JPWO2012108376A1 - アミノ基含有ピロリジノン誘導体 - Google Patents

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Abstract

グラム陽性菌、グラム陰性菌、およびそれらの耐性菌に対して幅広く強力な抗菌活性を示し、安全性に優れる薬剤を提供する。下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩。（式中、Ｒは水素原子又は水酸基等であり、ｍは０〜２であり、ｎは０〜１である。Ａｒ１は【化２】であり（ここで、Ａａ−ｃは、それぞれ窒素原子又はＣ−Ｒａ−ｃであり、Ｒａ−ｃはそれぞれ水素原子又はアルキル基である。Ｒ１−２はそれぞれ水素原子又はアルコキシ基等である。）、Ａｒ２は【化３】である。

Description

本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を有し、かつ安全性にも優れる新規な化合物、その塩、またはそれらの水和物、ならびにそれらを含有する抗菌剤に関するものである。
医療現場において、感染症治療のためにこれまで種々の抗生物質や合成抗菌剤が使用されてきた。しかしながら、近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、キノロン耐性大腸菌、カルバペネム耐性肺炎桿菌、あるいは多剤耐性緑膿菌などの耐性菌が出現している。これらの耐性菌は既存の抗生物質・抗菌剤の多くに耐性であるため、これらの耐性菌に感染した患者の治療は世界的に重要な課題となっている。
したがって、例えば、既存の抗菌剤とは異なる構造を有する異なる範疇の抗菌剤の開発も望まれている。
この様な異なる範疇の抗菌化合物として、２個の、複素環であってもよい芳香環を有し、これらを結合する構造部分としてオキサゾリジノン等の複素環を含む構造の化合物群が知られている（例えば、特許文献１から１２参照）。しかしながらこれらの構造の化合物は、臨床に適用するには安全性について更なる向上が必要と考えられた。なお、上記の構造を有する化合物において、ピロリジノンが含まれる構造部分によって２個の芳香環が結合された構造を有する化合物は知られていない。
国際公開第２００２／５００４０号パンフレット 国際公開第２００４／５００３６号パンフレット 国際公開第２００８／２６１７２号パンフレット 国際公開第２００８／１２６０２４号パンフレット 国際公開第２００８／１２６０３４号パンフレット 国際公開第２００９／７７９８９号パンフレット 国際公開第２００９／１０４１４７号パンフレット 国際公開第２００９／１０４１５９号パンフレット 国際公開第２０１０／１５９８５号パンフレット 国際公開第２０１０／４１１９４号パンフレット 国際公開第２０１０／４１２１８号パンフレット 国際公開第２０１０／４１２１９号パンフレット
グラム陽性菌、グラム陰性菌、およびそれらの耐性菌に対して幅広く強力な抗菌活性を示し、また安全性にも優れる薬剤の開発が望まれている。
本発明者らは鋭意検討を行った結果、２個のヘテロアリール基を分子の両端に有し、これらを結合する構造部分においてピロリジノンを含んだ構造の、下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、またはその塩、あるいはそれらの水和物が、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、かつ強力な抗菌活性を示し、しかも優れた安全性を兼ね備えていることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本願発明は、
［１］ 下記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩：

［式中、Ｒは、水素原子、水酸基、またはハロゲン原子を示し、
ｍは、整数の０、１、または２を示し、
ｎは、整数の０または１を示し、
Ａｒ１は、次式：

で示される二環性複素環基を示すが、
式中、Ａａは、窒素原子またはＣ−Ｒａを示し、Ａｂは、窒素原子またはＣ−Ｒｂを示し、Ａｃは、窒素原子またはＣ−Ｒｃを示し、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示し、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のハロゲノアルコキシ基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示し、
Ａｒ２は、次式：

で示される二環性複素環基のいずれかを示す。］
に関するものである。また、本願発明はさらに以下の各々にも関するものである。
［２］ Ａｒ１が、次式：

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、先の定義に等しい。］
で示される二環性複素環基から選ばれる基である［１］に記載の化合物またはその塩。
［３］ Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃが、各々独立に、水素原子またはメチル基である［２］に記載の化合物またはその塩。
［４］ ＲｂおよびＲｃが、水素原子である［３］に記載の化合物またはその塩。
［５］ Ａｒ１が次式：

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、先の定義に等しい。］
で示される二環性複素環基から選ばれる基である［１］に記載の化合物またはその塩。
［６］ Ａａが窒素原子である［１］に記載の化合物またはその塩。
［７］ Ａｒ１が次式：

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、およびＲｃは、先の定義に等しい。］
で示される二環性複素環基のいずれかである［６］に記載の化合物またはその塩。
［８］ ＲｂおよびＲｃが、水素原子である請求項［６］または［７］に記載の化合物またはその塩。
［９］ ｍが１または２であって、ｍとｎの和が１または２である［１］から［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１０］ Ｒ１が炭素数１から６のアルコキシ基である［１］から［９］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１１］ Ｒ１がメトキシ基である［１］から［１０］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１２］ Ｒが水素原子または水酸基である［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１３］ ［１］から［１２］に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［１４］ ［１］から［１２］に記載の化合物またはその塩を含有する感染症治療薬。
［１５］ ［１］から［１２］に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする感染症の治療方法。
等である。
本願発明化合物の、２個のヘテロアリール基を分子の両端に有し、これらを結合する構造部分においてピロリジノンを含んだ構造の化合物、またはその塩、あるいはそれらの水和物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、かつ強力な抗菌活性を示し、しかも安全性にも優れており、感染症治療及び／又は予防に優れた効果を発揮することが期待され有用である。
以下に本発明を詳細に説明する。
式（Ｉ）で示される構造の化合物は、分子の両端に二環性の芳香族複素環基（ヘテロアリール基；本願では各々をＡｒ１またはＡｒ２として示すこともある。）を有し、この２個のヘテロアリール基はピロリジノン構造部分を含む構造部分によって結合されている。２個のヘテロアリール基は、６-６の縮合環構造を有していて、１から４の複素原子を環の構成成分として有している。
Ａｒ１の場合、１、２位でアミド構造を形成しており２−オキソ構造の環状アミド構造となっている。このアミド構造に含まれる窒素原子がＡｒ２への結合構造への結合部位となっている。
Ａｒ２は１，４-ベンゾオキサジン構造を有しているが、３、４位がアミド構造となった環状アミド構造を有しており、３-オキソ構造を有する。Ａｒ２はその６位において、Ａｒ１への結合構造部分に含まれるピロリジノンに直結しており、さらにこのピロリジノンの窒素原子において結合している（なお、これらの位置番号は、Ａｒ１のＡａ〜ＡｃがＣ−Ｈであるときの構造、Ａｒ２は１，４-ベンゾオキサジンの構造の位置番号によって示している。）。
二環性芳香族複素環基Ａｒ１において、Ａａ、Ａｂ、Ａｃは、この二環性芳香環を構成する窒素原子であるか、あるいは、置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃを有して環を構成する炭素原子である。

ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示す。このアルキル基としては炭素数１から６の直鎖状、分枝鎖状のいずれのものでもよい。このようなアルキル基としては例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を挙げることができる。アルキル基としては、メチル基、エチル基がよく、特にメチル基が好ましい。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃとしては、各々独立に、水素原子またはメチル基が好ましく、より好ましくは水素原子である。
この様なＡｒ１としては、下記

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、先の定義に等しい。］
のものが好ましく、より具体的には

のものが好ましい。さらに、Ａｒ１としてより好ましくは下記

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、先の定義に等しい。］
のものであり，より具体的には次

のものである。さらにＡｒ１として好ましくは下記

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、およびＲｃは、先の定義に等しい。］
のものであり，より具体的には下記

のものである。
さらに、Ａｒ１には置換基Ｒ１およびＲ２が存在するが、Ｒ１およびＲ２としては、水素原子、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のハロゲノアルコキシ基、ハロゲン原子、またはシアノ基から選ばれる置換基であればよい。
Ｒ１またはＲ２がアルコキシ基であるとき、このアルコキシ基を形成するアルキル基は炭素数１から６のもので、直鎖状、分枝鎖状のいずれのものでもよい。このようなアルキル基としては例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を挙げることができる。アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基がよく、特にメトキシ基が好ましい。
Ｒ１またはＲ２が炭素数１から６のハロゲノアルコキシ基であるとき、ハロゲノアルコキシ基としては上記のアルコキシ基にハロゲン原子が置換したものでよい。置換するハロゲン原子としては、塩素原子またはフッ素原子がよく、フッ素原子がより好ましい。ハロゲン原子の置換の数は、１以上でよく、特にフッ素原子の場合はパー置換でもよい。置換の位置は特に限定はないが、末端の炭素原子上がより好ましい。ハロゲノアルコキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２-フルオロエトキシ基、２，２，２-トリフルオロエトキシ基などが好ましい。このうちではジフルオロメトキシ基が好ましい。
Ｒ１またはＲ２がハロゲン原子であるとき、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。
Ａｒ２としては、下記

のものが好ましい。
上記の２個のヘテロアリール基Ａｒ１およびＡｒ２を結合する構造について述べる。この構造にはピロリジノンが含まれていることが本発明化合物の特徴のひとつである。ピロリジノンとしては２-ピロリジノンが好ましい。このピロリジノンは、窒素原子上でヘテロアリール基のうちのＡｒ２が結合する構造が好ましい。さらに、ピロリジノン環の炭素原子において、更なる結合部分を介してもう一方のヘテロアリール基Ａｒ１が連結される。この２−ピロリジン環上でのＡｒ１への結合部分の結合部位は４位であることが好ましい。また，このピロリジンの４位での結合に関して２種の異性体が生ずるが、いずれのものも本願発明に包含される。

Ａｒ１への結合部分はアミノ基を含むことが特徴である。このアミノ基は２−ピロリジノンの４位に直結しているかまたはメチレン基１個を介して結合していることが好ましい。
このアミノ基からＡｒ１への結合部分は炭素数２から４のメチレン鎖で構成される。さらに、このメチレン鎖上には置換基Ｒが存在していてもよい。このメチレン鎖としては炭素数３のメチレン鎖がアミノ基に結合している構造が好ましい。このメチレン鎖上に置換基が存在するときは、アミノ基から２個目のメチレン上に置換基が存在する構造であることが好ましい。
アミノ基からＡｒ１への結合部分であるメチレン鎖上の置換基Ｒとしては、水酸基またはフッ素原子が好ましいが、より好ましくは水酸基である。これらの置換基が存在する場合、光学異性体が存在することになるが、いずれの異性体であってもよい。
このようにして本願発明の化合物として下記の構造のもの：
Ar1-CH2-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CHF-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CHF-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH(OH)-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CHF-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CHF-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
が構築される。［(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)は、Ar2が１位に結合した2-Pyrrolidinoneの４位が結合部位となっていることを示す。］
これらのうちでより好ましくは次の構造である：
Ar1-CH2-CH2-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CHF-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CHF-CH2-NH-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
Ar1-CH2-CHF-CH2-NH-CH2-(2-Pyrrolidinone-1-Ar2-4-yl)
本願発明の好ましい化合物として下記のものを挙げることができる：
６−（４−｛［４−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｓ）−４−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｓ）−４−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−メトキシ−４−（４−｛［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−（｛［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−（｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３−メトキシ−５−［２−（｛［（３Ｒ）−５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−（｛［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−（｛［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−（｛［２−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−（｛［２−フルオロ−３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３−メトキシ−５−（３−｛［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝プロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン；
６−（４−｛［４−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−メトキシ−４−（３−｛［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝プロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
６−（（４Ｒ）−４−（｛［３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｓ）−４−（｛［３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−（｛［３−（６，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−（｛［３−（６−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（６，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｓ）−４−｛［３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−（｛［３−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（７−メトキシ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（３−メトキシ−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４Ｒ）−４−（｛［３−（３−メトキシ−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン。
次に本発明化合物の製造法について説明する。
本発明の一般式（１）で示される化合物（以下、化合物１と略すことがある。他の番号の構造式の化合物についても同様。）は、種々の方法により製造されるが、例えば、下記の方法によって製造することができる。
例えば、アルデヒド化合物である化合物２と、アミン化合物である化合物３との間で還元的アルキル化反応（還元的アミノ化反応）を行うことにより製造することができる（スキーム１）。すなわち、化合物２と３との反応で一旦生成するイミン化合物、あるいはイミニウム化合物を還元して化合物１に変換することができる。この反応はワンポット反応として実施してもよいし、ステップワイズの反応として実施してもいずれでもよい。

この反応は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第４版（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ著）、第８９８〜９００頁、１９９１年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、 Ｉｎｃ．等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。この反応で使用される還元剤としては水素化錯化合物を好適に使用することができる。水素化錯化合物としてはホウ素含有化合物がよく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が挙げられる。また、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金またはパラジウム黒などの金属触媒を用いた接触還元等も好適に用いることができる。還元反応としてはホウ素含有の水素化錯化合物による還元が簡便であり好適に使用することができる。
反応温度は、イミン・イミニウムイオン形成反応、還元反応共に、−１００℃から１５０℃の範囲で実施することができ、好ましくは−２０℃から５０℃の範囲で実施される。
化合物２および３が有する種々の官能基は、本反応の間、所望により適当な保護基で保護されていてもよく、反応の後に脱保護して化合物１へ導くことができる。
また化合物１は、次に示す様に、脱離基Ｌ１を有する化合物４と化合物５とを反応させ、ピロリジノン化合物のアミノ基のアルキル化反応を行うことにより製造することもできる（スキーム２）。

この反応は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第４版（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ著）、第４１１〜４１３頁及び第４２５〜４２７頁、１９９１年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、 Ｉｎｃ．、あるいは、ケミカル・コミュニケーションズ、２００４年、第３５３〜３５９頁等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。この反応は、通常、塩基存在下に実施されるが、使用される塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、あるいは水素化ナトリウム、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
反応は、−１００℃から２５０℃の範囲で実施することができ、好ましくは−２０℃から１５０℃の範囲で実施される。
Ｐ１は水素であってもよいが、保護基であってもよい。このような保護基としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基型保護基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等のアシル型（アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル等）保護基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルキル、アラルキルオキシカルボニル型保護基、トシル基、ノシル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、スルホ基等の保護基でよい。このような保護基は本アルキル反応の後に適当な条件で脱保護して化合物１へ導くことができる。脱離基Ｌ１としてはハロゲン原子の他、メシルオキシ基、トシルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であってもよい。
化合物４および５が有する種々の官能基は、所望により本反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、この場合、反応の後に脱保護して化合物１へ導くことができる。
さらに化合物１は、次に示す様に、ラクタム化合物６と化合物７との間でクロスカップリング反応を行ない、ラクタム化合物の窒素原子上に芳香環を導入することにより製造することもできる（スキーム３）。

この反応は、Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｌ． Ｋｕｅｒｔｉ 他編集）、第７０〜７１頁、２００５年、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｉｎｃ．、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ 第２巻、第二版（Ａｒｍｉｎ ｄｅ ｍｅｉｊｅｒｅ 他編集）、第６９９〜７６０頁、２００４年、ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ出版、あるいは、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、第１２４巻、２５号、第７４２１〜７４２８頁、２００２年等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
Ｘ１は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子の他、トシルオキシ基、メシルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等でもよい。
化合物６および７が有する種々の官能基は、所望により、本反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、反応の後に脱保護することで化合物１へ導くことができる。
このカップリング反応は、金属原子とリガンド化合物とで構成される触媒化合物の存在下に実施すればよい。触媒を構成する金属としては、例えばパラジウム、銅等が挙げられる。これらの金属は、例えば、酢酸パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）等の形態で反応混合物に添加することができる。触媒化合物を構成するリガンドとしては、例えば触媒金属がパラジウムの場合、ＢＩＮＡＰ、Ｓ−Ｐｈｏｓ等、例えば触媒金属が銅の場合、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。触媒化合物は反応前に混合して調製してもよいし、反応混合物に各々を加えて反応混合物中で生成させてもよい。このカップリング反応は、触媒化合物の他に、塩基存在下に実施するのが好ましく、使用される塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基が好ましい。
反応は、０℃から２５０℃の範囲で実施することができ、好ましくは５０℃から１５０℃の範囲で実施される。
また、縮合環構造の化合物７の代わりに単環構造の化合物８を用いて化合物６とクロスカップリング反応を行い、その後に官能基Ｒ１１およびＲ１２を変換して縮合環構造を構築して化合物１へと導いてもよい（スキーム４）。Ｒ１１は、例えば、後にアミノ基に変換可能なニトロ基やハロゲン原子等であればよく、Ｒ１２は、例えば水素、あるいは適切な保護基の他、アルコキシカルボニルメチル基等であればよい。例えば、Ｒ１１がニトロ基、Ｒ１２がアルコキシカルボニルメチル基である場合には、鉄／酢酸存在下での加熱処理、あるいは接触還元反応を行うことによって化合物１へ導くことができる。

［式中、Ａｄは、窒素原子またはＣ−Ｈを示す。］
また、化合物１は、次に示す様に、化合物９と化合物１０とを反応させて環状アミドの窒素原子上にアルキル化反応を行うことにより製造することもできる（スキーム５）。
この反応は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第４版（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ著）、第４２５〜４２７頁、１９９１年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、 Ｉｎｃ．等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
この反応は塩基の存在下に実施すればよいが、使用される塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、あるいは水素化ナトリウム、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
反応は、−１００℃から２００℃の範囲で実施することができ、好ましくは−２０℃から１５０℃の範囲で実施される。
脱離基Ｌ２はハロゲン原子の他、メシルオキシ基、トシルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であってもよい。
化合物９および１０が有する種々の官能基は、所望により、本反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、反応の後に脱保護することで化合物１へ導くことができる。
また、化合物１は、ｎ＝１のときには、次に示す様に、アミン化合物の化合物１１とアルデヒド化合物の化合物１２との間の還元的アルキル化反応（還元的アミノ化反応）を行うことにより製造することができる。さらにこの他、保護基Ｐ２で保護されていてもよい化合物１３と、脱離基Ｌ３を有する化合物１４との間でアルキル化反応を行うことにより製造することができる（スキーム６）。還元的アルキル化反応（還元的アミノ化反応）は、先に述べた化合物２とアミン化合物３から化合物１を製造するのと同様の方法で行うことができる。また、アルキル化反応は、化合物４と化合物５から化合物１を製造するのと同様の方法で行うことができる。ここでＰ２は水素であってもよいが、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル型保護基や、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等のアシル型保護基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルキル、アラルキルオキシカルボニル型保護基や、トシル基、ノシル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、スルホ基等の保護基であってもよい。このような保護基は本アルキル反応の後に適当な条件で脱保護して化合物１へ導くことができる。脱離基Ｌ３はハロゲン原子の他、メシルオキシ基、トシルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であってもよい。
化合物１１、１２、１３および１４が有する種々の官能基は、本反応の間、所望により適当な保護基で保護されていてもよく、反応の後に脱保護することで化合物１へ導くことができる。

また、化合物１は、Ｒ１が水酸基である場合には、次に示す様に、オキシラン化合物の化合物１５と、保護基Ｐ３で保護されていてもよいアミン化合物の化合物１６との間で反応を行うことにより製造することができる（スキーム７）。この反応は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第４版（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ著）、第４１６頁、１９９１年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、 Ｉｎｃ．等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。

この反応は、適当な溶媒の存在下、あるいは非存在下に実施することができ、また適当な試薬を添加して実施してもよい。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシプロパン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類や水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等を用いることができ、さらにこれらは混合溶媒として使用することができる。添加できる試薬としては、塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、トシル酸等のブレンステッド酸類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ類、四フッ化ホウ酸リチウム、過塩素酸リチウム、イッテルビウム（III）トリフレート、塩化ビスマス（III）、塩化亜鉛（II）等のルイス酸類を使用することができる他、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、Ｐ４−ホスファゼン等の強塩基も使用することができる。
反応は、−１００℃から２００℃の範囲で実施することができ、好ましくは−８０℃から１５０℃の範囲で実施される。
ここでＰ３は水素であってもよいが、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル型保護基や、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等のアシル型保護基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルキル、アラルキルオキシカルボニル型保護基や、トシル基、ノシル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、スルホ基等の保護基であってもよい。このような保護基は本反応の後に適当な条件で脱保護して化合物１へ導くことができる。
化合物１５および１６が有する種々の官能基は、本反応の間、所望により、適当な保護基で保護されていてもよく、反応の後に脱保護することで目的とする化合物１へ導くことができる。
次に、各合成中間体化合物の製造方法について述べる。
［化合物２］
化合物２は、例えば、国際公開第２００９／１０４１５９パンフレットに記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる（スキーム８）。すなわち、例えば、ホルミル基がジメチルアセタール等の保護基で保護された化合物１７と化合物９との間のアルキル化反応を行い、得られた化合物１８のホルミル保護基を脱保護することによって化合物２を製造することができる。脱離基Ｌ４はハロゲン原子の他、メシルオキシ基、トシルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であってもよい。
また、水酸基が保護基Ｐ４で保護された化合物１９と化合物９との間のアルキル化反応を行い、得られた化合物２０の保護基Ｐ４を脱保護し、水酸基をホルミル基まで酸化することによって化合物２を製造することができる。これらの化合物９、１７、１８、１９および２０が有する種々の官能基は、所望により、これらの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、適当な段階で脱保護することができる。
また、例えば、化合物９のアルキル化反応を不飽和化合物である化合物２１または２３等によって行い、得られた化合物２２の不飽和結合に対して、ヒドロホウ素化／酸化を実施するか、あるいは化合物２４に対してジオール化／酸化開裂等の反応を行うことよっても、化合物２を製造することができる（スキーム９）。ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、水素あるいはアルキル基等である。これらの化合物９、２１、２２、２３および２４が有する種々の官能基は、所望により、これらの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、適当な段階で脱保護することができる。

スキーム９中の化合物９は、例えば、国際公開第２００６／１３４３７８パンフレット、国際公開第２００６／１３７４８５パンフレット、国際公開第２００９／１１２６パンフレット等に記載された方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
化合物１７、１９、２１および２３のうち、いくつかは市販されていて利用可能であり、また、市販されていないものについても市販試薬から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。
［化合物３］
化合物３は、化合物２５と化合物８との間でクロスカップリング反応を行い、得られた化合物２６の官能基Ｒ１１およびＲ１２を変換して製造することができる。あるいは、化合物２５と化合物７の間でクロスカップリング反応を行うことによって製造することができる（スキーム１０）。ここで保護基Ｐ５およびＰ６は水素、あるいは保護基であり、保護基である場合適当な段階で脱保護することができる。これらのクロスカップリング反応の反応条件は、先に述べた、化合物６と７から化合物１を製造する反応条件、化合物６と８から化合物１を製造する反応条件と同様の反応条件を用いることができる。化合物７、８、２５および２６が有する種々の官能基は、所望により、これらの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、適当な段階で脱保護することができる。

化合物７および８は、例えば、国際公開第２０１０／４１１９４パンフレット、国際公開第２００７／１１８１３０パンフレット、国際公開第２００７／１６６１０パンフレット等に記載された方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
化合物２５は、ｎ＝０の場合（化合物２８）、市販されている場合もある他、例えば、化合物２７等の市販の４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン誘導体からも導くことができる（スキーム１１）。具体的には、例えば、化合物２７に対してメシル化、アジド化、アジド基の還元等の一連の反応を行うことによって化合物２８へ導くことができる。原料となる市販の４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン誘導体は、ラクタム部分が適宜保護されていてもよく、またその保護基は適当な段階で脱保護してもよい。また、本４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン誘導体は光学活性体であってもよく、それを用いることにより光学活性な化合物１を製造することができる。また、化合物２８は、一級アミンである化合物２９とイタコン酸３０から化合物３１を合成し、このもののカルボキシ基をアミノ基へ変換することによって製造できる。化合物２８、２９、３０および３１が有する種々の官能基は、所望により、これらの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、適当な段階で脱保護すればよい。
化合物２９としては、例えば、Ｐ７部分が後に脱保護が可能な保護基として機能するような、４−メトキシアニリン、ベンジルアミン、あるいは光学活性な１−フェニルエチルアミン、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン等を好適に使用することができる。また、化合物２９として光学活性な化合物を用いることにより、例えば化合物３１、あるいはそのエステル体等の段階でピロリジン４位の立体配置に基づく立体異性体を容易に分離することができる。光学活性でない化合物を用いた場合であっても、光学異性体を分離可能なカラムを用いたカラムクロマトグラフィーによって立体異性体を分離することができる。化合物２９および３０から化合物３１を合成するには、化合物２９および３１の混合物を加熱するか、あるいはそれらをベンゼン、トルエン、水、アルコール等適当な溶媒と共に加熱する等の処理をすることで合成できる。この際、トシル酸等適当な触媒を共存させてもよく、また、ディーン・スターク装置等を用いて反応で生じた水を取り除く処置をしてもよい。化合物３１のカルボキシ基のアミノ基への変換は、例えば、酸アジド合成／クルチウス転位反応／カルバメート合成（ベンジルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノールを用いたＣｂｚ保護、あるいはＢｏｃ保護アミノ基の合成）／脱保護等の一連の反応によって行うことができる。また、カルボキシ基をアミド基に変換した後、ホフマン転位反応等を用いて行うこともできる。Ｐ７基の脱保護は、例えば、４−メトキシフェニル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基等に対しては、硝酸二アンモニウムセリウム（IV）等を用いる酸化条件、あるいはトリフルオロ酢酸等を用いる酸性条件等によって行うことができ、ベンジル基、１−フェニルエチル基等に対しては、バーチ還元等の反応条件によって行うことができる。

また、化合物２５は、ｎ＝１の場合（化合物３３）、市販されている場合もあるし、例えば、化合物３２等の市販の４−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン誘導体から導くことができる（スキーム１２）。具体的には、例えば、化合物３２に対してメシル化、アジド化、アジド基の還元等の一連の反応を行うことによって化合物３３へ導くことができる。原料となる市販の４−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン誘導体は、ラクタム部分が適宜保護されていてもよく、またその保護基は適当な段階で脱保護してもよい。また、本４−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン誘導体は光学活性体であってもよく、それを用いることにより光学活性な化合物１を製造することができる。化合物３２は、市販されている場合もあるが、例えば、一級アミンである化合物２９とイタコン酸３０から化合物３１を合成し、そのカルボキシ基を還元することによって合成できる。この還元反応は、カルボキシ基をヒドロキシメチル基へ変換できる通常の還元条件を用いることができ、また、カルボン酸エステル体を経由して還元することもできる。

また、化合物３は、保護されてもよいヒドロキシ化合物３４と、化合物７または化合物８との間でクロスカップリング反応を行い、適当な段階で水酸基をアミノ基に変換することによって製造することができる（スキーム１３）。ここで保護基Ｐ８は水素、あるいは保護基であり、保護基である場合適当な段階で脱保護することができる。これらのクロスカップリング反応の反応条件は、先に述べた、化合物６と７から化合物１を製造する反応条件、化合物６と８から化合物１を製造する反応条件と同様の反応条件を用いることができる。化合物７、８、３４、３５および３６が有する種々の官能基は、所望により、これらの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、適当な段階で脱保護することができる。
化合物３４は、いくつかは市販されていて利用可能であり、また、市販されていないものについても、化合物３１または３２等や市販試薬から、一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。

［化合物４］
化合物４は、化合物２の製造法に類似した方法で製造することができる（スキーム１４）。すなわち、例えば、化合物２の合成中間体である化合物１８の脱アセタール化／アルデヒド官能基の還元によって、アルコール化合物である化合物３７に変換し、その後、化合物３７の水酸基を脱離基へと変換することによって製造できる。この化合物３７を得ることが化合物４を得るために簡便であるが、同じく化合物２の合成中間体である化合物２０の水酸基の脱保護によっても化合物３７を得ることができる。さらに、化合物２の合成中間体である化合物２２のヒドロホウ素化によって、あるいは同じく化合物２の合成中間体である化合物２４のオゾン酸化／還元処理、もしくはジオール化／酸化開裂／アルデヒド基の還元によって、化合物３７を合成することができる。一方、化合物９に対して、脱離基を２つ有する化合物３８を用い選択的なアルキル化反応を実施することで、化合物４を製造することもできる。
なお、一連の反応の間、いずれの化合物も、それらが有する種々の官能基は、所望により適当な保護基で保護されていてもよく、その後適当な段階で脱保護することができる。
スキーム１４中の化合物３８は、いくつかは市販されていて利用可能であり、また、市販されていないものについても市販試薬から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。

［化合物５］
化合物５は、化合物３自身である場合もあるし、化合物３の製造方法と同様の方法によって、あるいは化合物３から容易に導くことができる。
［化合物６］
化合物６は、化合物３９等の保護されていてもよいピロリジノン誘導体と化合物２との間で還元的アミノ化（還元的アルキル化）反応を行うことによって製造することができる。また、化合物４と化合物３９等との間でアルキル化反応を行うことによっても製造することができる（スキーム１５）。Ｐ９およびＰ１０は保護基であり、反応に影響を及ぼさない場合には水素であってもよい。Ｐ１０は、後に脱保護可能なアシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−（置換）フェニルエチル基等であることが好ましい。Ｐ９は、ベンジル基等のアラルキル系保護基のほか、化合物３９がアルキル化反応に使用される際には、アニオンを安定化できる各種アシル、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルフェニル基等の保護基であってもよい。いずれの化合物も、それらの種々の官能基は、所望により、こられの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、その後適当な段階で脱保護することができる。
また、化合物６は、保護されていてもよいピロリジノン化合物３９等と、化合物３８、４１、４２および４３等の適当な化合物との間で還元的アルキル化、またはアルキル化等の反応を行い、必要に応じて保護基の脱保護、脱離基への変換等を行うことによって化合物４４へと導き、その後に化合物９とのアルキル化反応を行うことによって製造することができる（スキーム１６）。Ｐ１１はアルコールの保護基であればよく、反応に影響を及ぼさない場合には水素であってもよい。いずれの化合物も、それらが有する種々の官能基は、所望により、これらの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、その後適当な段階で脱保護することができる。
スキーム１５および１６中の化合物３９は、先に述べた化合物２５自身である場合もあるし、化合物２５から、あるいは化合物２５を合成するのと同様の方法で合成することができる。また、化合物４１、４２および４３は、いくつかは市販されていて利用可能であり、また、市販されていないものについても市販試薬から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。
また、化合物６は、ｎ＝１の場合、化合物１１と化合物４６との間の還元的アルキル化（還元的アミノ化）反応、あるいは、化合物１３と化合物４７との間のアルキル化反応によって製造することができる（スキーム１７）。いずれの化合物も、それらが有する種々の官能基は適当な保護基で保護されていてもよく、その後適当な段階で脱保護することができる。

また、化合物６は、ｎ＝１の場合、まず、化合物４６と、化合物４８または化合物４９との間の還元的アルキル化（還元的アミノ化）反応によって化合物４４を得、以後スキーム１６と同様の方法によって製造することができる（スキーム１８）。またこの化合物４４は、化合物４７と、化合物４８または化合物４９との間のアルキル化反応を行い、必要に応じて保護基の脱保護や、水酸基の脱離基への変換等を行って得ることもできる。いずれの化合物も、それらが有する種々の官能基は適当な保護基で保護されていてもよく、その後適当な段階で脱保護することができる。

スキーム１７、１８中の化合物４６および４７は、一般的に知られている有機合成化学の手法によって、先に述べた化合物３１、３２および３４等から製造することができる。また、化合物４８および４９は、いくつかは市販されていて利用可能であり、また、市販されていないものについても市販試薬から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。
［化合物１０］
化合物１０は、化合物５と、化合物３８または４２等の適当な化合物との間でのアルキル化の反応を行い、必要に応じて保護基の脱保護、脱離基への変換等を行うことによって製造することができる（スキーム１９）。あるいは、化合物５と、化合物４１または４３等の適当な化合物との間での還元的アルキル化等の反応を行い、同様に必要に応じて保護基の脱保護、脱離基への変換等を行うことによって製造することができる（スキーム１９）。脱離基Ｌ４は、Ｌ２と同一であっても異なっていてもよく、異なる場合には後にＬ２へと変換することができる。いずれの化合物も、それらが有する種々の官能基はこれらの反応の間、所望により、適当な保護基で保護されていてもよく、その後適当な段階で脱保護することができる。

また化合物１０は、化合物４４または４５のＰ１０保護基を脱保護後、化合物７または化合物８とクロスカップリング反応を行い、その後必要であれば種々の官能基変換を行って製造することもできる（スキーム２０）。いずれの化合物も、それらが有する種々の官能基は、所望により、これらの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、その後適当な段階で脱保護することができる。

さらに、化合物１０は、ｎ＝１の場合には、化合物１２と、化合物４８または化合物４９との間の還元的アルキル化反応、あるいは、化合物１４と、化合物４８または化合物４９との間のアルキル化反応を実施し、その後必要であれば保護基や官能基の変換を行うことによって製造することができる（スキーム２１）。いずれの化合物も、それらが有する種々の官能基は、所望により、これらの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、その後適当な段階で脱保護することができる。

スキーム２１中の、化合物４８または４９のうち、いくつかは市販されていて利用可能であり、また、市販されていないものについても市販試薬から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。
［化合物１１、１３］
化合物１１または１３は、例えば、化合物２に対して酢酸アンモニウムを用いて還元的アルキル化を実施する、あるいはベンジルアミンを用いて還元的アルキル化を実施後ベンジル基を脱保護する、等の方法によって製造することができる。また、化合物４に対して、アジド化／還元反応を実施することによっても製造することができる（スキーム２２）。さらに、化合物９と、保護されていてもよいアミン官能基を有する化合物５０の間でアルキル化反応を実施することによっても製造することができる。Ｐ１２およびＰ１３はアミンの保護基であり、反応に影響を及ぼさない場合には水素であってもよい。いずれの化合物も、それらが有する種々の官能基は、所望により、これらの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、その後適当な段階で脱保護することができる。
スキーム２２中の化合物５０のうちいくつかは市販されていて利用可能であり、また、市販されていないものについても市販試薬から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。

［化合物１２、１４］
化合物１２および１４は、化合物３５および３６等から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。
［化合物１５］
化合物１５は、例えば、化合物２２のオレフィン部をエポキシ化することで合成することができる。また、化合物２２のオレフィン部をジヒドロキシ化後（化合物５２）、一級アルコールを選択的に脱離基Ｌ５に変換し（化合物５３）、その後適当なアルカリを作用させることで合成することもできる（スキーム２３）。また、化合物９と、オキシラン部分を有する化合物５４の間でアルキル化反応を行うことによっても合成することができる。さらに化合物９と、２つの水酸基が適宜保護された化合物５５の間でアルキル化反応を行い、化合物５６、５２および５３を経由して合成することもできる。これらのいずれの化合物も、それらが有する種々の官能基は、所望により、これらの反応の間適当な保護基で保護されていてもよく、その後適当な段階で脱保護することができる。
スキーム２３中の化合物５４または５５は、いくつかは市販されていて利用可能であり、また、市販されていないものについても市販試薬から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。

［化合物１６］
化合物１６は、化合物３または５自身である場合もあるし、化合物３および５等から一般的に知られている有機合成化学の手法によって製造することができる。あるいは化合物３および５等を製造するのと同様の方法で製造することができる。
以上述べた反応において使用される保護基は以下のものからこの分野での通常の知識に従って選択することができる。
アミノ基の保護基としては、この分野で汎用されているものであれば特に限定されないが、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類；ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類；メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基類；ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基（ノシル基）等のアリールスルホニル基類；ベンゼンスルフィニル基、ｐ−トルエンスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基等のスルフィニル基類；スルホ基、およびアリル基を挙げることができる。なお、アシル基はアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはアラルキルカルボニル基でよい。
水酸基の保護基としては、この分野で汎用されているものであれば特に限定されないが、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基等のアルキル基類；ベンジル基、パラメトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、パラニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル基類；メトキシメチル基、２-（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等の１−（アルコキシ）アルキルあるいは１−（アラルコキシ）アルキル基類；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基類；ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル基等のアシル基類；メトキシメチルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２,２,２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、パラニトロフェニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトルベンジルオキシカルボニル基等のオキシカルボニル基類；メタンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基等のスルホニル基類等が挙げられる。また、互いに１，２−あるいは１，３−の関係で隣接して２つの水酸基が存在する場合には、両方の水酸基を同時に保護することもできる。そのような保護基としては、例えば、メチリデン基、ｔｅｒｔ−ブチルメチリデン基、イソプロピリデン基、ベンジリデン基等の環状アセタール／ケタール類；メトキシメチレン基等のオルトエステル類、が挙げられる。
カルボニル基の保護基としては、この分野で汎用されているものであれば特に限定されないが、例えば、ジメチルアセタール基等の非環状アセタール／ケタール類；１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、キラルまたはアキラルな４，５−ジメチル−１,３−ジオキソラン、キラルまたはアキラルな４，５−ジフェニル−１,３−ジオキソラン、トランス−１，２−シクロヘキサンジオールケタール等の環状アセタール／ケタール類；ジメチルジチオアセタール、１，３−ジチアン、１，３−ジチオラン等のチオアセタール／チオケタール類；Ｏ−トリメチルシリルシアノヒドリン、Ｏ−アセチルシアノヒドリン等のシアノヒドリン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン、トシルヒドラゾン等のヒドラゾン類；Ｏ−メチルオキシム、Ｏ−ベンジルオキシム等のオキシム類、が挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、この分野で汎用されているものであれば特に限定されないが、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、９−フルオレニルメチルエステル、シアノメチルエステル、シクロヘキシルエステル、アリルエステル、メトキシメチルエステル、テトラヒドロピラニルエステル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエステル、ベンジルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、フェナシルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル、２−（トリメチルシリル）エチルエステル、等のアルキルエステル類；ベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、トリフェニルメチルエステル、２，４，６−トリメチルベンジルエステル、オルトニトロベンジルエステル、パラニトロベンジルエステル、パラメトキシベンジルエステル等のアラルキルエステル類；フェニルエステル、２，６−ジメチルフェニルエステル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等のアリールエステル類；トリメチルシリルエステル、トリエチルシリルエステル、トリイソプロピルシリルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル等のシリルエステル類；トリエトキシメチル基等のオルトエステル類が挙げられる。
Ｎ−モノ置換アミド基の保護基としては、この分野で汎用されているものであれば特に限定されないが、例えば、アリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、シアノメチル基等の置換アルキル基類；ベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、オルトニトロベンジル基、トリフェニルメチル基、（Ｒ）−１−フェニルエチル基、（Ｓ）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、等のアラルキル基類；４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基等の置換アリール基類；メトキシ基、ベンジルオキシ基等のアルキル／アラルキルオキシ基類；トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の置換シリル基類；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基等のカルバメート類；パラトルエンスルホニル基等のスルホニル基類、が挙げられる。
先に述べた反応において使用される塩基としては、以下のものからこの分野での通常の知識に従って選択することができる。すなわち、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）；アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）；アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド）；アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化バリウム）；アルカリ金属、アルカリ土類金属または銀の炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸銀）；アルカリ金属の炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）；アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）またはアルキルグリニャール（例えば、メチルマグネシウムブロマイド）；酸化銀等の無機塩基、あるいはアミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）；塩基性複素環化合物（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン、コリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン）等の有機塩基類；Ｐ４−ホスファゼン等のホスファゼン類等を挙げることができる。
先に述べた反応において使用される溶媒としては、以下のものからこの分野での通常の知識に従って選択することができる。アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水を挙げることができ、これらの２種類以上を混合して用いることもできる。
本発明の化合物は遊離体であっても酸付加塩であってもよい。酸付加塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；塩酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。
本発明の化合物は、例えば、結晶の生成工程や精製工程、また大気中に放置することにより、結晶中に水分子を含んだり、水分を吸収して吸着水が付く等して水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
本発明の化合物は、その分子内に１以上の不斉炭素原子を有しており光学異性体が存在する。これらの異性体、およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、すなわち一般式（Ｉ）で表されている。したがって、本発明の化合物は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
本発明はまた、本発明の化合物を構成する原子の１以上が、その原子の同位体で置換された化合物を包含し得る。同位体には放射性同位体および安定同位体の２種類が存在し、同位体の例としては、例えば、水素の同位体（2Hおよび3H）、炭素の同位体（11C、13Cおよび14C）、窒素の同位体（13Nおよび15N）、酸素の同位体（15O、17Oおよび18O）、フッ素の同位体（18F）などが挙げられる。同位体で標識された化合物を含む組成物は、例えば、治療剤、予防剤、研究試薬、アッセイ試薬、診断剤、インビボ画像診断剤などとして有用である。同位体で標識された化合物もまた、本発明の化合物に包含され、同位体で標識された化合物の任意の割合の混合物もすべて本発明の化合物に包含される。そして、同位体で標識された本発明の化合物は、当該分野で公知の方法により、例えば、後述する本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。
本発明の塩および／または結晶は、強い抗菌作用を有することから、ヒト、動物および魚類用の医薬として、または農薬、食品の保存剤として使用することができる。本願発明の化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり１００ｍｇ〜１００００ｍｇであり、３００〜５０００ｍｇがより好ましい。また、動物用としての投与量は投与の目的、処置すべき動物の大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的に動物の体重１ｋｇ当たり１〜２００ｍｇであり、５〜１００ｍｇがより好ましい。この一日量を一日１回、または２〜４回に分けて投与する。なお、一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本願発明の塩および／または結晶は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療、予防または軽減することができる。本願発明の化合物が有効なバクテリア類またはバクテリア様微生物類としては、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、マイコプラズマ属、トラコーマクラミジア等を挙げることができる。
これらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疸、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創等の表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を挙げることができる。
さらに、本願発明の塩および／または結晶が有効な抗酸菌類として、結核菌群（マイコバクテリウム チュバクロシス、Ｍ．ボビウス、Ｍ．アフリカナム）、非定型抗酸菌群（Ｍ．カンサシイ、Ｍ．マライナム、Ｍ．スクロファセウム、Ｍ．アビウム、Ｍ．イントラセルラーレ、Ｍ．キセノビ、Ｍ．フォーチュイタム、Ｍ．チェロネー）等を挙げることができる。これらの病原体によって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症、らいの３つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管・気管支、リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜・脳、消化器（腸・肝臓）、皮膚、乳腺、眼、中耳・咽頭、尿路、男性性器、女性性器等に見られる。非定型抗酸菌症（非結核性抗酸菌症）の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関節、全身播種性型等を挙げることができる。
また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾患としては、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性麦皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
本発明の塩及び／又は結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、有効成分である本発明の塩及び／又は結晶と１種または２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的または非経口的に投与することができる。
本願発明の塩及び／又は結晶を含有する抗菌剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の化合物を主剤とする抗菌性剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性または水性の懸濁剤液等を挙げることができる。注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤、pＨ調整剤、等張剤等を使用してもよく、これらを含有することもある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、多投与量を同一の容器に収納してもよい。外用製剤としては、例えば、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を挙げることができる。固形製剤としては、活性化合物と共に製剤学上許容されている添加剤を含んでいてもよく、当該添加剤としては、例えば、充填剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶液促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を挙げることができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでいてもよい。
次に製剤処方例を示す。
製剤例１．[溶液製剤]：
実施例２ の化合物 ０．２〜２g
乳酸 ０．１〜１０g
ソルビトール １〜５g
精製水 ８３〜９８．７g
計 １００g
以下に本発明の実施例等を示し、さらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
［参考例１］ １−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン

７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ２００９／１１２６を参考に合成；４００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解した。この溶液を氷水浴で冷却後、水素化リチウム（純度９０％，２６ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を加えて室温で４０分撹拌した。再度、反応液を氷水浴で冷却して（４−ブロモブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８年，５１巻，１８号，５６９０−５７０１ページを参考に合成；５８０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４４２ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水（×２）、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物３６３ｍｇ（４４％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８８（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２］ １−（４−ヒドロキシブチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン

１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３６３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．９ｍｌ）に溶解した。この溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液；１．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物２４７ｍｇ（１００％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．８７−１．９３（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３］ ４−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ブタナール

塩化オキザリル（０．１７１ｍｌ，１．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン気流下、ジメチルスルホキシド（０．２８３ｍｌ，３．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１５分撹拌した。１−（４−ヒドロキシブチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１９８ｍｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下し、反応混合物を同温度で更に１時間撹拌した。ここにトリエチルアミン（０．８３３ｍｌ，５．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して飽和塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタンを加えた。攪拌後、有機層を分離して水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物１１４ｍｇ（５８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４］ ５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−カルボン酸

６−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（４．９３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、イタコン酸（４．０６ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）、及び水（８０ｍｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物をろ取し、水及びジエチルエーテルにて洗浄した。５０℃にて減圧乾燥し、標記化合物７．９２ｇ（９６％）を薄褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．８Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．３Ｈｚ），３．３０−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．７０（１Ｈ，ｓ），１２．７６（０．７Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例５］ ［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ），ジフェニルホスホリルアジド（３５１μｌ，１．６３ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（３８０μｌ，２．７３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍｌ）の混合物を２４時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチル中に懸濁して不溶物をろ取した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物２３０ｍｇ（６１％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．６Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．３Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．９Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１０．６８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例６］ ６−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残留物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。混合物の溶媒を減圧留去し、得られた残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物６４２ｍｇ（８８％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．６Ｈｚ），２．５５−２．７０（３Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．０Ｈｚ），３．５９−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．３Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１０．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１］ ６−（４−｛［４−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（５６．９ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）および４−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ブタナール（参考例３；５６．６ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）をクロロホルム／メタノール（１０：１，ｖ／ｖ，３ｍｌ）に溶解し、更にモレキュラーシーブス３Ａ（粉末、７００ｍｇ）を加え、この混合物を６０℃で４．５時間撹拌した。冷却後、反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、モレキュラーシーブスをろ去し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。有機層を分離後、水層をクロロホルム／メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）で２回抽出し、有機層と合した。これを無水硫酸マグネシウム上、乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物９２．６ｍｇ（８４％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６２−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．２Ｈｚ），２．７０−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．５Ｈｚ），３．５６−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．０Ｈｚ），４．１７−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例７］ １−（３，３−ジメトキシプロピル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン

７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ２００９／１１２６を参考に合成；４．１３ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０３ｍｌ）に溶解した。この溶液を氷水浴で冷却して水素化リチウム（純度９０％，２４８ｍｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を再度、氷水浴で冷却し、３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（３．７８ｍｌ，２８．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．２１ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水（×２）、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物 ４．６８ｇ（７２％）を黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．０９（２Ｈ，ｍ），３．３８（６Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９０−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｔ，８．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例８］ ３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール

１−（３，３−ジメトキシプロピル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加えて室温で３．５時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈して攪拌後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を減圧留去することにより標記化合物２３６ｍｇ（９４％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２］ ６−（４−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例６；１０６ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）および３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール（１００ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、硫酸ナトリウム（４００ｍｇ）を加えた混合物を室温で終夜撹拌した。この反応液をジクロロメタン（１２ｍｌ）で希釈して水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分離し、飽和食塩水、水（×３）および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物１９３ｍｇ（９７％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．４Ｈｚ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．３Ｈｚ），３．３４−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．７Ｈｚ），３．８６−３．９１（４Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９６−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），１０．６９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例９］ １−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン

７−メトキシ−１−（２−プロペン−１−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ２００８／９７００を参考に合成；２．７７ｇ，１２．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水／アセトン（２：１：２）の混合溶媒（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（３．４７ｇ，２５．６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて四酸化オスミウムの４％水溶液（１．６ｍｌ，０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、室温に昇温させながら２日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物３．１６ｇ（９９％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９５−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ），３．６６−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．７Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
［参考例１０］ １−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン

１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３．０６ｇ，１２．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２．０３ｇ，１３．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２１ｍｌ，１５．８９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２９９ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に昇温させながら１２時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物５．２９ｇ（定量的）を濃橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１２（６Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７２−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．５Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
［参考例１１］ １−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（メトキシメトキシ）プロピル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン

１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３５ｍｌ，１９．２２ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル（１．０４ｍｌ，１３．７３ｍｍｏｌ）を加えて混合物を２時間撹拌した。反応液にさらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３５ｍｌ，１９．２２ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル（１．０４ｍｌ，１３．７３ｍｍｏｌ）を加えて１４時間攪拌後、反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物８６３ｍｇ（３９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．
［参考例１２］ １−［３−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）プロピル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン

１−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（メトキシメトキシ）プロピル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（８６３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液；２．７４ｍｌ，２．７４ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物４９５ｍｇ（８０％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．３８−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．１Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．９Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
［参考例１３］ ２−（メトキシメトキシ）−３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール

オキザリルクロライド（０．０３２ｍｌ，０．３７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。この溶液に、−７８℃でジメチルスルホキシド（０．０５３ｍｌ，０．７４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を加えて３０分間撹拌した。−７８℃のまま、１−［３−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）プロピル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を更に加えて４０分間撹拌した。−７８℃のまま、トリエチルアミン（０．２６１ｍｌ，１．８７０ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。反応液を０℃に昇温して２時間撹拌した後に、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物１０９ｍｇ（定量的）を橙色油状物として得た。これは精製することなく次の反応に用いた。
［参考例１４］ ６−（４−｛［２−（メトキシメトキシ）−３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

２−（メトキシメトキシ）−３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール（０．３４０ｍｍｏｌとして）、６−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例６；８４ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶媒（１０：１，１１ｍｌ）に溶解した。この溶液に、酢酸（０．０３９ｍｌ，０．６８０ｍｍｏｌ）、無水硫酸ナトリウム（２００ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間半撹拌した。ここに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４４ｍｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）を加えて１４時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にクロロホルムを加え、氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物１１５ｍｇ（６５％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４９−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．２９−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．５３−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９１（３Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７６（３Ｈ，ｍ），６．７８−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３］ ６−（４−｛［２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−（４−｛［２−（メトキシメトキシ）−３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１１５ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン混合溶媒（１：１，２ｍｌ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、４Ｎ塩酸水溶液（１ｍｌ）を加えて６０℃で７時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下に溶媒を留去した。氷冷下、残留物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルム／メタノール／水（７：３：１）下層溶媒を用いて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物６５ｍｇ（６１％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２０−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．７８（３Ｈ，ｍ），３．４２−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９８（５Ｈ，ｍ），４．２３−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），５．０２−５．０９（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１５］ １−［５−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−６−ニトロピリジン−２−イル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル

５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００１年，１２巻，３２４１−３２５０ページを参考に合成；１．０ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）、［（６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］酢酸エチルエステル（ＷＯ２００４／２９９２を参考に合成；２．１３ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５７ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４１７ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．８３ｇ，２１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を窒素ガス気流下１００℃で５時間撹拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、得られたろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物１．９５ｇ（７６％）を淡褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，９．５Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．９Ｈｚ），３．３１−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．３６（４Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１６］ ５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル

１−［５−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−６−ニトロピリジン−２−イル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１２２ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）の酢酸（１．２ｍｌ）溶液に還元鉄（５５．７ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で２時間撹拌した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え１０分撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去することにより標記化合物８１ｍｇ（８４％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４４．０，１７．４，８．７Ｈｚ），３．２８−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３１．９，１１．５，７．６Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１７］ ５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピロリジン−３−カルボン酸

５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８ｍｌ）溶液に水酸化リチウム一水和物（８．６２ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）の水溶液（０．１ｍｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（０．２０６ｍｌ）を加えて中和後、メタノールを減圧留去し、得られた残留物を水でトリチュレートし、不溶物をろ取、乾燥することにより標記化合物３２．９ｍｇ（８７％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．８，１７．２，８．３Ｈｚ），３．２６−３．３３（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１１．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１８］ ［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジルエステル

５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（７６４ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．８９１ｍｌ，４．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６２６ｍｌ，４．４９ｍｍｏｌ）およびベンゼン（３５ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流した。反応液にベンジルアルコール（２１ｍｌ）を加え、更に終夜加熱還流した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルおよびクロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物４９６ｍｇ（４７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．７８−７．８５（２Ｈ，ｍ），１１．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１９］ ６−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジルエステル（６６．８ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，５０ｍｇ）を加え、室温で１時間、５０℃で４５分間接触水素添加を行った。触媒をろ去してメタノールで洗浄した後、ろ液と洗液を減圧濃縮し標記化合物４０．１ｍｇ（９２％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，４．４Ｈｚ），２．６９−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．７Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４］ ６−（４−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１７４ｍｇ，０．６５０ｍｍｏｌ）および３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール（参考例８；１４３ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍｌ）に溶解した。この溶液に硫酸ナトリウム（３．０ｇ）を加え、混合物を４０℃で８時間撹拌した。冷却後、反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４１７ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去して得られた残留物にジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離後、水（×３）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物１０４ｍｇ（３４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．０Ｈｚ），２．７３−２．８９（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３３．８，１５．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１０．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２０］ ［（６−｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］酢酸エチルエステル

［（３Ｓ）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ２００４／２２５３６を参考に合成；５０５ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、［（６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］酢酸エチルエステル（ＷＯ２００４／２９９２を参考に合成；７６９ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５６．６ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５７ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．７４ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）の混合物を窒素ガス気流下１００℃で６時間撹拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加えて不溶物をろ去した。得られたろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物３８０ｍｇ（３６％）を淡褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．６Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．０Ｈｚ），３．９３−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３２（３Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．７７−４．８８（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２１］ ［（３Ｓ）−５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

［（６−｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］酢酸エチルエステル（３８０ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）の酢酸（３．８ｍｌ）溶液に還元鉄（１５０ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を加えて８５℃で１．５時間撹拌した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて１０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物３０５ｍｇ（９８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），２．４２−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．０Ｈｚ），３．７０−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１１．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２２］ ６−［（４Ｓ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

［（３Ｓ）−５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４８ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）に含水トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸／水＝９５：５，ｖ／ｖ，３．５ｍｌ）を加え、混合物を氷水浴中で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物８４．５ｍｇ（８０％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５］ ６−［（４Ｓ）−４−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−［（４Ｓ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（９４．１ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）および３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール（参考例８；１０６ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム／メタノール（１０：１，ｖ／ｖ，６ｍｌ）に溶解した。この溶液に、モレキュラーシーブス３Ａ（粉末，１．０ｇ）を加えて３時間加熱還流した。冷却後、反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、モレキュラーシーブスをろ去し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。有機層を分離後、水層をクロロホルム／メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）で２回抽出し、有機層と合した。これを無水硫酸マグネシウム上乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物５６ｍｇ（３２％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０５−２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，３．７Ｈｚ），２．７３−２．９３（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．４Ｈｚ），４．１１−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３６．７，１５．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１１．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２３］ ５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−３−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン

３−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（４００ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、臭化リチウム（２０６ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％，１０４ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に昇温させながら１時間半撹拌した。反応液を再び氷冷して、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．３４５ｍｍｏｌ，２．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物７３１ｍｇ（定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，４．６Ｈｚ），３．８２−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．
［参考例２４］ ３−（３−メトキシ−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）プロパナール

５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−３−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（３９７ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、１Ｎ塩酸水溶液（５ｍｌ）を加えて室温で２時間半、５０℃で４時間撹拌した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とした。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物２９２ｍｇ（８７％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８８−２．９６（２Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）．
［実施例６］ ３−メトキシ−５−（３−｛［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝プロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン

３−（３−メトキシ−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）プロパナール（２９２ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、６−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例６；３１０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０：１）の混合溶媒（３３ｍｌ）に溶解した。この溶液に酢酸（０．１４３ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）、無水硫酸ナトリウム（６００ｍｇ）を加えて室温で１３時間撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５３１ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加えて４時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にクロロホルム／メタノール／水（７：３：１）下層溶媒を加え、氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、クロロホルム／メタノール／水（７：３：１）下層溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物１７０ｍｇ（２９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７８−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１８（１Ｈ，ｍ），２，２２−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．２Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２５］ ３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパン酸

フルオロマロン酸ジエチル（１５．０ｇ，８４．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、水酸化カリウム（５．５６ｇ，８４．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を室温で１４時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後に、残留物を水に溶解し、氷冷下、６Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性にした。混合物をジエチルエーテルで抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、標記化合物粗生成物１４．４２ｇを無色透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２９−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［参考例２６］ ２−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン酸エチルエステル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．１７ｍｌ，９２．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下、オキザリルクロライド（１７．１０ｍｌ，２０２．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物をアセトニトリル（７０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を−３０℃に冷却した。ここに３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパン酸粗生成物（１４．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を滴下して１時間撹拌した後に、−７８℃に冷却した。混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（７．３３ｇ，１９３．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を滴下し、反応液を室温に昇温させながら１９時間撹拌した。氷冷下、反応液に４Ｎ塩酸水溶液を加えて反応をクエンチして酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物粗生成物１３．０６ｇを薄黄色透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９３−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９２−５．０８（１Ｈ，ｍ）．
［参考例２７］ ３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロパン酸エチルエステル

２−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン酸エチルエステル粗生成物（１３．０６ｇ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、イミダゾール（１７．２ｇ，２５２．５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（２５ｍｌ，９６．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に戻しながら１８時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物１７．９８ｇ（３工程、５７％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（９Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９８−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．８９−５．０４（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．５９−７．７６（４Ｈ，ｍ）．
［参考例２８］ ３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロパン−１−オール

３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロパン酸エチルエステル（１７．９８ｇ，４８．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、水素化ホウ素リチウム（２．３２ｇ，９６．０２ｍｍｏｌ）を加えて２４時間撹拌した。反応液に、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物１２．１０ｇ（７６％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（９Ｈ，ｓ），３．８０−３．９８（４Ｈ，ｍ），４．５３−４．７４（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６４−７．７６（４Ｈ，ｍ）．
［参考例２９］ ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−３−ヨードプロポキシ）ジフェニルシラン

３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロパン−１−オール（２．０３ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、ヨウ素（４．６６ｇ，１８．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．８２ｇ，１８．３６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．２５ｇ，１８．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて暫く撹拌した後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物１．５８ｇ（５８％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（９Ｈ，ｓ），３．３３−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．６７（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（４Ｈ，ｍ）．
［参考例３０］ ４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロピル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（２１５ｍｇ，１．２１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−３−ヨードプロポキシ）ジフェニルシラン（８０５ｍｇ，１．８２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解した。この溶液に、炭酸セシウム（５５３ｍｇ，１．６９８ｍｍｏｌ）を加えて室温で７時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物３９９ｍｇ（６７％）を淡橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（９Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．９４−５．１３（１Ｈ，ｍ），５．１６−５．２７（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７５（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．００−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
［参考例３１］ ４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロピル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（５６４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．５ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２４時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物２３２ｍｇ（８０％）を黄色非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６３−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．６４−５．０９（３Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
［参考例３２］ ２−フルオロ−３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロパナール

オキザリルクロリド（０．０８６ｍｌ，１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、この溶液に−７８℃に冷却下、ジメチルスルホキシド（０．１４３ｍｌ，２．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で４０分間撹拌した。反応液に４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（２３２ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．７０３ｍｌ，５．０４ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。反応液を０℃に昇温して１時間撹拌した後に水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物粗生成物３２３ｍｇを黄色油状物として得た。
［実施例７］ ４−（２−フルオロ−３−｛［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝プロピル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

２−フルオロ−３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロパナール粗生成物（３２３ｍｇ）、６−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例６；２２７ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合溶液に溶解した。この溶液に、室温で酢酸（０．１０５ｍｌ，１．８３４ｍｍｏｌ）、無水硫酸ナトリウム（４５０ｍｇ）を加えて１２時間撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３８９ｍｇ，１．８３４ｍｍｏｌ）を加えて４時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にクロロホルム／メタノール／水（７：３：１）下層溶媒を加え、氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とした。混合物をクロロホルム／メタノール／水（７：３：１）を分液した下層溶媒で抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）及び分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製して、標記化合物１８０ｍｇ（４１％）を薄橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２８−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３５−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．７８−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．１１（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｓ），１０．７１（１Ｈ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３３］ １−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロピル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン

７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ２００９／１１２６を参考に合成；１．５０ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−３−ヨードプロポキシ）ジフェニルシラン（参考例２９；５．６４ｍｍｏｌ，１２．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、炭酸セシウム（３．８８ｇ，１１．９０ｍｍｏｌ）を加えて室温下１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物６９０ｍｇ（１７％）を薄褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（９Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．６９（２Ｈ，ｍ），４．８７−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（４Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
［参考例３４］ １−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン

１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロピル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（６９０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．８３ｍｌ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標記化合物３４８ｍｇ（９８％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６７−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８８−５．０７（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
［参考例３５］ ２−フルオロ−３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノール

オキザリルクロリド（０．０５５ｍｌ，０．６５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した。この溶液に、−７８℃冷却下、ジメチルスルホキシド（０．０９３ｍｌ，１．３０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で５０分間撹拌した。反応液に１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で５０分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．４５６ｍｌ，３．２７３ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。反応液を０℃に昇温して１時間撹拌した後に水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物粗生成物１９６ｍｇを黄色油状物として得た。
［実施例８］ ６−（４−｛［２−フルオロ−３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

２−フルオロ−３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノール粗生成物（１９６ｍｇ）、６−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例６；１４７ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合溶液に溶解した。この溶液に、室温で酢酸（０．０６８ｍｌ，１．１９０ｍｍｏｌ）、無水硫酸ナトリウム（３００ｍｇ）を加えて１４時間撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２５２ｍｇ，１．１９０ｍｍｏｌ）を加えて４時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にクロロホルム／メタノール／水（７：３：１）下層溶媒を加えた後、氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とした。混合物をクロロホルム／メタノール／水（７：３：１）下層溶媒で抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）及び分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製して、標記化合物５０ｍｇ（１８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８９−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６１−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例９］ ６−（４−｛［２−フルオロ−３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１（２Ｈ）−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

２−フルオロ−３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノール粗生成物（参考例３５；３００ｍｇ）、６−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例１９；９７ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合溶液に溶解した。この溶液に、室温で酢酸（０．０４５ｍｌ，０．７８２ｍｍｏｌ）、無水硫酸ナトリウム（２００ｍｇ）を加えて１２時間撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６６ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）を加えて５時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にクロロホルム／メタノール／水（７：３：１）下層溶媒を加え、氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とした。混合物をクロロホルム／メタノール／水（７：３：１）下層溶媒で抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）及び分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製して、標記化合物６３ｍｇ（３３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．７７−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．６３−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．００（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３６］ ６−ブロモ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１３ｇ，５７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３５０ｍｌ）懸濁液を氷水浴で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１９ｍｌ），ヨウ化ナトリウム（１０．２５ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（４３．３ｍｌ，５７０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応液をジクロロメタンで希釈して冷水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し標記化合物１３．６ｇ（８８％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： ３．４２（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３７］ ｛（３Ｒ）−１−［４−（メトキシメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−５−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ２００４／２２５３６を参考に合成；２００ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２７２ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１０７ｍｌ，０．９９９ｍｍｏｌ）およびトルエン（４ｍｌ）の混合物を窒素ガス気流下１００℃で終夜撹拌した。冷却後、反応液にジクロロメタンを加えて不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物３７５ｍｇ（９６％）を無色泡状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．６Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．３Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．９Ｈｚ），４．１０−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄＪ＝９．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３８］ ６−［（４Ｒ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

｛（３Ｒ）−１−［４−（メトキシメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−５−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を氷水浴で冷却し、塩化リチウム（８０ｍｇ，０．９２ｍｍｌ）、濃硫酸（０．５ｍｌ）を加えた後、８０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物５８ｍｇ（７５％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．１Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．３Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．７Ｈｚ），３．５５−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９７−７．００（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１０］ ６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−［（４Ｒ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２３．９ｍｇ，０．０９６７ｍｍｏｌ）および３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール（参考例８；２２．４ｍｇ，０．０９６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解した。この溶液に硫酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３０．７ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離し、有機層を水（４×）、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物１８．４ｍｇ（４１％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９５−２．０（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，４．９Ｈｚ），２．６５−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．７），３．５４−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．０Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．９Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．９，７．１），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．９０−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１１］ ６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩・１水和物

６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．８６ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）に溶解した。この溶液に、氷水浴で冷却下、４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（１．５９ｍｌ，６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。析出した不溶物をろ取し乾燥した。得られた残留物をエタノール（２０ｍｌ）に懸濁して５０℃で２０分間撹拌した。懸濁液を氷水浴で冷却後、不溶物をろ取し、７０℃で終夜減圧乾燥することにより標記化合物２．３６ｇ（７４％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，３．４Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．９，８．３Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９１−４．０４（５Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．１Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），９．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４１．７Ｈｚ），１０．７８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１２］ ６−（４−｛［４−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例１９；６７ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）および４−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ブタナール（参考例３；５８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解した。この溶液に、硫酸ナトリウム（８００ｍｇ）を加えて室温で８時間撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離し、水（３×）および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物９３ｍｇ（７６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，３．７Ｈｚ），２．７４−２．８８（４Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｓ），３．４９−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．４Ｈｚ），４．１８−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３５．５，１５．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３９］ ｛（３Ｓ）−１−［４−（メトキシメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−５−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ２００４／２２５３６を参考に合成；１．５ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例３６；２．０４ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．４３ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．８０ｍｌ，７．４９ｍｍｏｌ）およびトルエン（９５ｍｌ）の混合物を窒素ガス気流下１００℃で終夜撹拌した。冷却後、反応液にジクロロメタンを加えて不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物１．７９ｇ（６１％）を無色泡状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．６Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，７．８Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．７Ｈｚ），４．０９−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４０］ ６−［（４Ｓ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

｛（３Ｓ）−１−［４−（メトキシメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−５−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７９ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）溶液に６Ｎ塩酸（１１．９ｍｌ）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物３３７ｍｇ（３０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．４Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．４Ｈｚ），３．３３−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１３］ ６−［（４Ｓ）−４−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−［（４Ｓ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３３０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）および３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール（参考例８；２８１ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．８ｍｌ）に溶解した。この溶液に硫酸ナトリウム（１．４ｇ）を加え、室温で５．５時間撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３８６ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日間撹拌した。反応終了後、反応液にジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分離した。有機層を水（３×）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物３２４ｍｇ（５８％）を淡褐色泡状結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９６−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．２Ｈｚ），２．６４−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．５Ｈｚ），３．５５−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．６Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．９Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９２−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１４］ ６−メトキシ−４−（３−｛［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝プロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

６−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例６；１５９ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）および３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロパナール（ＷＯ２００８／９７００を参考に合成；１５０ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した。この溶液に硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、有機層を分離した。有機層を、飽和食塩水、水（３×）および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物２１９ｍｇ（７３％）を無色泡状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０２−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．０Ｈｚ），２．６３−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，７．３Ｈｚ），３．５３−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０３（４Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４１］ ４−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（６００ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液を氷水浴で冷却し、水素化リチウム（純度９０％，３５．９ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を加えて室温で４０分撹拌した。再度、反応液を氷水浴で冷却し、ベンジル４−ブロモブチルエーテル（０．７７４ｍｌ，４．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム （６０９ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水（２×）、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物 ８４７ｍｇ（７４％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．４４−４．５１（４Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４２］ ４−（４−ヒドロキシブチル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

４−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（８４７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に、２０％水酸化パラジウム（４００ｍｇ）を加え、室温で９０分間接触水素添加を行った。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（１．０９ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。二酸化マンガンをろ去後、ろ液の溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物５４８ｍｇ（８８％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９４（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４３］ ４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ブタナール

塩化オキザリル（０．１５５ｍｌ，１．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン気流下、ジメチルスルホキシド（０．１２８ｍｌ，１．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を同温度で１５分撹拌した。反応液に４−（４−ヒドロキシブチル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液を滴下して同温度で更に１．５時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（０．５０３ｍｌ，３．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して飽和塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物の粗生成物１４８ｍｇ（１００％）を黄色固体として得た。これを精製することなく次反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５６−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１３（２Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．７９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１５］ ６−メトキシ−４−（４−｛［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

６−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例６；１４８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ブタナール（１４８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。この溶液に硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５０８ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、有機層を分離し、飽和食塩水、水（３×）および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物５３ｍｇ（１８％）を淡黄色泡状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．６Ｈｚ），２．６６−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，７．３Ｈｚ），３．５３−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０５（４Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．６０−９．７９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４４］ （４Ｓ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン

窒素ガス雰囲気下、０℃でクロロメチルメチルエーテル（６．２３ｍｌ，８２．１ｍｍｏｌ）を（４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（１２．０ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．６ｍｌ，１６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液に加えた。室温まで昇温しながら１４時間撹拌した後、反応液に氷片を加えて撹拌した。反応液をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物１２．５ｇ（８７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６３（２Ｈ，ｍ）２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．８Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．５Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．５Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４５］ （４Ｓ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］ピロリジン−２−オン

窒素ガス雰囲気下、−７８℃で金属ナトリウム（３．９３ｇ，１７１ｍｍｏｌ）を液体アンモニア（約９０ｍｌ）に１５分間かけて加え、さらに同温度で１５分間撹拌した。この反応液に同温度で（４Ｓ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（９．００ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）／ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５ｍｌ）溶液を１０分間かけて加え、１５分間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム（１８．０ｇ）を加え、反応液の色が暗青色から無色に変化したら室温まで徐々に昇温してアンモニアを蒸発させた。残留物に水を加えて不溶物を溶解した後にジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して標記化合物５．４４ｇ（１００％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．９Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．９Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．６Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．５８（３Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４６］ ６−｛（４Ｓ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

ヨウ化銅（１．５０ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）を（４Ｓ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］ピロリジン−２−オン（３．００ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）と６−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３．５８ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．８４ｍｌ，７．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．５１ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）懸濁液に室温で加え、混合物を１００℃に加熱した。同温度で４２時間撹拌した後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）を加えて反応液を希釈して不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物１．９２ｇ（４０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．０Ｈｚ），２．５９−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５７（３Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．６Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１０．７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４７］ ６−［（４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−｛（４Ｓ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．４９ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に４Ｎ塩酸（２ｍｌ）を室温で加えた後、混合物を６０℃に加熱して１８時間撹拌した。反応液をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた固体にジクロロメタン／メタノール混合溶媒（１０：１）を加えてスラリー状とし、固体をろ取することで、標記化合物１．１４ｇ（９０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１５．９Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１５．９Ｈｚ），３．３８−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．８Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１０．７（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４８］ ６−［（４Ｓ）−４−（アジドメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−［（４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（４２０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル（６１１ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解後、１Ｎ塩酸で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した後、有機層を水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた褐色個体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２０８ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加えた後、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物にジクロロメタンを加えてスラリー状とし、固体をろ取して標記化合物３００ｍｇを淡黄色固体として得た。ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標記化合物１３２ｍｇを淡黄色固体として得た。合計収量４３２ｍｇ（９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．７１−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．４Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．１Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．１Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４９］ ６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

１０％パラジウム炭素触媒（５３％含水，１００ｍｇ）を６−［（４Ｓ）−４−（アジドメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（４３０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）／テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に室温で加え、水素雰囲気下、混合物を同温度で２時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，ジクロロメタン／メタノール）で精製して標記化合物３３６ｍｇ（８６％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．０Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６５（３Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．６Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．６Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，２．７，８．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１６］ ６−［（４Ｒ）−４−（｛［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

窒素ガス雰囲気下、（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００９／１１２６を参考に合成；１６７ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）と６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に室温で無水硫酸ナトリウム（１．４ｇ）を加え、同温度で２時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（３ｍｌ）を追加し、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２４３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５時間撹拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、不溶物を溶解させた後に、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、乾燥剤をろ去、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して標記化合物３２１ｍｇ（９０％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．６Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１１．８Ｈｚ），２．７９−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．８Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１７］ ６−［（４Ｒ）−４−（｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

実施例１６と同様の方法により、３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール（参考例８；５１．０ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）と６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例４９；５２．０ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）から標記化合物３３．０ｍｇ（３５％）を乳白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９３−２．００（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１７．１Ｈｚ），２．６０−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１１．５Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１７．１Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．８Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１８］３−メトキシ−５−［２−（｛［（３Ｒ）−５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン

実施例１６と同様の方法により、（３−メトキシ−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８／９７００を参考に合成；５５ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）と６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例４９；６５ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）から標記化合物９１ｍｇ（７９％）を乳白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１６．０Ｈｚ），２．４６−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｂｒｍ），２．８６（２Ｈ，ｂｒｍ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．６Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．６Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），１０．７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例５０］ ［（６−｛（４Ｓ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］酢酸エチルエステル

（４Ｓ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］ピロリジン−２−オン（参考例４５；２．２０９ｇ，１３．８７ｍｍｏｌ）、［（６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］酢酸エチルエステル（ＷＯ２００４／２９９２を参考に合成；４．６５３ｇ，１５．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６２３ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．７２７ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５．８９ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２８ｍｌ）の混合物を窒素ガス気流下８０℃で８時間加熱撹拌した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、水（３×）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製して標記化合物３．８４ｇ（７２％）を赤褐色ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．７Ｈｚ），２．７３−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．０Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例５１］ ６−｛（４Ｓ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

［（６−｛（４Ｓ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］酢酸エチルエステル（３．８４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、鉄粉（５．９０ｇ，１００ｍｍｏｌ）、および酢酸（１００ｍｌ）の混合物を６０℃で８時間加熱撹拌した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル、水を加えて再びろ過して不溶物を除去した。ろ液から有機層を分離し、水、及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製し標記化合物２．２１ｇ（７２％）を黄色ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．７Ｈｚ），２．７０−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ），４．１１−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
［参考例５２］ ６−［（４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−｛（４Ｓ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．２１ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）／テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に４Ｎ塩酸（２．５ｍｌ）を室温で加えた後、混合物を６０℃に加熱して１６時間加熱撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルム／メタノール混合溶媒（９：１）で抽出した（３×）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。標記化合物の粗生成物１．７６ｇ（９３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝９／１）δ：２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１７．０Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１７．２Ｈｚ），３．５７−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．５Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．２Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
［参考例５３］ ６−［（４Ｓ）−４−（アジドメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−［（４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５１８ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６４９ｍｌ，３．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．２２９ｍｌ，２．９６ｍｍｏｌ）を加えて徐々に室温に戻しながら６．５時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（０．２７５ｍｌ，１．９７ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（０．２２９ｍｌ，２．９６ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間撹拌した後、反応液をジクロロメタンにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた薄橙色個体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２６１ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製し、標記化合物４４１ｍｇ（７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１７．０Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１７．２Ｈｚ），３．４３−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１１．７Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．５Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例５４］ ６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

１０％パラジウム炭素触媒（約５０％含水，３６０ｍｇ）を６−［（４Ｓ）−４−（アジドメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（６８８ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に室温で加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。触媒をろ去してメタノールで洗浄した後、ろ液と洗液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン）により精製して標記化合物３２８ｍｇ（５４％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６６（３Ｈ，ｍ）．３．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．４Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９］ ６−［（４Ｒ）−４−（｛［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

実施例１６と同様の方法により、（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００９／１１２６を参考に合成；６７ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）と６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（８０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）から標記化合物６９ｍｇ（４９％）を乳白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．５Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（３Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．０Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），１１．１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２０］ ６−［（４Ｒ）−４−（｛［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

実施例１６と同様の方法により、（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド粗生成物（ＷＯ２００７／１３８９７４を参考に合成；７５ｍｇ，約０．２５３ｍｍｏｌ）と６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５４；６６ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）から標記化合物７４ｍｇ（６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．７Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６４（３Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．０Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．０Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１１．４Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２１］ ６−（（４Ｒ）−４−（｛［３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

実施例１６と同様の方法により、３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロパナール（ＷＯ２００８／９７００を参考に合成；６７ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）と６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５４；７５ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）から標記化合物４５ｍｇ（３３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： １．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０２−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．２Ｈｚ），２．４４−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．６８−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３Ｈｚ），３．９９−４．０５（４Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例５５］ ６−メトキシ−４−（２−プロペン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１．００ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、臭化リチウム（５１４ｍｇ，５．９２ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（５５％，油性，２５８ｍｇ，５．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。反応液を再度氷冷し、臭化アリル（０．５３７ｍｌ，６．２０ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温にしつつ３時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．２０ｇ（９８％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０３（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．２Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例５６］ ４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

６−メトキシ−４−（２−プロペン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１．２０ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水／アセトン（２：１：２）の混合溶媒（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（１．５０ｇ，１１．０８ｍｍｏｌ）を加え、続いて四酸化オスミウムの４％水溶液（０．７０ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温させながら２４時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物１．３４ｇ（９６％）を灰褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．００−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５３−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．７４（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
［参考例５７］ ４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１．３４ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（８８２ｍｇ，５．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９６ｍｌ，６．９２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１３０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に昇温させながら１５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物１．３５ｇ（７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０９−０．１１（６Ｈ，ｍ），０．９２（９Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
［参考例５８］ ４−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（メトキシメトキシ）プロピル］−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１．３５ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９３ｍｌ，１１．１０ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル（０．５６ｍｌ，７．４０ｍｍｏｌ）を加えて２４時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物１．０２ｇ（６７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ），６．７１−６．７５（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
［参考例５９］ ４−［３−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）プロピル］−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

４−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（メトキシメトキシ）プロピル］−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１．０２ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．２２ｍｌ，３．２２ｍｍｏｌ）を加えて１５時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物６３７ｍｇ（８７％）を橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．７３−４．８１（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
［参考例６０］ ２−（メトキシメトキシ）−３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロパナール

オキザリルクロライド（０．０２２ｍｌ，０．２６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、この溶液に−７８℃でジメチルスルホキシド（０．０３７ｍｌ，０．５２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を加えて３０分間撹拌した。−７８℃のまま、反応液に４−［３−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）プロピル］−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（６４ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を加えて１時間撹拌した。−７８℃のまま、反応液に」トリエチルアミン（０．１８１ｍｌ，１．３０２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応液を０℃に昇温して１時間撹拌した後に、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物６７ｍｇ（定量的）を黄橙色油状物として得た。これは精製することなく次の反応に用いた。
［参考例６１］ ６−［（４Ｒ）−４−（｛［２−（メトキシメトキシ）−３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

２−（メトキシメトキシ）−３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロパナール（０．２１７ｍｍｏｌとして）、６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５４；５７ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５：１）の混合溶媒（６ｍｌ）に溶解した。この溶液に酢酸（０．０２５ｍｌ，０．４３４ｍｍｏｌ）、無水硫酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加えて室温で１４時間撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９２ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）を加えて８時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にクロロホルム／メタノール／水（７：３：１）下層溶媒を加え、氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、クロロホルム／メタノール／水（７：３：１）下層溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物４１ｍｇ（３５％）を橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２２］ ６−［（４Ｒ）−４−（｛［２−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−［（４Ｒ）−４−（｛［２−（メトキシメトキシ）−３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（４１．３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の混合溶液（２ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、氷冷下、４Ｎ塩酸水溶液（１ｍｌ）を加えて、混合物は６０℃で４時間撹拌した。放冷後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をクロロホルム／メタノール／水（７：３：１）下層溶媒に溶解させ、氷冷下、飽和重曹水を加えてアルカリ性にした。この混合物をクロロホルム／メタノール／水（７：３：１）下層溶媒で抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物７ｍｇ（１８％）を薄橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２９−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（４Ｈ，ｍ），３．６３−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．０３（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．８４−４．９２（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１０−８．１５（２Ｈ，ｍ），１１．１１−１１．１９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２３］ ６−［（４Ｒ）−４−（｛［２−フルオロ−３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン

実施例１６と同様の方法により、２−フルオロ−３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロパナール粗生成物（参考例３２；２９３ｍｇ，約０．９００ｍｍｏｌ）と６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例４９；２５９ｍｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）から標記化合物２２２ｍｇ（５０％）を淡赤色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（１Ｈ，ｂｒ），２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１６．０Ｈｚ），２．５１−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｂｒ），２．９４（１Ｈ，ｂｒ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．６Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．６Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３６−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．７８−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．９３−５．０８（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例６２］ （４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン

窒素ガス雰囲気下、−７８℃で金属ナトリウム（９２０ｍｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を液体アンモニア（約３０ｍｌ）に５分間かけて加え、さらに同温度で１５分間撹拌した。この反応液に同温度で（４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００３年，６０巻，１１号，２４８５−２４９８ページ、あるいはＪＰ０９１３６８８６を参考に合成；３．３４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）／ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１ｍｌ）溶液を５分間かけて加え、約１時間撹拌した。塩化アンモニウム（３．２１ｇ）を加え、反応液の色が暗青色から無色に変化したら室温まで徐々に昇温してアンモニアを蒸発させた。水を加えて不溶物を溶解した後にクロロホルム−メタノール（９：１）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２．２９ｇ（１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．４Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，８．７Ｈｚ），２．６１−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．０Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．５５−３．６４（２Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｓ）．
［参考例６３］ ６−［（４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

（４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン（１．９３ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）、［（６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］酢酸エチルエステル（ＷＯ２００４／２９９２を参考に合成、２．５７ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３３ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８０３ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４４９ｍｌ，４．２１ｍｍｏｌ）およびトルエン（４０ｍｌ）の混合物を窒素ガス気流下１００℃で８時間攪拌した。［（６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］酢酸エチルエステル（１．２９ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で終夜撹拌したのち、更に［（６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］酢酸エチルエステル（１．２９ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８０３ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４４９ｍｌ，４．２１ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で２４時間撹拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加えて不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して（｛６−［（４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−ニトロピリジン−３−イル｝オキシ）酢酸エチルエステル２．７０ｇ（７１％）を赤褐色ガム状固体として得た。
この全量を酢酸（１８ｍｌ）に溶解し、還元鉄（９９９ｍｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、クロロホルム−メタノール（９：１）混合液（６０ｍｌ）を加え、不溶物をろ去したのち、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物１．９３ｇ（８６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０５（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．０Ｈｚ），２．５５−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．３Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．０Ｈｚ）４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
［参考例６４］ ６−［（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−［（４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．９３ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液；６．１４ｍｌ，６．１４ｍｍｏｌ）を加えて室温で７時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルと水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物６６７ｍｇ（４９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．１Ｈｚ），２．６１−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．８Ｈｚ），３．７０−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．４Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．９Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例６５］ ６−［（４Ｒ）−４−（アジドメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−［（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（４５０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４７７ｍｌ，３．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下塩化メタンスルホニル（０．１９８ｍｌ，２．５６ｍｍｏｌ）を加え徐々に室温に戻しながら０．５時間攪拌した。トリエチルアミン（０．２４０ｍｌ，１．７２ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（０．１００ｍｌ，１．２９ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間撹拌した後、反応液をジクロロメタンにて希釈し、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。
得られた薄橙色個体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２１７ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を加え６５℃で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物２３０ｍｇ（４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．４Ｈｚ），２．６４−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．７Ｈｚ），３．４３−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例６６］ ６−［（４Ｓ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

１０％パラジウム炭素触媒（約５０％含水，１３０ｍｇ）を６−［（４Ｒ）−４−（アジドメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２３０ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）のメタノール−テトラヒドロフラン（５ｍｌ−２．５ｍｌ）溶液に室温で加え、水素雰囲気下、同温度で２時間撹拌した。触媒をろ去しメタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物１８８ｍｇ（９０％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３９−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．９０（３Ｈ，ｍ）．３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２４］ ６−［（４Ｓ）−４−（｛［３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

実施例１６と同様の方法により、３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロパナール（ＷＯ２００８／９７００を参考に合成；９０ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）と６−［（４Ｓ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０１ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）から標記化合物２９ｍｇ（１６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．２Ｈｚ），３．９７−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例６７］ ６−メトキシ−４−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（５．０ｇ，２８．２２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（１．３５ｇ，３１．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半撹拌した。再び氷冷して、３−ニトロベンゼンスルホン酸 （Ｓ）−グリシジル（８．７８ｇ，３３．８６ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物４．９８ｇ（７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７９−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４４（１Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．６Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
［実施例２５］ ６−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−メトキシ−４−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（２．９４ｇ，１２．６０ｍｍｏｌ）、６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５４；３．３０ｇ，１２．６０ｍｍｏｌ）をエタノール−水（９：１）の混合溶媒（６０ｍｌ）に溶解し、封管中６０℃で１５時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物１．７３ｇ（２８％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．６７（７Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ），３．９７−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．０９−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．７Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１２−８．１４（２Ｈ，ｍ），１１．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例６８］ （４Ｓ）−４−（２−ヨードエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン

トリフェニルホスフィン（３１．０ｇ，１１８．２１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８．０５ｇ，１１８．２１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル−アセトニトリル（３：１）の混合溶液（４００ｍｌ）に溶解し、氷冷下でヨウ素（３０．０ｇ，１１８．２１ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。この溶液を再び氷冷し、（４Ｓ）−（＋）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１５ｇ，９８．５１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル−アセトニトリル（３：１）の混合溶液（１００ｍｌ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて暫く撹拌した後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にエーテル／ヘキサンの混合溶媒を加えてトリチュレートし、不溶物をろ去した。減圧下ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物２３．１ｇ（９２％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．４Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．２Ｈｚ），４．１５−４．２１（１Ｈ，ｍ）．
［参考例６９］ ４−｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチル｝−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１４．５３ｇ，８２．００ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−４−（２−ヨードエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２３．１０ｇ，９０．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶解した。この溶液に、炭酸セシウム（３４．７ｇ，１０６．６ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で１１時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物２２．５８ｇ（９０％）を黄橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．９７−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ），４．１９−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．６６（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．
［参考例７０］ ４−［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

４−｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチル｝−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（４１．９１ｇ，１３７．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）に溶解し、氷冷下で１Ｎ塩酸水溶液（２５０ｍｌ）を加えて、６０℃で１４時間撹拌した。放冷後、減圧下反応液を濃縮し、氷冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を加えてアルカリ性とした。この溶液をクロロホルム／メタノール／水（７：３：１）を分液した下層溶媒で抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、標記化合物３０．６ｇ（８４％）を橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１５（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．６２（３Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
［参考例７１］ （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ブチル ４−メチルベンゼンスルフォネート

４−［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１２６ｍｌ，０．９０５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１８．４ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルフォニルクロライド（１５８ｍｇ，０．８２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物２２７ｍｇ（７２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．５２−４．６６（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
［参考例７２］ ６−メトキシ−４−｛２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ブチル ４−メチルベンゼンスルフォネート（２２７ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（９０ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）を加えて、１７時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物８３ｍｇ（６２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．６Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．９Ｈｚ），３．０２−３．０７（１Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
［実施例２６］ ６−［（４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−メトキシ−４−｛２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（２９０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、６−［（４Ｒ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２００４／２２５３６を参考に合成した［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、参考例２０、２１、２２と同様に合成；２９１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をエタノール−水（９：１）の混合溶媒（１２ｍｌ）に懸濁し、封管して８０℃で１６時間撹拌した。
反応液を減圧下に溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物２３３ｍｇ（４０％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），３．９８−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．２９−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１１．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２７］ ６−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−メトキシ−４−｛２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（参考例７２；２９０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、６−［（４Ｓ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例２２；２９１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をエタノール−水（９：１）の混合溶媒（１２ｍｌ）に懸濁し、封管して８０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物１８２ｍｇ（３１％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．４Ｈｚ），３．９４−４．００（４Ｈ，ｍ），４．２８−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１１．１３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例７３］ （４Ｒ）−４−（２−ヨードエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン

トリフェニルホスフィン（５．９４ｇ，２２．６５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２２．６５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル−アセトニトリル（３：１）の混合溶液（１２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下でヨウ素（５．７５ｇ，２２．６５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した。この溶液を再び氷冷し、（４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（３．０ｍｌ，２０．５９ｍｍｏｌ）を加えて室温で２４時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて暫く撹拌した後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物３．２０ｇ（６１％）を薄黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．９９−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．６Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１Ｈｚ），４．１４−４．２２（１Ｈ，ｍ）．
［参考例７４］ ４−｛２−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチル｝−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１．４８ｇ，８．３４ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）−４−（２−ヨードエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（３．２０ｇ，１２．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、炭酸セシウム（３．８１ｇ，１１．６８ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で１３時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物２．５５ｇ（１００％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６７（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．
［参考例７５］ ４−［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチル］−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

４−｛２−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチル｝−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（２．５５ｇ，８．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、室温で１Ｎ塩酸水溶液（２５ｍｌ）を加えて、６０℃で１６時間撹拌した。放冷後、減圧下反応液を濃縮し、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えてアルカリ性とした。この溶液をクロロホルム／メタノール／水（７：３：１）を分液した下層溶媒で抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、標記化合物１．９５ｇ（８８％）を橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．６２（３Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
［参考例７６］ （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ブチル ４−メチルベンゼンスルフォネート

４−［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチル］−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（４．３８ｇ，１６．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２．７６ｍｌ，１９．８１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（４０３ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルフォニルクロライド（３．４６ｇ，１８．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物４．３０ｇ（６２％）を橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．５３−４．６５（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
［参考例７７］ ６−メトキシ−４−｛２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］エチル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ブチル ４−メチルベンゼンスルフォネート（４．３０ｇ，１０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（１．７０ｇ，１２．３０ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈して、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物２．６２ｇ（定量的）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−２．００（１Ｈ，ｍ)，２．１１−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．０２−３．０７（１Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
［実施例２８］ ６−［（４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−メトキシ−４−｛２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］エチル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（４００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、６−［（４Ｒ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２００４／２２５３６を参考に合成した［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、参考例２０、２１、２２と同様に合成；４０２ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をエタノール−水（９：１）の混合溶媒（１６ｍｌ）に懸濁し、封管して８０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物３２３ｍｇ（４０％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），３．９５−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１１．１３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２９］ ６−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−メトキシ−４−｛２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］エチル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（参考例７７；４００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、６−［（４Ｓ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例２２；４０２ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をエタノール−水（９：１）の混合溶媒（１６ｍｌ）に懸濁し、封管して８０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、標記化合物２８８ｍｇ（３６％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），３．９７−４．０３（４Ｈ，ｍ），４．２９−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１１．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例７８］ ４−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン

６−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解した。この溶液を氷水浴で冷却して反応容器を窒素ガスにて置換後、水素化リチウム（純度９０％，１１．７ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分撹拌した。その後、反応液へ同温度にてベンジル クロロメチルエーテル（０．２０ｍｌ，１．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度にて１．５時間攪拌した。その後、水素化リチウム（純度９０％，２．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とベンジル クロロメチルエーテル（０．０４ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を追加して攪拌を継続し、反応を終結させた。反応液をジクロロメタンにて希釈し、水で洗浄後（×４）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物２７８ｍｇ（９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５２（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８，３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例７９］ ｔｅｒｔ−ブチル ［（３Ｒ）−１−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル｝−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート

４−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３６６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート（２００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を反応容器に量り取り、反応容器を窒素ガスで置換後、ヨウ化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１０７ｍｌ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、１００℃のオイルバス上で９時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、クロロホルム−メタノール（９：１）混合溶媒にて希釈し、不溶物をセライトを用いてろ去した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて粗く精製し、続いてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）混合溶媒中で結晶化し、ろ取することにより標記化合物３７３ｍｇ（８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．８Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．３Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．７Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例８０］ ｔｅｒｔ−ブチル ［（３Ｒ）−５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル ［（３Ｒ）−１−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル｝−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート（１５．０ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６．９３ｇ，１１０ｍｍｏｌ）、メタノール（２５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（９３ｍｌ）の混合物へ１０％パラジウム炭素触媒（５０％ｗｅｔ，１５．０ｇ）を加え、１００℃のオイルバス上にて１時間加熱還流した。ギ酸アンモニウム（７．００ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間加熱還流した後、触媒をろ去し、ろ取物をクロロホルム−メタノール（１：１）混合溶媒にてよく洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて溶媒を減圧溜去した後、残留物を水に懸濁して不溶物をろ取した。ろ取物を水で洗浄した後、減圧下で加熱乾燥した。標記化合物１０．３３ｇ（９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．０Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．３Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．９Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．９Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｍ），１０．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例８１］ ６−［（４Ｒ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン

ｔｅｒｔ−ブチル ［（３Ｒ）−５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（３１．２g，８９．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）懸濁液へトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧溜去後、トルエンを用いて共沸した（×２）。残留した固体をジエチルエーテルに懸濁し、不溶物をろ取した。ろ取物をジエチルエーテルにて洗浄後（×２）、乾燥して目的物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
得られたトリフルオロ酢酸塩にジクロロメタン（２００ｍｌ）、メタノール（１００ｍｌ）を加え、氷冷下、トリエチルアミン（３０ｍｌ）を添加した。反応液を５０℃に加熱して不溶物を溶かした後、シリカゲル（ＮＨタイプ，１５０ｍｌ）を加え、その後溶媒を減圧した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨタイプ，クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物２１．７ｇ（９８％）を白色固体として得た。
得られた固体にイソプロピルアルコール（６０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）を加えて８０℃に加熱して溶解後放冷し、生じた固体をろ取することにより、光学純度を上昇させた。１８．５１ｇ（８３％，＞９９％ｅｅ／ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈカラムにて分析）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．６Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．４Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，Ｊ＝１０．０，３．７Ｈｚ），３．７２−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．６Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例８２］ ベンジル ６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

４−メトキシ−２−ニトロアニリン（１．６８g，１０．０ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸エチル／トルエン溶液（５０ｗｔ％，１．９８ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍｌ）の混合物を、ディーン・スターク装置にて水を除きつつ、窒素ガス雰囲気下で１７時間加熱還流した。溶媒を減圧溜去し、［（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）イミノ］酢酸エチル粗生成物を得た。
得られた［（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）イミノ］酢酸エチル粗生成物をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（５０％ｗｅｔ，１．２０ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。触媒をセライトにてろ去し、ろ液を減圧濃縮して７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン粗生成物１．７３３ｇを得た。
得られた７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン粗生成物５１８ｍｇをジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶解し、窒素ガス雰囲気下で氷浴上にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０４ｍｌ，３．４７ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（０．４０８ｍｌ，２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その後室温にて１７時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後にジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物２９１ｍｇ（４０％）を淡赤色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３４−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．６４（０．８Ｈ，ｂｒｓ）．
［参考例８３］ ベンジル ４−（３，３−ジメトキシプロピル）−６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

ベンジル ６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２９１ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液へ、窒素ガス雰囲気下で氷浴上にて臭化リチウム（８９ｍｇ，１．０２５ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（５５％，４５ｍｇ，１．０２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、３−ブロモプロピオンアルデヒド ジメチルアセタール（０．１８４ｍｌ，１．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて終夜攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物３８６ｍｇ（定量的）を黄褐色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（２Ｈ，ｍ），３．３３（６Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３３−７．５５（６Ｈ，ｍ）．
［参考例８４］ １−（３，３−ジメトキシプロピル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン

ベンジル ４−（３，３−ジメトキシプロピル）−６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３８６ｍｇ，０．９３１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（５０％ｗｅｔ，２００ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて４時間攪拌した。触媒をセライトにてろ去し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物粗生成物２０１ｍｇ（７７％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（２Ｈ，ｍ），３．３６（６Ｈ，ｓ），３．６３（０．８Ｈ，ｂｒｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
［参考例８５］ １−（３，３−ジメトキシプロピル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン

１−（３，３−ジメトキシプロピル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２０１ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、窒素ガス雰囲気下、室温にて二酸化マンガン（７３３ｍｇ，７．１７ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１７時間攪拌した。不溶物をセライトにてろ去し、ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物１４３ｍｇ（７２％）を薄黄色固体として得た。
［参考例８６］ １−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−６，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン

６，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、水素化リチウム（５２ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。これを再び氷冷し、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．８ｍｌ，６．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を徐々に加え、得られた混合物を４時間撹拌した。反応液に水を徐々に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を溜去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標記化合物０．６ｇ（３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０８−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．８７−４．０７（４Ｈ，ｍ），４．３０−４．３３（２Ｈ，ｍ），５．００−５．０２（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例８７］ ３−（６，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール

１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−６，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に４規定塩酸（１０ｍｌ）を加え、これを室温にて４時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を真空下で乾燥し、これ以上精製せずに次の工程に使用した。０．３ｇ（５９％）。
［実施例３０］ ６−［（４Ｒ）−４−（｛［３−（６，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

３−（６，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール（０．１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５４，０．１１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Ａ，０．１ｇ）及びメタノール（４ｍｌ）の混合物へ、酢酸（３２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌後、氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温にて４時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製して標記化合物１５ｍｇ（７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．６４（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９７−８．００（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例８８］ １−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン

６−フルオロキノキサリン−２−（１Ｈ）−オン（１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化リチウム（５７ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。混合物を再び氷冷し、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．８８ｍｌ，７．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を徐々に加えた後、４時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後に、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標記化合物０．５ｇ（３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９３−１．９９（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．９６−４．９９（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例８９］ ３−（６−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール

１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に、４規定塩酸（１０ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を真空下で乾燥し、これ以上精製せずに次の工程に使用した。０．２ｇ（４８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３１］ ６−［（４Ｒ）−４−（｛［３−（６−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

３−（６−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール（０．１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５４，０．１１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（３ｍｌ）、およびモレキュラーシーブ（４Ａ，０．１ｇ）の混合物を室温にて２０分間撹拌した。反応混合物を氷冷後、水素下トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温にて４時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し、標的化合物を得た。８ｍｇ（２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９６−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８１（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３２］ ６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（６，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

３−（６，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール（０．１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、６−［（４Ｒ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２００４／２２５３６を参考に合成した［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、参考例２０，２１，２２と同様に合成；０．１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍｌ）、およびモレキュラーシーブ（４Ａ，０．１ｇ）の混合物に酢酸（３２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。氷冷後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で４時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し標記化合物２０ｍｇ（１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．６２（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９５−７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例９０］ １−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン

７−フルオロキノキサリン−２−（１Ｈ）−オン（１．３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化リチウム（８８ｍｇ，０１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を氷冷し、２−（２−ブロモエチル）１，３−ジオキソラン（１．３３ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、水を徐々に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し標記化合物０．６ｇ（２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９１−１．９９（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．９６−４．９８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例９１］ ３−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール

１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．６ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．８ｍｌ）溶液に、４規定塩酸（２４ｍｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、真空下で乾燥した。０．６ｇ（定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３３］ ６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

３−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−プロパナール（０．１２０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、６−［（４Ｒ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２００４／２２５３６を参考に合成した［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、参考例２０，２１，２２と同様に合成；０．１８５ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍｌ）の混合物に、酢酸（０．０４２ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１５ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その後１２時間攪拌した。反応混合物に氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し、標記化合物７０ｍｇ（２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．５７−７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０−７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３４］ ６−［（４Ｓ）−４−｛［３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロパナール（ＷＯ２００８／９７００を参考に合成；０．２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）と６−［（４Ｓ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例２２；０．２５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）の混合物に、酢酸（０．０６ｇ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物へ氷冷後水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え１０分間撹拌した。室温にてさらに２時間撹拌後氷冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し標的化合物４５ｍｇ（１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．９８（４Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．８２−６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７−７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．８１−７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１１−８．１４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３５］ ６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

３−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）プロパナール（ＷＯ２００８／９７００を参考に合成；０．２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）と６−［（４Ｒ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２００４／２２５３６を参考に合成した［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、参考例２０，２１，２２と同様に合成；０．２５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）の混合物へ酢酸（０．０６ｇ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。氷冷下１０分間撹拌し次いで室温にて２時間撹拌した後に、反応液を再び氷冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物からジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し、標記化合物９０ｍｇ（２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８４−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．９８（４Ｈ，ｍ），４．３５−４．３８（２Ｈ，ｔ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．８２−６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７−７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８１−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３６］ ６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

３−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール（参考例８，２００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、６−［（４Ｒ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２００４／２２５３６を参考に合成した［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、参考例２０，２１，２２と同様に合成；２６２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸（６５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、氷冷後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２３７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を溜去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、標記化合物８０ｍｇ（２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７９−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７３−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３７］ ６−［（４Ｒ）−４−（｛［３−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

３−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール（参考例９１，２５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５４，５９５ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７１８ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を溜去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し、標記化合物２０ｍｇ（４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．６０（７Ｈ，ｍ），３．６６−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．２４（３Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．８７−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例９２］ １−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７−メトキシ−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン

７−メトキシ−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ヨウ化ナトリウム（２．３ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化リチウム（１８８ｍｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。氷冷下１時間撹拌した後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（１．６ｍｌ，１５．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル−水に分配し、有機層を分離した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧溜去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標的化合物１ｇ（５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８９−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．９６−４．９８（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９−７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例９３］ ３−（７−メトキシ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール

１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７−メトキシ−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液に、４規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液へ炭酸水素炭酸ナトリウム水溶液を加えた後に酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧溜去し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物６３０ｍｇ（７４％）を得た。
［実施例３８］ ６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（７−メトキシ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

３−（７−メトキシ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパナール（１５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、６−［（４Ｒ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２００４／２２５３６を参考に合成した［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、参考例２０，２１，２２と同様に合成；３０３ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を氷冷後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３８８ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて２時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、抽出物を水と飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去下した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し、標記化合物１５ｍｇ（３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．７９（７Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３９］ ６−［（４Ｒ）−４−｛［３−（３−メトキシ−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

３−（３−メトキシ−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）プロパナール（参考例２４，１２０ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍｌ）溶液に、６−［（４Ｒ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２００４／２２５３６を参考に合成した［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、参考例２０，２１，２２と同様に合成；１６６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。その後反応液を氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を追加し、室温でさらに２日間撹拌した。反応液へ炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧溜去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し、標記化合物２１ｍｇ（９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：１．８７−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１７Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．３７−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７−７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７−７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４−７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４０］ ６−［（４Ｒ）−４−（｛［３−（３−メトキシ−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

３−（３−メトキシ−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）プロパナール（参考例２４，１２０ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍｌ）溶液に、６−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５４，１７５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を氷冷後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて一晩撹拌し、さらに２当量の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を追加して２日間撹拌した。反応液へ炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下溜去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し、標的化合物２７ｍｇ（１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．８７（７Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．４０−７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４−７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．００−８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
本発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をMIC（μg/mL）で示した（表１）。

この他、実施例３２，３５，３６，４０等の化合物も、MRSA DB00026株に対して実施例２，１５，１６，１９，２３の化合物と同程度の抗菌活性を示した。
本願発明化合物、その塩、あるいはそれらの水和物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、かつ強力な抗菌活性を示し、しかも優れた安全性を兼ね備えており、感染症治療及び／又は予防に優れた効果を発揮することが期待される。

Claims (15)

  1. 下記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩：

    ［式中、Ｒは、水素原子、水酸基、またはハロゲン原子を示し、
    ｍは、整数の０、１、または２を示し、
    ｎは、整数の０または１を示し、
    Ａｒ１は、次式：

    で示される二環性複素環基を示すが、
    式中、Ａａは、窒素原子またはＣ−Ｒａを示し、Ａｂは、窒素原子またはＣ−Ｒｂを示し、Ａｃは、窒素原子またはＣ−Ｒｃを示し、
    Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示し、
    Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のハロゲノアルコキシ基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示し、
    Ａｒ２は、次式：

    で示される二環性複素環基のいずれかを示す。］
  2. Ａｒ１が、次式：

    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、先の定義に等しい。］
    で示される二環性複素環基から選ばれる基である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃが、各々独立に、水素原子またはメチル基である請求項２に記載の化合物またはその塩。
  4. ＲｂおよびＲｃが、水素原子である請求項３に記載の化合物またはその塩。
  5. Ａｒ１が次式：

    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、先の定義に等しい。］
    で示される二環性複素環基から選ばれる基である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  6. Ａａが窒素原子である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  7. Ａｒ１が次式：

    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、およびＲｃは、先の定義に等しい。］
    で示される二環性複素環基のいずれかである請求項６に記載の化合物またはその塩。
  8. ＲｂおよびＲｃが、水素原子である請求項６または７に記載の化合物またはその塩。
  9. ｍが１または２であって、ｍとｎの和が１または２である請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｒ１が炭素数１から６のアルコキシ基である請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ１がメトキシ基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｒが水素原子または水酸基である請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  13. 請求項１から１２に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
  14. 請求項１から１２に記載の化合物またはその塩を含有する感染症治療薬。
  15. 請求項１から１２に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする感染症の治療方法。
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