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.51-0.63 （ｍ，６
Ｈ），0.92-0.99 （ｍ，９Ｈ），1.37（ｓ，３Ｈ），1.
43（ｓ，３Ｈ），2.27（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0,6.0H
z），2.46（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝9.0Hz ），2.90（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝9.0Hz ），3.28（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0,6.0H
z），3.52-3.70 （ｍ，４Ｈ），3.76（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝1
2.0Hz），3.86（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝6.0Hz ），4.04（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝6.0Hz ），7.20-7.30 （ｍ，５Ｈ）

【０１１４】（８）前項で得られた化合物120gとテトラ
ヒドロフラン1000mlの混合溶液に、氷冷下で、テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド210gを加え３時間攪
拌した。反応溶液に氷水1500ml及び炭酸ナトリウム20g
を加え、酢酸エチルで抽出の後、炭酸水素ナトリウム水
溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去後、室温で放置し、生じた結晶
を濾取して２−ベンジル−４−ヒドロキシ−８，８−ジ
メチル−７，９−ジオキサ−２−アザスピロ〔４．５〕
デカン70g を得た。

【０１１５】融点：１１２−１１４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3169,2990,1362 ＭＳ（ｍ／ｚ）：278 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.40（ｓ，３Ｈ），1.43
（ｓ，３Ｈ），2.19（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0Hz），2.24
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0Hz），2.48（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝1
0.0,4.0Hz），2.60（ｂｒ ｓ，１Ｈ），2.88（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝10.0,6.0Hz），3.55（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝1.0Hz
），3.61（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝12.0,1.0Hz），3.70
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝12.0Hz），3.76（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝12.0
Hz），4.08（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝12.0,2.0Hz），4.30（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝6.0,4.0Hz ），7.20-7.36 （ｍ，５Ｈ）

【０１１６】（９）前項で得られた化合物28.8g ，塩化
メチレン300ml 及びトリエチルアミン50mlの混合溶液
に、氷冷下で塩化メタンスルホニル12mlを滴下し、室温
で一晩攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を
加え、クロロホルムで抽出し、塩化アンモニウム水溶液
と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製し、２−ベンジル−４−メシルオキシ−８，
８−ジメチル−７，９−ジオキサ−２−アザスピロ
〔４．５〕デカン34.6g を得た。

【０１１７】ＩＲ（neat）cm^-1：2991,1697,1359 ＭＳ（ｍ／ｚ）：356 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.42（ｓ，６Ｈ），2.44
-2.58 （ｍ，２Ｈ），2.80-2.88 （ｍ，１Ｈ），3.13-
3.22 （ｍ，１Ｈ），3.08（ｓ，３Ｈ），3.67（ｓ，２
Ｈ），3.72-3.76 （ｍ，２Ｈ），3.98-4.19 （ｍ，２
Ｈ），4.94-4.99 （ｍ，１Ｈ），7.27-7.38 （ｍ，５
Ｈ）

【０１１８】（１０）前項で得られた化合物34.6g ，ジ
メチルホルムアミド400ml 及びアジ化ナトリウム26g の
混合溶液を110 ℃で一晩加熱攪拌した。冷却後、反応溶
液に氷水2000mlを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、
４−アジド−２−ベンジル−８，８−ジメチル−７，９
−ジオキサ−２−アザスピロ〔４．５〕デカン21.7g を
得た。

【０１１９】ＩＲ（neat）cm^-1：2991,2107,1385 ＭＳ（ｍ／ｚ）：303 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.41（ｓ，３Ｈ），1.44
（ｓ，３Ｈ），2.37（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝1.0Hz ），2.53
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0,5.0Hz），3.01（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝10.0,6.0Hz），3.57（ｓ，２Ｈ），3.62-3.77
（ｍ，３Ｈ），3.89（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝6.0,5.0Hz ），
4.03（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝12.0,1.0Hz），7.23-7.37
（ｍ，５Ｈ）

【０１２０】（１１）前項で得られた化合物21.7g とテ
トラヒドロフラン30mlの混合液に、氷冷下で、１Ｎ塩酸
水120ml を加えて室温で一晩攪拌した。反応溶液に炭酸
水素ナトリウムを加えて中和し、クロロホルムで抽出
後、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液 酢酸エチル）で精製し、３−アジ
ド−１−ベンジル−４，４−ビス（ヒドロキシメチル）
ピロリジン15.7g を得た。

【０１２１】ＩＲ（neat）cm^-1：3382,2801,2104,1454 ＭＳ（ｍ／ｚ）：263 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：2.35（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝1
0.0Hz），2.50（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0Hz），2.55（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0,6.0Hz），2.85（ｂｒ ｓ，２
Ｈ），3.13（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0,7.0Hz），3.57
（ｓ，２Ｈ），3.62-3.84 （ｍ，４Ｈ），4.02-4.51
（ｍ，１Ｈ），7.15-7.36 （ｍ，５Ｈ）

【０１２２】（１２）前項で得られた化合物15.7g ，塩
化メチレン250ml 及びトリエチルアミン30mlの混合溶液
に、氷冷下で、塩化ｐ−トルエンスルホニル12g を加え
て、室温で一晩攪拌した。反応溶液に氷水を加え酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液 ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製し、３−アジド−１−ベンジル−
４−ヒドロキシメチル−４−トシルオキシメチルピロリ
ジン18.1g を得た。

【０１２３】ＭＳ（ｍ／ｚ）：417 （ＭＨ⁺ ）

【０１２４】（１３）前項で得られた化合物18.1g ，
１，４−ジオキサン300ml の混合溶液に乾燥したｎ−ヘ
キサンで洗浄した６０％水素化ナトリウム2.26g を加え
て、70〜80℃で３時間加熱攪拌した。冷却後、反応溶液
に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製し、８−アジド−６−ベンジル−２−オキサ
−６−アザスピロ〔３．４〕オクタン9.3gを得た。

【０１２５】ＩＲ（neat）cm^-1：2868,2100,1259 ＭＳ（ｍ／ｚ）：245 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：2.58（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
10.0,4.0Hz），2.83（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0Hz），2.97
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0Hz），3.01（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝1
0.0,6.0Hz），3.65（ｓ，２Ｈ），4.01（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝6.0,4.0Hz ），4.47（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝6.0Hz ），4.
52（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝6.0Hz ），4.58（ｄ，１Ｈ，6.0Hz
），4.91（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝6.0Hz ），7.23-7.38
（ｍ，５Ｈ）

【０１２６】（１４）前項で得られた化合物9.3g，エタ
ノール100ml 及び５％パラジウム−炭素0.45g の混合溶
液を氷冷下で、接触還元した。触媒をセライト濾過後、
溶媒を留去して、８−アミノ−６−ベンジル−２−オキ
サ−６−アザスピロ〔３．４〕オクタン5.93g を得た。

【０１２７】ＩＲ（neat）cm^-1：3366,2863,1453 ＭＳ（ｍ／ｚ）：219 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.50（ｂｒ ｓ，２
Ｈ），2.19（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0,5.0Hz），2.77
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0Hz），2.98（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0
Hz），2.98（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0,6.0Hz），3.46（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝6.0,5.0Hz），3.59（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝2.0
Hz ），4.44（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝6.0Hz ），4.53（ｓ，２
Ｈ），4.86（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝6.0Hz ）

【０１２８】（１５）前項で得られた化合物2.88g ，塩
化メチレン40ml，トリフルオロ酢酸エチル9.0ml 及び４
−ジメチルアミノピリジン0.1gの混合溶液を室温で２日
間攪拌した。次に、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：エ
タノール＝１００：１）で精製し６−ベンジル−２−オ
キサ−８−トリフルオロアセトアミノ−６−アザスピロ
〔３．４〕オクタン3.4gを得た。

【０１２９】ＩＲ（neat）cm^-1：3251,2959,1713,1556 ＭＳ（ｍ／ｚ）：315 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：2.56-2.69 （ｍ，２
Ｈ），2.75（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0Hz），3.17（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝10.0Hz），3.64（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝2.0Hz ），4.
42-4.72 （ｍ，５Ｈ），6.65（ｂｒ ｓ，１Ｈ），7.20
-7.38 （ｍ，５Ｈ）

【０１３０】（１６）前項で得られた化合物4.38g ，エ
タノール50ml及び５％パラジウム−炭素0.7gの混合溶液
を40〜50℃で接触還元した。触媒をセライト濾過後、溶
媒を留去し、トルエンを加え共沸後、クロロホルムを加
えて結晶化させた。結晶を濾取しクロロホルムで洗浄
し、乾燥して、目的とする２−オキサ−８−トリフルオ
ロアセトアミノ−６−アザスピロ〔３．４〕オクタン2.
0gを得た。

【０１３１】融点：１９７−１９９℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：225 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：3.20（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
12.0,5.0Hz），3.48（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝12.0,6.0Hz），
3.57（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝12.0Hz），3.64（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
12.0Hz），4.42-4.57 （ｍ，４Ｈ），4.70-4.81 （ｍ，
１Ｈ），9.55（ｂｒ ｓ，１Ｈ），9.85（ｍ，１Ｈ）

【０１３２】実施例Ｄ− ２−オキサ−８−（Ｎ−トリフルオロアセチル）メチル
アミノ−６−アザスピロ〔３．４〕オクタン

【０１３３】（１）実施例Ｃの（１６）で得られた２−
オキサ−８−トリフルオロアセトアミノ−６−アザスピ
ロ〔３．４〕オクタン2.73g ，塩化メチレン70ml及びト
リエチルアミン3.5ml の混合溶液に氷冷下で、クロロギ
酸ベンジル3.0ml を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応
溶液に５％炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）で精製し、６−ベンジルオキシカルボニル−
２−オキサ−８−トリフルオロアセトアミノ−６−アザ
スピロ〔３．４〕オクタン3.9gを得た。

【０１３４】ＭＳ（ｍ／ｚ）：359 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：3.30-3.45 （ｍ，１
Ｈ），3.61-3.73 （ｍ，１Ｈ），3.84（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
10.0Hz），4.50-4.68 （ｍ，４Ｈ），4.70-4.82 （ｍ，
１Ｈ），5.11（ｓ，２Ｈ），6.75（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
7.32-7.91 （ｍ，５Ｈ）

【０１３５】（２）前項で得られた化合物3.44g ，ジメ
チルホルムアミド35ml，炭酸カリウム2.76g 及びヨウ化
メチル1.24mlの混合溶液を室温で一晩攪拌し、その後50
℃で１時間加熱した。冷却後、反応溶液に氷水120ml を
加え、ジイソプロピルエーテルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、６
−ベンジルオキシカルボニル−２−オキサ−８−（Ｎ−
トリフルオロアセチル）メチルアミノ−６−アザスピロ
〔３．４〕オクタン2.7gを得た。

【０１３６】ＩＲ（neat）cm^-1：2876,1697,1456 ＭＳ（ｍ／ｚ）：373 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：2.78（ｓ，１Ｈ），2.97
（ｓ，２Ｈ），3.56-3.86 （ｍ，３Ｈ），4.02-4.15
（ｍ，１Ｈ），4.49-4.81 （ｍ，４Ｈ），5.17（ｓ，２
Ｈ），5.21（ｍ，１Ｈ），7.32-7.39 （ｍ，５Ｈ）

【０１３７】（３）前項で得られた化合物2.7g，エタノ
ール40ml及び５％パラジウム−炭素0.4gの混合溶液を室
温で接触還元した。触媒をセライト濾過後、溶媒を留去
し、目的とする２−オキサ−８−（Ｎ−トリフルオロア
セチル）メチルアミノ−６−アザスピロ〔３．４〕オク
タン1.73g を得た。

【０１３８】ＩＲ（neat）cm^-1：3323,2870,1693 ＭＳ（ｍ／ｚ）：239 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：2.93-3.33 （ｍ，７
Ｈ），4.24-4.70 （ｍ，５Ｈ）

【０１３９】実施例Ｅ− ２−オキサ−８−トリフルオロアセトアミノ−６−アザ
スピロ〔３．４〕オクタン（実施例Ｃ化合物の異性体
α）

【０１４０】（１）実施例Ｃの（８）で得られた２−ベ
ンジル−４−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−７，９−
ジオキサ−２−アザスピロ〔４．５〕デカン122gと塩化
メチレン1200mlの混合液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニン134.3g，１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩126.5g，トリエチルアミン60ml及び４−ジメチルアミ
ノピリジン25g を順次加えて、室温で一晩攪拌した。反
応溶液に氷水800ml を加えて、クロロホルムで抽出し、
塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液クロロホル
ム：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ジイソプロピルエ
ーテルを加えて結晶を濾取した。粗結晶を塩化メチレン
−ジイソプロピルエーテルにて再結晶を行い、２−ベン
ジル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニル）オキシ−８，８−ジメチル−７，９
−ジオキサ−２−アザスピロ〔４．５〕デカン100gを得
た。

【０１４１】融点：１７０−１７１℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：525 （ＭＨ⁺ ）¹ H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.35（ｓ，３Ｈ），1.36
（ｓ，３Ｈ），1.61-1.65 （ｍ，１Ｈ），2.31（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝12.0,5.0Hz），2.56（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0H
z），2.65（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝10.0Hz），2.95（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝12.0,7.0Hz），3.05（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝7.0Hz
），3.59（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝2.0Hz ），3.82（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝12.0Hz），4.48-4.60 （ｍ，１Ｈ），4.81-4.8
9 （ｍ，１Ｈ），4.92-5.02 （ｍ，１Ｈ），7.10-7.37
（ｍ，１０Ｈ）

【０１４２】（２）前項で得られた化合物100gにメタノ
ール700ml と炭酸カリウム30g を加えて、室温で３時間
攪拌した。クロロホルムを加えてセライト濾過し、減圧
下濃縮後、塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホル
ムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチル）で精製し、
（−）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−８，８−ジメ
チル−７，９−ジオキサ−２−アザスピロ〔４．５〕デ
カン47.2g を得た。

【０１４３】融点：９７−９９℃ ［α］_D ²⁸ −１４．１°（ｃ＝１．００ クロロホル
ム）

【０１４４】（３）前項で得られた化合物を実施例Ｃの
（９）〜（１６）と同様に処理して、目的とする２−オ
キサ−８−トリフルオロアセトアミノ−６−アザスピロ
〔３．４〕オクタン（実施例Ｃ化合物の異性体α）を得
た。融点：１６０−１６２℃

【０１４５】実施例Ｆ− ２−オキサ−８−トリフルオロアセトアミノ−６−アザ
スピロ〔３．４〕オクタン（実施例Ｃ化合物の異性体
β）

【０１４６】（１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｄ−フェニルアラニンをＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンの替わりに用いる他は実
施例Ｅの（１），（２）と同様にして、（＋）−２−ベ
ンジル−４−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−７，９−
ジオキサ−２−アザスピロ〔４．５〕デカン50g を得
た。

【０１４７】融点：９９−１００℃ ［α］_D ²⁸ ＋１３．９°（ｃ＝１．００ クロロホル
ム）

【０１４８】（２）前項で得られた化合物を実施例Ｃの
（９）〜（１６）と同様に処理して、目的とする２−オ
キサ−８−トリフルオロアセトアミノ−６−アザスピロ
〔３．４〕オクタン（実施例Ｃ化合物の異性体β）を得
た。 融点：１５９−１６２℃

【０１４９】実施例Ｇ− ２−オキサ−８−（Ｎ−トリフルオロアセチル）メチル
アミノ−６−アザスピロ〔３．４〕オクタン（実施例Ｄ
化合物の異性体α）

【０１５０】実施例Ｅで得られた２−オキサ−８−トリ
フルオロアセトアミノ−６−アザスピロ〔３．４〕オク
タン（実施例Ｃ化合物の異性体α）を実施例Ｄの（１）
〜（３）と同様に処理して、標記目的化合物を得た。

【０１５１】実施例Ｈ− ２−オキサ−８−（Ｎ−トリフルオロアセチル）メチル
アミノ−６−アザスピロ〔３．４〕オクタン（実施例Ｄ
化合物の異性体β）

【０１５２】実施例Ｆで得られた２−オキサ−８−トリ
フルオロアセトアミノ−６−アザスピロ〔３．４〕オク
タン（実施例Ｃ化合物の異性体β）を実施例Ｄの（１）
〜（３）と同様に処理して、標記目的化合物を得た。

【０１５３】実施例 １− ７−〔（５Ｒ^* ，９Ｓ^* ）−９−アミノ−２−オキサ−
７−アザスピロ〔４．４〕ノナ−７−イル〕−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メ
トキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩

【０１５４】実施例Ａで得られた（５Ｒ^* ，９Ｓ^* ）−
９−アミノ−２−オキサ−７−アザスピロ〔４．４〕ノ
ナン二塩酸塩677mg および１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸−ＢＦ₂ キレート900m
g ならびにトリエチルアミン1.46mlをアセトニトリル20
mlに加えて、室温で２４時間攪拌した。反応液にトリエ
チルアミン1.5ml と水1ml を加えて一晩加熱還流した。
反応終了後、室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水で酸性とした
後、溶媒を減圧下留去した。残渣を水とクロロホルムで
抽出し、水層をアンモニア水でアルカリ性として、析出
した結晶を濾取した。得られた粗結晶をエタノールと５
Ｎ塩酸水から再結晶し、目的とする標記化合物787mg を
得た。融点：２２９−２３５℃（分解）

【０１５５】実施例 ２−実施例１とほぼ同様にして次
の化合物を得た。 ５−アミノ−７−〔（５Ｒ^* ，９Ｓ^* ）−９−アミノ−
２−オキサ−７−アザスピロ〔４．４〕ノナ−７−イ
ル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 融点：２２４−２３６℃（分解）

【０１５６】実施例 ３− ７−〔（５Ｒ^* ，９Ｓ^* ）−９−アミノ−２−オキサ−
７−アザスピロ〔４．４〕ノナ−７−イル〕−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸塩酸塩

【０１５７】実施例Ａで得られた（５Ｒ^* ，９Ｓ^* ）−
９−アミノ−２−オキサ−７−アザスピロ〔４．４〕ノ
ナン二塩酸塩667mg ，７−クロロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸1.
0gおよびトリエチルアミン1.57mlをアセトニトリル10ml
に溶解し、80℃で１時間加熱還流した。溶媒を減圧下留
去し、残渣に水を加え、塩酸水で酸性にしたのち、不溶
物を濾別した。濾液を濃縮して、エタノールから再結晶
することにより目的とする標記化合物470mg を得た。 融点：２１８−２２３℃（分解）

【０１５８】実施例 ４− ７−〔（５Ｒ^* ，９Ｒ^* ）−９−アミノ−１−オキサ−
７−アザスピロ〔４．４〕ノナ−７−イル〕−８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸

【０１５９】実施例Ｂで得られた（５Ｒ^* ，９Ｒ^* ）−
９−ベンジルアミノ−１−オキサ−７−アザスピロ
〔４．４〕ノナン二塩酸塩915mg をエタノール15mlに懸
濁し、１０％パラジウム炭素100mg を加え、50〜55℃で
接触還元を行った。理論量の水素を吸収させた後、触媒
を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリ
ル20mlに溶解し、トリエチルアミン1.4ml と８−クロロ
−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸−ＢＦ
₂ キレート870mg を加え、室温で６時間攪拌した。この
反応液にトリエチルアミン0.4ml と水1ml を追加し、加
熱還流下、２０時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残
渣に塩酸水とクロロホルムを加えて抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、塩化メチレ
ン−エタノールより再結晶して、目的とする標記化合物
600mg を得た。 融点：２１９−２２１℃

【０１６０】実施例 ５−実施例４とほぼ同様にして次
の化合物を得た。 ７−〔（５Ｒ^* ，９Ｒ^* ）−９−アミノ−１−オキサ−
７−アザスピロ〔４．４〕ノナ−７−イル〕−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−−８−
メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 融点：１９３−１９５℃

【０１６１】実施例 ６−実施例４とほぼ同様にして次
の化合物を得た。 ７−〔（５Ｒ^* ，９Ｒ^* ）−９−アミノ−１−オキサ−
７−アザスピロ〔４．４〕ノナ−７−イル〕−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メ
トキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 融点：２２４−２２５℃

【０１６２】実施例 ７−実施例４とほぼ同様にして次
の化合物を得た。 ５−アミノ−７−〔（５Ｒ^* ，９Ｒ^* ）−９−アミノ−
１−オキサ−７−アザスピロ〔４．４〕ノナ−７−イ
ル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 融点：２６０−２６４℃（分解）

【０１６３】実施例 ８− ７−〔（５Ｒ^* ，９Ｒ^* ）−９−アミノ−１−オキサ−
７−アザスピロ〔４．４〕ノナ−７−イル〕−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸

【０１６４】実施例Ｂで得られた（５Ｒ^* ，９Ｒ^* ）−
９−ベンジルアミノ−１−オキサ−７−アザスピロ
〔４．４〕ノナン二塩酸塩610mg をエタノール10mlに懸
濁し、１０％パラジウム炭素60mgを加え、50〜55℃で接
触還元を行った。理論量の水素を吸収させた後、触媒を
濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル
10mlに溶解し、そこにトリエチルアミン0.94mlと７−ク
ロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸590mg を加え、加熱還流下２時
間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧下留去し、クロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得
られた結晶を塩酸水で溶解し、アンモニア水で中和し、
析出結晶を濾取した。結晶を水洗、次いで、エタノール
で洗浄し、乾燥して目的とする標記化合物680mg を得
た。 融点：１４３−１４５℃

【０１６５】実施例 ９− ７−（８−アミノ−２−オキサ−６−アザスピロ〔３．
４〕オクタ−６−イル）−８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸

【０１６６】実施例Ｃで得られた２−オキサ−８−トリ
フルオロアセトアミノ−６−アザスピロ〔３．４〕オク
タン0.99g ，８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸1.
11g およびトリエチルアミン1.1ml ならびにアセトニト
リル20mlの混合溶液を５時間加熱還流した。減圧下濃縮
後、メタノールを加えて析出した結晶を濾取し、メタノ
ールで洗浄し、乾燥した。得られた粗結晶にメタノール
5ml および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液10mlを加えて、
室温で５時間攪拌した。反応溶液に氷冷下、１０％酢酸
水を加えて中和し、析出した結晶を濾取し、水およびメ
タノールで洗浄し、乾燥した。得られた粗結晶をクロロ
ホルム−エタノールで再結晶して目的とする標記化合物
0.77g を得た。 融点：２２１−２２４℃（分解）

【０１６７】実施例 １０− ７−（８−アミノ−２−オキサ−６−アザスピロ〔３．
４〕オクタ−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸

【０１６８】実施例Ｃの（１４）で得られた８−アミノ
−６−ベンジル−２−オキサ−６−アザスピロ〔３．
４〕オクタン880mg のエタノール20ml溶液に５％パラジ
ウム炭素75mgを加え、40℃で接触還元を行った。触媒を
濾去後、濾液を減圧下濃縮し、残渣に１−シクロプロピ
ル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸−ＢＦ₂ キ
レート1.0g，トリエチルアミン1.0ml およびアセトニト
リル20mlを加え室温で３日間攪拌した。減圧下濃縮し、
残渣にメタノール30mlおよびトリエチルアミン2ml を加
え一晩加熱した。さらに、減圧下濃縮して水を加えて結
晶を濾取した。この結晶をクロロホルムに溶解し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して目的
とする標記化合物240mg を得た。 融点：２３２−２３６℃（分解）

【０１６９】実施例 １１− ７−（８−アミノ−２−オキサ−６−アザスピロ〔３．
４〕オクタ−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸（異性体α）

【０１７０】実施例Ｅで得られた２−オキサ−８−トリ
フルオロアセトアミノ−６−アザスピロ〔３．４〕オク
タン（異性体α）0.99g ，１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸−ＢＦ₂ キレート0.65g およびトリエ
チルアミン0.6ml 並びにアセトニトリル10mlの混合溶液
を室温にて３０日間攪拌した。反応溶液を濃縮後、水を
加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。残渣にメタノール20mlとトリエチルアミン2ml
を加え、一晩加熱還流した。冷却後、反応溶液をセライ
ト濾過し、濾液を減圧下濃縮しメタノール1ml と１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液3ml を加えて、室温で一晩攪拌し
た。反応溶液をセライト濾過後、氷冷下にて、１０％酢
酸水を加えて中和し、クロロホルムで抽出して、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、ｔｅｒｔ−ブタノー
ルを加えて結晶化させ、濾取後、エタノール、ジイソプ
ロピルエーテルで洗浄して、目的とする標記化合物0.05
g を得た。 融点：２０７−２１１℃（分解）

【０１７１】実施例 １２−実施例１１とほぼ同様にし
て次の化合物を得た。 ７−（８−アミノ−２−オキサ−６−アザスピロ〔３．
４〕オクタ−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（異性体α） 融点：２４１−２４５℃（分解）

【０１７２】実施例 １３−実施例Ｆで得られた２−オ
キサ−８−トリフルオロアセトアミノ−６−アザスピロ
〔３．４〕オクタン（異性体β）を用いて実施例１１と
ほぼ同様にして次の化合物を得た。 ７−（８−アミノ−２−オキサ−６−アザスピロ〔３．
４〕オクタ−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（異性体β） 融点：２４５−２５０℃（分解）

【０１７３】実施例 １４−実施例１１とほぼ同様にし
て次の化合物を得た。 １０−（８−アミノ−２−オキサ−６−アザスピロ
〔３．４〕オクタ−６−イル）−９−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−（３Ｓ）−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸（異性体α） 融点：２５４−２５７℃（分解）

【０１７４】実施例 １５−実施例１０とほぼ同様にし
て次の化合物を得た。 ５−アミノ−７−（８−アミノ−２−オキサ−６−アザ
スピロ〔３．４〕オクタ−６−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 融点：２３９−２４２℃（分解）

【０１７５】実施例 １６−実施例１１とほぼ同様にし
て次の化合物を得た。 １０−（８−アミノ−２−オキサ−６−アザスピロ
〔３．４〕オクタ−６−イル）−９−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−（３Ｓ）−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸 融点：２４８−２５３℃（分解）

【０１７６】実施例 １７− ７−（８−アミノ−２−オキサ−６−アザスピロ〔３．
４〕オクタ−６−イル）−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸

【０１７７】実施例Ｃの（１４）で得られた８−アミノ
−６−ベンジル−２−オキサ−６−アザスピロ〔３．
４〕オクタン880mg のエタノール20ml溶液に５％パラジ
ウム炭素75mgを加え、４０℃で接触還元を行った。触媒
を濾去後、濾液を減圧下濃縮し残渣に７−クロロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸0.9g，トリエチルアミン1.0ml およびアセ
トニトリル20mlを加え、50℃で４時間加熱した。減圧下
濃縮し、残渣に水を加えて結晶を濾取した。この結晶を
３０％酢酸水に溶解し、活性炭処理後、アンモニア水で
中和して析出結晶を濾取し、水およびメタノールで洗浄
して目的とする標記化合物0.45g を得た。 融点：１６８−１７２℃（分解）

【０１７８】実施例 １８−実施例１３とほぼ同様にし
て次の化合物を得た。 １０−（８−アミノ−２−オキサ−６−アザスピロ
〔３．４〕オクタ−６−イル）−９−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−（３Ｓ）−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸（異性体β） 融点：２５５−２５８℃（分解）

【０１７９】実施例 １９−実施例Ｈで得られた２−オ
キサ−８−（Ｎ−トリフルオロアセチル）メチルアミノ
−６−アザスピロ〔３．４〕オクタン（異性体β）を用
いて実施例１１とほぼ同様にして次の化合物を得た。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（８−メチルアミノ−２−オキサ
−６−アザスピロ〔３．４〕オクタ−６−イル）−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体β） 融点：２３８−２４２℃（分解）

【０１８０】実施例 ２０−実施例Ｇで得られた２−オ
キサ−８−（Ｎ−トリフルオロアセチル）メチルアミノ
−６−アザスピロ〔３．４〕オクタン（異性体α）を用
いて実施例１１とほぼ同様にして次の化合物を得た。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（８−メチルアミノ−２−オキサ
−６−アザスピロ〔３．４〕オクタ−６−イル）−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体α） 融点：２３７−２４１℃（分解）

【０１８１】実施例 Ｊ：錠剤の製法

【０１８２】 実施例１の化合物 ２５０ｇ コーンスターチ ５４ｇ カルボキシメチルセルロース−Ｃａ ４０ｇ 微結晶セルロース ５０ｇ ステアリン酸マグネシウム ６ｇ

【０１８３】上記の各成分をエタノールとともに混合
し、常法により顆粒化し、打錠して 200mg重量の錠剤20
00錠を得た。

【０１８４】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）、そのエステルまた
はこれらの塩はいずれも新規化合物であり、それらは極
めて優れた抗菌活性を示し、抗菌剤として価値あるもの
である。本発明化合物（Ｉ）またはその塩はヒトおよび
ヒト以外の動物用薬剤として、あるいは、食品の保存
剤、農薬などとして使用することが可能である。

【０１８５】本発明化合物（Ｉ）のエステルは、本発明
化合物（Ｉ）の合成原料として価値あるものであるが、
エステル自身が生体内において容易に本発明化合物
（Ｉ）に変換される場合には、プロドラッグとしても有
用であり、本発明化合物（Ｉ）と同様に、抗菌剤として
使用することができる。

【０１８６】また、本発明のヘテロ環式スピロ化合物
（II）も新規化合物であり、本発明化合物（Ｉ）の直接
の原料として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 千葉 勝已 大阪府大阪市東住吉区杭全５丁目７番27− 1205号 (72)発明者 吉田 博明 兵庫県三田市けやき台４丁目５番19

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式で表されるピリドンカルボン
   酸、そのエステルまたはこれらの塩： 【化１】 〔式中、Ｒは低級アルキル基，低級アルケニル基または
   低級シクロアルキル基（これらの基は場合によりハロゲ
   ン原子で置換されていてもよい）を意味するか、あるい
   は場合によりハロゲン原子および／またはアミノ基で置
   換されていてもよいフェニル基を意味し、Ｘは水素原
   子，ハロゲン原子，水酸基，低級アルキル基，低級アル
   コキシ基または保護されていてもよいアミノ基を意味
   し、Ｙは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ａは窒
   素原子またはＣ−Ｚで表される基を意味し、ここでＺは
   水素原子，ハロゲン原子またはシアノ基を意味するか、
   低級アルコキシ基，低級アルキル基，低級アルキルチオ
   基，低級アルケニル基または低級アルキニル基（これら
   の基は場合によりハロゲン原子で置換されていてもよ
   い）を意味するか、あるいはＲと一緒になって−Ｏ−Ｃ
   Ｈ₂ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）−で表される架橋を形成し、Ｒ₁
   およびＲ₂ は同一または相異なり、それぞれ水素原子，
   低級アルキル基またはアミノ保護基を意味し、ｍは０ま
   たは１であり、ｐおよびｑは各々独立に０から５の整数
   であり、かつ、その和が２から５の整数である。〕
2. 【請求項２】 Ｒがハロゲン原子で置換されていてもよ
   い低級シクロアルキル基であるか、あるいは場合により
   ハロゲン原子および／またはアミノ基で置換されていて
   もよいフェニル基であり、Ｘが水素原子またはアミノ基
   であり、Ｙがハロゲン原子であり、Ａが窒素原子または
   Ｃ−Ｚで表される基であり、ここで、Ｚがハロゲン原
   子，低級アルキル基または低級アルコキシ基であるか、
   あるいはＲと一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ（Ｃ
   Ｈ₃ ）−で表される架橋を形成し、Ｒ₁ およびＲ₂ が同
   一または相異なり、それぞれ水素原子または低級アルキ
   ル基であり、ｍが０であり、ｐおよびｑが各々独立に０
   から３の整数であり、かつ、その和が２または３である
   請求項１記載のピリドンカルボン酸、そのエステルまた
   はこれらの塩。
3. 【請求項３】 Ｒがシクロプロピル基であり、Ｘが水素
   原子であり、Ｙがフッ素原子であり、ＡがＣ−Ｚで表さ
   れる基であり、ここでＺがメトキシ基であり、Ｒ₁ およ
   びＲ₂ が水素原子であり、ｍが０であり、ｐおよびｑが
   各々独立に１または２であり、かつ、その和が３である
   請求項１または請求項２記載のピリドンカルボン酸、そ
   のエステルまたはこれらの塩。
4. 【請求項４】 ７−（９−アミノ−２−オキサ−７−ア
   ザスピロ〔４．４〕ノナ−７−イル）−１−シクロプロ
   ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
   −４−オキソキノリン−３−カルボン酸またはその塩。
5. 【請求項５】 ７−〔（５Ｒ^* ，９Ｓ^* ）−９−アミノ
   −２−オキサ−７−アザスピロ〔４．４〕ノナ−７−イ
   ル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
   ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カル
   ボン酸またはその塩。
6. 【請求項６】 下記一般式で表されるヘテロ環式スピロ
   化合物またはその塩： 【化２】 〔式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一または相異なり、それぞ
   れ水素原子，低級アルキル基またはアミノ保護基を意味
   し、ｍは０または１であり、ｐおよびｑは各々独立に０
   から５の整数であり、かつ、その和が２から５の整数で
   ある。〕
7. 【請求項７】 Ｒ₁ およびＲ₂ が同一または相異なり、
   それぞれ水素原子または低級アルキル基であり、ｍが０
   であり、ｐおよびｑが各々独立に０から３の整数であ
   り、かつ、その和が２または３である請求項６記載のヘ
   テロ環式スピロ化合物またはその塩。
8. 【請求項８】 Ｒ₁ およびＲ₂ が水素原子であり、ｍが
   ０であり、ｐおよびｑが各々独立に１または２であり、
   かつ、その和が３である請求項６または請求項７記載の
   ヘテロ環式スピロ化合物またはその塩。
9. 【請求項９】 ９−アミノ−２−オキサ−７−アザスピ
   ロ〔４．４〕ノナンまたはその塩。
10. 【請求項１０】 （５Ｒ^* ，９Ｓ^* ）−９−アミノ−２
    −オキサ−７−アザスピロ〔４．４〕ノナンまたはその
    塩。