CN101903380B - 5-氨基环甲基-噁唑啶-2-酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的抗细菌化合物其中U、V、W及X中之一或两者表示N，其余表示CH，或在X情况下，也可表示CRa，其中Ra为氟；R1表示烷氧基、卤素或氰基；R2表示H、CH2OH、CH2N3、CH2NH2、烷基羰基氨甲基或三唑-1-基甲基；R2表示H，或当n为1时，R3也可表示OH、NH2、NHCOR6或三唑-1-基；A表示CR4；K表示O、NH、OCH2、NHCO、NHCH2、CH2NH、CH2CH2、CH＝CH、CHOHCHOH或CHR5；R4表示H或与R5一起形成一键，或当K不为O、NH、OCH2或NHCO时，R4也可表示OH；R5表示OH或与R4一起形成一键；R6表示烷基；m为0或1且n为0或1；且G如本说明书中所定义；及该等化合物的盐。

Description

5-氨基环甲基-噁唑啶-2-酮衍生物
技术领域
本发明涉及新颖5-氨基环甲基-噁唑啶-2-酮衍生物、包含它们的医药抗菌组合物及这些化合物在制造用于治疗感染(例如，细菌感染)的药剂中的用途。这些化合物为适用抗微生物剂，其有效对抗多种尤其包括革兰氏阳性(Gram-positive)及革兰氏阴性(Gram-negative)好氧及厌氧细菌及分枝杆菌(mycobacteria)的人类及兽医学病原体。
背景技术
抗生素的大量使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生遗传基抗性机制。现代医学及社会经济学行为通过在(例如)人造关节中产生病原微生物的缓慢生长环境，且通过在(例如)免疫受损的患者中支持长期宿主库而使抗性发展的问题加剧。
在医院环境中，增加数目的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)正变得具有多药抗性且因此(若可能)难以治疗：
-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮(quinolone)及目前甚至对万古霉素(vancomycin)具有抗性；
-肺炎链球菌对盘尼西林(penicillin)或喹诺酮且甚至对新颖大环内酯具有抗性；
-肠球菌具有喹诺酮及万古霉素抗性且β-内酰胺抗生素对抗这些菌株无效；
-肠杆菌(Enterobacteriacea)具有头孢菌素(cephalosporin)及喹诺酮抗性；
-绿脓杆菌具有β-内酰胺及喹诺酮抗性。
此外，多药抗性革兰氏阴性菌株(例如，肠杆菌及绿脓杆菌)的发病率正稳定上升且新出现的生物体(如不动杆菌属(Acinetobacterspp.)，其在使用当前使用的抗生素的疗法期间受到选择)正成为医院环境中的实际问题。因此，对克服多药抗性革兰氏阴性杆菌(例如，鲍曼不动杆菌(A.baumannii)、产ESBL大肠杆菌(E.coli)及克雷伯氏杆菌(Klebsiella)物种及绿脓杆菌)的新颖抗菌剂存在高度医学需要(George H.Talbot等人，Clinical Infectious Diseases(2006)，42，657-68)。
此外，引起持续感染的微生物日益公认为如消化性溃疡或心脏病的严重慢性疾病的病原体或辅因子。
WO 02/50040描述某些哌嗪衍生物作为抗菌剂，尤其两种具有如下所示的结构(A1)及(A2)的化合物。
Figure BPA00001161873700021
WO 2004/032856披露式(A3)的趋化因子受体CCR8的抑制剂：
Figure BPA00001161873700032
其中
n为0或1；m为0或1；p为1、2或3；
Ar为未经取代的喹啉基、[1，5]萘啶基或吡啶基；或经一或多个选自(特别)C1-C6烷氧基、卤素及氰基的基团取代的喹啉基、[1，5]萘啶基或吡啶基；且
R为(特别)未经取代或经取代的苯基低碳烷基、未经取代或经取代的吡啶基低碳烷基、未经取代或经取代的吲哚基低碳烷基、未经取代或经取代的N-(低碳烷基)吲哚基低碳烷基、未经取代或经取代的喹啉基低碳烷基、未经取代或经取代的萘基低碳烷基、未经取代或经取代的苯并呋喃基低碳烷基、未经取代或经取代的苯并噻吩基低碳烷基；其中当经取代时，基团经一或多个选自由C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素、氰基及三卤甲基组成的群的基团取代。
此外，WO 2004/050036描述式(A4)的抗菌化合物：
Figure BPA00001161873700041
其中
Z1、Z2、Z3、Z4及Z5中之一为N，另一为CR1a且其余为CH，或Z1、Z2、Z3、Z4及Z5中的一或两者独立地为CR1a且其余为CH；
R1及R1a独立地为(特别)氢、卤素、(C1-C6)烷氧基或氰基；
R2各自独立地为(特别)氢、OH或NH2；
R3为H或未经取代或经取代的(C1-C6)烷基；
R4为基团-U-R5，其中U为CH2、C＝O或SO2且R5特别为双环杂环系统，例如4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基、3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基或3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基。
发明内容
目前申请者已意外地发现下文所述的式I化合物为适用抗菌剂。
本发明的各个实施方式呈现于下文中：
i)本发明首先涉及式I化合物
Figure BPA00001161873700051
其中
U、V、W及X中之一或两者(且优选两者)表示N，其余表示CH，或在X的情况下，也可表示CRa，其中Ra为氟；
R1表示烷氧基、卤素或氰基；
R2表示H、CH2OH、CH2N3、CH2NH2、烷基羰基氨甲基或三唑-1-基甲基；
R3表示H，或当n为1时，R3也可表示OH、NH2、NHCOR6或三唑-1-基；
A表示CR4；
K表示O、NH、OCH2、NHCO、NHCH2、CH2NH、CH2CH2、CH＝CH、CHOHCHOH或CHR5；
R4表示H或与R5一起形成一键，或当K不为O、NH、OCH2或NHCO时，R4也可表示OH；
R5表示OH或与R4一起形成一键；
R6表示烷基；
m为0或1且n为0或1；且
G表示基团
Figure BPA00001161873700061
其中Z1表示N，Z2表示CH，且Z3表示CH；或
Z1表示CH，Z2表示N，且Z3表示CH或N；或
Z1表示CH，Z2表示CH，且Z3表示CH或N；
且环P选自以下各环：
Figure BPA00001161873700071
其中Q为O或S；
及式I化合物的盐(尤其药学上可接受的盐)。
式I化合物可含有一或多个立体对称或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。除非另外指示，否则双键上的取代基可以Z-或E-构型存在。因此，式I化合物可以立体异构体混合物形式或优选以纯立体异构体形式存在。立体异构体混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。
(xR*，yR*)立体异构体的相对构型(x及y为整数)如由以下实例概述来表示：6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮命名6-{(R)-5-[(3R，4R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮或6-{(R)-5-[(3S，4S)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮或此两种立体异构体的混合物。
以下段落提供本发明的化合物的各种化学部分的定义，且除非另外明确陈述的定义提供更宽泛或更窄的定义，否则意欲在整个本说明书及申请专利范围中一致应用：
□单独或组合使用的术语″烷基″指含有1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。术语″(C1-Cx)烷基″(x为整数)指含有1至x个碳原子的直链或支链烷基。
□单独或组合使用的术语″烷氧基″指含有1至4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。术语″(C1-Cx)烷氧基″指含有1至x个碳原子的直链或支链烷氧基。
□术语″卤素″指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
□术语″烷基羰基氨甲基″指1个氢经烷基羰基胺基置换的甲基，其中烷基为如前定义的烷基。烷基羰基氨甲基的代表性实例包括(但不限于)甲基胺基羰基甲基及乙基胺基羰基甲基(尤其甲基胺基羰基甲基)。
在本文中，由波形线中断的键展示所绘基团的连接点。举例而言，以下所绘基团
Figure BPA00001161873700081
为3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。
此外，在本文中，当K为不对称基团时，所书写的基团的左边部分(例如，OCH2中的O)与芳族基元连接
Figure BPA00001161873700091
而所书写的基团的右边部分(例如，OCH2中的CH2)与哌啶基元连接。
Figure BPA00001161873700092
此外，如本文所用的术语″室温″指25℃的温度。
除非关于温度使用，否则置于数值″X ″前的术语″约″在本申请案中指自X减去X的10％延伸至X加上X的10％的区间，且优选指自X减去X的5％延伸至X加上X的5％的区间。在温度的特定情况下，置于温度″Y″前的术语″约″在本申请案中指自Y减去10℃延伸至Y加上10℃的区间，且优选指自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的区间。
ii)在另一实施方式中，本发明涉及如上文实施方式i)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐优选)，其中G表示以下基团：
Figure BPA00001161873700101
其中Z1、Z2、Z3及Q如上文实施方式i)中所定义。
iii)在另一实施方式中，本发明涉及如上文实施方式i)或ii)所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐优选)，其中
R1表示烷氧基；
R3表示H，或当n为1时，R3也可表示OH、NH2或三唑-1-基；
K表示O、NH、OCH2、NHCO、NHCH2、CH2CH2、CH＝CH、CHOHCHOH或CHR5，其中R5如上文实施方式i)中所定义；且
G表示基团
Figure BPA00001161873700102
其中Z为N或CH，且环P选自以下各环：
Figure BPA00001161873700103
其中Q为O或S。
iv)本发明尤其涉及亦作为式ICE化合物的式I化合物
Figure BPA00001161873700111
其中
U及V各自表示N且W及X各自表示CH，或U及V各自表示CH且W及X各自表示N，或U及W亦各自表示N且V及X各自表示CH；
R1表示烷氧基(且优选为甲氧基)；
R2表示H、CH2OH、CH2N3、CH2NH2、烷基羰基氨甲基或三唑-1-基甲基；
R3表示H，或当n为1时，R3也可表示OH、NH2或三唑-1-基；
A表示CR4；
K表示O、NH、NHCO、NHCH2、CH2CH2、CH＝CH、CHOHCHOH或CHR5；
R4表示H或与R5一起形成一键，或当K不为O、NH或NHCO时，R4也可表示OH；
R5表示OH或与R4一起形成一键；
m为0或1，且n为0或1；且
G表示以下基团中之一：
Figure BPA00001161873700121
及式ICE化合物的盐(尤其药学上可接受的盐)。
v)根据本发明的一优选实施方式，如上文实施方式i)至iv)中之一中所定义的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)将为R1为(C1-C3)烷氧基(特别甲氧基或乙氧基且尤其甲氧基)的式I化合物或其盐。
vi)本发明的另一优选实施方式涉及如上文实施方式i)至v)中之一中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐优选)，其中U及V各自表示N且W及X各自表示CH，或U及V各自表示CH且W及X各自表示N，或U及W亦各自表示N且V及X各自表示CH。
vii)根据上文优选实施方式vi)的一变体，式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐优选)将为U及V各自表示N且W及X各自表示CH的式I化合物或其盐。
viii)根据上文优选实施方式vi)的另一变体，式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐优选)将为U及V各自表示CH且W及X各自表示N的式I化合物或其盐。
ix)根据上文优选实施方式vi)的另一变体，式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐优选)将为U及V各自表示N且V及X各自表示CH的式I化合物或其盐。
x)本发明的另一优选实施方式涉及如上文实施方式i)至ix)中之一中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐优选)，其中：
□K表示NHCO或NHCH2，A表示CH，m及n各自为0，且R2及R3各自表示H；
□K表示O，A表示CH，m及n各自为0，且R2及R3各自表示H；
□K表示O、NHCO、CH2CH2或CH＝CH，A表示CH，m为1且n为0，且R2及R3各自表示H；
□K表示O，A表示CH，m为0且n为1，R2表示H，且R3表示OH；
□K表示O，A表示CH，m及n各自为1，且R2及R3各自表示H；
□K表示O，A表示CH，m为0且n为1，R2表示H，且R3表示NH2或三唑-1-基；
□K表示O，A表示CH，m为1且n为0，R2表示CH2OH、CH2NH2、乙酰基氨甲基或三唑-1-基甲基，且R3表示H；
□K表示CR5，A表示CR4，R4与R5一起形成一键(亦即，基团KA表示CH＝C)，m及n各自为1，且R2及R3各自表示H；
□K表示CHR5，R5表示OH，A表示CR4，R4表示OH，m及n各自为1，且R2及R3各自表示H；或
□K表示CHOHCHOH，A表示CH，m为1且n为0，且R2及R3各自表示H。
xi)根据优选实施方式x)的一变体，式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)，其中：
□K表示NHCO或NHCH2，A表示CH，m及n各自为0，且R2及R3各自表示H；
□K表示O，A表示CH，m及n各自为0，且R2及R3各自表示H；
□K表示O、NHCO、CH2CH2或CH＝CH，A表示CH，m为1且n为0，且R2及R3各自表示H；
□K表示O，A表示CH，m为0且n为1，R2表示H，且R3表示OH；
□K表示O，A表示CH，m及n各自为1，且R2及R3各自表示H；
□K表示O，A表示CH，m为0且n为1，R2表示H，且R3表示NH2或三唑-1-基；
□K表示O，A表示CH，m为1且n为0，R2表示CH2OH、CH2NH2、乙酰基氨甲基或三唑-1-基甲基，且R3表示H；或
□K表示CR5，A表示CR4，R4与R5一起形成一键(亦即，基团KA表示CH＝C)，m及n各自为1，且R2及R3各自表示H。
xii)优选地，根据实施方式xi)的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)将为如此式I化合物或其盐，其中：
□K表示NHCO或NHCH2，A表示CH，m及n各自为0，且R2及R3各自表示H；
□K表示O，A表示CH，m及n各自为0，且R2及R3各自表示H；
□K表示O、NHCO、CH2CH2或CH＝CH，A表示CH，m为1且n为0，且R2及R3各自表示H；
□K表示O，A表示CH，m为0且n为1，R2表示H且R3表示OH；
□K表示O，A表示CH，m及n各自为1，且R2及R3各自表示H；
□K表示O，A表示CH，m为0且n为1，R2表示H，且R3表示NH2或三唑-1-基；
□K表示O，A表示CH，m为1且n为0，R2表示CH2OH或三唑-1-基甲基，且R3表示H；或
□K表示CR5，A表示CR4，R4与R5一起形成一键(亦即，基团KA表示CH＝C)，m及n各自为1，且R2及R3各自表示H。
xiii)更优选地，根据实施方式xi)的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)将为如此式I化合物或其盐，其中A表示CH且：
□K表示NHCO或NHCH2，m及n各自为0，且R2及R3各自表示H；
□K表示O，m及n各自为0，且R2及R3各自表示H；
□K表示O、NHCO、CH2CH2或CH＝CH，m为1且n为0，且R2及R3各自表示H；
□K表示O，m为0且n为1，R2表示H，且R3表示OH；或
□K表示O，m及n各自为1，且R2及R3各自表示H。
xiv)根据优选实施方式x)的另一变体，式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)，其中：
□K表示CHR5，R5表示OH，A表示CR4，R4表示OH，m及n各自为1，且R2及R3各自表示H；
□K表示CHOHCHOH，A表示CH，m为1且n为0，且R2及R3各自表示H。
xv)根据本发明的一主要变体，如实施方式i)至xiii)中之一中所定义的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)将为m及n各自为0的式I化合物或其盐。
xvi)根据本发明的另一主要变体，如实施方式i)至xiii)中之一中所定义的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)将为m为0且n为1的式I化合物或其盐。
xvii)根据本发明的另一主要变体，如实施方式i)至xiv)中之一中所定义的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)将为m为1且n为0的式I化合物或其盐。
xviii)根据本发明的另一主要变体，如实施方式i)至xiv)中之一中所定义的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)将为m及n各自为1的式I化合物或其盐。
xix)根据本发明的另一主要变体，如上文实施方式i)至xviii)中之一中所定义的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)将为如此式I化合物或其盐，其中基团G的环P为
Figure BPA00001161873700171
其中Q为O或S(且尤其为S)。
xx)根据本发明的另一主要变体，如上文实施方式i)至xviii)中之一中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐优选)将为如此式I化合物或其盐，其中基团G的环P为：
xxi)优选地，如上文实施方式xix)或xx)中所定义的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)将为Z为CH的式I化合物或其盐。
xxii)更优选地，如上文实施方式xix)或xx)中所定义的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)将为基团G为3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基(尤其3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)的式I化合物或其盐。
xxiii)本发明的一特定变体涉及如上文实施方式i)至xiii)及xv)至xxii)中之一中所定义的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)，其中K表示O或OCH2。
xxiv)本发明的另一特定变体涉及如上文实施方式i)至xiii)及xv)至xxii)中之一中所定义的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)，其中K表示NH、NHCO或NHCH2。
xxv)根据特定变体xxiv)的亚变体，如上文一实施方式xxiv)中所定义的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)将为K表示NH的式I化合物或其盐。
xxvi)根据特定变体xxiv)的另一亚变体，如上文一实施方式xxiv)中所定义的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)将为K表示NHCO的式I化合物或其盐。
xxvii)根据特定变体xxiv)的另一亚变体，如上文一实施方式xxiv)中所定义的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)将为K表示NHCH2的式I化合物或其盐。
xxviii)本发明的另一特定变体涉及如上文实施方式i)至xxii)中之一中所定义的式I化合物或其盐(其中优选药学上可接受的盐)，其中K表示CH2CH2、CH＝CH、CHOHCHOH或CHR5。
xxix)尤其优选为如实施方式i)至iv)中之一中所定义的以下式I化合物：
-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(S)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；
-6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-羟基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-迭氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；
-1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；
-6-((R)-5-{3-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{3-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{3-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基亚甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{4-羟基-4-[羟基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-甲基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-氨甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-N-{(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙酰胺；
-6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-氨基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-2-[1，2，3]三唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(3R*，4S*)-3-羟基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-羟基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
以及其盐(尤其药学上可接受的盐)。
xxx)此外，如实施方式i)至iv)中之一中所定义的以下式I化合物尤其优选：
-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(S)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；
-(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[(S)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；
-6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-羟基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-迭氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；
-(R)-1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；
-(S)-1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；
-6-((R)-5-{(R)-3-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{(S)-3-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{(R)-3-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{(S)-3-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{(R)-3-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{(S)-3-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基亚甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{4-羟基-4-[(R)-羟基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{4-羟基-4-[(S)-羟基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-甲基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-氨甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-N-{(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙酰胺；
-6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-氨基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-2-[1，2，3]三唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(3R*，4S*)-3-羟基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-羟基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
以及其盐(尤其药学上可接受的盐)。
xxxi)此外，如实施方式i)至iv)中之一中所定义的以下式I化合物尤其优选：
-6-{(R)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；
-6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-N-{(3R*，4R*)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙酰胺；
-(R)-3-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮(例如，尤其(R)-3-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮或(R)-3-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基)-5-[(S)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮)；
-6-((R)-5-{3-[(3-甲氧基-喹喏啉-5-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-4-{1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基胺基}-喹啉-6-甲腈；
-6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；
-6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；
以及其盐(尤其药学上可接受的盐)。
根据本发明(即，根据实施方式i)至xxxi)中之一)的式I化合物适用作人类及兽医学中的化学治疗活性化合物及用作用于保存无机及有机材料(尤其所有类型的有机材料，例如聚合物、润滑剂、油漆、纤维、皮革、纸张及木材)的物质。
根据本发明的式I化合物尤其有效对抗细菌及类细菌生物体。因此，其尤其适于在人类及兽医学中预防及化学治疗由这些病原体引起的局部及全身性感染以及与细菌感染相关的病症，包含：与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)感染相关的肺炎、中耳炎、窦炎、气管炎、扁桃腺炎及乳突炎；与酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、C群及G群链球菌、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)或溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染相关的咽炎、风湿热及丝球体肾炎；与人肺炎霉浆菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性退伍军人杆菌(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)感染相关的呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、耐久肠球菌(E.durans)引起的包括心内膜炎及骨髓炎的血液及组织感染，包括对例如(但不限于)β-内酰胺、万古霉素、胺基糖苷、喹诺酮、氯霉素(chloramphenicol)、四环素及大环内酯的已知抗菌剂有抗性的菌株；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(亦即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F群链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌(viridansstreptococci)、极小棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌属(Clostridium spp.)或翰斯勒巴东氏菌(Bartonella henselae)感染相关的无并发症的皮肤及软组织感染及脓肿，及产褥热；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌种或肠球菌属感染相关的无并发症的急性尿路感染；尿道炎及子宫颈炎；与沙眼披衣菌(Chlamydiatrachomati)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、尿溶原浆菌(Ureaplasma urealyticum)或奈瑟氏淋病双球菌(Neiserria gonorrheae)感染相关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒及毒性休克症候群)或A群、B群及C群链球菌感染相关的毒素疾病；与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染相关的溃疡；与柔氏螺旋体菌(Borrelia recurrentis)感染相关的全身性发热症候群；与博氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染相关的莱姆病(Lyme disease)；与沙眼披衣菌、奈瑟氏淋病双球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌或李氏菌属(Listeriaspp.)感染相关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎；与禽结核分枝杆菌(Mycobacterium avium)或细胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)感染相关的散播性禽结核分枝杆菌复合体(MAC)疾病；由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻疯分枝杆菌(M.leprae)、副结核杆菌(M.paratuberculosis)、肯沙士分枝杆菌(M.kansasii)或龟鳖结核杆菌(M.chelonei)引起的感染；与空肠曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染相关的胃肠炎；与隐胞子虫属(Cryptosporidium spp.)感染相关的肠内原虫；与草绿色链球菌感染相关的牙源性感染；与百日咳博德氏杆菌(Bordetella pertussis)感染相关的持续性咳嗽；与产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属(Bacteroides spp.)感染相关的气疽；及与幽门螺旋杆菌或肺炎披衣菌感染相关的动脉粥样硬化或心血管疾病。
根据本发明的式I化合物进一步适用于制备用于治疗由例如大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)及其它肠内菌科(Enterobacteriaceae)、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenothrophomonas maltophilia)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)、仙人掌杆菌(Bacillus cereus)、炭疽杆菌(Bacillusanthracis)、棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)及拟杆菌属(bacteroide spp.)的细菌介导的感染的药剂。
根据本发明的式I化合物进一步适用于治疗由三日疟原虫(Plasmodium malaria)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、弓虫(Toxoplasma gondii)、肺炎肺囊虫(Pneumocystis carinii)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)及利什曼原虫属(Leishmania spp)引起的原虫感染。
本发明的病原体清单应仅作为实例来解释且决不具有限制性。
因此，本发明的一方面涉及根据本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于预防或治疗细菌感染的药剂的用途。
如人类中一样，也可使用式I化合物(或其药学上可接受的盐)治疗如猪、反刍动物、马、犬、猫及家禽的其它物种中的细菌感染。
本发明还涉及药理学上可接受的盐及式I化合物的组合物及制剂。
任选地而定且适宜时应将对式I化合物的任何提及理解为亦指该等化合物的盐(及尤其药学上可接受的盐)。
术语″药学上可接受的盐″指无毒的无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
根据本发明的药物组合物含有至少一种式I化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性剂及任选地载剂及/或稀释剂及/或佐剂，且也可含有其它已知抗生素。
式I化合物及其药学上可接受的盐可用作药剂，例如呈用于肠或非经肠施用的药物组合物形式。
药物组合物的制造可以任何本领域技术人员所熟知的方式(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，″Pharmaceutical Manufacturing″[LippincottWilliams & Wilkins出版])通过将所述式I化合物或其药学上可接受的盐任选地组合其它治疗上有价值的物质连同合适的无毒惰性的治疗上兼容的固体或液体载体物质及(若需要)常见医药佐剂制成盖伦(galenical)施用形式来实现。
本发明的另一方面涉及一种用于预防或治疗患者中细菌感染的方法，其包含向该患者施用药学活性量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
此外，对式I化合物(无论对化合物自身、其盐、含有该等化合物或其盐的组合物、这些化合物或其盐的用途等)指示的任何优先选择加以必要的变更以适用于式ICE化合物。
此外，式I化合物也可用于清洁的目的，例如用于自外科手术仪器移除病原性微生物及细菌或使一房间或区域无菌。为达成该等目的，可使式I化合物含于溶液或喷雾制剂中。
式I化合物可根据本发明使用下文所述的程序制备。
式I化合物的制备
缩写：
在本说明书及实例通篇中使用以下缩写：
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
aq. 水性
AD-混合物α (DHQ)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3及K2OsO4.2H2O
AD-混合物β (DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3及K2OsO4.2H2O
BINAP 外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘
Boc 叔丁氧羰基
Cbz 苄氧羰基
CC 硅胶柱层析法
CDI 1，1′-羰基二咪唑
DCC 二环己基碳化二亚胺
DCM 二氯甲烷
DCE 1，2-二氯乙烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
(DHQ)2PHAL 1，4-双(二氢奎宁)酞嗪
(DHQD)2PHAL 1，4-双(双氢奎尼丁)酞嗪
DIAD 偶氮二甲酸二异丁酯
DIBAH 二异丁基氢化侣
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲胺基吡啶
1，2-DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPEphos 双(2-二苯膦基苯基)醚
EA 乙酸乙酯
EDCI 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
eq 当量
ESI 电喷雾电离
Et 乙基
FC 快速层析法
Fmoc 9-茀基甲氧基羰基
h小时
HATU 六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-
Hept 庚烷
Hex 己烷
HOBT 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相层析
HV 高真空条件
KHMDS 双(三甲基硅烷)胺基锂
LDA 二异丙基酰胺锂
mCPBA 间氯过苯甲酸
Me 甲基
MeCN 乙腈
min 分钟
MS 质谱分析
Ms 甲烷磺酰基
nBu 正丁基
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
NMP N-甲基吡咯啶酮
org. 有机
Pd/C 钯/炭
Ph 苯基
rac 外消旋
rt 室温
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基
TBDPS 叔丁基二苯基硅烷基
tBu 叔丁基
TBDMSOTf 三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基硅烷基酯
TEA 三乙胺
TEMPO 2，2，4，4-四甲基哌啶-1-氧基
Tf 三氟甲烷磺酰基(三氟甲磺酰基)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基硅烷基
Ts 对甲苯磺酰基
Z(在氨基酸中) 苄氧羰基
通用反应技术：
通用反应技术1：胺保护：
通常将胺保护为氨基甲酸酯，例如Alloc、Cbz、Boc或Fmoc。其通过使胺与氯甲酸烯丙酯或氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯或Fmoc-Cl在碱(例如，NaOH、TEA、DMAP或咪唑)存在下反应来获得。其也可通过与苄基溴或苄基氯在碱(例如，Na2CO3或TEA)存在下反应保护为N-苄基衍生物。或者，可通过在苯甲醛及氢硼化物试剂(例如，NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)存在下在溶剂(例如，EtOH)中还原胺化，获得N-苄基衍生物。关于引入其它胺保护基的其它策略已描述于Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版者：John Wiley andSons，Inc.，New York，N.Y.)中。
通用反应技术2：醇保护：
将醇保护为硅烷基醚(通常为TBDMS或TBDPS)。使醇与所需硅烷基氯试剂(TBDMS-Cl或TBDPS-Cl)在碱(例如，咪唑或TEA)存在下在溶剂(例如，DCM或DMF)中于+10℃与+40℃之间反应。也可通过在二甲基吡啶存在下与TBDMSOTf反应引入TBDMS基团。关于引入其它醇保护基的其它策略已描述于Protecting Groups in OrganicSynthesis，第3版(1999)，23-147；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。
通用反应技术3：羟基去保护：
使用氟离子源(例如，于THF中的TBAF、于MeCN或吡啶中的HF、于THF中的HF)在0℃与+40℃之间或使用酸性条件(例如，于THF/MeOH中的AcOH或于MeOH中的HCl)移除硅烷基醚基团。关于移除TBDMS及TBDPS基团的其它方法在Protecting Groups inOrganic Synthesis，第3版；1999，133-139及142-143；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中分别给出。关于移除醇保护基的其它通用方法描述于Protecting Groupsin Organic Synthesis，第3版(1999)，23-147；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。
通用反应技术4：通过缩水甘油酯形成噁唑啶酮：
使衍生自苯胺或2-氨基吡啶的相关氨基甲酸酯与有机强碱(例如，n-BuLi)在无水溶剂(例如，THF或DMF)中于-100℃与+30℃之间反应或与tBuOLi或tBuOK或KHMDS在DMF或THF中于-100℃与-30℃之间反应。在这些温度下使阴离子与所需环氧化物反应且使之达到室温。
通用反应技术5：用于N及O芳基化的金属催化交叉偶合反应：
使芳族卤化物或三氟甲磺酸酯与相应胺在钯催化剂(如J.Am.Chem.Soc.(1997)，119，3395-96或J.Org.Chem.(2007)，72，2232-2235中所述)及碱(例如，tBuOK或LDA)存在下于+20℃与+100℃之间反应。在戈柏(Goldberg)变体中，反应在芳族卤化物或三氟甲磺酸酯与内酰胺、氨基甲酸酯或胺之间在CuI、无机碱(例如，K2CO3或K3PO4)存在下于+40℃与+110℃之间进行，如TetrahedronLetters(2006)，47，1181-86或J.Am.Chem.Soc.(2001)，123，7727-29中所述。为达成2-噁唑啶酮的金属催化N-芳基化，使反应在CuI、1，1，1-参(羟基甲基)乙烷及Cs2CO3(Org.Lett.(2006)，8，5609-5612)或Pd(OAc)2及DPEphos存在下在K3PO4(J.Org.Chem.(2007)，72，2232-2235)存在下进行。
通用反应技术6：光延反应(Mitsunobu reaction)：
O.Mitsunobu已在Synthesis(1981)，1中综述光延偶合。苯酚、硫醇或磺酰胺与醇之间的反应在DEAD或DIAD及PPh3存在下进行。反应可在广泛溶剂范围(例如，DMF、THF或DCM)中及广泛温度范围内(-78℃与50℃之间)进行。
通用反应技术7：烷基化：
使胺衍生物与式烷基-L2的化合物(其中L2表示OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I)或具有如先前定义的侧基L2的适当衍生物或烯丙基或高烯丙基卤化物在无机碱(例如，K2CO3)或有机碱(例如，TEA)存在下在溶剂(例如，THF)中于0℃与+80℃之间反应。进一步详情可见于Comprehensive Organic Transformations.A guide to Functional GroupPreparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，(1999).Amines部分，第779页中。
通用反应技术8：醇活化：
使醇与MsCl、TfCl或TsCl在碱(例如，TEA)存在下在无水非质子溶剂(例如，吡啶、THF或DCM)中于-30℃与+50℃之间反应。在三氟甲烷磺酸酯或甲烷磺酸酯的情况下，也可使用Tf2O或Ms2O。可使这些磺酸酯与碘化钠在丙酮中于+40℃与+80℃之间反应，产生相应碘代衍生物。
通用反应技术9：酰胺偶合：
使羧酸与胺在活化剂(例如，DCC、EDCI、HOBT、正丙基环状膦酸酐、HATU、CDI或二-(N-琥珀酰亚胺基)-碳酸酯)存在下在无水非质子溶剂(例如，DCM、MeCN或DMF)中于-20℃与+60℃之间反应(参见G.Benz，Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming编；Pergamon Press：New York(1991)，第6卷，第381页)。或者，可通过与纯或在溶剂(如DCM)中的乙二酰氯或亚硫酰氯于-20℃与+60℃之间反应，将羧酸转化成其相应酰基氯来活化羧酸。其它活化剂可见于Comprehensive Organic Transformations.A guideto Functional Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.nitriles，carboxylic acids and derivatives部分，第1941-1949页中。
通用反应技术10：顺式-二羟基化：
通过使用催化量的四氧化锇在共氧化剂(co-oxidant)(例如，NMO)存在下在水性溶剂(例如，丙酮-水或DCM-水混合物)中将相应烯系衍生物二羟基化来获得二醇(参见Cha，J.K.Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。如Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述，通过在甲烷磺酰胺存在下在水/2-甲基-2-丙醇混合物中使用AD-混合物α或AD-混合物β来获得手性顺式-二醇。诱导方向取决于AD混合物中所含的手性配位体，AD-混合物α中基于二氢奎宁的配位体或AD-混合物β中基于二氢奎尼丁的配位体。
通用反应技术11：胺基去保护：
通过贵金属催化剂(Pd/C或Pd(OH)2/C)上的氢解，将氨基甲酸苄基酯去保护。在酸性条件(例如，HCl)下在有机溶剂(例如，MeOH或二噁烷或纯或在溶剂(例如，DCM)中稀释的TFA)中移除Boc基团。关于移除胺保护基的其它通用方法描述于Protecting Groups inOrganic Synthesis，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中
通用反应技术12：缩酮去保护：
在酸性条件(例如，于MeOH中的稀盐酸水溶液、稀乙酸水溶液)下或通过使用酸性树脂(例如，Amberlite IR120H或DOWEX 50W8)在水-溶剂混合物(例如，MeOH/水或THF/水)中于20℃与80℃之间，使缩酮转变成其相应酮。
通用反应技术13：醇氧化成酸：
可通过多种如″有机转形法精解：官能团制法指南(Comprehensive Organic Transformations.A guide to FunctionnalGroup Preparations)；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.腈类、羧酸类与衍生物章节，第1646-1648页中所述的方法，将醇直接氧化成其相应酸。其中，通常使用TEMPO存在下的[双(乙酰氧基)碘基]苯、琼斯试剂(Jones reagent)(CrO3/H2SO4)、RuCl3存在下的NaIO4、KMnO4或吡啶H2Cr2O7。
通用反应技术14：通过维梯希(Wittig)或朱莉娅(Julia)偶合形成烯烃：
维梯希反应：
可通过使醛RaCHO与磷烷Ph3P＝CHRb反应，获得烯烃RaCH＝CHRb。反应在多种溶剂(例如，甲苯或THF)中，于-10℃与100℃之间的温度范围内进行。在碱(例如，烷醇钾(例如，tBuOK)、LiHMDS、KHMDS或nBuLi)存在下，由相应卤化鏻Ph3P+CH2Rb Hal-(Hal为卤原子)形成所需磷烷。在回流溶剂(例如，甲苯或MeCN)中自相应卤化物HalCH2Rb及PPh3获得鏻盐。
朱莉娅偶合：
也可如Blakemore，P.R在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2002)，2563-2585中所论述，使用在碱(例如，LiHMDS或KHMDS)存在下，在溶剂(例如，1，2-DME、DMF或甲苯)中，在砜RbCH2SO2Rc与醛RaCHO之间的朱莉娅偶合反应，获得烯烃RaCH＝CHRb。通过氧化反应，自相应硫化物RbCH2SRc获得所需砜。多种氧化剂可用以进行该反应，例如于溶剂(例如，DCM)中的mCPBA、于溶剂(例如，MeOH水溶液)中的oxone
Figure BPA00001161873700401
(参见Tetrahedron Lett.(1981)，22，1287)或在七钼酸铵四水合物存在下于EtOH中的过氧化氢水溶液(参见J.Org.Chem.(1963)，28，1140)。通过光延(Mitsunobu)偶合反应，自相应醇RbCH2OH获得硫化物。形成中间物硫化物的替代途径需要根据通用反应技术8，将醇RbCH2OH活化为碘化物。后者用作1-苯基-1H-四唑-5-硫醇的烷基化剂。烷基化反应在无机碱(例如，KOH或NaOH)存在下，在溶剂(例如，EtOH)中，于-20℃与70℃之间的温度范围内进行。通过如上所述使酮RaCORa′与磷烷Ph3P＝CHRb反应，可获得烯烃RaRa′C＝CHRb。
通用反应技术15：酯水解成羧酸：
当酯侧链为直链烷基时，通常通过在水-二噁烷或水-THF混合物中于0℃与+80℃之间用碱金属氢氧化物(例如，LiOH、KOH或NaOH)处理进行水解。当酯侧链为tBu时，水解也可在纯TFA或稀TFA或HCl中在有机溶剂(例如，乙醚或THF)中进行。当酯侧链为烯丙基时，在四(三苯基膦)钯(0)存在下在烯丙基阳离子净化剂(例如，吗啉、双甲酮或氢化三丁锡)存在下于0℃与+50℃之间在溶剂(例如，THF)中进行反应。当酯侧链为苄基时，在氢下在贵金属催化剂(例如，Pd/C)存在下在溶剂(例如，MeOH、THF或EA)中进行反应。关于引入其它酸保护基的其它策略及移除其的通用方法已描述于Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，369-441；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版者John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。
通用反应技术16：酮及醛还原成其相应醇：
可使用如Larock，R.C.在Comprehensive Organic TransformationsAguide to Functional Group Preparations，第2版，Wiley，New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto(1999)，Alcoholsand phenols部分；第1075至1110页中综述的多种还原剂，将醛及酮还原成相应醇。其中，LiAlH4及NaBH4最佳。
通用反应技术17：酯还原成其相应醇：
可使用如Larock，R.C.在Comprehensive OrganicTransformations A guide to Functional Group Preparations，第2版，Wiley，New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto(1999)，Alcohols and phenols部分；第1114至1120页中所述的多种还原剂将酯还原成其相应醇。其中，LiAlH4或DIBAH最佳。
通用反应技术18：还原胺化：
在允许通过物理或化学方式(例如，蒸馏溶剂-水共沸物或在干燥剂(例如，分子筛、MgSO4或Na2SO4)存在下)移除形成的水的溶剂系统中进行胺与醛或酮之间的反应。该溶剂通常为甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或例如MeOH-DCE的溶剂混合物。可以痕量酸(通常AcOH)催化反应。用合适还原剂(例如，NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)或通过贵金属催化剂(例如，Pd/C)上的氢化，还原中间物亚胺。反应在-10℃与110℃之间、优选0℃与60℃之间进行。反应也可以一锅式进行。其也可在质子性溶剂(例如，MeOH或水)中在甲基吡啶-硼烷错合物存在下进行(Tetrahedron(2004)，60，7899-7906)。
通用制备方法：
式I化合物的制备：
式I化合物可通过下文给出的方法、通过实例中给出的方法或通过类似方法制备。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变，但该种条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
下文部分a)至p)描述用于制备式I化合物的通用方法。后面描述精制中间物及基本组份的制备。在下文整个路线图中重复使用的通用合成方法在上文标题为″通用反应技术″的部分中提及且描述。若未另外指示，则一般基团或整数U、V、W、X、R1、R2、R3、A、K、G、m及n如式I所定义。
a)可通过使式II化合物
Figure BPA00001161873700421
II
与式III的碳酸衍生物
Figure BPA00001161873700431
反应来获得式I化合物，
其中L0与L00均表示氯、OCCl3、咪唑基或琥珀酰亚胺基氧基，或L0表示氯且L00表示OCCl3。该反应优选在无水非质子溶剂(例如，DCM或THF)中在有机碱(例如，TEA或吡啶)存在下且在-30℃与+80℃之间的范围内的温度下进行。在A、K、R2或R3上存在一或多个游离醇或胺基官能团的情况下，在反应之前将这些官能团保护(参见通用反应技术1及2)，且此后移除保护基(参见通用反应技术3及11)。
b)也可通过使式IV化合物
Figure BPA00001161873700432
与式V化合物的阴离子
Figure BPA00001161873700441
反应来获得式I化合物，
其中R表示烷基或苄基。该反应根据通用反应技术4进行。
c)通过使式VI化合物
其中o表示0或1，
与式VII化合物
Figure BPA00001161873700443
VII
在L1表示氯、溴或OTf的情况下，在溶剂(例如，二噁烷、NMP或DMF)中于约+20℃与约+120℃之间任选地在如通用反应技术5中所述的催化剂存在下反应；或在L1表示OH的情况下，在光延条件下根据通用反应条件6反应，可获得A为CH且K为O或OCH2的式I化合物。
d)根据通用反应技术9，通过使式VIII化合物
Figure BPA00001161873700451
与式VIIa化合物
反应，可获得A为CH且K为NHCO的式I化合物。
或者，通过根据通用反应技术5，使衍生自式VIII甲酸的甲酰胺与L1表示Otf的式VII化合物反应，也可获得A为CH且K为NHCO的式I化合物。
e)此外，通过根据通用反应技术7，使式IX化合物
与式X化合物偶合
Figure BPA00001161873700462
其中L2表示OMs、OTf、OTs、氯、溴或碘，可获得式I化合物。
f)通过使式XI化合物
Figure BPA00001161873700471
其中L3表示P+Ph3 Hal-或SO2Rd，其中Rd为1-苯基-1H-四唑-5-基或苯并噻唑-2-基且Hal表示卤素，
与式XII化合物
Figure BPA00001161873700472
在溶剂(例如，甲苯、二噁烷或THF)中于约-20℃与约+120℃之间在如通用反应技术14中所述的碱存在下反应，可获得A为CH且K为CH＝CH的式I化合物。
g)通过使式XIII化合物
Figure BPA00001161873700481
与式XIV化合物
Figure BPA00001161873700482
其中L4为P+Ph3 Hal-，Hal表示卤素，在溶剂(例如，甲苯、二噁烷或THF)中于约-20℃与约+120℃之间在如通用反应技术14中所述的碱存在下反应，可获得KA为CH＝C的式I化合物。
h)此外，通过使式XV化合物
与式L5-G的化合物(其中L5表示OTf或卤素，例如溴或碘)反应，可获得式I化合物。该反应根据通用反应技术5进行。在基团G为使得Z为N的基团的情况下，在NaH存在下进行反应。
i)通过在贵金属催化剂(例如，Pd/C)上氢化K为CH＝CH的相应式I化合物，可获得A为CH且K为CH2CH2的式I化合物。
j)通过根据通用反应技术10，将K为CH＝CH的相应式I化合物顺式二羟基化，可获得A为CH且K为CH(OH)CH(OH)的式I化合物。
k)通过根据通用反应技术10，将K表示CHR5、A表示CR4且R4与R5一起形成一键(亦即，K-A表示CH＝C)的相应式I化合物顺式二羟基化，可获得A为CHOH且K为CH(OH)的式I化合物。
l)根据通用反应技术7，可自o为0或1的式XIa的胺
Figure BPA00001161873700501
与L1为OTf的式VII化合物获得K为NH或NHCH2的式I化合物。
m)可通过与PPh3在水存在下反应，自R3为N3或R2为CH2N3的相应式I衍生物获得R3为NH2或R2为CH2NH2的式I化合物。
n)根据通用反应技术9，在与Z表示OH或卤素的式R6COZ化合物反应后，自R3为NH2的相应式I化合物获得R3为NHCOR6的式I化合物。
o)通过与乙炔或双环[2.2.1]庚-2，5-二烯反应，可自R3为N3或R2为CH2N3的相应式I衍生物，获得R3为三唑-1-基或R2为三唑-1-基甲基的式I化合物。
p)通过根据通用反应技术18，用式XII的醛将o为0的式XIa的胺还原胺化，可获得K为CH2NH且A为CH的式I化合物。
必要时，可将由此获得的式I化合物转变成其盐，且特别转变成其药学上可接受的盐。
此外，每当式I化合物以对映异构体混合物的形式获得时，可使用本领域技术人员已知的方法分离对映异构体：例如通过形成及分离非对映异构体盐或通过经手性固定相，例如RegisWhelk-O1(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱进行HPLC。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A(在胺(例如，三乙胺、二乙胺)存在或不存在情况下的EtOH)与洗脱剂B(己烷)的等度混合物，流动速率为0.8至150mL/min。
式II及IV的化合物的制备：
可如以下路线图1中概述，获得式II及IV的化合物。
Figure BPA00001161873700511
可通过末端双键的直接环氧化或通过根据通用反应技术10或如V.Van Rheenen等人在Tetrahedron Lett.(1976)，23，1973-76中所述，使用OsO4/NMO进行顺式二羟基化，接着在甲磺酸化或甲苯磺酸化后转化成相应环氧化物且在碱性条件(例如，TEA)下死循环，将式XVI的烯丙基衍生物转化(路线图1)成相应式IV的环氧化物。若需要手性环氧化物，则其可如Jacobsen等人在J.Am.Chem.Soc.(2002)，124，1307-1315及Science(1997)，277，936-938中所述，通过手性(salen)-Co(III)错合物(例如，[(R，R)-N，N′-双(3，5-二-叔丁基亚柳基)-1，2-环己二胺根基(2-)]钴(III))催化环氧化物的外消旋混合物的水解动力学拆分(HKR)而获得。或者，也可通过史氏手性环氧化(Shichiral epoxidation)使用如Acc.Chem Res.(2004)，37，488-496所述的手性酮，或通过手性顺式二羟基化使用AD混合物使用通用反应技术10，接着使用通用反应技术8形成伯醇的甲磺酸酯且在碱性条件下形成环氧化物，自式XVI的烯丙基衍生物获得手性环氧化物。
也可通过使式IX的胺与表氯醇或任选地与表氯醇的两个对映异构体中之一任选地在MgSO4存在下反应，接着在DMF中用碱(例如，tBuOK)处理后形成环氧化物，获得式IV的环氧化物(路线图1)。
接着可使式IV的环氧化物与式G-NH2的胺反应，产生式II化合物。
若在氧化步骤期间形成芳族N-氧化物或叔胺N-氧化物，则其可通过用分别如Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007)，(17)，3322-3329及Chemistry Letters(1985)，10，1517-1520中所述的于酸性介质及甲酸乙酸酐中的锌粉脱氧，还原成相应萘啶、喹啉或喹唑啉或还原成相应叔胺。
式V化合物的制备：
根据通用反应技术1，可自相应(通常市售)式G-NH2的胺制备式V的胺基甲酸酯。
式VI及VIII的化合物的制备：
可如以下路线图2中概述，获得式VI及VIII的化合物。
Figure BPA00001161873700531
在路线图2中，PG1表示硅烷基保护基，例如TBDMS或TBDPS，Re表示例如甲基或乙基的烷基或苄基。
根据通用反应技术7，可使式XVIII的胺与式X的衍生物反应(路线图2)，其中L2表示OMs、OTf、OTs、氯、溴或碘。通过根据通用反应技术3将式XIX的中间物去保护，获得式VI化合物。
通过根据通用反应技术15将式XXI的中间物进行酯水解，可获得式VIII化合物。也可通过使用通用反应技术13，将n＝1的式VI化合物氧化获得式VIII化合物。使用通用反应技术7，自式XX及X的中间物获得式XXI化合物(其中L2表示OMs、OTf、OTs、氯、溴或碘)。
式VII化合物的制备：
L1表示Br的式VII的所需喹啉、[1，5]-萘啶、喹唑啉及喹噁啉衍生物可购得或可根据文献程序制备。举例而言，根据WO2003/087098制备L1＝Br、W＝N且X＝V＝U＝CH的化合物，根据WO2006/032466制备L1＝Br、W＝V＝N且X＝U＝CH的化合物，根据WO2004/089947制备L1＝Br、X＝N且U＝V＝W＝CH或L1＝Cl、W＝N且X＝V＝U＝CH的化合物，且根据WO 2005/019215制备L1＝Cl、V＝N且X＝W＝U＝CH的化合物。
通过在约40℃的温度下与PBr3在DMF中反应，可自式VIIb化合物制备L1＝Br的式VII化合物。
通过与Tf2O反应(使用通用反应技术8)或在TEA存在下与N，N-双(三氟甲烷磺酰基)苯胺反应，可自如上定义的式VIIb化合物制备L1＝OTf的式VII化合物。
式VIIa化合物的制备：
通过使L1表示OTf的相应式VII化合物与氨在溶剂(如DCM或THF)中反应或与正丙胺盐酸盐在吡啶中于-20℃与100℃之间反应(R.Radinov，Synthesis(1986)，886)，可获得式VIIa化合物。也可通过与氨在相同条件下反应，自L1表示氯的相应式VII化合物获得式VIIa的4-氨基-喹唑啉衍生物。
式VIIb化合物的制备：
式VIIb化合物可购得或可根据WO 2006/32466(V＝N且X＝U＝W＝CH)或WO 2004/02490(U＝V＝N且X＝W＝CH)中所述的途径制备。
式IX化合物的制备：
可如以下路线图3中所概述，获得式IX的化合物。
Figure BPA00001161873700551
路线图3
在路线图3中，PG2表示胺基保护基，例如Cbz或Boc。
可通过根据通用反应技术11，将式XXII化合物去保护，获得式IX化合物(路线图3)。
可通过如″式I化合物的制备″部分c)中所述，使L1表示溴或OTf的式VII衍生物与n为0或1的式XXIII醇反应，获得K为O(CH2)n且n为0或1的式XXII化合物(路线图3)。
可通过如″式I化合物的制备″部分d)中所述，使式VIIa的胺基衍生物与Rf为H的式XXIV酸反应，获得K为NHCO的式XXII化合物。
可通过如″式I化合物的制备″部分f)中所述，使式XII醛与L3表示P+Ph3 Hal-或SO2Rd(其中Rd为1-苯基-1H-四唑-5-基或苯并噻唑基-2-基，Hal表示卤素原子)的式XXV化合物反应，获得K为CH＝CH的式XXII化合物(路线图3)。
可通过如″式I化合物的制备″部分g)中所述，使式XXVI的酮衍生物与L4表示P+Ph3Hal-(其中Hal表示卤素)的式XIV化合物反应，获得K-A为CH＝C(亦即，其中K表示CHR5，A表示CR4且R4与R5一起形成一键)的式XXII化合物。
可通过如″式I化合物的制备″部分i)中所述，使K为CH＝CH的式XXII的衍生物氢化，获得K为CH2CH2的式XXII化合物。然而，在PG2为Cbz的特定情况下，直接获得K为CH2CH2的式IX化合物。
此外，可通过如″式I化合物的制备″部分k)中所述，将KA为CH＝C的式XXII的衍生物顺式羟基化，获得KA为CHOHC(OH)的式XXII化合物。
式X化合物的制备：
可通过使用式G-NH2的胺打开缩水甘油基叔丁基二甲基硅烷基醚，接着根据″式I化合物的制备″部分a)中所述的方法形成噁唑啶酮，且根据通用反应技术3移除TBDMS保护基，或根据通用反应技术4自式V的胺基甲酸酯及丁酸缩水甘油酯反应，接着使用通用反应技术8下所述的方法将羟基转变成OMs、OTf、OTs、氯、溴或碘，获得式X化合物。
式XI化合物的制备：
在根据通用反应技术8将醇官能团转化成其相应甲磺酸酯及卤化物且与PPh3反应的后，自o＝1的式VI化合物获得L3为PPh3 +Hal-的式XI化合物。根据通用反应技术14朱莉娅偶合部分，自o＝1的式VI醇获得L3为SO2Rd的式XI化合物。
式XIa化合物的制备：
通过使用通用反应技术8将式VI化合物转化成其相应甲磺酸酯，接着与迭氮化钠反应且用PPh3及水将迭氮基还原成其相应胺，获得式XIa化合物。
式XII化合物的制备：
R1为OMe的所需式XII的喹啉、[1，5]-萘啶、喹唑啉及喹唑啉衍生物可购得或可根据文献程序制备。举例而言，根据WO2006/032466制备U＝W＝N且X＝V＝CH的化合物，根据WO2006/032466制备V＝N且W＝X＝U＝CH的化合物，根据WO2006/021448制备U＝V＝N且W＝X＝CH的化合物，且根据WO2006/046552制备U＝N且V＝W＝X＝CH的化合物。
式XIII化合物的制备：
可如以下路线图4中所概述，获得R3为H的式XIII化合物。
Figure BPA00001161873700581
在路线图4中，o表示0或1。
可通过根据通用反应技术12，将式XXVIII化合物的缩酮官能团进行酸性去保护，获得式XIII化合物(路线图4)。使用通用反应技术7，自式XXVII及X的化合物获得式XXVIII化合物。
式XIV化合物的制备：
可如以下路线图5中所概述，获得R1为OMe且L4为P+PH3Hal-的所需式XIV的喹啉、[1，5]-萘啶、喹噁啉及喹唑啉衍生物。
Figure BPA00001161873700591
可将式XII化合物还原(路线图5)成式XIVa的醇(通用反应技术16)，其可转变成Hal为卤素的相应式XIVb化合物(例如，当Hal为溴时，通过与PBr3反应)。接着可通过使式XIVb化合物与PPh3反应，获得式XIV化合物。
式XV化合物的制备：
可通过使式IV的环氧化物与迭氮化钠反应，接着经贵金属催化剂(例如，Pd/C)氢化且与CDI反应或随后使用CbzCl或Boc2O转化成其相应胺基甲酸酯，获得式XV的中间物。接着通过随后与NaH反应，形成噁唑啶酮环。其也可通过根据通用反应技术4，使式IX化合物与苄基环氧乙烷-2-基甲基胺基甲酸酯或其对映异构体中之一反应，接着用NaH处理而获得。
起始化合物的制备：
可通过在碱(例如，TEA)存在下用烯丙基溴将式IX化合物烷基化，获得式XVI化合物。
可通过根据通用反应技术2保护式XXIII的醇，接着根据通用反应技术11移除胺保护基，获得式XVIII化合物。
可通过根据通用反应技术11，将式XXIV的化合物去保护，获得式XX化合物。可通过使Rf为H的式XXIV的羧酸酯化，例如用重氮甲烷或TMS重氮甲烷酯化，获得Rf为甲基的式XXIV化合物。
可通过根据通用反应技术16，还原式XXVI的衍生物的酮官能团，获得o＝0的式XXIII化合物。可通过根据通用反应技术17，还原Rf为甲基的式XXIV化合物的酯官能团，获得o＝1的式XXIII化合物。可自如WO 2007/122103中所述制备的相应4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]-2-(羟基甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯，在转化成其相应甲磺酸酯(根据通用反应技术8且与迭氮化钠反应)且如通用反应技术11中所述移除Boc保护基后，获得o＝0、m＝n＝1、R3＝H且R2为CH2N3的式XXIII化合物。可通过使用以上提及的方法还原相应3-迭氮基-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯(根据WO 02/096426制备)，接着如通用反应技术11中所述进一步移除Boc保护基，获得o＝0、m＝n＝1、R2＝H且R3为NH2的式XXIII化合物。可根据WO 01/81347制备o＝1、m＝n＝1、R2＝H且R3为NH2的式XXIII化合物。
Rf为H、R2为H、R3为H、PG2为Cbz且m＝n＝0或m＝n＝1或m＝1且n＝0的式XXIV的羧酸可购得。可如以下路线图6中概述，制备式XXIV的其它羧酸。
Figure BPA00001161873700611
可使用标准程序(根据通用反应技术15进行酯水解且在酯水解之后，如通用反应技术17中所述进行酯还原)，自EP 334 244及Tetrahedron(1995)，51(31)，8545-54中分别描述的相应式XXIX或XXX的酯，制备Rf为H、m＝n＝1或m＝1且n＝0、R2为CH2OH且R3为H的式XXIV的羧酸(路线图6)。
可根据通用反应技术8，自o＝1的式XXIII醇获得式XXV化合物的前驱体，亦即L3为OMs、OTs或卤素(例如，碘)的式XXV化合物。通过使该等前驱体(L3为卤素)与PPh3反应，获得L3为PPh3 +Hal-的式XXV化合物。可根据通用反应技术14朱莉娅偶合部分，自该等前驱体获得L3为SO2Rd的式XXV化合物。
R2为H、PG2为Cbz且m＝n＝0或m＝n＝1或m＝1且n＝0的式XXVI的酮可购得。可通过根据通用反应技术17还原，自可购得的相应酯(R2＝COO烷基)制备m＝n＝1或m＝1且n＝0且R2为CH2OH的式XXVI的酮。
可通过在p-TsOH存在下用乙二醇或1，3-丙二醇保护式XXVI化合物的酮官能团，接着如通用反应技术11中所述移除胺基保护基，获得式XXVII化合物。
具体实施方式
本发明的特定实施方式描述于以下实例中，这些实例用以更详细地说明本发明而不以任何方式限制本发明的范畴。
实例
通用方法：
方法A：Boc去保护：
将经Boc保护的胺(1mmol)溶于DCM(2mL)中。添加Et3SiH(1.05mmol)(可选)及TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌1h，在真空中浓缩且溶解于DCM/NH4OH中。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，且在减压下浓缩。
方法B：用碘化物及甲磺酸酯对胺进行烷基化：
将胺(在碘化物的情况下，1mmol；在甲磺酸酯的情况下，1-2mmol)、甲磺酸酯/碘化物(1mmol)及DIPEA(1.1mmol)于无水DMSO中的溶液加热至70℃，直至反应完成(1-3天)。冷却至室温后，添加水及EA且分离各相。将水层用EA萃取两次以上，且将经组合的有机层用水(3次)及盐水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。通过CC纯化残余物。
方法C：4-氯-6-甲氧基-喹唑啉的亲核性芳族取代：
在0℃下将NaH(1mmol，60％于矿物油中)添加至羟基化合物(1mmol)及4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(1mmol)于NMP(2mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌，直至反应完成(通常1-4h)，用水骤冷且用EA萃取。将经组合的有机层用水及盐水洗涤数次，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。通过CC纯化残余物。
方法D：与HATU进行酰胺偶合：
在室温下，将HATU(2mmol)添加至DIPEA(4mmol)及胺(1mmol)及待偶合的酸(1mmol)于DMF(2mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌，直至反应完成。添加水及EA，分离各相且用EA萃取水相。将经组合的有机层用水及盐水洗涤数次，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。通过CC纯化残余物。
方法E：亲核性芳族取代：
将芳基卤化物或三氟甲磺酸芳基酯(1mmol)、胺(1mmol)及DIPEA(1.2mmol)于NMP(4mL)中的混合物在70-80℃下加热，直至反应完成。添加水且用EA萃取混合物。将经组合的有机层用水(3次)、盐水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。通过CC纯化残余物。
方法F：布赫瓦尔德(Buchwald)偶合：
将芳基溴或芳基氯(1mmol)、乙酸钯(II)(0.04)、BINAP(0.08mmol)或双((2-二苯膦基)苯基)醚(0.08mmol)、K3PO4(2.5mmol)及胺(1mmol)装入烘干小瓶中。将所得混合物用氩净化数分钟。接着通过注射器添加二噁烷(1mL)且将所得悬浮液用氩净化3min。接着将混合物在85℃下加热，直至反应完成。在减压下移除溶剂且用EA/水萃取残余物。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且在减压下浓缩。通过CC纯化残余物。
方法G：Cbz-基团的氢化：
经5％或10％Pd/C(200mg)氢化胺基甲酸苄酯(1mmol)于MeOH(6mL)中的悬浮液，历时2h。过滤催化剂且将滤饼用MeOH及DCM充分洗涤。将滤液在减压下浓缩。
方法H：还原胺化：
将伯胺(1mmol)及醛或酮(1mmol)于DCE/MeOH 1∶1(10mL)中的溶液在室温下搅拌隔夜。添加NaBH4(2-5当量)且使反应再进行1小时。将反应用DCM及NH4OH水溶液稀释。将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，且浓缩。
制备：
制备A：甲烷磺酸(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲酯：
A.i.6-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丙基胺基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将LiClO4(22g，207mmol)添加至叔丁基-二甲基-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)-硅烷(13.0g，69mmol)于乙腈(220mL)中的溶液中。添加6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(11.4g，64mmol)且将混合物在50℃下搅拌6h。在真空中移除溶剂且将残余物层析(DCM/MeOH/NH4OH1000/25/2→1000/100/2)以产生呈淡褐色发泡体状的标题化合物(11.16g，44％产率)。
MS(ESI，m/z)：369.3[M+H+]。
A.ii.6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将中间物A.i(11.60g，30mmol)及CDI(5.57g，33mmol)于THF(130mL)中的溶液在50℃下加热2h，将混合物在真空中浓缩且在EA与水之间分配。将一些结晶产物过滤且用H2O及EA洗涤以产生5.21g产物。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶50∶4)纯化残余物以再产生2.28g产物(总共7.49g灰白色固体，63％产率)。
MS(ESI，m/z)：395.1[M+H+]。
A.iii.6-((S)-5-羟基甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将中间物A.ii(11.49g，29.1mmol)于THF(29mL)中的悬浮液用TBAF(1M于THF中，29.1mL)处理。将黄色溶液在0℃下搅拌3h，且接着在水与EA之间分配。将一些结晶产物过滤且用H2O及EA洗涤以产生6.49g产物。用EA萃取水相(3次)。将经组合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物用EA湿磨以再产生1.23g产物(总共7.72g灰白色固体，95％产率)。
MS(ESI，m/z)：281.3[M+H+]。
A.iv.甲烷磺酸(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲酯：
将中间物A.iii(2.77g，9.88mmol)于无水DCM(100mL)及DIPEA(4.7mL，28.2mmol)中的溶液冷却至0℃且逐滴添加MsCl(1.07mL，13.8mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。添加水且用DCM萃取混合物且将经组合的有机层用水洗涤。将黄色残余物用EA/DCM/乙醚湿磨以产生呈无色固体状的标题化合物(2.45g，69％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.57(s，1H)，7.31(m，2H)，7.10(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.98(m，1H)，4.48(m，2H)，4.13(t，J＝9.4Hz，1H)，3.75(dd，J＝9.4，6.4Hz，1H)，3.43(s，2H)，3.23(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：359.3[M+H+]。
制备B：6-((S)-5-碘甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
B.i.甲苯-4-磺酸(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲酯：
向冷却至0℃的中间物A.iii(3.2g，11.5mmol)及DMAP(1.40g，11.5mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加TEA(4.6mL，33.3mmol)及TsCl(2.2g，11.5mmol)于DCM(15mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌隔夜，此后添加水。将所得固体过滤以产生呈米色固体状的标题化合物(4.19g，84％产率)。
MS(ESI，m/z)：435.2[M+H+]。
B.ii.6-((S)-5-碘甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将中间物B.i(4.19g，9.64mmol)及NaI(5.78g，38.57mmol)于丙酮(70mL)中的悬浮液回流5h。将溶剂蒸发且用水/DCM萃取残余物，因此所需产物呈淡粉色固体状沈淀(3.39g，90％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.54(s，1H)，7.30(m，2H)，7.11(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.13(t，J＝9.1Hz，1H)，3.57(m，3H)，3.43(s，2H)。
MS(ESI，m/z)：391.1[M+H+]。
制备C：6-((R)-5-碘甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自叔丁基-二甲基-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)-硅烷开始且使用制备B步骤B.ii的程序，获得呈灰白色固体状的标题化合物(制备B的化合物的对应异构对映体)(120mg，33％产率)。
MS(ESI，m/z)：391.1[M+H+]。
制备D：甲烷磺酸(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲酯：
D.i.6-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丙基胺基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
自6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮开始且使用制备A步骤A.i的程序，获得呈淡褐色发泡体状的标题化合物(5.2g，66％产率)。
MS(ESI，m/z)：353.3[M+H+]。
D.ii.6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
自中间物D.i开始且使用制备A步骤A.ii的程序，获得呈无色固体状的标题化合物(5.15g，91％产率)。
MS(ESI，m/z)：379.2[M+H+]。
D.iii.6-((S)-5-羟基甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
自中间物D.ii开始且使用制备A步骤A.iii的程序，获得呈无色固体状的标题化合物(3.14g，87％产率)。
MS(ESI，m/z)：265.5[M+H+]。
D.iv.甲烷磺酸(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲酯：
自中间物D.iii开始且使用制备A步骤A.iv的程序，获得呈灰白色固体状的标题化合物(1.40g，44％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.72(s，1H)，7.29(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，6.94(m，2H)，4.95(m，1H)，4.52(s，2H)，4.49(m，2H)，4.11(t，J＝9.1Hz，1H)，3.73(m，2H)，3.23(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：343.2[M+H+]。
制备E：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-碘甲基-噁唑啶-2-酮：
E.i.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-羟基甲基-噁唑啶-2-酮：
将(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-氨基甲酸苄酯(3.0g，10.5mmol)于THF(60mL)中的溶液冷却至-78℃，接着逐滴添加n-BuLi(5.1mL于己烷中的2.5M溶液，1.2当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h且接着回温至-15℃。在此温度下，逐滴添加(S)-缩水甘油基丁酸酯(1.98g，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌隔夜。添加Cs2CO3(药勺尖)且将混合物在40℃下加热，直至完全转化。将混合物用EA稀释且用饱和NH4Cl溶液及水洗涤。将有机层经MgSO4干燥且浓缩。通过CC(Hex/EA 2∶1、1∶1)纯化化合物，产生呈米色固体状的所需中间物(1.09g，41％产率)。
1H NMR(DMSO d6)δ：7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，5.16(t，J＝5.8Hz，1H)，4.70-4.50(m，1H)，4.30-4.10(m，4H)，4.10-3.90(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)。
E.ii.甲烷磺酸(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧-噁唑啶-5-基甲酯：
将中间物E.i(1g，4mmol)于DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃。添加DIPEA(0.62g，1.2当量)及MsCl(0.502g，1.1当量)且将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用DCM稀释且用水洗涤。将有机相经MgSO4干燥且浓缩，以产生呈无色固体状的标题甲磺酸酯(1.26g，97％产率)，其未经进一步纯化而用于下一步中。
MS(ESI，m/z)：329.8[M+H+]。
E.iii.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-碘甲基-噁唑啶-2-酮：
将中间物E.ii(509mg，1.55mmol)及NaI(927mg，6.18mmol)于丙酮(10mL)中的混合物在回流下加热3h。蒸发溶剂且用水/DCM萃取残余物。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩以产生呈米色固体状的标题化合物(393mg，70％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.24(s，4H)，4.10(t，J＝9.1Hz，1H)，3.72(dd，J＝9.1，5.9Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.33(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：362.1[M+H+]。
制备F：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧-噁唑啶-5-甲酸：
向冷却至0℃的中间物E.i(985mg，3.92mmol)于1∶1水/MeCN(20mL)中的溶液中添加二乙酰氧基碘苯(2.83g，2.2当量)及TEMPO(122mg，0.2当量)。将混合物在0℃下搅拌30min且在室温下搅拌隔夜。添加EA及饱和Na2CO3且分离各相。将水层再次用EA洗涤且接着用1M HCl小心酸化。接着用EA萃取水相2次。将经组合的有机层用盐水洗涤，且经MgSO4干燥且在减压下浓缩以产生呈无色固体状的标题产物(847mg，81％产率)。
MS(ESI，m/z)：266.3[M+H+]。
实例：
实例1：6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
1.i.3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基)-吖丁啶-1-甲酸叔丁酯：
将DIAD(0.69mL，3.45mmol)逐滴添加至6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-醇(507mg，2.88mmol)、3-羟基-吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(市售，500mg，2.88mmol)及PPh3(906mg，3.45mmol)于THF(5mL)中的悬浮液中。将所形成的透明溶液在室温下搅拌隔夜。将混合物在减压下浓缩且通过CC(Hex/EA 1∶1)纯化以产生呈黄色固体状的标题中间物(590mg，62％产率)。
MS(ESI，m/z)：332.4[M+H+]。
1.ii.8-(吖丁啶-3-基氧基)-2-甲氧基-[1，5]萘啶：
自中间物1.i开始且使用方法A，获得呈黄色固体状的所需中间物(172mg，42％产率)。
MS(ESI，m/z)：232.5[M+H+]。
1.iii.6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自中间物1.ii及制备B的化合物开始且使用方法B，获得呈无色固体状的所需产物(5mg，3％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.56(d，J＝5.3Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.11(d，J＝9.1Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.66(d，J＝5.3Hz，1H)，5.04(t，J＝5.9Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.06(m，6H)，3.90(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.59(m，2H)，3.39(s，2H)，3.03(m，1H)，2.90(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：493.8[M+H+]。
实例2：6-{(R)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
2.i.(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯：
自(R)-3-羟基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯(市售)及4-氯-6-甲氧基-喹唑啉开始且使用方法C，获得呈黄色油状的所需产物(1.54g，42％产率)。
MS(ESI，m/z)：346.2[M+H+]。
2.ii.6-甲氧基-4-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-喹唑啉：
自中间物2.i开始且使用方法A，获得呈灰白色固体状的所需中间物(458mg，43％产率)。
MS(ESI，m/z)：246.4[M+H+]。
2.iii.6-{(R)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自中间物2.ii及制备B的化合物开始且使用方法B，获得呈褐色发泡体状的所需产物(70mg，41％产率)。
MS(ESI，m/z)：508.1[M+H+]。
实例3：6-{(R)-5-[(S)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自中间物2.ii的对映异构对映体开始且使用实例2步骤2.iii的程序，获得呈褐色固体状的标题化合物(83mg，49％产率)。
MS(ESI，m/z)：508.2[M+H+]。
实例4：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[(RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮：
自中间物2.ii的外消旋体开始且使用实例2步骤2.iii的程序，获得呈浅黄色发泡体状的标题化合物(33mg，32％产率)。
MS(ESI，m/z)：479.3[M+H+]。
实例5：6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-羟基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
5.i.(2S，4S)-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-4-羟基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯
在0-5℃下在30min内将NaBH4(1.90g，3当量)逐份添加至(S)-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-4-氧-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯(50g，16.7mmol；根据WO 2007/017828制备)于MeOH(40mL)中的搅拌溶液中。将混合物在10℃下搅拌2h。添加水且用DCM萃取混合物。将有机层经MgSO4干燥且在减压下浓缩以产生呈米色固体状的标题中间物(4.13g，82％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.42(m，1H)，4.26(m，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.60(m，1H)，3.36(m，1H)，2.19(m，2H)，1.95(m，1H)，1.46(s，9H)，1.21(s，9H)。
MS(ESI，m/z)：302.2[M+H+]。
5.ii.(2S，4S)-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯
自中间物5.i开始且使用方法C，获得呈浅黄色发泡体状的所需中间物(1.56g，56％产率)。
MS(ESI，m/z)：460.0[M+H+]。
5.iii.(2S，4S)-2-羟基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下将DIBAH(1.92mL，1.7M于甲苯中)缓慢添加至中间物5.ii(500mg，1.1mmol)于甲苯(16mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌2h，通过逐滴添加罗谢尔盐(Rochelle′s salt)的饱和溶液(1.5mL)中止。使混合物温至室温且用EA稀释。将有机层经MgSO4干燥且在减压下浓缩以产生呈浅黄色固体状的标题中间物(440mg，100％产率)。
MS(ESI，m/z)：376.5[M+H+]。
5.iv.[(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-2-基]-甲醇：
自中间物5.iii开始且使用方法A，获得呈浅黄色固体状的所需中间物(162mg，50％产率)。
MS(ESI，m/z)：276.2[M+H+]。
5.v.6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-羟基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自中间物5.iv及制备B的化合物开始且使用方法B，获得呈无色发泡体状的所需产物(40mg，41％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.60(s，1H)，8.41(s，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.34(d，J＝2.6Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(m，1H)，5.71(m，1H)，4.74(m，1H)，3.97(m，1H)，3.91(s，3H)，3.76(m，2H)，3.59(m，2H)，3.39(s，2H)，3.17(m，1H)，2.97(m，2H)，2.80(m，2H)，2.54(m，1H)，2.22(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：538.2[M+H+]。
实例6：6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-迭氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
6.i.(2S，4S)-2-迭氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯：
将中间物5.iii(603mg，1.61mmol)于无水DCM(7mL)及DIPEA(0.825mL，3当量)中的微黄色溶液冷却至0℃且逐滴添加MsCl(0.15mL，1.2当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。添加水且用DCM萃取混合物。将有机层经MgSO4干燥且在减压下浓缩。将NaN3(165mg，1.5当量)添加至粗甲磺酸酯于DMF(6mL)中的溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌隔夜。将溶剂蒸发至干燥且溶于DCM中。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下蒸发以产生呈褐色油状的标题中间物(621mg，92％产率)。
MS(ESI，m/z)：401.4[M+H+]。
6.ii.4-((3S，5S)-5-迭氮基甲基-吡咯啶-3-基氧基)-6-甲氧基-喹唑啉：
自中间物6.i开始且使用方法A，获得呈褐色油状的所需中间物(465mg，100％产率)。
MS(ESI，m/z)：302.3[M+H+]。
6.iii.6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-迭氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自中间物6.ii及制备B的化合物开始且使用方法B，获得呈浅黄色发泡体状的所需产物(131mg，30％产率)。
MS(ESI，m/z)：563.3[M+H+]。
实例7：1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：
7.i.3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺甲酰基)-吖丁啶-1-甲酸叔丁酯：
自6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺及吖丁啶-1，3-二甲酸单叔丁酯开始且使用方法D，获得呈米色固体状的所需产物(1.60g，60％产率)。
MS(ESI，m/z)：359.4[M+H+]。
7.ii.吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：
自中间物7.i开始且使用方法A，获得呈褐色固体状的所需中间物(1.25g，100％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：10.35(br.s，1H)，8.71(d，J＝5.3Hz，1H)，8.53(d，J＝5.3Hz，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.97(m，4H)，3.55(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：259.3[M+H+]。
7.iii.1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：
自中间物7.ii及制备A的化合物开始且使用方法B，获得呈浅黄色发泡体状的所需产物(37mg，34％产率)。
MS(ESI，m/z)：521.4[M+H+]。
实例8：(RS)-1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：
以外消旋-吡咯啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯开始但不管合成顺序，使用实例7的程序，获得呈无色固体状的标题化合物(25mg，22％产率)。
MS(ESI，m/z)：535.4[M+H+]。
实例9：6-((R)-5-{(RS)-3-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
9.i.(RS)-3-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基甲基)-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯：
将KOH(2.1g，38mmol)添加至1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(5.92g，33mmol)于EtOH(80mL)中的溶液中且将混合物在回流下加热1h。添加(RS)-3-碘甲基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯(9.0g，29mmol)且继续回流3h。添加水(70mL)且在减压下移除大部分EtOH。用EA萃取残余物，且将有机层用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，且浓缩。向于EtOH中的由此获得的粗硫醚(200mL)中添加钼酸铵(7.0g，0.2当量)及30％H2O2(15mL)，且将混合物加热至65℃且在该温度下搅拌3h。添加水(500mL)且在减压下移除大部分EtOH。用EA萃取残余物。将有机层用10％Na2S2O3、水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩以产生呈浅黄色油状的标题中间物(9.48g，85％产率)。
MS(ESI，m/z)：394.3[M+H+]。
9.ii.(RS)-3-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯
向冷却至-78℃的6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(2.0g，10.6mmol)及中间物9.i(4.40g，1.05当量)于1，2-DME(60mL)中的悬浮液中逐滴添加KHMDS溶液(0.5M于甲苯中，34mL)。将混合物在此温度下搅拌1h，接着温至室温。在再搅拌45min后，添加水(150mL)及EA(150mL)。分离双层且用EA(200mL)萃取水层两次。将经组合的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过CC(Hept-EA 1-1)纯化残余物以产生呈黄色油状的标题中间物(2.1g，56％产率)。
MS(ESI，m/z)：356.3[M+H+]。
9.iii.(RS)-2-甲氧基-8-((E)-2-吡咯啶-3-基-乙烯基)-[1，5]萘啶：
自中间物9.ii开始且使用方法A，获得呈黄色油状的所需中间物(187mg，100％产率)。
MS(ESI，m/z)：256.5[M+H+]。
9.iv.6-((R)-5-{(RS)-3-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
自中间物9.iii及制备A的化合物开始且使用方法B，获得呈浅黄色固体状的所需产物(28mg，22％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.67(dd，J＝4.4，2.3Hz，1H)，8.38(m，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝4.7，2.9Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.26(m，1H)，7.11(d，J＝9.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.71(m，1H)，4.78(m，1H)，4.07(m，4H)，3.87(ddd，J＝8.8，6.7，4.7Hz，1H)，3.41(s，2H)，3.20-2.80(m，6H)，2.62(m，1H)，2.22(m，1H)，1.81(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：518.3[M+H+]。
实例10：6-((R)-5-{(RS)-3-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
10.i.(RS)-3-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯：
经Pd/C(10％；100mg)氢化中间物9.ii(287mg，0.78mmol)于EA(10mL)中的溶液，历时1h。过滤催化剂且用EA洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液以产生呈灰色油状的标题中间物(267mg，96％产率)。
MS(ESI，m/z)：358.3[M+H+]。
10.ii.(RS)-2-甲氧基-8-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-[1，5]萘啶：
自中间物10.i开始且使用方法A，获得呈黄色油状的所需中间物(165mg，86％产率)。
MS(ESI，m/z)：258.2[M+H+]。
10.iii.6-((R)-5-{(RS)-3-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自中间物10.ii及制备A的化合物开始且使用方法B，获得呈无色固体状的所需产物(25mg，20％产率)。
MS(ESI，m/z)：520.5[M+H+]。
实例11：6-((R)-5-{(RS)-3-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
11.i.(RS)-3-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯：
将甲烷磺酰胺(213mg，1.2当量)及AD-混合物β(2.7g)添加至中间物9.ii(662mg，1.86mmol)于tBuOH(10mL)及水(10mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下强力搅拌隔夜。将反应混合物用水及EA稀释。倾析双层且用EA萃取水层两次。将经组合的有机层用10％NaHSO3水溶液、水(50mL)及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥，以产生呈无色发泡体状的标题中间物(660mg，91％产率)。
MS(ESI，m/z)：390.4[M+H+]。
11.ii.(RS)-3-[(4R，5R)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基]-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯：
向中间物11.i(371mg，0.95mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加TsOH(199mg，1.1当量)及2，2-二甲氧基丙烷(0.35mL，3当量)。将混合物在室温下搅拌36h。添加饱和碳酸氢钠及EA。倾析双层且用EA萃取水层一次。将经组合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩至干燥。层析残余物(DCM-MeOH-NH4OH 1000-500-4)以产生呈无色发泡体状的标题中间物(265mg，65％产率)。
MS(ESI，m/z)：430.3[M+H+]。
11.iii.6-((R)-5-{(RS)-3-[(4R，5R)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
在N2下向中间物11.ii.)(220mg，0.51mmol)于DCM(3mL)中的经冰冷却的溶液中逐滴添加2，6-二甲基吡啶(0.24mL，4当量)及TBDMSOTf(0.24mL，2当量)。在0℃下1h后，通过添加碳酸氢钠及DCM使反应混合物骤冷。将双层倾析，且将有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥。将TBAF(1M于THF中，1.05mL，2当量)添加至由此获得的粗胺基甲酸硅烷基酯于THF(3mL)中的溶液中。反应进行30min。将溶剂蒸发且层析残余物(DCM-MeOH-NH4OH 1000-100-8)以产生黄色油状物(140mg，83％产率)。
MS(ESI，m/z)：330.3[M+H+]。
使用方法B，使所得游离胺(81mg，0.25mmol)与制备A的化合物反应，以产生呈褐色油状的所需产物(78mg，54％产率)。
MS(ESI，m/z)：592.4[M+H+]。
11.iv.6-((R)-5-{(RS)-3-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将中间物11.iii(70mg，0.12mmol)于TFA水溶液(80％，2mL)中的溶液在40℃下搅拌1h。在真空中移除挥发性物质且将残余物溶解于饱和碳酸氢钠中。将固体滤出，用水洗涤且冻干。层析残余物(DCM-MeOH-NH4OH 1000-100-8)以产生呈米色固体状的标题化合物(34mg，52％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.52(m，1H)，8.74(d，J＝4.7Hz，1H)，8.24(dd，J＝9.1，0.6Hz，1H)，7.72(d，J＝4.4Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.09(m，1H)，5.53(m，1H)，5.30(m，1H)，4.76(m，1H)，4.32(m，1H)，4.02(m，5H)，3.68(m，2H)，3.42(s，2H)，2.65(m，6H)，1.81(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：552.5[M+H+]。
实例12：6-{(R)-5-[4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基亚甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
12.i.(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲醇
向在0℃下冷却的3-甲氧基-喹喏啉-5-甲醛(5.0g，26.6mmol，根据WO 2007/107965制备)于EtOH(200mL)中的经搅拌悬浮液中以整份添加NaBH4(1.1g，1.1当量)。将反应混合物温至室温且添加THF(50mL)。获得透明溶液。将混合物再在室温下搅拌30min。添加水(200mL)且在真空中移除挥发性物质。将残余物滤出，用水洗涤。将固体在HV下干燥以产生呈褐色固体状的标题醇(4.8g，95％产率)。
MS(ESI，m/z)：191.3[M+H+]。
12.ii.8-溴甲基-2-甲氧基-喹喏啉
在室温下，向中间物12.i(4.8g，25mmol)于DMF(45mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加PBr3(2.6mL，1.1当量)。在添加过程中，形成固体。接着将反应搅拌30分钟且添加碳酸氢钠。将所形成的固体滤出且用水充分洗涤。接着将固体冻干以产生呈米色固体状的标题中间物(5.45g，85％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.51(s，1H)，7.99(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.2，7.3Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.15(s，3H)。
12.iii.(3-甲氧基-喹喏啉-5-基甲基)-三苯基-溴化鏻
将中间物12.ii(4.54g，17.9mmol)及PPh3(5.65g，1.2当量)于甲苯(100mL)中的溶液在回流下加热6h。冷却至室温后，将所得沈淀过滤且用EA洗涤以产生呈米色固体状的标题中间物(8.59g，93％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.43(s，1H)，7.96(dt，J＝7.6，2.1Hz，1H)，7.83(m，3H)，7.57(m，12H)，5.56(d，J＝14.9Hz，2H)，3.74(s，3H)。
12.iv.4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：
在氮气氛下于-78℃下将nBuLi溶液(2mL，2.4M于己烷中)逐滴添加至中间物12.iii(2.50g，4.85mmol)于无水THF(20mL)中的悬浮液中。15min后，在室温下添加4-氧-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.97g，1当量)于无水THF(15mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌隔夜，此后将其冷却至0℃且通过添加饱和NH4Cl将其中止且用EA稀释。将有机层用饱和NaHCO3及盐水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。通过CC(Hept-EA 2-1)纯化残余物以产生呈浅黄色油状的标题中间物(552mg，32％产率)。
MS(ESI，m/z)：356.2[M+H+]。
12.v.2-甲氧基-8-亚哌啶-4-基甲基-喹喏啉
自中间物12.iv开始且使用方法A，获得呈深黄色油状的所需中间物(41mg，57％产率)。
MS(ESI，m/z)：256.3[M+H+]。
12.vi.6-{(R)-5-[4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基亚甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
自中间物12.v及中间物A开始且使用方法B，获得呈米色固体状的所需产物(24mg，34％产率)。
MS(ESI，m/z)：518.4[M+H+]。
实例13：6-((R)-5-{4-羟基-4-[(RS)-羟基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
13.i.(RS)-4-羟基-4-[羟基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯：
向中间物12.iv(485mg，1.4mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加水(1mL)、NMO(192mg，1.2当量)及锇酸钾二水合物(20mg)。将所得混合物在室温下强力搅拌隔夜。将混合物倾入水中且用饱和Na2S2O3洗涤有机层。将水层用DCM萃取，且将经组合的有机层经MgSO4干燥且浓缩。通过CC纯化残余物(DCM-MeOH-NH4OH1000-100-8)以产生呈无色发泡体状的标题中间物(318mg，60％产率)。
MS(ESI，m/z)：390.3[M+H+]。
13.ii.(RS)-4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯：
自中间物13.i开始且使用实例11步骤11.ii的程序，获得呈黄色发泡体状的标题中间物(187mg，55％产率)。
MS(ESI，m/z)：430.3[M+H+]。
13.iii.6-{(R)-5-[(RS)-4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自中间物13.ii开始且使用实例11步骤11.iii的程序，获得呈无色固体状的标题中间物(130mg，81％产率)。
MS(ESI，m/z)：592.4[M+H+]。
13.iv.6-((R)-5-{4-羟基-4-[(RS)-羟基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自中间物13.iii开始且使用实例11步骤11.iv的程序，获得呈米色固体状的标题化合物(56mg，48％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.49(m，1H)，7.97(m，2H)，7.58(m，2H)，7.36(s，1H)，7.23(m，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，5.13(s，1H)，4.70(m，1H)，4.06(s，3H)，3.95(t，J＝8.5Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.46(s，2H)，3.37(s，2H)，3.23(m，1H)，2.62(m，5H)，1.86(m，1H)，1.63(m，2H)，1.31(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：552.5[M+H+]。
实例14：6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-甲基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
14.i.(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基甲基)-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-胺：
自三氟甲烷磺酸6-甲氧基-喹啉-4-基酯(根据WO 00/40554制备)及3-氨甲基-1-二苯基甲基吖丁啶(市售)开始且使用方法E，在CC(DCM/MeOH/NH4OH 100/50/4)后分离呈无色油状的所需中间物(1.25g，35％产率)。
MS(ESI，m/z)：411.1[M+H+]。
14.ii.吖丁啶-3-基甲基-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-胺：
将冷却至0℃的中间物14.i(50mg，0.085mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液用氯甲酸1-氯乙基酯(35mg，2.5当量)处理且使的温至室温。将反应混合物搅拌隔夜且接着在减压下浓缩。将残余物溶于MeOH中且在室温下搅拌3.5h。将溶液浓缩且通过柱层析法(DCM/MeOH/NH4OH 1000/200/16)纯化残余物以产生呈无色固体状的标题中间物(5mg，24％产率)。
MS(ESI，m/z)：245.1[M+H+]。
14.iii.6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-甲基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自中间物14.ii及制备B的化合物开始且使用方法B，获得呈无色固体状的所需产物(2mg，19％产率)。
MS(ESI，m/z)：507.1[M+H+]。
实例15：6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-氨甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
向化合物6.iii(35mg，0.065mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加PPh3(33mg，2当量)及水(0.01mL)。将混合物在50℃下加热3h。将反应混合物浓缩至干燥且通过CC(DCM/MeOH/NH4OH1000/200/16)纯化残余物以产生呈无色固体状的标题化合物(5mg，24％产率)。
MS(ESI，m/z)：537.3[M+H+]。
实例16：6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
16.i.(3R*，4R*)-3-迭氮基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯
自(3R*，4R*)-3-迭氮基-4-羟基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯(根据Tetrahedron Asymmetry(2001)，12，2989制备)开始且使用方法C，获得呈黄色油状的所需中间物(2.18g，69％产率)。
MS(ESI，m/z)：387.3[M+H+]。
16.ii.4-((3R*，4R*)-4-迭氮基-吡咯啶-3-基氧基)-6-甲氧基-喹唑啉：
自中间物16.i开始且使用方法A，获得呈微黄色固体状的所需中间物(984mg，61％产率)。
MS(ESI，m/z)：287.3[M+H+]。
16.iii.6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-迭氮基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
自中间物16.ii及制备B的化合物开始且使用方法B，分离呈无色固体状的所需产物(61mg，20％产率)。
MS(ESI，m/z)：549.3[M+H+]。
16.iv.6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将中间物16.iii(30mg，0.055mmol)及双环[2.2.1]庚-2，5-二烯(20mg，4当量)于二噁烷(0.5mL)中的溶液回流隔夜。将混合物浓缩且通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000/50/4)纯化以产生呈黄色固体状的标题化合物(9mg，29％产率)。
MS(ESI，m/z)：575.2[M+H+]。
实例17：N-{(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙酰胺：
在室温下向实例15的化合物(13mg，0.024mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加AcOH(1mL，1当量)、DIPEA(9mL，3当量)、HOBT(3mg，1当量)及EDC(6mg，1.2当量)。在室温下搅拌8h后，添加水且用EA萃取混合物。将有机层用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，且浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000/50/4)纯化残余物以产生呈黄色发泡体状的标题化合物(6mg，43％产率)。
MS(ESI，m/z)：579.2[M+H+]。
实例18：6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-氨基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
向化合物16.iii(20mg，0.36mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加PPh3(19mg，2当量)及水(0.007mL)。将混合物在50℃下加热3h。将反应混合物浓缩至干燥且通过CC(DCM/MeOH/NH4OH1000/100/8)纯化残余物以产生呈黄色发泡体状的标题化合物(15mg，79％产率)。
MS(ESI，m/z)：523.0[M+H+]。
实例19：6-{(R)-5-[(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-2-[1，2，3]三唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将实例6的化合物(30mg，0.053mmol)及双环[2.2.1]庚-2，5-二烯(20mg，4当量)于二噁烷(0.5mL)中的溶液回流隔夜。将混合物浓缩且通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000/50/4)纯化以产生呈黄色发泡体状的标题化合物(17mg，54％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.64(s，1H)，8.21(d，J＝0.6Hz，1H)，7.86(d，J＝9.1Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.49(m，1H)，7.33(m，2H)，7.23(m，1H)，6.99(m，1H)，5.77(m，1H)，4.63(m，2H)，4.00-3.60(m，6H)，3.58-3.36(m，4H)，3.06(m，1H)，2.90(m，2H)，2.58(m，1H)，2.05(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：589.1[M+H+]。
实例20：6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
20.i.4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：
自4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(市售)及4-氯-6-甲氧基-喹唑啉开始且使用方法C，获得呈黄色固体状的所需产物(649mg，50％产率)。
MS(ESI，m/z)：360.5[M+H+]。
20.ii.6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-喹唑啉：
自中间物20.i开始且使用方法A，获得呈黄色固体状的所需中间物(469mg，100％产率)。
MS(ESI，m/z)：260.2[M+H+]。
20.iii.6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自中间物20.ii及制备B的化合物开始且使用方法B，获得呈灰白色固体状的所需产物(66mg，49％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.53(s，1H)，8.64(s，1H)，7.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.1，2.9Hz，1H)，7.34(m，3H)，7.12(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.84(m，1H)，4.08(m，1H)，3.89(s，3H)，3.73(m，1H)，3.42(s，2H)，2.85(m，2H)，2.76(m，2H)，2.49(m，2H)，2.05(m，2H)，1.84(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：522.2[M+H+]。
实例21：6-{(R)-5-[(3R*，4S*)-3-羟基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
21.i.(3R*，4S*)-3，4-二羟基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯：
将AD-混合物α(0.75g)及AD-混合物β(0.75g)添加至2，5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯(市售，1.0g，5.91mmol)于tBuOH(25mL)及水(25mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌隔夜。再次添加AD-混合物α(0.5g)及AD-混合物β(0.5g)且在室温下继续搅拌隔夜。添加亚硫酸氢钠(10g)且将混合物搅拌30min。分离各相且用DCM-MeOH 9-1萃取水层(2×40mL)。将有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000/100/8)纯化残余物以产生呈无色油状的标题中间物(390mg，32％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.21(br.t，J＝3.8Hz，2H)，3.55(m，2H)，3.31(m，2H)，1.44(s，9H)。
21.ii.(3R*，4S*)-3-羟基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯：
自中间物21.i(386mg，3.90mmol)及4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(370mg，3.90mmol)开始且使用方法C，分离呈黄色油状的所需产物(346mg，50％产率)。
MS(ESI，m/z)：362.2[M+H+]。
21.iii.(3R*，4S*)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-3-醇：
自中间物21.ii开始且使用方法A，获得呈黄色固体状的所需中间物(101mg，40％产率)。
MS(ESI，m/z)：262.3[M+H+]。
21.iv.6-{(R)-5-[(3R*，4S*)-3-羟基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自中间物21.iii及制备B的化合物开始且使用方法B，获得呈淡黄色发泡体状的所需产物(66mg，66％产率)。
MS(ESI，m/z)：524.0[M+H+]。
实例22：6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-羟基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
22.i.(3R*，4R*)-3，4-二羟基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯：
将2M NaOH(30mL)添加至(1R*，5S*)-6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(市售，1.63g，8.80mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中且将混合物在95℃下搅拌24h。将混合物蒸发且用EA萃取(3次)。将经组合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且在减压下浓缩。将粗产物用EA湿磨，过滤且用EA洗涤以产生呈黄色固体状的标题中间物(243mg，14％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.09(s，2H)，3.84(s，2H)，3.31(m，2H)，3.09(m，2H)，1.37(s，9H)。
22.ii.(3R*，4R*)-3-羟基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯：
自中间物22.i(240mg，1.18mmol)及4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(230mg，1.18mmol)开始且使用方法C，获得呈黄色油状的所需产物(189mg，44％产率)。
MS(ESI，m/z)：362.2[M+H+]。
22.iii.(3R*，4R*)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-3-醇
自中间物22.i开始且使用方法A，获得呈黄色发泡体状的所需中间物(74mg，54％产率)。
MS(ESI，m/z)：262.4[M+H+]。
22.iv.6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-羟基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自中间物22.iii及制备B的化合物开始且使用方法B，获得呈淡黄色发泡体状的所需产物(14mg，19％产率)。
MS(ESI，m/z)：524.2[M+H+]。
实例23：6-{(R)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
23.i.{1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基}-氨基甲酸苄酯
以制备D的化合物及(3-吖丁啶基甲基)-氨基甲酸苯基甲酯(市售，CAS 914348-04-2)开始且使用方法B，分离呈无色发泡体状的标题中间物(272mg，46％产率)。
MS(ESI，m/z)：453.1[M+H+]。
23.ii.6-[(R)-5-(3-氨基-吖丁啶-1-基甲基)-2-氧-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间物23.i开始且使用方法G，分离呈无色发泡体状的标题中间物(43mg，76％产率)。
MS(ESI，m/z)：319.1[M+H+]。
23.iii.6-{(R)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间物23.ii及8-溴-7-氟-2-甲氧基-[1，5]萘啶(市售，CAS724788-70-9)开始且使用方法F，分离呈无色固体状的标题化合物(24mg，48％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：9.22(s，1H)，8.37(d，J＝4.4Hz，1H)，8.06(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.00(d，J＝9.1Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.74(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.03(dd，J＝7.0，2.1Hz，1H)，4.68(m，2H)，4.55(s，2H)，3.91(m，7H)，3.28(t，J＝6.7Hz，2H)，2.89(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：495.1[M+H+]。
实例24：6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
类似于实例23步骤23.iii，自8-溴-2-甲氧基-1，5-萘啶(市售；CAS881658-92-0)及中间物23.ii开始，分离呈无色固体状的标题化合物(14mg，26％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：9.36(s，1H)，8.38(d，J＝5.3Hz，1H)，8.12(d，J＝9.1Hz，1H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H)，7.05(d，J＝9.1Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.71(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.36(m，2H)，4.69(m，1H)，4.54(s，2H)，4.30(m，1H)，4.00(m，6H)，3.85(dd，J＝8.5，6.4Hz，1H)，3.29(t，J＝6.7Hz，2H)，2.97(m，1H)，2.85(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：477.0[M+H+]。
实例25：6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
类似于实例23步骤23.iii，自4-溴-6-甲氧基喹啉(市售；CAS42881-66-3)及中间物23.ii开始，分离呈无色固体状的标题化合物(16mg，30％产率)。
MS(ESI，m/z)：476.0[M+H+]。
实例26：6-((R)-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间物23.ii及3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(根据WO2006/032466制备)开始且使用方法H，分离呈无色固体状的标题化合物(14mg，77％产率)。
MS(ESI，m/z)：509.0[M+H+]。
实例27：6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间物23.ii及6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(根据WO2006/032466制备)开始且使用方法H，分离呈无色固体状的标题化合物(12mg，29％产率)。
MS(ESI，m/z)：490.9[M+H+]。
实例28：6-((R)-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
以中间物23.ii及3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(根据WO2007/105154制备)开始且使用方法H，分离呈无色固体状的标题化合物(7mg，14％产率)。
MS(ESI，m/z)：508.1[M+H+]。
实例29：6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间物23.ii及6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(市售，CAS 4363-94-4)开始且使用方法H，分离呈无色固体状的标题化合物(8mg，31％产率)。
MS(ESI，m/z)：490.1[M+H+]。
实例30：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮：
30.i.3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-吖丁啶-1-甲酸叔丁酯：
以1-叔丁氧羰基-3-羟基甲基吖丁啶(市售；CAS 142253-56-3)及4-氯-6-甲氧基喹唑啉(市售；CAS 50424-28-7)开始且使用方法C，分离呈黄色油状的标题中间物(390mg，89％产率)。
MS(ESI，m/z)：346.2[M+H+]。
30.ii.4-(吖丁啶-3-基甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉：
以中间物30.i开始且使用方法A，分离呈无色油状的标题中间物(148mg，48％产率)。
MS(ESI，m/z)：246.4[M+H+]。
30.iii.(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮：
以中间物30.ii及制备E的化合物开始且使用方法B，分离呈无色油状的标题化合物(10mg，2％产率)。
MS(ESI，m/z)：479.3[M+H+]。
实例31：6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间物20.ii及制备D的化合物开始且使用方法B，分离呈无色油状的标题化合物(19mg，16％产率)。
MS(ESI，m/z)：506.2[M+H+]。
实例32：N-{(3R*，4R*)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙酰胺：
向实例18的化合物(4mg，0.008mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加1-乙酰基咪唑(1.1当量)及DIPEA(1.2当量)。在室温下搅拌1天后，添加1-乙酰基咪唑(1.1当量)及DIPEA(1.2当量)且在室温下继续搅拌4天。将无色溶液在减压下浓缩且通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000-50-4)纯化以产生呈无色固体状的标题化合物(4mg，93％产率)。
MS(ESI，m/z)：565.3[M+H+]。
实例33：(R)-3-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基)-5-[(RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮：
33.i.(RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯：
类似于实例2步骤2.i，自(RS)-3-羟基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯(市售，CAS 103057-44-9)开始制备标题中间物，且分离为浅黄色油状物(764mg，43％产率)。
MS(ESI，m/z)：346.3[M+H+]。
33.ii.6-甲氧基-4-((RS)-吡咯啶-3-基氧基)-喹唑啉：
自中间物33.i开始且使用方法A，获得呈浅黄色固体状的标题中间物(560mg，100％产率)。
MS(ESI，m/z)：246.5[M+H+]。
33.iii.{(S)-2-羟基-3-[(RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-丙基}-氨基甲酸苄酯：
将中间物33.ii(133mg，0.544mmol)及[(2S)-环氧乙烷基甲基]-氨基甲酸苯基甲酯(市售；CAS 247050-11-9，1当量)于9∶1 EtOH/H2O中的溶液在80℃下搅拌隔夜。将混合物在减压下浓缩且通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000/50/4)纯化以产生呈黄色油状的标题中间物(89mg，36％产率)。
MS(ESI，m/z)：453.1[M+H+]。
33.iv.(S)-5-[(RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮：
将NaH(55％于矿物油中，9mg，1当量)添加至中间物33.iii(89mg，0.20mmol)于DMF(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。添加水且用EA萃取混合物(3次)。将经组合的有机相用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，且浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH1000-50-4)纯化残余物以产生呈黄色油状的标题中间物(12mg，18％产率)。
MS(ESI，m/z)：345.2[M+H+]。
33.v.(R)-3-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基)-5-[(RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮：
以中间物33.iv及3-氯-6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪(市售；CAS 943026-40-2)开始且使用方法F，分离呈浅黄色固体状的标题化合物(3mg，21％产率)。
MS(ESI，m/z)：481.1[M+H+]。
实例34：6-((R)-5-{3-[(3-甲氧基-喹喏啉-5-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间物23.ii及3-甲氧基-喹喏啉-5-甲醛(根据WO 2007/107965制备)开始且使用方法H，分离呈无色固体状的标题化合物(8mg，17％产率)。
MS(ESI，m/z)：490.9[M+H+]。
实例35：6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
35.i.{1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯：
以制备D的化合物及哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(市售，CAS73874-95-0)开始且使用方法B，分离呈浅黄色固体状的标题中间物(721mg，69％产率)。
MS(ESI，m/z)：447.2[M+H+]。
35.ii.6-[(R)-5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-2-氧-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间物35.i开始且使用方法A，分离呈无色固体状的标题中间物(362mg，65％产率)。
MS(ESI，m/z)：347.1[M+H+]。
35.iii.6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间物35.ii及8-溴-2-甲氧基-1，5-萘啶(市售)开始且使用方法F，分离呈浅黄色固体状的标题化合物(36mg，7％产率)。
MS(ESI，m/z)：505.4[M+H+]。
实例36：6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
36.i.{1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯：
以制备B的化合物及吖丁啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(市售，CAS91188-13-5)开始且使用方法B，分离呈黄色固体状的标题中间物(2.04g，58％产率)。
MS(ESI，m/z)：435.2[M+H+]。
36.ii.6-[(R)-5-(3-氨基-吖丁啶-1-基甲基)-2-氧-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间物36.i开始且使用方法A，分离呈浅黄色固体状的标题中间物(1.22g，76％产率)。
MS(ESI，m/z)：335.2[M+H+]。
36.iii.6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间物36.ii及8-溴-2-甲氧基-[1，5]萘啶(市售)开始且使用方法F，分离呈浅黄色固体状的标题化合物(612mg，85％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.74(s，1H)，8.39(d，J＝5.3Hz，1H)，8.10(d，J＝9.1Hz，1H)，7.47(d，J＝2.3Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.06(d，J＝9.1Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.38(d，J＝5.3Hz，1H)，6.31(d，J＝6.2Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.31(m，1H)，4.02(m，6H)，3.89(dd，J＝8.5，6.4Hz，1H)，3.40(s，2H)，3.28(td，J＝6.7，3.2Hz，2H)，2.87(m，1H)，2.98(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：493.0[M+H+]。
实例37：6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间物36.ii及4-溴-6-甲氧基-喹啉(市售)开始且使用方法F，分离呈浅黄色固体状的标题化合物(504mg，70％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.82(d，J＝9.4Hz，1H)，7.40(d，J＝2.3Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.14(d，J＝5.3Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.26(m，1H)，3.93(m，6H)，3.78(dd，J＝8.5，6.4Hz，1H)，3.34(m，4H)，2.92(m，1H)，2.81(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：492.1[M+H+]。
实例38：4-{1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基胺基}-喹啉-6-甲腈：
以中间物36.ii及4-溴-喹啉-6-甲腈(市售，CAS 642477-82-5)开始且使用方法F，分离呈浅黄色固体状的标题化合物(225mg，77％产率)。
MS(ESI，m/z)：487.5[M+H+]。
实例39：6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间物36.ii及4-溴-6-氟喹啉(市售，CAS 661463-17-8)开始且使用方法F，分离呈浅黄色固体状的标题化合物(93mg，32％产率)。
MS(ESI，m/z)：480.3[M+H+]。
实例40：6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
40.i.{1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯：
以制备B的化合物及哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(市售，CAS73874-95-0)开始且使用方法B，分离呈米色固体状的标题中间物(2.88g，49％产率)。
MS(ESI，m/z)：463.2[M+H+]。
40.ii.6-[(R)-5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-2-氧-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间物40.i开始且使用方法A，分离呈浅黄色发泡体状的标题中间物(2.27g，100％产率)。
MS(ESI，m/z)：363.1[M+H+]。
40.iii.6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间物40.ii及8-溴-2-甲氧基-1，5-萘啶(市售)开始且使用方法F，分离呈浅黄色固体状的标题化合物(355mg，41％产率)。
MS(ESI，m/z)：521.4[M+H+]。
实例41：6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间物40.ii及4-溴-6-甲氧基-喹啉(市售)开始且使用方法F，分离呈浅黄色固体状的标题化合物(102mg，12％产率)。
MS(ESI，m/z)：520.5[M+H+]。
实例42：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮：
42.i.{1-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧-噁唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯：
将制备E的化合物(3.16g，8.7mmol)及吖丁啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，1当量)于无水DMSO(30mL)中的溶液用DIPEA(1.8mL)处理且在80℃下加热72h。将混合物在EA与水之间分配，且将有机相用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，且浓缩。通过FC(EA、EA/MeOH9∶1+1％ NH4OH)纯化残余物以产生呈米色固体状的所需中间物(2.5g，71％产率)。
1H NMR(DMSO d6)δ：7.27(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.83(m，1H)，4.57(m，1H)，4.21(m，1H)，4.00(m，4H)，3.66(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，2.91(m，2H)，2.65(m，2H)，1.35(s，9H)。
42.ii.(R)-5-(3-氨基-吖丁啶-1-基甲基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-噁唑啶-2-酮：
以中间物42.i开始且使用方法A，分离呈无色树脂状的标题中间物(1.33g，70％产率)。
1H NMR(DMSO d6)δ：7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.83(m，1H)，4.56(m，1H)，4.21(m，4H)，3.98(t，J＝8.8Hz，1H)，3.66(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.50(m，3H)，3.38(d，J＝6.7Hz，2H)，2.65(m，4H)。
42.iii.(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮：
以中间物42.ii(61mg，0.2mmol)及8-溴-2-甲氧基-1，5-萘啶(市售)开始且使用方法F，分离呈浅黄色固体状的标题化合物(71mg，77％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，8.09(d，J＝9.1Hz，1H)，7.04(m，3H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.37(d，J＝5.3Hz，1H)，6.31(d，J＝6.4Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.30(m，1H)，4.25(s，4H)，4.05(s，3H)，3.98(m，4H)，3.84(dd，J＝8.5，6.7Hz，1H)，3.25(t，J＝6.7Hz，2H)，2.93(m，1H)，2.81(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：464.3[M+H+]。
实例43：6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
43.i.6-碘-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
将6-碘-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(6.88g，25mmol)于DMF(50mL)中的溶液用4-甲氧基苄基氯(3.8mL，28mmol，1.1当量)及Cs2CO3(9.78g，30mmol，1.2当量)处理。将混合物在室温下搅拌4h且在EA(300mL)与水(300mL)之间分配。将有机相用水(250mL)及盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。将残余物用MeOH/Et2O湿磨，将固体过滤，用MeOH/Et2O洗涤且在HV下干燥以产生呈米色固体状的标题中间物(7.8g，79％产率)。
MS(ESI，m/z)：395.7[M+H+]。
43.ii.[1-(3-苄氧羰基胺基-2-羟基-丙基)-吖丁啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯：
将(S)-环氧乙烷基甲基-氨基甲酸苄基酯(9.3g，45mmol，1.5当量)及吖丁啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(5.2g，30mmol)于MeOH(60mL)中的溶液用MgSO4(7.9g)处理且在40℃下加热3h。将混合物在EA/MeOH 19∶1(150mL)与水(200mL)之间分配。将水层再次用EA/MeOH 19∶1(150mL)洗涤且将经组合的有机相用盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。将残余物在EA中湿磨且过滤以产生呈无色固体状的标题中间物(3.4g，30％产率)。
MS(ESI，m/z)：380.2[M+H+]。
43.iii.[1-((S)-2-氧-噁唑啶-5-基甲基)-吖丁啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯：
将中间物43.ii(3.42g，9mmol)于MeOH(100mL)中的溶液用K2CO3(1.35g，9.8mmol，1.09当量)处理且在60℃下加热4h。将混合物在真空中浓缩且通过FC(EA/MeOH 19∶1，9∶1+1％NH4OH)纯化以产生呈无色固体状的标题中间物(2.3g，95％产率)。
MS(ESI，m/z)：273.3[M+H+]。
43.iv.(1-{(R)-3-[4-(4-甲氧基-苄基)-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-氧-噁唑啶-5-基甲基}-吖丁啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯：
将中间物43.iii(1g，3.7mmol)、中间物43.i(1.46g，3.7mmol，1当量)、CuI(141mg，0.74mmol，0.2当量)及K2CO3(1.02g，7.4mmol，2当量)装入经Ar净化的小瓶中且将1，2-二胺基环己烷(0.091mL，0.74mmol，0.2当量)及二噁烷(22mL)添加至固体中。将所得混合物用Ar净化且加热至100℃，历时2天。将混合物在EA与水之间分配，且将有机相用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，且浓缩。通过FC(EA，EA/MeOH 9∶1+1％NH4OH)纯化残余物以产生呈褐色发泡体状的标题中间物(1.14g，58％产率)。
MS(ESI，m/z)：539.2[M+H+]。
43.v.6-[(R)-5-(3-氨基-吖丁啶-1-基甲基)-2-氧-噁唑啶-3-基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间物43.iv(1.13g)开始且使用方法A，分离呈无色树脂状的标题中间物(0.85g，92％产率)。
MS(ESI，m/z)：439.5[M+H+]。
43.vi.6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间物43.v(429mg，1.9mmol)及4-溴-6-氟喹啉(市售)开始且使用方法F，分离呈浅黄色固体状的标题中间物(929mg，84％产率)。
MS(ESI，m/z)：584.4[M+H+]。
43.vii.6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
在密封烧瓶中，将中间物43.vi(905mg，1.55mmol)于TFA(15mL)中的溶液在80℃下加热隔夜。将挥发性物质在减压下移除且将残余物在DCM/MeOH 9∶1(130mL)与NH4OH(80ml)之间分配。将有机相用水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。将残余物自DCM/MeOH中结晶以产生呈无色固体状的标题化合物(0.5g，70％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，8.09(d，J＝9.1Hz，1H)，7.04(m，3H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.37(d，J＝5.3Hz，1H)，6.31(d，J＝6.4Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.30(m，1H)，4.25(s，4H)，4.05(s，3H)，3.98(m，3H)，3.84(dd，J＝8.5，6.7Hz，1H)，3.25(t，J＝6.7Hz，2H)，2.93(m，1H)，2.81(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：464.3[M+H+]。
实例44：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮：
44.i.3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-(3-羟基-吖丁啶-1-基甲基)-噁唑啶-2-酮：
使用方法B使制备E的化合物(9g，25mmol)与3-羟基吖丁啶盐酸盐(4.1g，1.5当量)偶合以产生呈米色固体状的标题中间物(1.3g，17％产率)。
MS(ESI，m/z)：307.3[M+H+]。
44.ii.(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮：
将DIAD(0.116mL)逐滴添加至中间物44.i(0.15g，0.49mmol)、PPh3(0.141g)及6-甲氧基-喹啉-4-醇(0.086g)于THF(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5h，在真空中浓缩且通过FC(EA、EA/MeOH 9∶1+1％NH4OH)纯化以产生呈黄色油状的标题化合物(12mg)。
MS(ESI，m/z)：464.5[M+H+]。
本发明化合物的药理学性质
体外测定
实验方法：
这些测定已根据″Methods for dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically，第4版；Approved standard：NCCLS Document M7-A4；National Committeefor Clinical Laboratory Standards：Villanova，PA，USA，1997″中给出的描述执行。根据NCCLS指南(National Committee for ClinicalLaboratory Standards.Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility)通过微稀释方法在经阳离子调整的米勒-海登肉汤(Mueller-Hinton Broth，BBL)中测定最小抑制浓度(MIC；mg/l)。测试培养基的pH值为7.2-7.3。
结果：
针对数种革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌测试所有实例化合物。
典型抗菌测试结果在下表中给出(MIC，mg/l)。
  实例编号   黏膜炎莫拉菌A894   实例编号   黏膜炎莫拉菌A894
  1   ≤0.031   23   ≤0.031
  实例编号   黏膜炎莫拉菌A894   实例编号   黏膜炎莫拉菌A894
  2   ≤0.031   24   ≤0.031
  3   ≤0.031   25   ≤0.031
  4   ≤0.031   26   ≤0.031
  5   ≤0.031   27   ≤0.031
  6   ≤0.031   28   ≤0.031
  7   ≤0.031   29   0.063
  8   ≤0.031   30   0.063
  9   ≤0.031   31   ≤0.031
  10   ≤0.031   32   0.25
  11   0.125   33   0.25
  12   ≤0.031   34   0.063
  13   0.5   35   ≤0.031
  14   ≤0.031   36   ≤0.031
  15   ≤0.031   37   0.125
  16   ≤0.031   38   0.125
  17   0.25   39   0.063
  18   ≤0.031   40   ≤0.031
  19   0.063   41   0.5
  20   ≤0.031   42   ≤0.031
  21   ≤0.031   43   0.25
  22   ≤0.031   44   8

Claims (11)

1.一种式I化合物，
Figure FSB00000906273000011
其中
U、V、W及X中之一或两者表示N，其余表示CH，或在X的情况下，也可表示CRa，其中Ra为氟；
R1表示1至4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基、卤素或氰基；
R2表示H、CH2OH、CH2N3、CH2NH2、1个氢经烷基羰基胺基取代的甲基，其中烷基为含有1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基，或三唑-1-基甲基；
R3表示H，或当n为1时，R3也可表示OH、NH2、NHCOR6或三唑-1-基；
A表示CR4；
K表示O、NH、OCH2、NHCO、NHCH2、CH2NH、CH2CH2、
CH＝CH、CHOHCHOH或CHR5；
R4表示H或与R5一起形成一键，或当K不为O、NH、OCH2或
NHCO时，R4也可表示OH；
R5表示OH或与R4一起形成一键；
R6表示含有1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基；
m为0或1且n为0或1；且
G表示基团
Figure FSB00000906273000021
其中Z1表示N，Z2表示CH，且Z3表示CH；或
Z1表示CH，Z2表示N，且Z3表示CH或N；或
Z1表示CH，Z2表示CH，且Z3表示CH或N；
且环P选自以下各环：
Figure FSB00000906273000022
其中Q为O或S；
或该化合物的盐。
2.如权利要求1的式I化合物，其中
R1表示含有1至4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基；
R3表示H，或当n为1时，R3也可表示OH、NH2或三唑-1-基；
K表示O、NH、OCH2、NHCO、NHCH2、CH2CH2、CH＝CH、
CHOHCHOH或CHR5，其中R5如权利要求1中所定义；且
G表示基团
Figure FSB00000906273000031
其中Z为N或CH-且该环P如权利要求1中所定义；
或该化合物的盐。
3.如权利要求1或2的式I化合物，其中R1为甲氧基；
或该化合物的盐。
4.如权利要求1或2的式I化合物，其中U及V各自表示N且W及X各自表示CH，或U及V各自表示CH且W及X各自表示N，或U及W亦各自表示N且V及X各自表示CH；
或该化合物的盐。
5.如权利要求1或2的式I化合物，其中m及n各自为0；
或该化合物的盐。
6.如权利要求1或2的式I化合物，其中m为1且n为0；
或该化合物的盐。
7.如权利要求1或2的式I化合物，其中G为3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基；
或该化合物的盐。
8.如权利要求1或2的式I化合物，其选自以下各物：
6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[(S)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；
6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-羟基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-迭氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；
1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；
6-((R)-5-{3-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-((R)-5-{3-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-((R)-5-{3-[(7R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基亚甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-((R)-5-{4-羟基-4-[羟基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-甲基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-氨甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
N-{(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙酰胺；
6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-氨基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-2-[1，2，3]三唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[(3R*，4S*)-3-羟基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-羟基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
或该化合物的盐。
9.如权利要求1的式I化合物，其选自以下各物：
6-{(R)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-((R)-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-((R)-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；
6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
N-{(3R*，4R*)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙酰胺；
(R)-3-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；
6-((R)-5-{3-[(3-甲氧基-喹喏啉-5-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
4-{1-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基胺基}-喹啉-6-甲腈；
6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；
6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；
或该化合物的盐。
10.一种药物组合物，其含有作为有效成份的如权利要求1至9中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
11.一种如权利要求1至9中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗细菌感染的药剂中的用途。
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