CN102015710B

CN102015710B - 氮杂三环抗菌化合物

Info

Publication number: CN102015710B
Application number: CN2009801060558A
Authority: CN
Inventors: 克里斯蒂安·赫许威伦; 格奥尔格·鲁埃迪; 珍-菲利普·苏瑞维; 科妮莉亚·聪布鲁恩·阿克林
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2008-02-20
Filing date: 2009-02-19
Publication date: 2013-04-24
Anticipated expiration: 2029-02-19
Also published as: CN102015710A; JP5349500B2; AR070455A1; WO2009104147A3; ES2411930T3; AU2009215327A1; MX2010008922A; EP2257551B1; CA2713182A1; KR101590202B1; KR20100124273A; WO2009104147A2; JP2011512398A; RU2010138648A; TW200940551A; CA2713182C; BRPI0907892A2; US8349828B2; US20100331318A1; EP2257551A2

Abstract

本发明涉及式I(I)的抗菌化合物：其中n为0或1；R¹表示H或F；U表示CH₂，或若n为1，则表示O或NH；″-----″为键或不存在；当″-----″为键时，V表示CH或N，或当″-----″不存在时，表示CH₂或NH；W表示CH或N；A表示-(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-，其中p为1且q为1或2，或若U表示CH₂且n为1，则p亦可为0且q则为2；G表示下列基团中的一个(II)(III)：其中Z表示N或CH，且Q表示O或S；且Z⁰、Z¹及Z²各自表示CH，或Z⁰及Z¹各自表示CH且Z²表示N，或Z⁰表示CH，Z¹表示N且Z²表示CH或N，或Z⁰表示N且Z¹及Z²各自表示CH；且涉及该种化合物的盐。

Description

氮杂三环抗菌化合物

技术领域

本发明涉及新颖氮杂三环抗菌化合物、含有其的医药抗菌组合物及该类化合物用于制造用以治疗感染(例如细菌感染)的药剂的用途。该类化合物为适用的抗微生物剂，其可有效对抗各种人类及兽类病原体，尤其包括革兰氏阳性及革兰氏阴性好氧细菌及厌氧细菌及分枝杆菌。

背景技术

抗生素的密集使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性机制。现代医学及社会经济学行为因产生病原微生物的缓慢生长境况(例如在人造关节中)且因支持长期宿主储集(例如在免疫功能不全患者中)而使抗性发展的问题加剧。

在医院环境中，渐增数量的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)变得具有多重耐药性且因此难以(甚至不可能)处理：

-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮具抗性且目前甚至对万古霉素(vancomycin)具抗性；

-肺炎链球菌变得对盘尼西林(penicillin)或喹诺酮抗生素具有抗性且甚至对新大环内酯具抗性；

-肠球菌(Enteroccocci)具喹诺酮及万古霉素抗性且β-内酰胺抗生素对该类菌株无效；

-肠内菌科(Enterobacteriacea)具头孢菌素(cephalosporin)及喹喏酮抗性；

-绿脓杆菌(P.aeruginosa)具β-内酰胺及喹喏酮抗性。

此外，多重耐药性革兰氏阴性菌株(诸如肠内菌科及绿脓杆菌)的发生率正不断增加且已在以当前所使用的抗生素治疗期间所选择的新出现的生物体(如不动杆菌属(Acinetobacter spp.))正成为医院环境中的一个现实问题。因此，对可克服多重耐药性革兰氏阴性杆菌(诸如鲍氏不动杆菌(A.baumannii)、产生ESBL的大肠杆菌(E.coli)及克雷伯氏杆菌属(Klebsiella species)及绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa))的新型抗菌剂存在较高医学需要(ClinicalInfectious Diseases(2006)，42，657-668)。

此外，正逐渐认识到引起持续感染的微生物为如胃溃疡或心脏病的严重慢性疾病的病原体或辅因子。

氮杂三环抗菌化合物已描述于WO 2007/071936及WO 2007/122258(披露3-侧氧基-1，2-二氢-3H-2a，6-二氮杂-乙烯合萘-1-甲基衍生物)、WO 2007/081597(披露4-侧氧基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-甲基衍生物)、WO 2007/115947(披露3-侧氧基-5，6-二氢-3H-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-6-甲基衍生物)及WO2008/003690(特别披露1-(7-侧氧基-5，6，9a，9b-四氢-4H，7H-1，6a-二氮杂-丙烯合萘-5-基)-哌啶-4-基及1-(5-侧氧基-2，3，7a，10b-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-基)-哌啶-4-基衍生物)中。此外，WO 2008/116815、WO2008/125594、WO 2008/120003、WO 2008/128953、WO2008/128962及WO 2009/000745披露其它氮杂三环抗菌化合物。

发明内容

申请人现已发现对应于下文所述的式I的氮杂三环抗菌化合物的新家族。

下文呈现本发明的各种实施方式。

i)本发明首先涉及式I化合物：

其中：

n为0或1；

R¹表示H或F；

U表示CH₂，或若n为1，则表示O或NH；

″-----″为键或不存在；

当″-----″为键时，V表示CH或N，或当″-----″不存在时，V表示CH₂或NH(且特别地，当″-----″为键时，表示CH或当″-----″不存在时表示CH₂)；

W表示CH或N；

A为-(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-，其中p为1且q为1或2，或若U表示C H₂且n为1，则p亦可为0且q则为2；

G表示以下所示的基团G¹及G²中的一个，

其中：

Z表示N或C H且Q表示O或S；且

Z 0、Z¹及Z²各自表示CH，或Z⁰及Z¹各自表示CH且Z²表示N，或Z⁰表示CH，Z¹表示N且Z²表示C H或N，或Z⁰表示N且Z¹及Z²各自表示C H；

且涉及式I化合物的盐(尤其其医药学上可接受的盐)。

式I化合物可含有一或多个立体中心或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。因此，式I化合物可以立体异构体或非对映异构体的混合物形式或优选以纯立体异构体形式存在。可以本领域技术人员已知的方式来分离立体异构体或非对映异构体的混合物。

以下段落提供关于本发明的化合物的各种化学部分的定义，且除非另外明确阐明的定义提供更广或更窄的定义，否则以下段落内容意欲一致地应用于整个说明书及申请专利范围中。

单独或组合使用的术语″烷基″指含有一至四个碳原子的饱和直链或支链烷基。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。术语″(C₁-C_x)烷基″(x为整数)指含有1至x个碳原子的直链或支链烷基。

单独或组合使用的术语″烷氧基″指含有一至四个碳原子的饱和直链或支链烷氧基。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。术语″(C₁-C_x)烷氧基″指含有1至x个碳原子的直链或支链烷氧基。

术语″卤素″指氟、氯、溴或碘，优选指氟或氯。

在本文中，以波形线中断的键展示所绘基团与分子其余部分的连接点。举例而言，以下所绘基团

为3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基。

术语″医药学上可接受的盐″指无毒、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

此外，二价基团A的群始终如下所示：左边所示的部分(即基团-(CH₂)_p-)连接至式I、I_P1、I_CE或I_CEP1的三环基且右边所示的部分(即基团-(CH₂)_q-)连接至式I、I_P1、I_CE或I_CEP1的基团G。

此外，本文中所使用的术语″室温″指25℃的温度。

除非关于温度使用，否则在本申请中置于数值″X″前的术语″约″指自X减去X的10％扩展至X加上X的10％的区间，且优选指自X减去X的5％扩展至X加上X的5％的区间。在温度的特定情况下，在本申请中置于温度″Y″的前的术语″约″指自温度Y减去10℃扩展至Y加上10℃的区间，且优选指自Y减去5℃扩展至Y加上5℃的区间。

ii)因此，本发明尤其涉及如实施方式i)所定义且亦为式I_P1化合物的式I化合物：

I_P1，

其中：

n为0或1；

R¹表示H或F；

U表示CH₂，或若n为1，则表示O；

W表示CH或N；

A为-(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-，其中p为1且q为1或2，或若U表示CH₂且n为1，则p亦可为0且q则为2；

G表示以下所示的基团G¹及G^2′中的一个，

其中Z、Z¹及Z²各自独立地表示N或C H且Q表示O或S；且涉及式I_P1化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。

iii)特别的，本发明涉及如实施方式i)所定义且亦为式I_CEP2化合物的式I化合物：

I_CEP2，

其中：

n为0或1；

R¹表示H或F；

U表示CH₂，或若n为1，则表示O；

″-----″为键或不存在；

当″-----″为键时V表示C H，或当″-----″不存在时，表示CH₂；

W表示CH或N；

G表示以下所示的基团G¹′及G²″中的一个，

G¹′ G²″

其中Q表示O或S；

且涉及式I_CEP2化合物的盐(尤其其医药学上可接受的盐)。

iv)此外，本发明尤其涉及如实施方式ii)所定义且亦为式I_CEP1化合物的式I_P1化合物：

I_CEP1，

其中：

n为0或1；

R¹表示H或F；

U表示CH₂或若n为1，则表示O；

W表示CH或N；

G表示以下所示的基团G¹′及G²″中的一个，

其中Q表示O或S；

且涉及式I_CE化合物的盐(尤其其医药学上可接受的盐)。

v)根据本发明的一主要实施方式，如以上实施方式i)至iv)中任一项所定义的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：W表示CH。

vi)根据本发明的另一主要实施方式，如以上实施方式i)至iv)中任一项所定义的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：W表示N。

vii)根据本发明的一特定变型，如以上实施方式i)至vi)中任一项所定义的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：R¹表示H。

viii)根据本发明的另一特定变型，如以上实施方式i)至vi)中任一项所定义的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：R¹表示F。

ix)本发明的另一特定实施方式涉及如以上实施方式i)至viii)中任一项所定义的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)，其中U表示O。

x)本发明的另一特定实施方式涉及如以上实施方式i)或iii)中任一项所定义且可选地具有实施方式v)至v iii)中任一项的额外技术特征的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)，其中U表示NH。

xi)本发明的另一特定实施方式涉及如以上实施方式i)至viii)中任一项所定义的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)，其中U表示CH₂。

xii)根据本发明的另一特定变型，如以上实施方式i)至xi)中任一项所定义的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：A表示-CH₂-NH-CH₂-或-CH₂-NH-(CH₂)₂-。

xiii)根据以上特定变型xii)的第一亚变型，式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：A表示-CH₂-NH-CH₂-。

xiv)根据以上特定变型xii)的仲亚变型，式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：A表示-CH₂-NH-(CH₂)₂-。

xv)根据本发明的另一特定变型，如以上实施方式i)至viii)或xi)中任一项所定义的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：A表示-NH-CH₂-CH₂-。

xvi)根据本发明的另一主要实施方式，如以上实施方式i)至xv)中任一项所定义的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：G表示基团G¹或在关于实施方式iii)或iv)的实施方式中，表示基团G¹′。

xvii)优选地，根据主要实施方式xvi)的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：Z(若存在时)表示C H且Q表示O或S(尤其为S)。

xviii)根据本发明的另一主要实施方式，如以上实施方式i)至xv)中任一项所定义的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：G表示基团G²，或在关于实施方式ii)的实施方式中，G表示基团G²，或在关于实施方式iii)或iv)的实施方式中，G表示基团G²″。

xix)优选地，根据主要实施方式xviii)的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：Z¹及Z²各自表示CH(且尤其为Z¹及Z²各自表示CH且Z⁰(若存在时)亦表示CH)。

xx)根据本发明的另一主要实施方式，如以上实施方式i)至viii)、xi)至xiv)及xvi)至xix)中任一项所定义的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：n为0。

xxi)根据本发明的另一主要实施方式，如以上实施方式i)至xix)中任一项所定义的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：n为1。

xxii)另一特定实施方式涉及如以上实施方式i)或iii)所定义且可选地具有实施方式v)至xxi)中任一项的额外技术特征的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)，其中V表示CH或N(且优选为CH)，且″-----″为键。

xxiii)另一特定实施方式涉及如以上实施方式i)或iii)所定义且可选地具有实施方式v)至xxi)中任一项的额外技术特征的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)，其中V表示CH₂或NH(且优选为CH₂)，且″-----″不存在。

xxiv)根据本发明的另一主要实施方式，如以上实施方式i)至xxiii)中任一项所定义的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：噁唑啶-2-酮环的位置5处的立体中心为(R)构型。

xxv)根据本发明的另一主要实施方式，如以上实施方式i)至xxiii)中任一项所定义的式I化合物或其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)将为如下情形：噁唑啶-2-酮环的位置5处的立体中心为(S)构型。

xxvi)特别优选为如实施方式i)所定义且如下的式I化合物：

-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮；

-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮；

-8-氟-6-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

-8-氟-6-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

-6-({[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-8-氟-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

-(R)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-8-氟-6-{2-[2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

-(R)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-2-({2-[2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮；

-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮；

-3-氟-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-4H-1，6a-二氮杂-丙烯合萘-7-酮；

-3-氟-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-4H-1，6a-二氮杂-丙烯合萘-7-酮；

-3-氟-5-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-5-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮；

-(S)-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮；

-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮；

以及其盐(尤其其医药学上可接受的盐)，其中头24种化合物及其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)构成一特定实施方式且头12种化合物及其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)构成另一特定实施方式。

xxvii)此外，如实施方式i)所定义且如下的式I化合物为特别优选的：

-2-(R)-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮；

-2-(S)-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮；

-2-(R)-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮；

-2-(S)-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮；

-(6R)-8-氟-6-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

-(6S)-8-氟-6-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

-(6R)-8-氟-6-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

-(6S)-8-氟-6-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

-(6R)-6-({[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-8-氟-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

-(6S)-6-({[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-8-氟-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

-(6R)-8-氟-6-{2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

-(6R)-8-氟-6-{2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

-(6S)-8-氟-6-{2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

-(6S)-8-氟-6-{2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

-(S)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮；

-(S)-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮；

-(R)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮；

-(S)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮；

-(R)-3-氟-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-4H-1，6a-二氮杂-丙烯合萘-7-酮；

-(S)-3-氟-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-4H-1，6a-二氮杂-丙烯合萘-7-酮；

-(R)-3-氟-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-4H-1，6a-二氮杂-丙烯合萘-7-酮；

-(S)-3-氟-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-4H-1，6a-二氮杂-丙烯合萘-7-酮；

-(R)-3-氟-5-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-5-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-5-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-5-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮；

-(S)-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮；

以及其盐(尤其其医药学上可接受的盐)，其中前43种化合物及其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)构成一特定实施方式且前24种化合物及其盐(其中医药学上可接受的盐为优选)构成另一特定实施方式。

根据本发明(即根据实施方式i)至xxvii)中任一项)的式I化合物适用作人类及兽类医学中的化学治疗活性化合物，且适用作用于保存无机及有机材料、尤其各种有机材料(例如聚合物、润滑剂、油漆、纤维、皮革、纸张及木材)的物质。

本发明的式I化合物尤其针对细菌及类细菌生物体具有活性。因此，其特别适合于在人类及兽类医学中用于预防及化学治疗由该类病原体引起的局部及全身性感染以及与细菌感染相关的病症，该种病症包含与肺炎链球菌、流行性感冒杆菌(Haemophilus influenzae)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血性葡萄球菌(S.heamolyticus)或消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)感染相关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎；与酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、C及G群链球菌、白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)或溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染相关的咽炎、风湿热及丝球体肾炎；与人肺炎霉浆菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性退伍军人杆菌(Legionellapneumophila)、肺炎链球菌、流行性感冒杆菌或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)感染相关的呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、坚韧肠球菌(E.durans)(包括对诸如(但不限于)β-内酰胺、万古霉素、胺基糖苷、喹诺酮、氯霉素、四环素及大环内酯的已知抗菌剂具有抗性的菌株)引起的包括心内膜炎及骨髓炎的血液及组织感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F群链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌(viridans streptococci)、极小棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌属(Clostridium spp.)或翰斯勒巴东氏菌(Bartonella henselae)感染相关的无并发症的皮肤与软组织感染及脓肿以及产褥热；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属或肠球菌属感染相关的无并发症的急性尿道感染；尿道炎及子宫颈炎；与沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、解脲支原体(Ureaplasma urealyticum)或淋病双球菌(Neiserriagonorrhoeae)感染相关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒及毒性休克症候群)或A、B及C群链球菌感染相关的毒素疾病；与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染相关的溃疡；与回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)感染相关的全身性发热症候群；与伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染相关的莱姆病(Lyme disease)；与沙眼衣原体、淋病双球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流行性感冒杆菌或李氏菌属(Listeria spp.)感染相关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎；与鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染相关的散播性鸟分枝杆菌复合体(MAC)疾病；由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻疯分枝杆菌(M.leprae)、副结核杆菌(M.paratuberculosis)、肯沙士分枝杆菌(M.kansasii)或龟分枝杆菌(M.chelonei)引起的感染；与空肠曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染相关的胃肠炎；与隐胞子虫属(Cryptosporidium spp.)感染相关的肠内原虫感染；与草绿色链球菌感染相关的齿源性感染；与百日咳博德氏杆菌(Bordetella pertussis)感染相关的持续性咳嗽；与产气荚膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属(Bacteroidesspp.)感染相关的气性坏疽；及与幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染相关的动脉粥样硬化或心血管疾病。

本发明的式I化合物另外适用于制备用以治疗由诸如大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)及其它肠内菌科、不动杆菌属(包括鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii))、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenothrophomonas maltophilia)、脑膜炎双球菌(Neisseriameningitidis)、仙人掌杆菌(Bacillus cereus)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)及拟杆菌属(bacteroide spp.)的细菌介导的感染的药剂。此外，本发明的式I化合物适用于制备用以治疗由困难肠梭菌(Clostridium difficile)所介导的感染的药剂。

本发明的式I化合物另外适用于治疗由三日疟原虫(Plasmodium malaria)、噁性疟原虫(Plasmodium falciparum)、弓形虫(Toxoplasma gondii)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystiscarinii)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)及利什曼原虫属(Leishmania spp)引起的原虫感染。

对病原体所呈现的列举应仅作为实例来解释而决不带有任何限制性。

本发明的式I化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药剂且适用于预防或治疗细菌感染。

因此，本发明的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药剂且适用于预防或治疗选自以下的群的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤与软组织感染(有并发症或无并发症)、肺炎(包括医院获得性肺炎)、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染、胃肠道感染、困难肠梭菌感染、尿道感染、性传播感染、异物感染、骨髓炎、莱姆病、局部感染、眼部感染、结核病及热带病(例如疟疾)，且特别适用于预防或治疗选自以下的群的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤与软组织感染(有并发症或无并发症)、肺炎(包括医院获得性肺炎)及菌血症。

除人类以外，亦可使用式I化合物(或其医药学上可接受的盐)来治疗如猪、反刍动物、马、狗、猫及家禽的其它物种的细菌感染。

本发明亦涉及药理学上可接受的盐且涉及式I化合物的组合物及调配物。

应将对式I化合物的任何提及的处理解为亦指该种化合物的盐(且尤其是其医药学上可接受的盐)(在适当且有利时)。

本发明的药物组合物含有至少一种式I化合物(或其医药学上可接受的盐)作为活性剂且可选地含有载剂及/或稀释剂及/或佐剂，且亦可含有额外已知的抗生素。

式I化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如呈用于肠内或肠胃外施用的药物组合物形式。

药物组合物的制备可以为任何本领域技术人员所熟悉的方式(参见例如Remington，The Science and Practice ofPharmacy，第21版(2005)，第5部分，″PharmaceuticalManufacturing″[Lippincott Williams & Wilkins出版])，通过将所述式I化合物或其医药学上可接受的盐可选地组合其它治疗上有价值的物质以及合适、无毒、惰性、治疗上兼容的固体或液体载剂材料及(若需要时)常见医药佐剂制成盖伦施用形式来实现。

本发明的另一方面涉及一种用于预防或治疗患者的细菌感染的方法，其包含向该患者施用医药活性量的式I化合物或其医药学上可接受的盐。特别的，其涉及如下情形的方法，其中细菌感染选自由呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤与软组织感染(有并发症或无并发症)、肺炎(包括医院获得性肺炎)、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染、胃肠道感染、困难肠梭菌感染、尿道感染、性传播感染、异物感染、骨髓炎、莱姆病、局部感染、眼部感染、结核病及热带病(例如疟疾)组成的群，且特别为其中细菌感染选自由呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤与软组织感染(有并发症或无并发症)、肺炎(包括医院获得性肺炎)及菌血症组成的群。

此外，对式I化合物(无论对该种化合物自身或其盐、含有该种化合物或其盐的组合物、该种化合物或其盐的用途等)所指示的任何优先选择在加以必要的修正下适用于式I_CE的化合物。

此外，式I化合物亦可用于清洁的目的，例如用于自外科仪器移除病原性微生物及细菌或使一房间或一区域无菌。对于该种目的而言，式I化合物可含于溶液或喷雾调配物中。

具体实施方式

式I化合物可根据本发明使用下文所述的程序来制造。

式I化合物的制备

缩写

在整个说明书及实例中使用以下缩写。

Ac 乙酰基

AcOH 乙酸

app. 表观

aq. 水性

AD-mixα (DHQ)₂PHAL、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃及K₂OsO₄.2H₂O

AD-mixβ(DHQD)₂PHAL、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃及K₂OsO₄.2H₂O

Alloc 烯丙氧基羰基

Boc 叔丁氧基羰基

Bn 苄基

Br 宽峰

Cbz 苄氧基羰基

CC 硅胶柱层析

CDI1，1′-羰基二咪唑

DABCO 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

DBU 1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯

DCC 二环己基碳化二亚胺

DCM 二氯甲烷

DCE 1，2-二氯乙烷

DEAD 偶氮二羧酸二乙酯

(DHQ)₂PHAL 1，4-双(二氢奎宁)酞嗪

(DHQD)₂PHAL 1，4-双(二氢奎尼丁)酞嗪

DIAD 偶氮二羧酸二异丁酯

DIBAH 氢化二异丁基铝

DIPA N，N-二异丙胺

DIPEA N，N-二异丙基乙胺

DMA N，N-二甲基乙酰胺

DMAP 4-二甲氨基吡啶

1，2-DME 1，2-二甲氧基乙烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

DPEphos 双(2-二苯基膦基苯基)醚

DPPA 二苯基磷酰基迭氮化物

dppf 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁

EA 乙酸乙酯

EDCI 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐

eq.当量

ESI 电子喷雾电离

Et 乙基

Fmoc 9-茀基甲氧基羰基

HATU 六氟磷酸(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-

Hept 庚烷

Hex 己烷

HOBT 羟基苯并三唑

KHMDS 双(三甲基硅烷)胺基钾

LDA 二异丙基酰胺锂

LiHMDS 双(三甲基硅烷)胺基锂

Me 甲基

MeCN 乙腈

min 分钟

Ms 甲烷磺酰基

nBu 正丁基

NMO N-甲基吗啉-N-氧化物

NMP N-甲基吡咯啶酮

Pd/C 披钯炭

Ph 苯基

PPh₃ 三苯基膦

PPh₃O 氧化三苯基膦

PTT 三溴化苯基三甲基铵

Pyr 吡啶

quant.定量

rac 外消旋

rt 室温

sat.饱和

TBAF 氟化四丁基铵

TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基

TBDMSOTf 叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸盐

TBDPS 叔丁基二苯基硅烷基

TBME 叔丁基甲基醚

tBu 叔丁基

TEA 三乙胺

TEMPO 2，2，4，4-四甲基哌啶-1-烃氧基

Tf 三氟甲烷磺酰基(triflyl)

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TMS 三甲基硅烷基

Ts 对甲苯磺酰基

wt％重量百分比

通用合成法

通用合成法1：胺的烷基化

在0℃与+80℃之间，在诸如THF的溶剂中，在无机碱(诸如K₂CO₃)或有机碱(诸如TEA)存在下，使氨或适当胺衍生物与具有侧基L²、L³或L⁴的适当衍生物(其中L²、L³或L⁴表示OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I)或与烯丙基或高烯丙基卤化物反应。其它详情可见于Comprehensive OrganicTransformations.A guide to Functional Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，(1999).SectionAmines第779页中。

通用合成法2：醇的活化

在-10℃与rt之间，在诸如DCM、THF或Pyr的无水非质子性溶剂中在有机碱(诸如TEA、DIPEA或Pyr)存在下，使醇与MsCl、TfCl或TsCl反应。或者，亦可使醇与Ms₂O或Tf₂O反应。可通过在诸如丙酮的溶剂中使经活化的醇与NaI或NaBr反应来使经活化的中间物进一步转化为其相应碘基或溴基衍生物。

通用合成法3：二羟基化

二醇通过在水性溶剂(诸如丙酮-水或DCM-水混合物)中，在诸如NMO的共氧化剂存在下，使用催化量的四氧化锇使相应乙烯系衍生物二羟基化而获得(参见Cha，J.K.Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。如Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述，手性顺式二醇通过在水/2-甲基-2丙醇混合物中在甲烷磺酰胺存在下使用AD-mixα或AD-mixβ而获得。诱导的意义依赖于AD混合物中所含的手性配位基(AD-mixα中以二氢奎宁为主的配位基或AD-mixβ中以二氢奎尼丁为主的配位基)。

通用合成法4：酯还原

在-20℃与40℃之间，在诸如THF的溶剂中，以硼或氢化铝还原剂(诸如LiBH₄或LiAlH₄)来还原酯。或者，在-10℃与50℃之间，在水中或在水与极性质子性或非质子性有机溶剂(诸如THF或MeOH)的混合物中，使用碱金属氢氧化物(诸如NaOH、KOH或LiOH)将酯官能团水解为其相应酸。在-10℃与40℃之间，在诸如THF的溶剂中，使用诸如BH₃.THF络合物的硼烷衍生物将所得羧酸进一步还原为相应醇。

通用合成法5：将醇/醛氧化为酸

可通过如Comprehensive Organic Transformations.Aguide to Functionnal Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.Section nitriles，carboxylic acids and derivatives第1646-1648页中所述的各种方法将醇直接氧化为其相应酸。其中频繁使用在TEMPO存在下的[双(乙酰氧基)碘基]苯、琼斯试剂(Jones reagent)(CrO₃/H₂SO₄)、在RuCl₃或KMnO₄存在下的NaIO₄。可通过如Comprehensive Organic Transformations.A guide toFunctionnal Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.Section nitriles，carboxylic acidsand derivatives，第1653-1655页中所述的各种方法，将醛氧化为其相应酸。其中，频繁使用于丙酮-水混合物中的KMnO₄(参见Synthesis(1987)，85)或在2-甲基-2-丁烯存在下于2-甲基-2-丙醇中的亚氯酸钠(参见Tetrahedron(1981)，37，2091-2096)。

通用合成法6：光延反应(Mitsunobu reaction)

如O.Mitsunobu在Synthesis(1981)，1中所论述，在-20℃与60℃之间，在诸如THF、DMF、DCM或1，2-DME的溶剂中，在PPh₃及DEAD或DIAD存在下，使醇与不同亲核试剂(诸如苯酚、邻苯二甲酰亚胺或迭氮酸(在酸性介质中由NaN₃产生))反应。

通用合成法7：羟基保护基的移除

在0℃与+40℃之间，于THF中使用诸如TBAF的氟阴离子源，或在0℃与+40℃之间于MeCN中使用HF，或使用酸性条件(诸如THF/MeOH中的AcOH或MeOH中的HCl)来移除硅烷基醚基团。移除TBDMS及TBDPS基团的其它方法分别于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in OrganicSynthesis，第3版(1999)，133-139及142-143(出版者：JohnWiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中给出。移除醇保护基的其它通用方法描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，23-147(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。在烷基羧基保护基的特例中，游离醇可通过诸如K₂CO₃的无机碱在诸如MeOH的溶剂中的作用来获得。

通用合成法8：还原胺化

可能在诸如MgSO₄或分子筛的干燥剂存在下，将胺(1mmol)及醛或酮(1mmol)于DCE/MeOH 1∶1(10mL)中的溶液在rt下搅拌过夜。添加NaBH₄(2-5eq.)且使反应进行一小时。或者，以NaBH(OAc)₃(2eq.)处理胺(1mmol)及醛或酮(1mmol)于DCE/MeOH 1∶1(10mL)中的溶液。

通用合成法9：胺基保护基的移除

通过经由贵金属催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)₂/C)发生氢解使胺基甲酸苄基酯去保护。在酸性条件下(诸如于有机溶剂(诸如MeOH或二噁烷)中的HCl，或纯TFA或稀释于诸如DCM的溶剂中的TFA)移除Boc基团。移除胺保护基的其它通用方法已描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，ProtectingGroups in Organic Synthesis，第3版(1999)，494-653(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。

通用合成法10：醇的保护

以硅烷基醚(通常为TBDMS或TBDPS醚)形式来保护醇。在+10℃与+40℃之间，在诸如DC M或DMF的溶剂中，在诸如咪唑或TEA的碱存在下，使醇与所需硅烷基氯化物试剂(TBDMSCl或TBDPSCl)反应。引入其它醇保护基的其它策略已描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，第3版(1999)，23-147(出版者：John Wileyand Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。

通用合成法11：醛的形成

可经由分别在斯文(Swern)(参见D.Swern等人，J.Org.Chem.(1978)，43，2480-2482)或戴斯-马丁(Dess Martin)(参见D.B.Dess及J.C.Martin，J.Org.Chem.(1983)，48，4155)条件下氧化使醇转化为其相应醛。其它方法描述于Comprehensive Organic Transformations.A guide toFunctionnal Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.Section aldehydes and ketones，第1235-1236页及第1238-1246页中。

通用合成法12：胺保护

胺通常以诸如Alloc、Cbz、Boc或Fmoc的胺基甲酸酯形式来保护。其通过在诸如NaOH、TEA、DMAP或咪唑的碱存在下使胺与氯甲酸烯丙酯或氯甲酸苄基酯、二碳酸二叔丁基酯或FmocCl反应来获得。亦可通过在诸如Na₂CO₃或TEA的碱存在下，与苄基溴化物或氯化物反应而将其以N-苄基衍生物形式保护。或者，N-苄基衍生物可经由在诸如MeOH、DCE或THF的溶剂中在苯甲醛及氢硼化物试剂(诸如NaBH₄、NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃)存在下发生还原胺化而获得。引入其它胺保护基的其它策略已描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，494-653(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。

通用合成法13：噁唑烷酮形成

使1，2-氨基醇衍生物与光气、双光气或三光气反应。此反应优选在诸如TEA或吡啶的有机碱存在下且在-30℃与+40℃之间的温度下，在诸如DC M或THF的无水非质子性溶剂中进行。或者，在诸如TEA或吡啶的有机碱存在下且在-30℃与+80℃之间的温度下，于诸如DCM或THF的无水非质子性溶剂中使1，2-氨基醇衍生物与CDI或N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸盐反应。

通用制备法

式I化合物的制备

式I化合物可通过下文给出的方法、通过实例中给出的方法或通过类似方法来制造。尽管最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但该种条件可由本领域技术人员通过常规最佳化程序来确定。

下文部分a)至h)描述用于制备式I化合物的通用方法。若非另外指出，则通用基团或整数R¹、U、V、W、A、n、p、q、G、G¹、G²、Z、Z⁰、Z¹、Z²及Q如对于式I所定义。贯穿下文重复使用的通用合成法于以上称为″通用合成法″的部分中被提及且描述。

a)式I化合物可根据本发明，通过以下程序来制备：使式II化合物

(其中U为CH₂、O或NPG⁰，PG⁰为胺基官能团的保护基(诸如Boc或Cbz))与式III的碳酸衍生物

(其中L⁰及L⁰⁰皆表示氯基、OCCl₃、咪唑基或琥珀酰亚胺基氧基，或L⁰表示氯基且L⁰⁰表示OCCl₃)反应，随后(若需要时)根据通用合成法9移除保护基PG⁰。

b)式I化合物亦可通过以下程序来获得：使式IV化合物

(其中U为CH₂、O或NPG⁰，PG⁰为胺基官能团的保护基(诸如Boc或Cbz))与式V化合物的阴离子

(其中R表示烷基或苄基，该种阴离子用诸如KHMDS或叔丁基锂的碱来产生)反应，随后(若需要时)根据通用合成法9移除保护基PG⁰。

c)式I化合物另外可通过以下程序来获得：使式VI化合物

(其中U为CH₂、O或NPG⁰，PG⁰为胺基官能团的保护基(诸如Boc或Cbz)，且L¹表示卤素(诸如氯或溴)或基团OSO₂R^a(其中R^a为烷基、甲苯基或三氟甲基))与式VII化合物

VII

(其中q为整数1或2)反应，随后(若需要时)根据通用合成法9移除保护基PG⁰。

d)此外，式I化合物可通过以下程序来获得：使式VIII化合物

(其中U为CH₂、O或NPG⁰，PG⁰为胺基官能团的保护基(诸如Boc或Cbz))与式IX化合物

(其中L²表示卤素(诸如碘或溴)或基团OSO₂R^a(其中R^a为烷基、甲苯基或三氟甲基)且q为整数1或2)反应，随后(若需要时)根据通用合成法9移除保护基PG⁰。

e)此外，式I化合物(其中V表示CH或N且″-----″为键)可通过在80℃与120℃之间，在诸如甲苯的溶剂中使式X化合物闭环来获得：

其中L³表示卤素(诸如碘或溴)或基团OSO₂R^a(其中R^a为烷基、甲苯基或三氟甲基)，U为CH₂、O或NPG⁰，PG⁰为胺基官能团的保护基(诸如Boc或Cbz)，n为整数0或1(其限制条件为当U表示O或NPG⁰时，n为1)，且A中的胺基为游离的或经保护基PG(诸如Boc或Cbz)保护。反应最佳在A中的胺基根据通用合成法12被保护的情况下进行。胺基保护基可在环化后根据通用合成法9来移除。

f)式I化合物(其中U为CH₂、O或NH)另外可通过以下程序来获得：使式XI化合物

XI

(其中U为CH₂、O或NPG⁰，PG⁰为胺基官能团的保护基(诸如Boc或Cbz))与式XII化合物

L⁴-G

XII

(其中L⁴表示OTf或卤素，诸如氯、溴或碘)反应。此反应可在对于2-噁唑烷酮或酰胺的金属催化N-芳基化所述的条件下，特别的在Cs₂CO₃存在下，使用CuI及1，1，1-参(羟甲基)乙烷(Org.Lett.(2006)，8，5609-5612)或在K₃PO₄存在下使用Pd(OAc)₂及DPEphos来进行，且随后(若需要时)根据通用合成方法9移除保护基PG⁰。

g)式I化合物(其中A为CH₂NH(CH₂)_q)亦可通过以下程序来获得：在还原胺化条件(参见通用合成法8)下使式XIII化合物

(其中U为CH₂、O或NPG⁰，PG⁰为Boc)与如上所述的式VII的胺(其中q为1或2)反应，随后(若需要时)根据通用合成法9移除保护PG⁰。

h)此外，式I化合物(其中V表示CH₂或NH且″-----″不存在)可通过经由贵金属催化剂(诸如Pd/C)使相应式I化合物(其中V表示CH或N且″-----″为键)氢化而获得。

如此所获的式I化合物(若需要时)可转化为其盐且特别地，可转化为其医药学上可接受的盐。

此外，每当式I化合物以对映异构体混合物形式获得时，该种对映异构体均可使用本领域技术人员已知的方法来分离：例如通过形成非对映异构体盐且进行分离或通过于手性固定相(诸如Regis Whelk-Ol(R，R)(10μm)柱、DaicelChiralCel OD-H(5-10μm)柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱)上进行HPLC来达成。典型手性HPLC条件为洗脱剂A(EtOH，在诸如三乙胺、二乙胺的胺存在或不存在的情况下)与洗脱剂B(己烷)的等度混合物(isocraticmixture)，在0.8至150mL/min的流动速率下。每当式I化合物以非对映异构体混合物形式获得时，该种非对映异构体均可使用本领域技术人员已知的方法(例如硅胶层析、HPLC或其相应盐的结晶)来分离。

式II及式IV化合物的制备

式II及式IV化合物可如下文路线图1所概述来获得。

路线图1

在路线图1中，Y表示卤素(诸如碘或溴)或基团OSO₂R^a，其中R^a为烷基、三氟甲基或甲苯基，且PG表示胺基保护基，诸如Cbz或Boc。

式I-1化合物可根据通用合成法1以式I-2的衍生物(其中Y表示卤素或基团OSO₂R^a，其中R^a为烷基，三氟甲基或甲苯基)烷基化。或者，可根据通用合成法2使式I-5的醇活化且根据通用合成法1与式I-6的胺反应。在其它变型中，可使式XIII化合物与式I-6的胺在还原胺化条件(通用合成法8)下反应，提供式I-3化合物(其中p表示1)。接着可在根据通用合成法12预先保护胺基且根据通用合成法3或如TetrahedronLett.(1976)，23，1973-76中所述使用OsO₄/NMO发生顺二羟基化反应后，将式I-3的不饱和衍生物转化为相应的式I-4二醇。可在甲磺酰化或甲苯磺酰化、在碱性条件(诸如K₂CO₃或MeONa)下环闭合及根据通用合成法9移除胺基保护基后获得式IV的环氧化物。若需要手性环氧化物，则其可通过如Jacobsen等人于J.Am.Chem.Soc.(2002)，124，1307-1315及Science(1997)，277，936-938中所述对环氧化物的外消旋混合物进行以手性(salen)-Co(III)络合物(例如[(R，R)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚柳基)-1，2-环己烷二胺根合(2-)]钴(III))催化的水解动力学解析(HKR)来获得。或者，手性环氧化物亦可如Acc.Chem.Res.(2004)，37，488-496中所述经由史氏手性环氧化(Shi chiral epoxidation)使用手性酮或经由手性二羟基化(参见通用合成法3)而由式I-3的乙烯系衍生物获得。可使式IV的环氧化物进一步与式G-NH₂的胺反应，提供式II化合物。

式V化合物的制备

式V的胺基甲酸酯可根据通用合成法12而由相应式G-NH₂的胺制备。

式VI及式VIII化合物的制备

式VI及式VIII化合物(其中U表示CH₂，n为1且p为1)可如下文路线图2中所概述来获得。

路线图2

在路线图2中，L¹表示卤素(诸如碘或溴)或基团OSO₂R^a(其中R^a为烷基、甲苯基或三氟甲基)且PG¹为胺基官能团的保护基(诸如Boc或Cbz)。

可使式II-1的溴甲基衍生物与丙二酸二乙酯在诸如NaH的碱存在下反应。可根据通用合成法4使用氢化物试剂将所得式II-2的二酯还原为其相应二醇。接着可使所得二醇相继与原乙酸三甲酯在痕量TsOH存在下反应且随后与水性AcOH反应，提供式II-3的醇。可根据通用合成法2将该类醇转化为其相应甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或卤化物衍生物，随后通过在回流甲苯中加热而使环闭合且最后以K₂CO₃于醇中加以处理以将中间物乙酸酯转化为式II-4的醇。可根据通用合成法2将式II-4的醇转化为其相应甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯衍生物(VI；L^1＝OSO₂R^a)或转化为其相应卤素衍生物(VI；L¹＝卤素)，随后与NaN₃反应且与PPh₃/水反应，提供式VIII的胺(p＝1)。式VIII化合物亦可通过使式II-1的溴甲基衍生物与式II-5的β-氨基酯在诸如LiHMDS的强碱存在下反应而获得。可根据通用合成法4使用氢化物试剂将所得式II-6的酯还原为相应醇，根据通用合成法2加以活化且以热的方式使环闭合。接着可根据通用合成法9移除三环中间化合物上的胺基保护基，提供式VIII化合物。式II-4、式VI、式VIII及式II-6化合物(其中″-----″不存在)可通过使相应化合物(其中″-----″为键)氢化而获得。

式VIII化合物(其中U表示CH₂，n为1且p为0)可如下文路线图3中所概述来获得。

路线图3

可根据通用合成法5将式II-4的醇氧化(路线图3)为其相应羧酸。可使所得式III-1的酸在与DPPA反应且在水存在下加热中间物迭氮羰基衍生物后转化为式VIII的胺基衍生物。

式VI及式VIII化合物(其中U表示O且p为1)可如下文路线图4所概述来获得。

路线图4

在路线图4中，R^t表示烷基或苄基，PG²表示羟基保护基，诸如TBDMS或TBDPS，且L¹及L⁴各自独立地表示卤素(诸如碘或溴)或基团OSO₂R^a(其中R^a为烷基、甲苯基或三氟甲基)。

可根据通用合成法6使式IV-1的苯酚衍生物与式IV-2的醇反应。可根据通用合成法7移除式IV-3化合物中的羟基保护基且可根据通用合成法2，以甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、碘基或溴基衍生物形式活化所得醇。可以热的方式于沸腾甲苯中使所得式IV-4的衍生物闭环，提供式IV-5的三环衍生物。接着可根据通用合成法4将该类三环酯还原，且可根据通用合成法2将所得醇活化以产生式VI的甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、碘基或溴基衍生物，该种衍生物又可根据通用合成法1与氨反应，或相继与迭氮化钠反应且与PPh₃在水存在下反应，从而提供式VIII的衍生物。式VIII化合物亦可通过以下程序来获得：根据通用合成法2使(2，3-二羟基丙基)胺基甲酸叔丁基酯单甲磺酰化(产生式IV-6化合物)，随后根据通用合成法6进行与式IV-1苯酚衍生物的接续反应，使式IV-7的中间物闭环且根据通用合成法9移除Boc基团。式IV-5、式VI及式VIII化合物(其中″-----″不存在)可通过使相应化合物(其中″-----″为键)氢化而获得。

制备式VI及式VIII化合物(其中U表示O且p为1)的替代途径展示于下文路线图4a中。

路线图4a

在路线图4a中，R^t表示烷基或苄基，且L¹表示卤素(诸如碘或溴)或基团OSO₂R^a(其中R^a为烷基、甲苯基或三氟甲基)。

根据此替代途径，式VI化合物可通过在诸如DMF或NMP的溶剂中，在诸如Cs₂CO₃或K₂CO₃的无机碱存在下，使式IV-1苯酚衍生物与式IVa-1的溴丙二酸酯反应而获得。接着可根据通用合成法4(特别为使用过量于THF中的LiAlH₄)将所得式IVa-2的丙二酸酯衍生物转化为式IVa-3的二醇。接着可使用通用合成法2将式IVa-3的二醇转化为式IVa-4的衍生物。若L¹为OMs，则可于沸腾甲苯中使所得式IVa-4的双甲磺酸酯闭环，从而提供式VI的三环衍生物。可通过根据通用合成法1与氨反应，或通过相继与迭氮化钠反应且与PPh₃在水存在下反应而将后者(式VI的三环衍生物)转化为式VIII化合物。式VI及式VIII化合物(其中″-----″不存在)可通过使相应化合物(其中″-----″为键)氢化而获得。

式VI及式VIII化合物(其中U表示NPG⁰)可如下文路线图4b所概述来获得。

路线图4b

在路线图4b中，PG⁰表示胺基保护基(诸如Cbz或Boc)，R^t表示烷基或苄基，PG²表示羟基保护基(诸如TBDMS或TBDPS)，L¹及L⁴各自独立地表示卤素(诸如碘或溴)或基团OSO₂R^a(其中R^a为烷基、甲苯基或三氟甲基)，且Hal及X各自表示卤素，诸如溴。

可使式IVb-1的苯胺衍生物与式IVb-2的卤化物反应。可根据通用合成法12将所得式IVb-3的衍生物N保护以产生式IVb-4的化合物。接着可在相继根据通用合成法4使酯官能团还原，根据通用合成法2活化伯醇官能团且根据通用合成法7移除硅烷基保护基后，将后者(式IVb-4化合物)转化为式IVb-5化合物。在热条件下的闭环提供式IVb-6中间物，可将该种中间物根据通用合成法2加以活化，提供式VI中间物。接着可使用对于式VIII化合物(其中U为O)的合成(参见路线图4)所述的相同方法获得式VIII化合物(其中U为NPG⁰)。或者，可如Org.Lett.(2000)，2，1101-1104中所述使式IVb-7衍生物与式IVb-8的噁唑烷酮衍生物在布氏偶合(Buchwaldcoupling)条件下反应。可以KOH水解所得式IVb-9的衍生物以产生相应胺基-醇衍生物。在将后者(相应胺基-醇衍生物)N-保护(通用合成法12)、活化伯醇(通用合成法2)及移除硅烷基醚保护基(通用合成法7)后，可获得式I Vb-5的中间物。可通过使相应化合物(其中″-----″为键)氢化而获得式IVb-6、式VI及式VIII化合物(其中″-----″不存在)。

式VI及式VIII化合物(其中U表示CH₂，n为0且p为1)可如下文路线图5中所概述来获得。

路线图5

在路线图5中，L¹表示卤素(诸如碘或溴)或基团OSO₂R^a(其中R^a为烷基、甲苯基或三氟甲基)。

可将式V-1的酯(该式V-1的酯可通过经由贵金属催化剂使相应式V-4的丙烯酸酯衍生物氢化而获得，该式V-4的乙烯系衍生物本身通过式V-7的醛与乙氧基羰基亚甲基三苯基磷烷的维梯希(Wittig)烯化反应或通过式I Vb-7的卤化物衍生物与丙烯酸烷基酯衍生物在赫克(Heck)条件下的反应来获得)在以LDA去质子化且相继与TMSCl及PTT反应后转化为相应式V-2的溴基衍生物。可于回流甲苯中使所得式V-2的溴基衍生物闭环，从而提供式V-3的三环状酯。根据通用合成法4还原式V-3化合物的酯官能团，导致形成式V-6的醇，该种醇又可根据通用合成法2转化为相应式VI的甲磺酸酯或溴基衍生物，且最后根据通用合成法1与氨反应或与迭氮化钠反应，随后在水存在下与PPh₃反应，以提供式VIII的胺基衍生物。式V-3的酯亦可由式V-4的不饱和衍生物在根据通用合成法3发生顺二羟基化，随后在三光气存在下形成环状碳酸酯且经由贵金属催化剂发生氢解，从而提供式V-5的α-羟基酯后来获得。由于顺二羟基化以AD-mixα或以AD-mixβ进行，因此可获得两种(R)及(S)对映异构体。式V-5的中间物的醇官能团可根据通用合成法2被活化且接着可进行热闭环，以提供式V-3的中间物。式V-3、式V-6、式VI及式VIII化合物(其中″-----″不存在)可通过使相应化合物(其中″-----″为键)氢化而获得。

式VII化合物的制备

式VII中间物(其中q为1或2)可如下文路线图6中所概述来获得。

路线图6

在路线图6中，PG³表示-C(O)R^u，其中R^u表示烷基或苄基，或PG³表示硅烷基保护基，诸如TBDMS或TBDPS。

因此，式VII化合物可由相应式VI-2的醇在根据通用合成法2将醇活化，随后与迭氮化钠反应且随后在贵金属催化剂(诸如Pd/C)存在下氢化或在PPh₃/H₂O存在下还原后而获得。式VI-2的醇可根据类似于″式I化合物的制备″部分的方法b)的方法通过使式VI-1的环氧化物与式V的胺基甲酸酯阴离子反应，随后如通用合成法7所述进行醇去保护来获得。

式IX化合物的制备

式IX化合物可使用通用合成法2，由″式VII化合物的制备″部分中所述的式VI-2化合物制备。

式X化合物的制备

式X化合物(其中U表示CH₂，n及p各自为1且q为1或2)可如下文路线图7中所概述来获得。

路线图7

在路线图7中，R^v表示烷基或苄基，PG表示胺基保护基(诸如Boc或Cbz)且L³表示卤素(诸如碘或溴)或基团OSO₂R^a(其中R^a为烷基、甲苯基或三氟甲基)。

可使式VII-1的酯与式VII的胺反应，在根据通用合成法12保护中心胺基后提供式VII-2的噁唑烷酮。或者，式VII-2的衍生物亦可由式VII-3的衍生物在相继以乙酸酐酰化，与式VII的胺反应，使双键氢化且根据通用合成法12保护胺官能团后获得。通过使式V-7的醛与丙烯酸酯在DABCO存在下反应而获得所需式VII-3的化合物。接着可根据通用合成法4将式VII-2的酯还原为相应醇，且接着可根据通用合成法2活化羟基，从而提供式X化合物(其中基团A的胺基经保护)。若需要时，可使用通用合成法9获得具有游离胺基的式X化合物。

式X化合物(其中U表示CH₂，n为1，p为0且q为2)可如下文路线图8中所概述来获得。

路线图8

在路线图8中，R^w表示烷基或苄基且L²表示OSO₂R^a或卤素(诸如溴)，R^a表示甲基、三氟甲基或甲苯基，且PG表示胺基保护基(诸如Boc或Cbz)。

可使式V-7的醛与式VIII-1的2-(二乙氧基氧膦基)-2-[[(苯基甲氧基)羰基]胺基]-乙酸烷基酯反应，提供式VIII-2的乙烯系衍生物，可经由贵金属催化剂(诸如Pd/C)使该衍生物氢化。可根据通用合成法1使所得式VIII-3的化合物与式IX的衍生物(其中q为2)反应，从而提供中间化合物，可根据通用合成法12将该种中间化合物转化为相应式VIII-4的胺基经保护的化合物。可根据通用合成法4还原式VIII-4化合物的酯官能团以产生相应式X的醇。接着可根据通用合成法2活化式X化合物(其中PG为胺基保护基)的醇官能团。若需要时，可使用通用合成法9获得具有游离胺基的式X化合物。

式X化合物(其中U表示O，n及p各自为1且q为1或2)可如下文路线图9中所概述来获得。

路线图9

在路线图9中，PG⁴表示胺基保护基(诸如Cbz)，且PG⁵表示羟基保护基，诸如TBDMS或TBDPS。

可根据通用合成法8使式VII的噁唑烷酮衍生物与甘油醛缩丙酮化物反应，接着根据通用合成法12以CbzCl来保护胺基，且通过在诸如HCl或AcOH的酸存在下，于诸如丙酮或THF的有机水性溶剂中处理来将二醇基团去保护，从而提供式IX-1的二醇。可将后者(式IX-1的二醇)根据通式合成法10以TBDMS或TBDPS基团单保护。可根据通用合成法6使所得式IX-2的醇与式IV-1的苯酚衍生物反应(参见″式VI及式VIII化合物的制备″部分，路线图4)，以提供式IX-3化合物。接着可根据通用合成法7移除后者(式IX-3化合物)的醇保护基，可根据通用合成法2活化所得游离醇且接着可根据通用合成法9移除胺基保护基，从而提供式X化合物(其中U表示O，n及p各自为1且q为1或2)。

式X化合物(其中U表示NPG⁰，n及p各自为1且q为1或2)可如下文路线图9a中所概述来获得。

路线图9a

在路线图9a中，PG⁴及PG⁰各自独立地表示胺基保护基，诸如Cbz或Boc，且PG²表示羟基保护基，诸如TBDMS或TBDPS。

式X化合物(其中U表示NPG⁰，n及p各自为1且q为1或2)可如路线图9a所概述通过根据通用合成法4还原式IVb-4中间物的酯官能团得到式IXa-1化合物、根据通用合成法2活化其醇官能团、根据通用合成法1与VII衍生物反应且根据通用合成法12保护胺官能团而获得。

式X化合物(其中U表示CH2，n为0，p为1且q为1或2)可如下文路线图10中所概述来获得。

路线图10

在路线图10中，R^b表示氢或胺基保护基(诸如Boc或Cbz)且L³表示卤素(诸如碘或溴)或基团OSO₂R^a(其中R^a为烷基、甲苯基或三氟甲基)。

可根据通用合成法3使式X-1的烯丙基衍生物二羟基化，且接着可在使用通用合成法2使伯醇活化为甲磺酸酯形式且在诸如TEA的碱存在下使环闭合后形成式X-2的环氧化物。该种环氧化物可与式VII的胺反应且可使用通用合成法12使式X-3的中间化合物(其中R^b为H)转化为相应式X-3的化合物(其中R^b为胺基保护基)。接着可使用通用合成法2将式X-3化合物(其中R^b为胺基保护基)的醇官能团活化。在此特定情况下，可保留胺基保护基且在闭环步骤后加以移除。

式XI化合物的制备

式XI化合物可通过使式IV的环氧化物与迭氮化钠反应，随后经由贵金属催化剂(诸如Pd/C)氢化，或在PPh₃/H₂O存在下还原，且随后以CbzCl或Boc₂O转化为其相应胺基甲酸酯而获得。接着噁唑烷酮环可通过随后与NaH反应来形成。

式XII化合物的制备

一些式XII化合物为可购得的(例如：如下化合物，其中G＝G¹，Q＝O且Z＝N：CAS 337463-99-7；G＝G¹，Q＝S且Z＝CH：CAS 6376-70-1；G＝G¹，Q＝O且Z＝CH：CAS 7652-29-1)。此外，可如下文路线图11所概述来获得式XII化合物，其中G为G¹，Z为N，Q为S且L⁴为Cl。

路线图11

因此，可使根据WO 2008/065198制备的式XI-1的溴基衍生物与溴乙酰溴化物反应且接着可使所得式XI-2的衍生物与硫代乙酸钠在NaOMe存在下反应，从而提供式XII化合物(其中G为G¹，Z为N，Q为S且L⁴为Cl)。

式XII的化合物(其中G为G¹，Z为CH，Q为O或S且L⁴为OTf)及彼等如下特征的化合物(其中G为G²，Z⁰、Z¹及Z²各自为CH且L⁴为OTf)可根据通用合成法2由相应醇前体(L⁴＝OH)及Tf₂O获得。后面化合物为可购得的(CAS 53412-38-7；CAS10288-72-9)或可如EP 106 816中所述来制备。

式XIII化合物的制备

式XIII化合物可通过使用通用合成法11使式I-5的醇(其中p为1)氧化(参见″式II及式IV化合物的制备″的部分)来获得。

起始化合物的制备

式G-NH₂的衍生物可如下文路线图12中所概述来获得。

G-CH₂OH→G-COOH→G-NHBoc→GNH₂

(XII-1) (XII-2) (XII-3)

路线图12

因此，可根据通用合成法5将已知式XII-1的苄基醇氧化为相应羧酸。接着可在40℃与100℃之间，在tBuOH存在下使所得式XII-2的羧酸与二苯基磷酰基迭氮化物反应，从而提供式XII-3的胺基甲酸酯。接着可根据通用合成法9获得式G-NH₂的化合物。

式I-1化合物可由式I-5化合物通过使用通用合成法2将醇活化且使用通用合成法1使经活化中间物与氨反应或使其与迭氮化钠反应，随后在水存在下与PPh₃反应而获得。可使用路线图2、4、4a、4b及5中所述的方法获得式I-5化合物。

式II-1化合物可根据WO 2006/046552或WO2007/081597获得。式II-5化合物可根据WO 2005/019177获得。

式IVb-1化合物为可购得的(例如R¹＝H，W＝N：CAS249889-69-8)或根据WO 2006/046552制备(R¹＝F或H，W＝CH)。式IVb-2化合物可根据Tetrahedron(1993)，49，4841-4858制备。

式V-7化合物可根据WO 2006/032466或WO2006/046552制备。

式VII-1及X-1化合物可如下文路线图13所概述来获得。

路线图13

在路线图13中，R^v表示烷基或苄基，X表示OTf或卤素(诸如溴)，Y^a表示卤素(诸如溴)或三丁基锡烷基且Y^b表示卤素(诸如溴)或氢。

因此，可使由式IVb-7的衍生物与卤化烷基镁产生的格林纳(Grignard)衍生物与式XIII-1(Y^b＝Br)或XIII-2(Y^a＝Br)的溴基衍生物反应，从而提供式VII-1或式X-1化合物。或者，式X-1化合物亦可通过使式I Vb-7的化合物与式XIII-2的三丁基锡烷基衍生物(Y^a＝SnBu₃)在钯催化剂(诸如Pd(PPh₃)₄)存在下反应而获得。式VII-1化合物另外可通过使式IVb-7化合物与式XIII-1化合物(Y^b＝H)在钯催化剂(诸如Pd(OAc)₂)存在下反应而获得。

本发明的特定实施方式描述于以下实例中，该种实例用于更详细地说明本发明而不以任何方式限制本发明的范畴。

实例

所有温度以℃表述。化合物以¹H-NMR(300MHz)(Varian Oxford)或以¹H-NMR(400MHz)(Bruker Advance400)表征。化学位移以相对于所使用的溶剂的ppm给出；多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰，偶合常数以Hz给出。或者，化合物以LC-MS(具有Agilent 1100二元泵及DAD的Sciex API 2000，使用基于RP-C18的柱)、以TLC(来自Merck的TLC板，硅胶60 F₂₅₄)或以熔点表征。通过硅胶60A层析来纯化化合物。用于CC的NH₄OH为25％含水的。可如上所述将外消旋体分离为其对映异构体。手性HPLC的优选条件为：ChiralPak AD(4.6×250mm，5μm)柱，使用洗脱剂A(EtOH，在量例如为0.1％的二乙胺存在下)与溶剂剂B(己烷)的等度混合物(例如比率为10/90)，在rt下，流动速率为(例如)0.8mL/min。

通用方法

通用方法A：Boc去保护

将经Boc保护的胺(1mmol)溶解于DCM(2mL)及TFA(2mL)中且可选地添加Et₃SiH(1.05mmol)。将混合物在rt下搅拌1h，在真空下浓缩且溶解于DCM/NH₄OH中。将有机层以水洗涤，经MgSO₄干燥且在减压下浓缩。

通用方法B：以碘化物及甲磺酸酯将胺烷基化

将胺(在碘化物的情况下为1mmol；在甲磺酸酯的情况下为1-2mmol)、甲磺酸酯/碘化物(1mmol)及DIPEA(1.1mmol)于无水DMSO中的溶液加热至70℃直至完成反应(1-3天)。在冷却至rt后，添加水及EA且将相分离。将水层以EA萃取两次以上且将经合并有机层以水(3次)及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在减压下浓缩。将残余物通过CC纯化。

通用方法C：甲磺酸酯形成

在0℃下将TEA或DIPEA(2eq.)及MsCl(1.2eq.)添加至所需醇(1eq.)于DCM或DCE中的溶液中。将反应物在此温度下搅拌1h。在所得甲磺酸酯可经受环化以形成三环系统的情况下，在rt与45℃之间进一步搅拌反应混合物6至72h。接着添加饱和NaHCO₃水溶液且以DCM萃取混合物(3次)。将经合并有机层经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩以提供所需甲磺酸酯，其可按原样用于下一步骤中。

通用方法D：以CDI形成噁唑烷酮

将所需胺基醇(1eq.)于THF中的溶液以CDI(1.5eq.)处理且在50℃下加热过夜。将混合物冷却至rt，以EA稀释且以水洗涤。将有机层以0.5M HCl(可选地)及水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物以有机溶剂湿磨，由Hept/EA结晶或以CC纯化。

通用方法E：TBDMS醚的去保护

在0℃下以TBAF(THF中的1M溶液，1.2eq.)处理TBDMS醚(1eq.)于THF中的溶液。将溶液在0℃下搅拌6h。使混合物于水与EA之间分配，且以EA萃取水相(3次)。将经合并有机层以水(3次)及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在减压下浓缩。将残余物以有机溶剂湿磨或以CC纯化。

通用方法F：不对称二羟基化(Chem.Rev.(1994)，94，2483)

在室温下将烯烃(1mmol)于tBuOH/H₂O(1∶1，10mL)中的混合物以甲基磺酰胺(1eq.)及AD-mixα或AD-mixβ(1.5g)处理。将混合物在rt下用力搅拌直至完成反应，添加Na₂S₂O₃(1.5g)且以EA(30mL)稀释混合物。将相分离且再次以EA萃取水相。将经合并有机层以水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。以CC纯化残余物。

通用方法G：TBDMS保护

在0℃下将醇(1eq.)与咪唑(1.1eq.)于THF(10mL/mmol)中的溶液以TB DMSCl(1eq.)于THF中的溶液逐滴处理。将混合物在rt下搅拌直至完成转化。将混合物以EA稀释，以水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物以CC纯化。

制备

制备A：(2R)-2-氨基甲基-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

A.i.(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-甲醇

将8-溴甲基-7-氟-2-甲氧基-喹啉(25g，92.56mmol)于丙酮(360mL)及水(460mL)中的悬浮液以NaHCO₃(12.74g，151.64mmol，1.6eq.)处理。将混合物加热至回流过夜。冷却后，将挥发物于真空中移除且使残余物于EA(300mL)与水(100mL)之间分配。将水层以EA(250mL)萃取一次，且将经合并有机层以盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物通过CC(Hept-EA 3∶1)纯化以提供呈浅黄色固体的标题醇(14.04g)。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：8.24(d，J＝8.0Hz，1H)；7.88(dd，J＝6.4，9.1Hz，1H)；7.31(t，J＝9.1Hz，1H)；6.98(d，J＝8.8Hz，1H)；5.01(dd，J＝2.1，5.9Hz，2H)；4.86(t，J＝5.9Hz，1H)；4.02(s，3H)。

A.ii.7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-甲醛

经45min，向冷却至-78℃的乙二酰氯(17.2mL，203.28mmol)于DCM(360mL)中的溶液中逐滴添加DMSO(17.3mL)于DCM(150mL)中的溶液。将混合物搅拌15min，随后经2h逐滴添加中间物A.i(14.04g，67.76mmol)于DCM(400mL)中的溶液。再将混合物在此温度下搅拌1h。经1小时15分钟逐滴添加TEA(70.83mL，508.2mmol，7.5eq.)于DCM(150mL)中的溶液。将混合物搅拌30min，随后逐渐温至rt。添加饱和NaHCO₃溶液(500mL)来中止反应。将两层分离且将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物溶解于EA中且通过CC(EA)来纯化，提供呈浅黄色固体的醛(13.9g，定量)。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：11.12(dd，J＝0.6，1.5Hz，1H)；8.35(d，J＝8.8Hz，1H)；8.25(dd，J＝5.9，9.1Hz，1H)；7.42(ddd，J＝0.6，9.1，10.8Hz，1H)；7.11(d，J＝8.8Hz，1H)；4.03(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：206.1[M+H⁺]。

A.iii.(E)-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙烯酸乙酯

向冷却至0℃的NaH(油中的60％悬浮液，4.25g，106.18mmol)于THF(336mL)中的悬浮液中添加三乙基膦酸基乙酸酯(21.5mL，106.18mmol，1.1eq.)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下添加于THF(180mL)中的中间体A.ii(19.81g，96.52mmol)。使反应在0℃下进行1h。

添加水(300mL)及EA(150mL)。将两层倾析且以EA(150mL)萃取水层一次。将经合并有机层以盐水(250mL)洗涤且经Na₂SO₄干燥。将有机溶液以CC纯化以在蒸发至干燥后提供呈黄色稠油的标题酯(30g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.67(d，J＝16.5Hz，1H)；7.96(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)；7.21(d，J＝16.5Hz，1H)；7.18(dd，J＝9.3，10.5Hz，1H)；6.91(d，J＝9.3Hz，1H)；4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，4.13(s，3H)；1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。

A.iv.(2S，3R)-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2，3-二羟基-丙酸乙酯

向中间体A.iii(26.57g，96.52mmol)于2-甲基-2-丙醇(440mL)、水(510mL)及EA(70mL)中的悬浮液中添加铁氰化钾(95.34g，289.57mmol)、K₂CO₃(40.02g，289.57mmol)、甲烷磺酰胺(10.1g，106.18mmol)、(DHQD)₂PHAL(0.83g，1.06mmol)及二水合锇酸钾(0.18g，0.49mmol)。将该混合物在rt下搅拌过夜。逐份添加亚硫酸氢钠(72g)。在rt下搅拌30min后，将双层倾析，接着以EA(3×250mL)萃取水层。将经合并有机层以盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物以CC(Hept-EA 2∶1至EA)纯化以提供呈浅黄色油状物的标题化合物(24g，80％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.99(d，J＝9.3Hz，1H)；7.91(d，J＝9.6Hz，1H)；7.67(dd，J＝5.7，8.7Hz，1H)；7.17(dd；J＝8.7，9.3Hz，1H)；6.90(d，J＝9.0Hz，1H)；5.77(ddd，J＝1.5，3.3，9.6Hz，1H)；4.72(br.s，1H)；4.49(dd，J＝3.3，6.6Hz，1H)；4.09-4.25(m，2H)；4.04(s，3H)；1.23-1.38(m，3H)。

A.v.(4S，5R)-5-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-侧氧基-[1，3]二氧戊环-4-甲酸乙酯

向中间体A.iv(24g，77.6mmol)及吡啶(37.46mL，465.58g，6eq.)于DCM(700mL)中的冰冷溶液中添加三光气(11.75g，38.8mmol)。使反应在0℃下进行25min。将反应混合物以NaHCO₃(300mL)稀释且倾析双层。以DCM(2×150mL)萃取水层。将经合并有机层以盐水(250mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物与甲苯(2×150mL)共蒸发两次。将残余物溶解于EA中且以CC(EA)纯化以在蒸发后提供呈浅黄色固体的标题碳酸酯(19.84g，76％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.99(d，J＝9.0Hz，1H)；7.80(dd，J＝6.3，9.0Hz，1H)；7.19(t，J＝9.0Hz，1H)；6.92(d，J＝9.0Hz，1H)；6.39(d，J＝6.6Hz，1H)；5.56(d，J＝6.6Hz，1H)；4.28-4.41(m，2H)；4.07(s，3H)；1.30-1.35(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：336.1[M+H⁺]。

A.vi.3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸乙酯(A.vi.a)及(2S)-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-羟基-丙酸乙酯(A.vi.b)

向已排气两次且经氮回填的中间体A.v(9.6g，28.66mmol)于EA(94mL)及Me OH(14mL)中的溶液中小心引入Pd/C(10％，8.83g)。将混合物排气两次且以氮回填。以氢来进行相同操作。将反应混合物在65℃下搅拌3h。冷却后，通过过滤移除催化剂且将滤液浓缩至干燥。通过CC(Hept-EA 4∶1至2∶1)纯化残余物，首先提供呈无色油状物的烷烃A.vi.a(2.97g，37％产率)且接着提供呈无色油状物的醇A.vi.b(2.32g，28％产率)。

烷烃A.vi.a：

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.93(d，J＝9.0Hz，1H)；7.56(dd，J＝6.6，9.0Hz，1H)；7.12(app.t，J＝9.0Hz，1H)；6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)；4.06(s，3H)；3.47-3.53(m，2H)；2.75-2.78(m，2H)；1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：278.3[M+H⁺]。

醇A.vi.b.：

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.97(d，J＝9.0Hz，1H)；7.60(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)；6.86(d，J＝9.0Hz，1H)；4.62-4.70(m，2H)；4.06-4.22(m，2H)；4.09(s，3H)；3.57-3.72(m，2H)；1.55(t，J＝7.2Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：294.2[M+H⁺]。

A.vii.(S)-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-甲烷磺酰氧基-丙酸乙酯

向冷却至0℃的中间体A.vi.b(1.5g，5.11mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(0.93mL，6.65mmol)及MsCl(0.48mL，6.14mmol)。接着在相同温度下搅拌反应混合物20min。添加DCM(30mL)及饱和NaHCO₃水溶液(23mL)。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥以提供呈灰白色固体的标题甲磺酸酯(1.92g，定量)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.96(d，J＝8.7Hz，1H)；7.64(dd，J＝6.3，8.7Hz，1H)；7.15(app.t，J＝9.3Hz，1H)；6.89(d，J＝8.7Hz，1H)；5.61(dd，J＝6.0，8.4Hz，1H)；4.16(q，J＝7.2Hz，2H)；4.10(s，3H)；3.87(ddd，J＝1.8，6.0，13.5Hz，1H)；3.68(ddd，J＝1.5，8.4，13.5Hz，1H)；2.86(s，3H)；1.14(t，J＝7.2Hz，1H)。

MS(ESI，m/z)：372.2[M+H⁺]。

A.viii.(R)-9-氟-4-侧氧基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯

将中间体A.vii(1.93g，5.2mmol)于甲苯(27mL)中的溶液在回流下加热20h。将反应混合物浓缩至干燥且层析残余物(EA-Hept：2-1)以提供呈白色固体的标题酯(1.31g，97％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.68(d，J＝9.3Hz，1H)；7.40(dd，J＝4.8，9.0Hz，1H)；6.88(dd，J＝8.7，9.3Hz，1H)；6.61(d，J＝9.3Hz，1H)；5.36(dd，J＝4.8，10.5Hz，1H)；4.28(q，J＝7.2Hz，2H)；3.78(dddd，J＝1.2，1.5，10.5，17.1Hz，1H)；3.42(dddd，J＝0.9，1.2，4.8，17.1Hz，1H)。

MS(ESI，m/z)：262.1[M+H⁺]。

A.ix.(R)-9-氟-2-羟甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

向冷却至-10℃的中间体A.viii(1.31g，5.02mmol)于THF(61ml)中的混合物中添加LiAlH₄(0.381g，10.04mmol，2eq.)。在此温度下，搅拌反应混合物5min。添加饱和Na₂SO₄溶液(7.87mL)。将所得固体过滤出且以EA洗涤。将滤液浓缩至干燥且层析(EA 100％至EA-MeOH 95∶5)以提供呈微红色固体的标题醇(0.478g，44％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.72(d，J＝9.3Hz，1H)；7.42(dd，J＝4.8，9.0Hz，1H)；6.93(t，J＝9.3Hz，1H)；6.67(d，J＝9.3Hz，1H)；5.68(dd，J＝3.38，8.4Hz，1H)；5.14(m，1H)；3.94-4.05(m，2H)；3.63(dddd，J＝1.2，1.5，9.9，17.1Hz，1H)；3.03(dddd，J＝0.9，1.2，6.6，17.1Hz，1H)。

MS(ESI，m/z)：220.2[M+H⁺]。

A.x.(R)-甲磺磺酸9-氟-4-侧氧基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-基甲基酯

由中间体A.ix(0.478g，2.11mmol)起始，使用如制备A步骤A.vii中所述的程序获得呈橘黄色固体的标题甲磺酸酯(0.65g，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：298.2[M+H⁺]。

A.xi.(2R)-2-迭氮基甲基-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

向中间体A.x(0.65g，2.18mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaN₃(0.430g，3eq.)。将混合物在80℃下加热2h。将反应混合物冷却至rt。蒸发溶剂。使残余物在水(40mL)与EA(30mL)之间分配。分离各相且以EA(2×30mL)萃取水层两次。将经合并有机层经MgSO₄干燥，过滤且在减压下蒸发。将残余物以CC(EA-Hept 2-1)纯化以提供呈浅黄色油状物的标题迭氮化物(0.435g，80％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.68(d，J＝9.3Hz，1H)；7.38(dd，J＝4.8，8.7Hz，1H)；6.89(app.t，J＝9.0Hz，1H)；6.57(d，J＝9.3Hz，1H)；5.13(m，1H)；4.29(dd，J＝4.8，12.3Hz，1H)；3.74(dd，J＝2.7，12.3Hz，1H)；3.55(dd，J＝9.9，17.1Hz，1H)；3.34(dd，J＝4.2，17.1Hz，1H)。

MS(ESI，m/z)：245.0[M+H⁺]。

A.xii.(2R)-2-氨基甲基-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

向中间体A.xi(0.43g，1.77mmol)于THF(22mL)中的溶液中添加PPh₃(0.320g，0.90mmol)。将混合物在60℃下加热30min，且添加水(4mL)。将所得混合物在60℃下加热2h。添加水(2mL)且在相同温度下搅拌反应物1h。将反应混合物浓缩至干燥且以CC(DCM-MeOH 93∶7(含有0.7％NH₄OH)至DCM-MeOH 9∶1(含有1％NH₄OH水溶液))纯化残余物以提供呈灰白色固体的标题胺(0.363g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.65(d，J＝9.3Hz，1H)；7.35(dd，J＝4.8，8.7Hz，1H)；6.86(app.t，J＝9.0Hz，1H)；6.57(d，J＝9.3Hz，1H)；5.01(m，1H)；3.54(dddd，J＝1.2，1.5，9.6，16.8Hz，1H)；3.35(dd，J＝5.7，13.2Hz，1H)；3.33(重迭dddd，J＝0.9，1.2，4.5，16.8Hz，1H)；3.23(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)；1.31(br.s，2H)。

MS(ESI，m/z)：262.1[M+H⁺]。

制备B：(2RS)-2-氨基甲基-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

B.i.(2RS)-2-溴-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸乙酯

向冷却至-78℃的DIPA(1.9mL，13.5mmol)于THF(25mL)中的溶液中添加nBuLi(1.74N，7.7mL，13.4mmol)。将混合物在此温度下搅拌5min，随后温至0℃。搅拌混合物15min，随后再冷却至-78℃。5min后，逐滴添加中间体A.vi.a(3.1g，11.17mmol)于THF(25mL)中的溶液。将溶液在此温度下搅拌90min。向溶液中接连添加新近蒸馏的TMSCl(2.83mL，22.3mmol)及PTT(6.3g，16.7mmol)于THF(20mL)中的溶液，保持内部温度低于-40℃。将溶液在-78℃下搅拌30min，接着温至rt。添加水(20mL)及10％NaHSO₄(10mL)，分离各相且以EA(2×50mL)萃取水层两次。以CC(EA-Hept 1∶4)纯化残余物，得到呈棕色油状物的溴化物(3.6g，90％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.95(d，J＝8.8Hz，1H)；7.63(dd，J＝5.9，8.8Hz，1H)；7.14(t，J＝8.8Hz，1H)；6.87(d，J＝8.8Hz，1H)；5.03(t，J＝7.8Hz，1H)；4.17(qd，J＝2.3，7.3Hz，2H)；4.08(s，3H)；3.97(ddd，J＝1.2，7.8，13.8Hz，1H)；3.84(ddd，J＝1.5，7.8，13.8Hz，1H)；1.20(t，J＝7.3Hz，3H)。

B.ii.(2RS)-9-氟-4-侧氧基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯

将中间体B.i(3.60g，10.1mmol)于甲苯(25mL)中的溶液加热至回流历时5h。冷却至rt后，将反应混合物浓缩至干燥且以CC(Hept-EA 1∶1)纯化残余物以提供呈白色固体的标题化合物(2.05g，78％产率)。

B.iii.(2RS)-2-氨基甲基-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

由中间体B.ii(2.0g，7.65mmol)起始，使用制备A步骤A.ix至A.xii的程序获得呈浅黄色固体的标题胺(0.484g，2.2mmol)。

MS(ESI，m/z)：262.1[M+H⁺]。

制备C：(2RS)-2-氨基甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮

C.i.2-(2-甲氧基-喹啉-8-基氧基)-丙二酸二乙酯

向2-甲氧基-喹啉-8-醇(市售；1.75g，10mmol)及溴代丙二酸二乙酯(1.85mL，10mmol)于DMF(35mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(6.52g，20mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1.5h，随后使其冷却至室温。过滤反应混合物且将滤液浓缩至干燥。将残余物通过CC(EA-Hept 1∶3至1∶1)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(2.50g，75％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.98(d，J＝8.7Hz，1H)；7.49(m，1H)；7.47(m，1H)；7.29(d，J＝8.1Hz，1H)；6.90(d，J＝8.7Hz，1H)；6.00(s，1H)；4.26-4.39(m，4H)；4.05(s，3H)；1.31(t，J＝7.2Hz，6H)。

MS(ESI，m/z)：334.1[M+H⁺]。

C.ii.2-(2-甲氧基-喹啉-8-基氧基)-丙烷-1，3-二醇

向中间体C.i.(2.50g，7.49mmol)于THF(60mL)中的冰冷溶液中逐份添加LiAlH₄(0.852g，22.46mmol)。将反应混合物在此温度下搅拌2小时20分，接着在室温下搅拌10分钟，随后冷却至0℃。将反应混合物以THF(20mL)稀释且添加饱和Na₂SO₄溶液(3.6mL)。过滤悬浮液且在减压下蒸发滤液。将残余物通过CC(EA-Hept 2∶1至4∶1)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(0.567g，30％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.1(d，J＝8.7Hz，1H)；7.50(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)；7.45(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)；7.35(t，J＝7.8Hz，1H)；6.94(d，J＝9.0Hz，1H)；4.29(m，1H)；4.09(s，3H)；394(dd，J＝5.7，12.3Hz，2H)；3.82(dd，J＝3.6，12.3Hz，2H)；3.81(重迭br.s，2H)。

MS(ESI，m/z)：250.2[M+H⁺]。

C.iii.甲烷磺酸3-甲烷磺酰氧基-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基氧基)-丙基酯

向中间体C.ii(0.567g，2.27mmol)于DCM(25mL)中的冰冷溶液中添加TEA(1.268mL，9.10mmol)及MsCl(0.388mL，1.48mmol)。将反应物在相同温度下搅拌40min，接着在rt下搅拌5min。使反应混合物于饱和NaHCO₃(30mL)与DCM(15mL)之间分配。将水层以DCM(20mL)萃取一次。将经合并有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物通过CC(DCM-MeOH 99∶1接着98∶2)纯化，得到呈浅黄色泡沫的标题甲磺酸酯(0.605g，66％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.00(d，J＝8.7Hz，1H)；7.51(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)；7.35(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)；7.31(t，J＝7.5Hz，1H)；6.94(d，J＝9.0Hz，1H)；5.23(五重峰，4.8Hz，1H)；4.67(ddd，AB系统，J＝5.1，11.1Hz，Δ＝0.044ppm，4H)；4.07(s，3H)；3.09(s，6H)。

MS(ESI，m/z)：406.1[M+H⁺]。

C.iv.(2RS)-甲烷磺酸4-侧氧基-2，3-二氢-4H-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-2-基甲基酯

将中间体C.iii(0.606g，1.49mmol)于甲苯(15mL)中的溶液在回流下加热过夜。冷却至rt后，将混合物浓缩至干燥。以CC(DCM-MeOH 98∶2至19∶1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.387g)。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：7.93(d，J＝9.6Hz，1H)；7.33(dd，J＝2.4，6.6Hz，1H)；7.13-7.19(m，2H)；6.62(d，J＝9.6Hz，1H)；4.561-4.68(m，4H)；3.60(dd，J＝8.7，13.8Hz，1H)；3.26(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：296.3[M+H⁺]。

C.v.(2RS)-2-迭氮基甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮

向中间体C.iv(0.387g，1.31mmol)于DMF(3.7mL)中的溶液中添加迭氮化钠(0.213g，3.27mmol)。将反应混合物在70℃下加热20h。冷却后，将反应混合物以水(10mL)稀释且以EA(3×20mL)萃取。将经合并有机层以盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥，得到呈浅黄色固体的标题化合物(0.307g，97％产率)。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：7.92(d，J＝9.6Hz，7.33(dd，J＝3.0，6.3Hz，1H)；7.12-7.18(m，2H)；6.61(d，J＝9.6Hz，1H)；4.53(dd，J＝2.7，13.8Hz，1H)；4.44(m，1H)；3.80(dd，J＝3.3，13.5Hz，1H)；3.71(dd，J＝6.3，13.5Hz，1H)；3.59(dd，J＝9.0，13.8Hz，1H)。

MS(ESI，m/z)：243.2[M+H⁺]。

C.vi.(2RS)-2-氨基甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮

向中间体C.v.(0.307g，0.60mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加PPh₃(0.684g，2.53mmol)及水(2.3mL)。将混合物在60℃下加热2h。在减压下移除挥发物，且将残余物以DCM-MeOH 9∶1(10mL)及饱和NaHCO₃水溶液(5mL)稀释。将水层以2M NaOH处理直至达到pH值为12。分离各相且以DCM-MeOH 9∶1(6×10mL)萃取水层六次。将经合并有机层经MgSO₄干燥，过滤且在减压下蒸发。以CC(DCM-MeOH93∶7(含有0.7％NH₄OH水溶液))纯化残余物，得到呈灰白色固体的标题胺(0.188g，69％产率)。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：7.90(d，J＝9.3Hz，1H)；7.29(dd，J＝3.0，6.6Hz，1H)；7.09-7.16(m，2H)；6.60(d，J＝9.3Hz，1H)；4.60(dd，J＝2.7，14.1Hz，1H)；4.05(m，1H)；3.50(dd，J＝9.3，14.1Hz，1H)；2.91(qd，J＝5.7，13.5Hz，2H)；1.62(br.s，2H)。

MS(ESI，m/z)：217.4[M+H⁺]。

制备D：(2RS)-2-氨基甲基-9-氟-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮

D.i.1-氟-2-苄氧基-3-硝基-苯

向2-氟-6-硝基苯酚(25.1g，157mmol)于DMF(430mL)中的溶液中添加K₂CO₃(43.7g，313mmol)及苄基溴化物(21mL，172mmol)。在80℃下搅拌反应混合物过夜。冷却至rt后，过滤反应混合物。将滤液在减压下浓缩。添加水(100mL)及EA(100mL)且分离各相。将水层以EA(100mL)萃取一次，且将经合并有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下蒸发。在HV下干燥残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(39.9g)。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：7.65-7.75(m，2H)；7.28-7.40(m，6H)；5.21(s，2H)。

D.ii.3-氟-2-苄氧基-苯基胺

在室温下向中间体D.i.(11.1g，45mmol)于MeOH(215mL)中的溶液中添加Zn粉(29.4g，449mmol)。将混合物搅拌5min且经1h缓慢添加NH₄Cl饱和水溶液(600mL)。在完成添加后，添加饱和NH₄Cl(250mL)。搅拌反应物2h。将固体经硅藻土过滤，以MeOH洗涤且蒸发滤液。将含水残余物以DCM-MeOH(9∶1，200mL)稀释且添加32％NaOH水溶液将水层的pH值调节至12。分离各相且以DCM-MeOH(9∶1，2×200mL)再萃取水层两次。将经合并有机层经MgSO₄干燥，过滤且在减压下蒸发，得到呈黄色油状物的标题化合物(9.43g，97％产率)。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：7.44-7.49(m，2H)；7.29-7.39(m，3H)；6.74(td，J＝6.0，8.1Hz，1H)；6.47(td，J＝1.2，8.1Hz，1H)；6.33(ddd，J＝1.5，8.1，11.1Hz，1H)；5.07(br.s，2H)；4.92(s，2H)。

D.iii.(E)-N-(2-苄氧基-3-氟-苯基)-3-乙氧基-丙烯酰胺

向中间体D.ii(9.43g，43.4mmol)于DCM(70mL)中的冰冷溶液中添加吡啶(7mL)。逐滴添加粗(E)-3-乙氧基-丙烯酰基氯化物(8g；如J.Med.Chem.(2005)，48，306中所述制备)于DCM(40mL)中的溶液且使反应进行2h。添加饱和NaHCO₃(75mL)。将两层倾析且以DCM(100mL)萃取水层一次。将经合并有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物与甲苯共蒸发两次且以CC(Hept-Ea 3∶1)纯化残余物以提供呈浅黄色油状物的标题化合物(11.4g，83％产率)。

MS(ESI，m/z)：316.1[M+H⁺]。

D.iv.7-氟-8-羟基-1H-喹啉-2-酮

向中间体D.iii(11.4g，36.15mmol)中添加硫酸(95-97％，80mL，预冷却至0℃)。将混合物搅拌15min且倾至冰水混合物(500mL)上。将混合物以EA(500mL)及32％NaOH水溶液稀释。将两相分离。进一步用EA(3×200mL)萃取水层。将经合并有机层以盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物于乙醚中湿磨且过滤固体以产生呈浅米色固体的标题化合物(3.58g，55％产率)。

MS(ESI，m/z)：180.1[M+H⁺]。

D.v.8-苄氧基-7-氟-1H-喹啉-2-酮

向中间体D.iv.(4.6g，25.67mmol)于2-丙醇(60mL)中的混合物中添加DBU(5.8mL，38.6mmol)及BnBr(3.4mL，28.5mmol)。将混合物加热至80℃历时90min。冷却后，蒸发溶剂且将残余物溶解于EA(200mL)及水(100mL)中。将水层以EA(100mL)萃取一次。将经合并有机层经由硅胶垫过滤。蒸发滤液且将残余物由EA-Hept再结晶以在过滤后产生呈米色固体的标题化合物(3.58g)。

MS(ESI，m/z)：270.1[M+H⁺]。

D.vi.8-苄氧基-2-氯-7-氟-喹啉

将中间体D.v(3.58g)于磷酰氯(20mL)中的混合物加热至80℃历时90min。蒸发溶剂且将残余物溶解于DCM(100mL)及水(100mL)中。在rt下搅拌1h后，添加固体Na₂CO₃将水层pH值调节至10。将两层倾析且以DCM(50mL)萃取水层一次。将经合并有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物通过CC(Hept-EA 1∶1)纯化以提供呈米色固体的标题化合物(3.4g，89％产率)。

MS(ESI，m/z)：288.1[M+H⁺]。

D.vii.8-苄氧基-7-氟-2-甲氧基-喹啉

在70℃下，将中间体D.vi(3.4g，11.81mmol)于甲苯(7mL)中的混合物以MeOH(30mL)中的25wt％NaOMe处理历时2h。将反应混合物以水(200mL)及DCM(300mL)稀释。添加10％NaHSO₄水溶液将水层pH值调节至2。将两层倾析且以DCM(100mL)萃取水层一次。将经合并有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物通过CC(EA)纯化以提供呈米色油状物的标题化合物(3.38g，100％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.93(d，J＝9.0Hz，1H)；7.57-7.60(m，2H)；7.30-7.40(m，4H)；7.16(dd，J＝9.0，9.3Hz，1H)；6.87(d，J＝9.3Hz，1H)；5.48(s，2H)；4.10(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：284.1[M+H⁺]。

D.viii.7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-醇

向中间体D.vii(3.38g，11.9mmol)于EtOH(35mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.48g)。将反应物在氢气氛下搅拌2h。通过过滤移除催化剂且将滤液浓缩至干燥。在HV下干燥残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物(2.2g，95％产率)。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：9.35(s，1H)；8.16(d，J＝8.7Hz，1H)；7.25-7.35(m，2H)；6.94(d，J＝8.7Hz，1H)；4.05(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：194.2[M+H⁺]。

D.ix.(2RS)-2-氨基甲基-9-氟-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮

由中间体D.viii(2.0g，10.35mmol)起始且使用制备C步骤C.i至C.vi的程序，获得呈米色固体的标题胺(1.04g，4.4mmol)。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：7.89(d，J＝9.6Hz，1H)；7.31(dd，J＝5.4，8.7Hz，1H)；7.14(dd，J＝9.0，10.8Hz，1H)；6.55(d，J＝9.6Hz，1H)；4.63(dd，J＝2.7，14.1Hz，1H)；4.11(m，1H)；3.53(dd，J＝9.6，14.1Hz，1H)；2.94(qd，J＝5.7，13.5Hz，2H)；1.61(br.s，2H)。

MS(ESI，m/z)：325.3[M+H⁺]。

制备E：(6RS)-6-氨基-8-氟-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮

E.i.2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基甲基)-丙二酸二乙酯

向NaH(油中的60％分散液，0.88g，22mmol)于THF(100mL)中的悬浮液中添加丙二酸二乙酯(3.79g，23.66mmol)。将反应混合物冷却至0℃且一次性添加8-溴甲基-7-氟-2-甲氧基-喹啉(5.4g，20mmol)。使反应在0℃下进行30min且在rt下进行15min。通过添加水(20mL)及10％NaHSO₄(100mL)来中止反应混合物。将两层倾析且以EA(100mL)萃取水层一次。将经合并有机层以盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物通过CC(Hept-EA 4∶1)纯化以提供呈浅黄色油状物的标题化合物(6.4g)。该产物经20％丙二酸二乙酯污染。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.94(d，J＝8.8Hz，1H)；7.58(dd，J＝6.2，8.8Hz，1H)；7.12(app.t，J＝9.1Hz，1H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；4.06-4.18(m，5H)；4.06(s，3H)；3.75(dd，J＝1.5，7.6Hz，2H)；1.15(t，J＝7.2Hz，6H)。

E.ii.2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基甲基)-丙烷-1，3-二醇

向冷却至0℃的中间体E.i(6.4g)于THF(200mL)中的溶液中添加LiAlH₄(2.086g)。在相同温度下搅拌反应混合物25min。小心添加水(4.8mL)，随后添加2M NaOH(8.7mL)及水(8.7mL)。搅拌3min后，添加Na₂SO₄(固体，30g)且持续搅拌20min。滤出混合物且以E A洗涤固体。将滤液浓缩至干燥且以CC(DCM-MeOH 97∶3)纯化残余物以提供呈白色固体的标题化合物(3.0g，62％产率)。

MS(ESI，m/z)：266.3[M+H⁺]。

E.iii.(2RS)-乙酸3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-羟甲基-丙基酯

在rt下，向中间体E.ii(3.0g，11.3mmol)于DCM(55mL)中的混合物中添加TsOH(0.17g)及原乙酸三甲酯(2.2mL，17mmol)。将混合物在rt下搅拌15min且添加水(15mL)及AcOH(5mL)。将混合物在rt下搅拌20min。将溶剂蒸发至干燥且使残余物在饱和NaHCO₃(100mL)与EA(200mL)之间分配。添加饱和NaHCO₃将水层的pH值调节至9-10。将两层分离且以EA(100mL)萃取水层一次。将经合并有机层以盐水洗涤且浓缩至干燥以提供呈无色油状物的粗单酯(3.4g，98％产率)。

MS(ESI，m/z)：308.3[M+H⁺]。

E.iv.(2RS)-乙酸3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-甲烷磺酰氧基甲基-丙基酯

向冷却至0℃的中间体E.iii(3.4g，11.3mmol)于DCM(55mL)中的溶液中添加TEA(3.1mL，22.7mmol)及MsCl(1.05mL，13.6mmol)。将反应物在0℃下搅拌1h。添加饱和NaHCO₃(100mL)及D CM(200mL)。将两层倾析且将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物经由二氧化硅垫(EA-Hept 3∶1)快速过滤以提供呈无色油状物的标题化合物(4.5g，100％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.95(d，J＝9.0Hz，1H)；7.60(dd，J＝6.5，9.0Hz，1H)；7.14(t，J＝9.0Hz，1H)；6.87(d，J＝9.0Hz，1H)；4.31(dd，J＝5.1，9.6Hz，1H)；4.26(dd，J＝5.7，9.6Hz，1H)；4.14-4.22(m，2H)；4.07(s，3H)；3.28(app.d，J＝6.9Hz，2H)；2.98(s，3H)；2.78(m，1H)；2.04(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：386.1[M+H⁺]。

E.v.(2RS)-乙酸10-氟-5-侧氧基-2，3-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-基甲基酯

使中间体E.iv(4.5g，11.3mmol)于甲苯(100mL)中的溶液回流过夜。冷却后，将溶剂蒸发至干燥且以CC(Hept-EA1∶1，接着EA)纯化残余物以提供呈白色固体的标题化合物(2.9g，90％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.62(d，J＝9.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝6.3，8.4Hz，1H)；6.94(t，J＝8.4Hz，1H)；6.64(d，J＝9.4Hz，1H)；4.67(m，1H)；4.23(dd，J＝5.8，11.3Hz，1H)；4.12(dd，J＝7.2，11.3Hz，1H)；3.62(dd，J＝9.6，13.8Hz，1H)；3.15(m，1H)；2.65(dd，J＝9.6，16.2Hz，1H)；2.44(m，1H)；2.10(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：276.2[M+H⁺]。

E.vi.(6RS)-8-氟-6-羟甲基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮

向中间体E.v(2.9g，10.53mmol)于MeOH(45mL)中的溶液中添加K₂CO₃(3g)。将混合物在50℃下加热30min。添加DCM(400mL)及水(100mL)。将两层分离且将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物在真空中干燥以提供呈白色固体的标题醇(2.4g，98％产率)。

MS(ESI，m/z)：234.3[M+H⁺]。

E.vii.(2RS)-10-氟-5-侧氧基-2，3-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸

向冷却至0℃的中间体E.vi(1.44g，6.17mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加DIPEA(3.2mL，18.5mmol)及Pyr.SO₃(50％，2.75g，8.64mmol)于DMSO(8.5mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30min且接着在rt下搅拌40min。添加饱和NaHCO₃(120mL)及DCM(200mL)。将两层倾析且以DCM(200mL)萃取水层一次。将经合并有机层以盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥，接着与甲苯共蒸发。将残余物溶解于2-甲基-2-丙醇(80mL)中。添加2-甲基-2-丁烯(24mL)及亚氯酸钠(8g)及磷酸二氢钠(8g)于水(55mL)中的溶液。将混合物在rt下搅拌过夜。蒸发溶剂且将固体滤出，以水洗涤且于真空中干燥以提供呈白色固体的标题酸(1.35g，84％产率)。

MS(ESI，m/z)：248.2[M+H⁺]。

E.viii.(2RS)-(10-氟-5-侧氧基-2，3-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯

向中间体E.vii(1.35g，5.46mmol)于甲苯(22mL)及2-甲基-2-丙醇(15mL)中的溶液中添加TEA(0.93mL，6.6mmol)及DPPA(1.30mL，6mmol)。将混合物加热至90℃。使反应在此温度下进行2.5h。接着将反应混合物冷却至rt，过滤固体且在减压下蒸发滤液。将残余物通过CC(DCM-MeOH97∶3)纯化以提供呈黄色泡沫的标题化合物(0.870g，50％产率)。

MS(ESI，m/z)：319.1[M+H⁺]。

E.ix.(6RS)-6-氨基-8-氟-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮

将中间体E.viii(0.870g，2.73mmol)于TFA(16mL)中的溶液在rt下搅拌15min。在真空中移除溶剂且使残余物在饱和NaHCO₃(70mL)与DCM-MeOH(9-1，180mL)之间分配。水层的pH值为12。将水层以相同混合物萃取四次(4×70mL)。将经合并有机层以盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物层析(DCM-MeOH 97-3，含有0.3％NH₄OH水溶液)以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.345g，58％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.63(d，J＝9.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝6.1，8.6Hz，1H)；6.94(t，J＝8.6Hz，1H)；6.63(d，J＝9.4Hz，1H)；4.39(m，1H)；3.77(dd，J＝7.8，13.5Hz，1H)；3.54(m，1H)；3.18(m，1H)，2.73(dd，J＝8.4，16.2Hz，1H)；1.54(br.s，2H)。

MS(ESI，m/z)：219.1[M+H⁺]。

制备F：(2RS)-2-氨基甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮

F.i.甲烷磺酸3-叔丁氧基羰氨基-2-羟基-丙基酯

将外消旋(2，3-二羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(市售；1.9g，10mmol)于DCM(100mL)中的溶液相继以TEA(1.5mL，11mmol)处理及以MsCl(0.78mL，10mmol)逐滴处理。发生略微放热的反应且将混合物在rt下搅拌2h。将混合物以DCM稀释，以水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩，得到无色油状物(2.54g，94％产率)，其在未进一步纯化的情况下按原样用于下一步骤中。

F.ii.(2RS)-(4-侧氧基-2，3-二氢-4H-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯

将中间体F.i(2.54g)及6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-醇(1.76g，10mmol)于THF(100mL)中的混合物以PPh₃(2.89g，11mmol)及DIAD(2.18mL，11mmol)处理。将溶液在rt下搅拌6h，于真空中浓缩且以CC(EA)纯化。将经PPh₃O污染的中间体甲磺酸酯溶解于甲苯(100mL)中且在回流下加热过夜。将混合物冷却至rt且在减压下移除溶剂。将残余物溶解于EA中，以水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(Hep/EA1∶1，EA，EA/MeOH 9∶1)纯化产物，得到呈无色固体的所需环化产物(0.625g，20％产率)。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：8.32(d，J＝5.3Hz，1H)，7.90(d，J＝10.0Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.09(d，J＝5.3Hz，1H)，6.84(d，J＝10.0Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.35(m，1H)，3.55(m，1H)，3.37(m，2H)，1.38(s，9H)。

MS(ESI，m/z)：318.1[M+H⁺]。

F.iii.(2RS)-2-氨基甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮

以TFA(2mL)处理中间体F.ii(0.6g，1.9mmol)于DCM(4mL)中的溶液。将混合物在rt下搅拌2h，于真空中浓缩且在DCM/MeOH 9∶1与NH₄OH(5mL)之间分配。以DCM/MeOH9∶1再次萃取水相，将经合并有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈无色固体的所需中间体(0.36g，87％产率)。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：8.33(d，J＝5.3Hz，1H)，7.91(d，J＝10.0Hz，1H)，7.10(d，J＝5.3Hz，1H)，6.85(d，J＝9.7Hz，1H)，4.61(dd，J＝14.1，2.9Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.59(d d，J＝14.1，9.4Hz，1H)，2.96(m，2H)，2.33(m，2H)。

制备G：(RS)-6-氨基甲基-8-氟-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮

G.i.(2RS)-2-(叔丁氧基羰氨基-甲基)-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸乙酯

向冷却至-78℃的LiHMDS溶液(1M，20mL)中逐滴添加3-叔丁氧基羰氨基-丙酸乙酯(2.01g，9.26mmol；如Tetrahedron Lett.(2003)，44(14)，2807中制备)于THF(20mL)中的溶液。将溶液在相同温度下搅拌90min。快速添加8-溴甲基-7-氟-2-甲氧基-喹啉(2.5g；如WO 2007/081597中制备)于THF(10mL)中的溶液，且使反应进行2h，保持内部温度低于-50℃。添加水(100mL)及EA(200mL)。将双层分离且以EA萃取水层。将经合并的有机层以盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物通过C C(Hept-EA2∶1)纯化以提供呈浅黄色油状物的标题中间体，该中间体在静置于rt下一天后固化(2.83g，75％产率)。

MS(ESI，m/z)：407.3[M+H⁺]。

G.ii.(3RS)-[3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-羟甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯

向冷却至0℃的中间体G.i(0.64g，1.58mmol)于THF(25mL)中的溶液中一次性添加LiAlH₄(0.21g)。将混合物在相同温度下搅拌15min且添加额外LiAlH₄(0.07g)。在5min后，使反应混合物温至rt且再搅拌45min。小心添加水(0.7mL)，随后添加2M NaOH(1.2mL)及水(1.2mL)。搅拌5min后，添加Na₂SO₄(2g)且搅拌混合物15min。将固体滤出且以EA彻底洗涤。将滤液浓缩至干燥。将残余物以CC(Hept-EA 2∶1)纯化以提供呈无色油状物的标题中间体(534mg，93％产率)。

MS(ESI，m/z)：365.1[M+H⁺]。

G.iii.(3R S)-甲烷磺酸2-(叔丁氧基羰氨基-甲基)-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙基酯

在0℃下向中间体G.ii(497mg，1.36mmol)于DC M(10mL)中的溶液中添加TEA(0.38mL，2.73mmol)及MsCl(0.13mL，1.64mmol)。使反应在此温度下进行1h。添加饱和Na₂CO₃水溶液及DCM。将双层分离且以DCM再次萃取水层。将经合并有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥以提供呈无色油状物的标题中间体(620mg，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：443.0[M+H⁺]。

G.iv.(RS)-(10-氟-5-侧氧基-2，3-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯

使中间体G.iii(620mg，1.40mmol)于甲苯(20mL)中的溶液回流过夜。冷却至rt后，添加水及EA且将各层分离。将水层以EA再次萃取且将经合并有机层以饱和NaHCO₃洗涤，浓缩且以CC(Hept/EA 1∶1至EA)纯化残余物以提供呈无色泡沫的标题中间体(264mg，57％产率)。

MS(ESI，m/z)：333.1[M+H⁺]。

G.v.(RS)-6-氨基甲基-8-氟-6，7-二氢-5H吡啶并[3，2，1ij]喹啉-3-酮

由中间体G.iv起始且使用通用方法A，获得呈无色固体的标题中间体(190mg，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：233.3[M+H⁺]。

制备H：6-((S)-5-碘甲基-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

H.i.6-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丙氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

向叔丁基-二甲基-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)-硅烷(市售；13.0g，69mmol)于Me CN(220mL)中的溶液中添加LiClO₄(22g，207mmol)。添加6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(市售；11.45g，64mmol)且将混合物在50℃下搅拌6h。在真空中移除溶剂且以CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶25∶2至1000∶100∶2)纯化残余物以提供呈浅棕色泡沫的标题化合物(11.16g，44％产率)。

MS(ESI，m/z)：353.3[M+H⁺]。

H.ii.6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将中间体H.i(11.16g，30mmol)及CDI(5.57g，33mmol)于THF(130mL)中的溶液在50℃下加热2h；将混合物在真空中浓缩且于EA与水之间分配。将一些结晶产物过滤且以H₂O及EA洗涤，得到5.21g固体。将有机层以盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在减压下浓缩。以CC(DCM/MeOH 1000∶50∶4)纯化残余物，得到额外2.28g呈无色固体的产物(总共：7.49g，63％产率)。

MS(ESI，m/z)：379.2[M+H⁺]。

H.iii.6-((S)-5-羟甲基-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

在0℃下，以TBAF(THF中的1M，29.1mL)处理中间体H.ii(11.49g，29.1mmol)于THF(30mL)中的悬浮液。将黄色溶液在0℃下搅拌3h，且接着于水与EA之间分配。将一些结晶产物过滤且以H₂O及EA洗涤，得到6.49g固体。将水相以EA(3次)萃取。将经合并有机层以盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。将额外粗产物以EA湿磨，得到1.23g灰白色固体(总共7.72g，95％产率)。

MS(ESI，m/z)：265.5[M+H⁺]。

H.iv.甲苯-4-磺酸(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基酯

向冷却至0℃的中间体H.iii(3.22g，11.5mmol)及DMAP(1.40g，11.5mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加TEA(4.6mL，33.3mmol)及TsCl(2.19g，11.5mmol)于DCM(15mL)中的溶液。将混合物在rt下搅拌过夜，其后添加水。将所得固体过滤且干燥以提供呈米色固体的标题化合物(4.19g，84％产率)。

MS(ESI，m/z)：435.2[M+H⁺]。

H.v.6-((S)-5-碘甲基-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将中间体H.iv(4.19g，9.64mmol)及NaI(5.78g，38.57mmol)于丙酮(70mL)中的悬浮液回流5h。蒸发溶剂且以水/DCM萃取残余物。藉此，沉淀出呈浅米色固体的所需产物(3.40g，90％产率)。

MS(ESI，m/z)：391.1[M+H⁺]。

制备I：甲烷磺酸(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基酯

I.i.6-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丙氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

向叔丁基-二甲基-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)-硅烷(市售；10.0g，53mmol)于MeCN(160mL)中的溶夜中添加LiClO₄(16.9g，159mmol)。添加6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(市售；8.72g，53.1mmol)且将混合物在50℃下搅拌6h。在真空中移除溶剂且以FC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶25∶2至1000∶100∶2)纯化残余物以提供呈浅棕色泡沫的标题化合物(10.24g，55％产率)。

MS(ESI，m/z)：353.3[M+H⁺]。

I.ii.6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

将中间体I.i(10.24g，29mmol)及CDI(9.71g，58.1mmol)于THF(140mL)中的溶液在50℃下加热2h。接着将混合物在真空中浓缩且于EA与水之间分配。将有机层以盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在减压下浓缩。将残余物以乙醚湿磨以提供呈浅黄色固体的标题中间体(6.30g，57％产率)。

MS(ESI，m/z)：379.2[M+H⁺]。

I.iii 6-((S)-5-羟甲基-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

在0℃下以TBAF(THF中的1M，16.6mL)处理中间体I.ii(6.30g，16.6mmol)于THF(20mL)中的悬浮液。将黄色溶液在0℃下搅拌3h且接着在水与EA之间分配。以EA萃取水相(3次)。将经合并有机层以盐水洗涤，经由MgSO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。以EA湿磨粗产物，得到呈无色固体的标题中间体(3.49g，79％产率)。

MS(ESI，m/z)：265.5[M+H⁺]。

I.iv.甲烷磺酸(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基酯

将中间体I.iii(2.44g，9.23mmol)于DCM(50mL)中的溶液冷却至0℃。添加DIPEA(3.58g，3eq.)及MsCl(1.27g，1.2eq.)且在0℃下搅拌混合物1h。将混合物以DCM稀释且以水洗涤。将有机相经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物以CC(DCM/MeOH 1000∶50∶4)纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物(1.40g，44％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.72(s，1H)，7.29(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，6.94(m，2H)，4.95(m，1H)，4.52(s，2H)，4.49(m，2H)，4.11(t，J＝9.1Hz，1H)，3.73(m，2H)，3.23(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：343.2[M+H⁺]。

制备J：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基)-5-碘甲基-噁唑啶-2-酮

J.i.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基)-5-羟甲基-噁唑啶-2-酮

将(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基)-氨基甲酸苄基酯(3.0g，10.5mmol；根据WO 2007/107965制备)于THF(60mL)中的溶液冷却至-78℃，随后逐滴添加nBuLi(5.1mL于Hex中的2.5M溶液，1.2eq.)。将混合物在-78℃下搅拌1h且接着温至-15℃。在此温度下，逐滴添加(S)-丁酸缩水甘油酯(1.98g，1.2eq.)。将混合物在rt下搅拌过夜。添加Cs₂CO₃(一匙尖)且在40℃下加热混合物直至完成转化。将混合物以EA稀释且以饱和NH₄Cl水溶液及水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，浓缩且以CC(Hex/EA 2∶1至1∶1)纯化，得到呈米色固体的所需中间体(1.09g，41％产率)。

¹H NMR(DMSOd₆)δ：7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，5.16(t，J＝5.8Hz，1H)，4.70-4.50(m，1H)，4.30-4.10(m，4H)，4.10-3.90(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：252.2[M+H⁺]。

J.ii.甲烷磺酸(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基酯

将中间体J.i(430mg，1.7mmol)于DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃。添加DIPEA(0.81mL，2.9eq.)及MsCl(0.16mL，1.2eq.)且将混合物在0℃下搅拌1h。添加水且以DCM萃取混合物。以乙醚湿磨残余物以提供呈米色固体的标题中间体(0.55g，98％产率)。

MS(ESI，m/z)：330.0[M+H⁺]。

J.iii.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基)-5-碘甲基-噁唑啶-2-酮

将中间体J.ii(509mg，1.55mmol)及NaI(927mg，6.18mmol)于丙酮(10mL)中的混合物在回流下加热3h。冷却至rt后，蒸发溶剂且以水/DCM萃取残余物。将有机层以盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。以乙醚湿磨残余物以提供呈米色固体的标题化合物(0.393g，70％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.24(s，4H)，4.10(t，J＝9.1Hz，1H)，3.72(dd，J＝9.1，5.9Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.33(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：362.1[M+H⁺]。

制备K：(RS)-甲烷磺酸2-[2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯

K.i.(RS)-6-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将(RS)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙烷基-乙氧基)-硅烷(4g，20mmol；根据Heterocycles(1987)，25(1)，329-32制备)及6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(4g，20mmol)于EtOH/水9∶1(140mL)中的溶液在80℃下加热2天。将混合物在减压下浓缩且以CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)纯化残余物以提供呈棕色油状物的标题中间体(2.2g，29％产率)。

MS(ESI，m/z)：383.2[M+H⁺]。

K.ii.(RS)-6-{5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-侧氧基-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

由中间体K.i起始且使用通用方法D，在CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)后获得呈橘黄色固体的标题中间体(1.53g，65％产率)。

MS(ESI，m/z)：409.4[M+H⁺]。

K.iii.(RS)-6-[5-(2-羟基-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

以TBAF溶液(THF中的1M，1eq.)处理中间体K.ii(1.50g，3.67mmol)于THF(10mL)中的溶液。将溶液在0℃下搅拌2h，其后添加水及EA。以EA萃取水相。将经合并有机层以盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物由乙醚/EA再结晶以提供呈米色固体的标题中间体(730mg，68％产率)。

MS(ESI，m/z)：295.1[M+H⁺]。

K.iv.(RS)-甲烷磺酸2-[2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯

将中间体K.iii(700mg，2.34mmol)于无水DCM(12mL)及DIPEA(1.1mL，6.8mmol)中的溶液冷却至0℃且逐滴添加MsCl(0.23mL，2.9mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。添加水且以DCM萃取混合物且以水洗涤经合并有机层。以CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)纯化黄色残余物以提供呈米色固体的标题中间体(795m g，90％产率)。

MS(ESI，m/z)：373.1[M+H⁺]。

制备L：外消旋-5-氨基甲基-3-氟-5，6-二氢-4H-1，6a-二氮杂-丙烯合萘-7-酮

L.i.外消旋2-(叔丁氧基羰氨基-甲基)-3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯

向冷却至-78℃的LiHMDS溶液(1M，17mL，2.2eq.)中逐滴添加3-叔丁氧基羰氨基-丙酸乙酯(1.70g，7.82mmol，根据Tetrahedron Lett.(2003)，44，2807-2811制备)于THF(20mL)中的溶液。将溶液在相同温度下搅拌90min。快速添加8-溴甲基-7-氟-2-甲氧基-[1，5]萘啶(2.12g，1eq.，根据WO2008/078305制备)于THF(10mL)中的溶液且使反应进行2h，保持内部温度低于-50℃。添加水(100mL)及EA(200mL)。将双层倾析且以EA萃取水层。将经合并有机层以盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物层析(Hept-EA2-1)以提供呈黄色油状物的标题中间体(2.38g，75％产率)。

MS(ESI，m/z)：408.6[M+H⁺]。

L.ii.外消旋-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-羟甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯

向冷却至-5℃的中间体L.i(2.38g，5.84mmol)于THF(80mL)中的溶液中一次性添加LiAlH₄(776mg，3.5eq.)。将混合物在相同温度下搅拌15min。小心添加水(2.7mL)，随后添加2M NaOH(4.7mL)及水(4.7mL)。在rt下搅拌5min后，添加Na₂SO₄(7g)且搅拌混合物15min。将固体滤出且以EA彻底洗涤。浓缩滤液至干燥。将残余物以CC(Hept-EA 1-1)纯化以提供呈浅黄色油状物的标题中间体(1.59g，74％产率)。

MS(ESI，m/z)：366.2[M+H⁺]。

L.iii.外消旋-甲烷磺酸2-(叔丁氧基羰氨基-甲基)-3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基酯

在0℃下，向中间体L.ii(657mg，1.80mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(0.50mL，2eq.)及MsCl(0.17mL，1.2eq.)。使反应在此温度下进行1h。添加饱和NaHCO₃水溶液及DCM。将两层倾析且以DCM(50mL)再次萃取水层。将经合并有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。在未经进一步纯化的情况下处理残余物以提供呈橘黄色油状物的标题中间体(0.794g，定量)。

MS(ESI，m/z)：444.0[M+H⁺]。

L.iv.外消旋(3-氟-7-侧氧基-5，6-二氢-4H，7H-1，6a-二氮杂-丙烯合萘-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯

将中间体L.iii(0.794g，1.79mmol)于甲苯(20mL)中的溶液在85℃下加热过夜且接着在110℃下加热5h。冷却至rt后，添加水及EA且将各层分离。将水层再次以EA萃取且将经合并有机层以NaHCO₃洗涤且在减压下浓缩。将残余物以CC(Hept/EA 1∶1至EA)纯化以提供呈浅黄色油状物的标题中间体(0.226g，38％产率)。

MS(ESI，m/z)：333.9[M+H⁺]。

L.v.外消旋-5-氨基甲基-3-氟-5，6-二氢-4H-1，6a-二氮杂-丙烯合萘-7-酮

由中间体L.iv起始且使用通用方法A，获得呈浅黄色固体的标题化合物(146mg，81％产率)。

MS(ESI，m/z)：234.1[M+H⁺]。

制备M：外消旋-5-氨基甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮

M.i.8-烯丙基-2-甲氧基-[1，5]萘啶

将装有三氟甲烷磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(2.50g，8.11mmol；根据WO 2007/107965制备)、烯丙基三丁基锡(3.11mL，1.25eq.)及DMF(20mL)的烧瓶以N₂脱气。添加LiCl(1.29g，3.75eq.)及Pd(PPh₃)₄(234mg，0.025eq.)且将混合物在100℃下搅拌2h。冷却至rt后，将混合物倾入10％NH₄OH水溶液及EA中，以EA萃取水层且将经合并有机层以水(2次)及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物以CC(Hept/EA 2∶1)纯化以提供呈黄色油状物的标题中间体(1.59g，98％产率)。

MS(ESI，m/z)：201.5[M+H⁺]。

M.ii.外消旋-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烷-1，2-二醇

向中间体M.i(1.59g，7.94mmol)于DCM(28mL)中的溶液中添加水(4mL)、NMO(1.18g，1.1eq.)及二水合K₂OsO₄(29mg，0.01eq.)。将所得混合物在rt下用力搅拌过夜。将各相分离，将水层以DCM萃取数次且以10％Na₂S₂O₃水溶液洗涤经合并有机层。以TBME湿磨残余物以提供呈米色固体的标题中间体(1.28g，69％产率)。

MS(ESI，m/z)：235.2[M+H⁺]。

M.iii.外消旋-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-2-醇

向中间体M.ii(1.275g，5.44mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加咪唑(0.347g，1eq.)及TBSCl(0.864g，1eq.)。将混合物在rt下搅拌3h。添加水且以D CM萃取混合物。将有机层经MgSO₄干燥且在减压下浓缩以提供呈浅棕色固体的标题中间体(2g，定量)。

MS(ESI，m/z)：349.2[M+H⁺]。

M.iv.外消旋-甲烷磺酸1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酯

在0℃下向中间体M.iii(1.79g，5.13mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(1.43mL，2eq.)及MsCl(0.48mL，1.2eq.)。使反应在此温度下进行40min。添加水且将两层倾析且再以DCM萃取水层。将经合并有机层浓缩至干燥以提供呈黄色油状物的标题中间体(2.11g，96％产率)。

MS(ESI，m/z)：427.1[M+H⁺]。

M.v.外消旋-5-羟甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮

将中间体M.iv(2.12g，5.0mmol)于DCE(3mL)及甲苯(6mL)中的溶液在110℃下搅拌2h。将暗褐色混合物浓缩且以CC(EA/MeOH 9∶1，EA/MeOH/NH₄OH 9∶1∶0.1；DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶100∶8)纯化以提供呈棕色油状物的标题中间体(0.215g，21％产率)。

MS(ESI，m/z)：203.0[M+H⁺]。

M.vi.外消旋-甲烷磺酸7-侧氧基-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-5-基甲基酯

在0℃下向中间体M.v(0.25g，1.24mmol)于DCM(7mL)中的溶液中添加TEA(0.344mL，2eq.)及MsCl(0.115mL，1.2eq.)。使反应在此温度下进行1h。添加水。将双层倾析且再以DCM萃取水层。将经合并有机层浓缩至干燥以提供呈棕色固体的标题中间体(0.26g，75％产率)。

MS(ESI，m/z)：281.4[M+H⁺]。

M.vii.外消旋-5-迭氮基甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮

将中间体M.vi(0.26g，0.93mmol)于DMF(9mL)中的溶液以迭氮化钠(482mg，8eq.)处理且在50℃下搅拌20h。冷却至rt后，添加水且以EA萃取混合物。将有机层以水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩以提供呈棕色油状物的标题中间体(0.15g，71％产率)。

MS(ESI，m/z)：228.3[M+H⁺]。

M.viii.外消旋-5-氨基甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮

向中间体M.vii(145mg，0.64mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加PPh₃(335mg，2eq.)、水(0.115mL，10eq.)、AcOH(1eq.)及1N HCl(1eq.)。将混合物在70℃下加热2天。浓缩反应混合物且将残余物溶解于DCM中且以10％柠檬酸水溶液萃取(2次)。将经合并水层以NH₄OH碱化且接着以DCM萃取(以移除PPh₃O)且接着以DCM/MeOH 9∶1萃取(以得到产物)。将经合并DCM/MeOH 9∶1层在减压下浓缩以提供呈黄色泡沫的标题中间体(50mg，39％产率)。

MS(ESI，m/z)：202.2[M+H⁺]。

制备N：(2S)-2-氨基甲基-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

如制备A所述，唯一例外为在步骤A.iv期间，采用(DHQ)₂PHAL作为手性配位体(替代(DHQD)₂PHAL)，从而制备标题(S)-胺。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.65(d，J＝9.4Hz，1H)；7.36(ddt，J＝13.0，4.4，8.5Hz，1H)；6.87(t，J＝9.1Hz，1H)；6.58(d，J＝9.4Hz，1H)；5.02(m，1H)；3.53(ddq，J＝1.4，9.0，17.0Hz，1H)；3.36(dd，J＝4.6，11.1Hz，1H)；3.33(重迭m，1H)；3.24(dd，J＝3.0，11.1Hz，1H)；1.31(br.s，2H)。

制备O：外消旋-5-氨基甲基-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮

O.i.外消旋-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-2-醇

在0℃下，以咪唑(1.07g，1.1eq.)及TBDMSCl(2.15g，1eq.)于THF(10mL)中的溶液处理外消旋-3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烷-1，2-二醇(3.6g，14.2mmol，如WO2008/003690中所述制备)于THF(150mL)及DMF(10mL)中的溶液，将混合物在rt下搅拌24h，以EA稀释且以水(2×100mL)及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物以CC(Hept/EA 1∶1)纯化以提供呈无色固体的所需中间体(4.5g，87％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.65(d，J＝0.6Hz，1H)，8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.79(d，J＝4.7Hz，1H)，3.66(t，J＝5.0Hz，2H)，3.42(dd，J＝6.2，1.8Hz，2H)，0.91(m，9H)，0.07(d，J＝2.3Hz，6H)。

O.ii.外消旋-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮

在0℃下以TEA(2.07mL，1.2eq.)及MsCl(1.06mL，1.1eq.)处理中间体O.i(4.5g，12.4mmol)于DCM(75mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1h且在rt下搅拌1h，以DCM稀释且以水洗涤。将有机相经MgSO₄干燥且浓缩，溶解于DCE(100mL)中且在回流下加热过夜。在减压下移除挥发物且以CC(Hept/EA 1∶1，EA)纯化残余物，得到呈无色固体的所需化合物(1.76g，42％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.30(d，J＝1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝9.7Hz，1H)，6.78(dd，J＝9.7，0.6Hz，1H)，5.11(m，1H)，4.40(dd，J＝10.5，3.2Hz，1H)，3.86(dd，J＝10.5，2.1Hz，1H)，3.51(dd，J＝6.4，1.8Hz，2H)，0.60(m，9H)，-0.03(s，3H)，-0.19(s，3H)。

O.iii.外消旋-3-氟-5-羟甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮

以TBAF(THF中的1M，6.3mL，1.2eq.)处理中间体O.ii(1.76g，5.3mmol)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在rt下搅拌2h且于EA与水之间分配。将有机相以水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且于真空中浓缩。将残余物以CC(EA，EA/MeOH 9∶1)纯化，以乙醚湿磨且过滤，得到呈无色固体的标题醇(892mg，77％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.41(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝9.7Hz，1H)，6.72(d，J＝9.7Hz，1H)，4.99(m，2H)，4.09(ddd，J＝11.7，6.2，3.8Hz，1H)，3.62(m，2H)，3.37(m，1H)。

O.iv.外消旋-甲烷磺酸3-氟-7-侧氧基-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-5-基甲基酯

将中间体O.iii(660mg，3mmol)于DCM(20mL)中的悬浮液以TEA(0.83mL，2eq.)处理且冷却至2℃。逐滴添加MsCl(0.28mL，1.2eq.)。将混合物在rt下搅拌45min，于水与DCM之间分配。将有机相经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈米色固体的所需甲磺酸酯(1g，定量)。

MS(ESI，m/z)：299.2[M+H⁺]。

O.v.外消旋-5-迭氮基甲基-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮

以NaN₃(226mg，1.2eq.)处理中间体O.iv(865mg，2.9mmol)于DMF(6mL)中的溶液。将混合物在80℃下加热过夜，加以冷却且于EA与水之间分配。将有机相以水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。以CC(EA)纯化残余物，得到呈棕色油状物的标题迭氮化物(660mg，84％产率)。

MS(ESI，m/z)：246.0[M+H⁺]。

O.vi.外消旋5-氨基甲基-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮

向中间体O.v(60mg，2.44mmol)于THF(14mL)中的溶液中添加PPh₃(706mg，1.1eq.)及水(0.44mL，10eq.)。将混合物在50℃下加热5h。使反应混合物于乙醚与水之间分配。将水相于真空中浓缩，以DCM/MeOH 9∶1湿磨，自不溶性物质倾析且于真空中浓缩，得到呈米色固体的标题胺(0.42g，78％产率)。

MS(ESI，m/z)：220.1[M+H⁺]。

制备P：6-[(R)-5-(2-碘-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

P.i.叔丁基-二甲基-[(R)-2-环氧乙烷基-乙氧基]-硅烷及(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁烷-1，2-二醇

类似于Kishi等人，Org.Lett.(2005)，7，3997(中间体S 2-3)经由水解动力学解析(RS)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙烷基-乙氧基)-硅烷(根据J.Org.Chem.(2008)，73，1093制备)来制备标题中间体。在CC(Hept/EA 2∶1)后分离出两种化合物。

第一洗脱化合物：叔丁基-二甲基-[(R)-2-环氧乙烷基-乙氧基]-硅烷(无色油状物，25.3g，48％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.51(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，1.74(m，2H)，0.90(d，J＝0.6Hz，9H)，0.06(s，6H)。

第二洗脱化合物：(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁烷-1，2-二醇(无色油状物，24.9g，43％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.89(m，3H)，3.62(s，1H)，3.53(m，1H)，3.42(br.s，1H)，2.29(m，1H)，1.70(m，2H)，0.90(s，9H)，0.09(s，6H)。

P.ii.6-[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(10.68g，59.3mmol；市售)及叔丁基-二甲基-[(R)-2-环氧乙烷基-乙氧基]-硅烷(步骤P.i的第一洗脱化合物，12.0g，59.3mmol)于9-1EtOH/H₂O(320mL)中的溶液在80℃下加热2天。将混合物在减压下浓缩。可通过添加Et₂O/MeOH，随后过滤来移除残余的起始苯胺。将含有产物的滤液在减压下浓缩以提供呈棕色油状物的标题中间体(18.8g，83％产率)，其按原样用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：383.2[M+H⁺]。

P.iii.6-{(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-侧氧基-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将中间体P.ii(23.5g，49.1mmol)及CDI(9.57g，1.2eq.)于THF(250mL)中的溶液在50℃下加热过夜。将混合物在减压下浓缩且于EA与水之间分配。将水层再次以EA萃取且将经合并有机层经MgSO₄干燥且浓缩。以CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)纯化残余物以提供呈无色固体的标题中间体(8.4g，42％产率)。

MS(ESI，m/z)：409.3[M+H⁺]。

P.iv.6-[(R)-5-(2-羟基-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

在0℃下以TBAF(THF中的1M溶液，24.7mL，1.2eq.)处理中间体P.iii(8.4g，20.6mmol)于THF(50mL)中的溶液。在0℃下搅拌溶液6h。使混合物于水与EA之间分配，且以EA萃取水相(3次)。将经合并的有机层以水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物以Et₂O/EA湿磨以提供呈灰白色固体的标题中间体(4.79g，79％产率)。

MS(ESI，m/z)：295.5[M+H⁺]。

P.v.甲烷磺酸2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯

将中间体P.iv(4.7g，16.0mmol)及DIPEA(7.54mL，2.9eq.)于无水DCM(80mL)中的溶液冷却至0℃，且以MsCl(1.50mL，1.2eq.)逐滴处理。将所得混合物在0℃下搅拌1h。添加水及DCM且分离各相。将有机层经MgSO₄干燥且在减压下浓缩。以CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)纯化残余物以提供呈灰白色固体的标题中间体(5.80g，98％产率)。

MS(ESI，m/z)：373.4[M+H⁺]。

P.vi.6-[(R)-5-(2-碘-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将中间体P.v(3.5g，9.4mmol)及NaI(4.23g，3eq.)于2-丁酮(35mL)中的悬浮液在85℃下加热过夜。在冷却后，将混合物以乙醚/EA(20mL)稀释且以10％Na₂S₂O₃(60mL)处理。搅拌10min后，将各相分离且以EA洗涤水层。将经合并有机层以水洗涤(2次)，经MgSO₄干燥且在减压下浓缩。将残余物以Et₂O/EA湿磨以提供呈灰白色固体的标题化合物(3.52g，93％产率)。

MS(ESI，m/z)：405.0[M+H⁺]。

制备Q：6-[(S)-5-(2-碘-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

Q.i.甲苯-4-磺酸(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁基酯

向冷却至0℃的(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁烷-1，2-二醇(23.9g，108mmol；制备P步骤P.i的第二洗脱化合物)及DMAP(2.65g，0.2eq.)于DC M(80mL)中的溶液中添加TEA(43.8mL，2.9eq.)及TsCl(20.7g，1.1eq.)于DCM(15mL)中的溶液。将混合物在rt下搅拌5h，倾至NaHCO₃上且以DCM萃取。将有机层经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物以CC(Hept/EA 2∶1)纯化以提供呈无色油状物的标题中间体(31.3g，77％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.80(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34(d，J＝7.6Hz，2H)，4.02(m，3H)，3.80(m，2H)，2.45(s，3H)，1.70(m，2H)，1.27(m，1H)，0.87(s，9H)，0.05(s，6H)。

Q.ii.(2S)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙烷基-乙氧基)-硅烷

向中间体Q.i(31.1g，83.1mmol)于THF(350mL)中的溶液中添加2M NaOH(35mL)且在rt下用力搅拌混合物3h。将混合物溶解于1M NaOH(200mL)中且以TB ME萃取(2次)。将经合并有机层以水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。通过Kugelrohr蒸馏纯化所得油状物以提供呈无色油状物的标题中间体(14.7g，87％产率)。

Q.iii.6-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(8.0g，44.5mmol；市售)及中间体Q.ii(9.0g，1eq.)于9-1EtOH/H₂O(250mL)中的溶液在80℃下加热2天。将混合物在减压下浓缩。可通过添加Et₂O/MeOH，随后过滤来移除残余的起始苯胺。将含有产物的滤液在减压下浓缩以提供呈棕色油状物的标题中间体(14.58g，86％产率)，其按原样用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：383.2[M+H⁺]。

Q.iv.6-{(S)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-侧氧基-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将中间体Q.iii(14.5g，37.9mmol)及CDI(8.60g，1.4eq.)于THF(180mL)中的溶液在50℃下加热过夜。将混合物在减压下浓缩且于EA与水之间分配。将水层再次以EA萃取且将经合并有机层经MgSO₄干燥且浓缩。以CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)纯化残余物以提供呈无色固体的标题中间体(5.56g，36％产率)。

MS(ESI，m/z)：409.3[M+H⁺]。

Q.v.6-[(S)-5-(2-羟基-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

在0℃下以TBAF(THF中的1M溶液，16.3mL，1.2eq.)处理中间体Q.iv(5.50g，13.6mmol)于THF(30mL)中的溶液。在0℃下搅拌溶液6h。使混合物于水与EA之间分配，且以EA萃取水相(3次)。将经合并有机层以水(3次)及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物以Et₂O/EA湿磨以提供呈灰白色固体的标题中间体(3.08g，77％产率)。

MS(ESI，m/z)：295.5[M+H⁺]。

Q.vi.甲烷磺酸2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯

将中间体Q.v(3.0g，10.2mmol)及DIPEA(4.8mL，2.9eq.)于无水DCM(50mL)中的溶液冷却至0℃，且以MsCl(0.96mL，1.2eq.)逐滴处理。将所得混合物在0℃下搅拌1h。添加水及DCM且分离各相。将有机层经MgSO₄干燥且在减压下浓缩。将残余物以乙醚湿磨以提供呈灰白色固体的标题中间体(3.64g，96％产率)。

MS(ESI，m/z)：373.4[M+H⁺]。

Q.vii.6-[(S)-5-(2-碘-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将中间体Q.vi(2.5g，6.7mmol)及NaI(3.02g，3eq.)于2-丁酮(25mL)中的悬浮液在85℃下加热过夜。冷却后，将混合物以乙醚/EA(20mL)稀释且以10％Na₂S₂O₃(60mL)处理。搅拌10min后，将各相分离且以EA洗涤水层。将经合并有机层以水洗涤(2次)，经MgSO₄干燥且在减压下浓缩。将残余物以Et₂O/EA湿磨以提供呈浅橘黄色固体的标题化合物(2.11g，78％产率)。

MS(ESI，m/z)：405.1[M+H⁺]。

制备R：甲烷磺酸2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯

R.i.6-[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

将6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(市售；6.49g，39.5mmol)及叔丁基-二甲基-[(R)-2-环氧乙烷基-乙氧基]-硅烷(制备P步骤P.i的第一洗脱化合物；8.0g，39.5mmol)于EtOH/H₂O 9-1(240mL)中的溶液在80℃下加热2天。将混合物在减压下浓缩。可通过添加Et₂O/MeOH，随后过滤来移除残余的起始苯胺。将含有产物的滤液在减压下浓缩且以CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)纯化残余物以提供呈棕色油状物的标题中间体(5.82g，40％产率)。

MS(ESI，m/z)：367.3[M+H⁺]。

R.ii.6-{(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-侧氧基-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

将中间体R.i(5.8g，15.8mmol)及CDI(3.07g，1.2eq.)于THF(50mL)中的溶液在50℃下加热过夜。将混合物在减压下浓缩且于EA与水之间分配。将水层再次以EA萃取且将经合并有机层经MgSO₄干燥且加以浓缩。将残余物以Et₂O/EA/MeOH湿磨以提供呈米色固体的标题中间体(2.7g，43％产率)。

MS(ESI，m/z)：393.5[M+H⁺]。

R.iii.6-[(R)-5-(2-羟基-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

在0℃下以TBAF(THF中的1M溶液，8.3mL，1.2eq.)处理中间体R.ii(2.70g，6.88mmol)于THF(15mL)中的溶液。在0℃下搅拌溶液2h。使混合物于水与EA之间分配，且以EA萃取水相(3次)。将经合并的有机层以水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物以Et₂O/MeOH湿磨以提供呈灰白色固体的标题化合物(1.25g，65％产率)。

MS(ESI，m/z)：279.5[M+H⁺]。

R.iv.甲烷磺酸2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯

将中间体R.iii(2.1g，7.55mmol)及DIPEA(3.57mL，2.9eq.)于无水DCM(40mL)中的溶液冷却至0℃，且以MsCl(0.71mL，1.2eq.)逐滴处理。将所得混合物在0℃下搅拌1h。添加水及DCM且分离各相。将有机层经MgSO₄干燥且在减压下浓缩。将残余物以MeOH湿磨以提供呈灰白色固体的标题中间体(1.16g，43％产率)。

MS(ESI，m/z)：357.2[M+H⁺]。

制备S：甲烷磺酸2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯

S.i.6-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

将6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(5.03g，30.6mmol；市售)及中间体Q.ii(6.2g，1eq.)于EtOH/H₂O 9-1(180mL)中的溶液在80℃下加热2天。将混合物在减压下浓缩。可通过添加Et₂O/MeOH，随后过滤来移除残余的起始苯胺。将含有产物的滤液在减压下浓缩以提供呈棕色油状物的标题中间体(9.45g，84％产率)，其按原样用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：367.2[M+H⁺]。

S.ii.6-{(S)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-侧氧基-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

将中间体S.i(9.4g，25.6mmol)及CDI(4.99g，1.2eq.)于THF(100mL)中的溶液在50℃下加热过夜。将混合物在减压下浓缩且于EA与水之间分配。将水层再次以EA萃取且将经合并有机层以0.5M HCl(2次)及水洗涤，经MgSO₄干燥且加以浓缩。将残余物湿磨，将固体滤出(主要为起始物质及杂质)且浓缩滤液。将所得固体再次湿磨，将固体滤出(主要为起始物质及杂质)且浓缩滤液。以CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)纯化残余物以提供呈米色固体的标题中间体(2.40g，24％产率)。

MS(ESI，m/z)：393.4[M+H⁺]。

S.iii.6-[(S)-5-(2-羟基-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

在0℃下以TBAF(THF中的1M溶液，7.33mL，1.2eq.)处理中间体S.ii(2.40g，6.11mmol)于THF(12mL)中的溶液。将溶液在0℃下搅拌6h。使混合物于水与EA之间分配，且以EA萃取水相(3次)。将经合并有机层以水(3次)及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物以Et₂O/EA湿磨以提供呈灰白色固体的标题中间体(0.82g，48％产率)。

MS(ESI，m/z)：279.5[M+H⁺]。

S.iv.甲烷磺酸2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯

将中间体S.iii(0.82g，2.95mmol)及DIPEA(1.4mL，2.9eq.)于无水DCM(15mL)中的溶液冷却至0℃且以MsCl(0.28mL，1.2eq.)逐滴处理。将所得混合物在0℃下搅拌1h。添加水及DCM且分离各相。将有机层经MgSO₄干燥且在减压下浓缩。以MeOH湿磨残余物以提供呈米色固体的标题化合物(0.61g，58％产率)。

MS(ESI，m/z)：357.3[M+H⁺]。

制备T：外消旋-甲烷磺酸4-侧氧基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-基甲基酯

T.i.外消旋-3-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙烷-1，2-二醇

将三氟-甲烷磺酸2-甲氧基-喹啉-8-基酯(3.07g，10mmol，根据WO 2006/021448制备)、烯丙基三丁基锡烷(3.8mL，1.25eq.)、Pd(PPh₃)₄(0.29g，0.025eq.)及LiCl(1.6g，3.75eq.)于DMF(20mL)中的混合物在100℃下搅拌3h。在冷却至rt后，将混合物倾至水上且以EA萃取。将水层再次以EA萃取且将经合并有机层以水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物以CC(Hept/EA 9∶1)纯化，得到经锡烷残余物污染的8-烯丙基-2-甲氧基-喹啉。根据通用方法F，使用AD-mixβ使该粗油状物二羟基化，在以CC(Hept/EA 2∶1，1∶1，EA)纯化后提供无色固体(2.04g，87％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.51(m，1H)，7.34(m，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，4.10(m，1H)，4.10(s，3H)；3.62(m，1H)，3.49(m，1H)，3.37(m，2H)，3.09(s，1H)。

T.ii.外消旋-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙-2-醇

由中间体T.i(20.3g，8.70mmol)起始且使用通用方法G，获得呈无色油状物的标题化合物(2.87g，95％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.54(m，1H)，7.33(m，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.07(m，1H)，3.65(m，1H)，3.53(dd，J＝10.0，6.4Hz，1H)，3.37(m，2H)，0.91(s，9H)，0.08(s，6H)。

T.iii.外消旋-甲烷磺酸1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酯

由中间体T.ii(2.80g，8.03mmol)起始且使用通用方法C，获得呈黄色油状物的标题化合物(3.0g，88％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.98(d，J＝9.1Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.30(m，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，5.29(m，1H)，4.07(m，3H)，3.82(d，J＝4.7Hz，2H)，3.71(dd，J＝13.2，5.9Hz，1H)，3.42(dd，J＝13.2，7.9Hz，1H)，2.48(s，3H)，0.91(s，9H)，0.07(s，6H)。

T.iv.外消旋-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

将中间体T.iii(3.0g，7.05mmol)于DCE(40mL)中的溶液在85℃下加热过夜。在减压下移除溶剂且将粗物质在未进一步纯化的情况下用于下一步骤。

MS(ESI，m/z)：316.1[M+H⁺]。

T.v.外消旋-2-羟甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由中间体T.iv(2.21g，7mmol)起始且使用通用方法E，获得呈无色固体的标题化合物(1.40g；纯度：约70％；经NBu4盐污染)，该标题化合物在未进一步纯化的情况下按原样用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：202.3[M+H⁺]。

T.vi.外消旋-甲烷磺酸4-侧氧基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-基甲基酯

由中间体T.v(1.40g，7mmol)起始且使用通用方法C，获得呈米色固体的标题化合物(1.3g，95％产率)。

MS(ESI，m/z)：280.4[M+H⁺]。

制备U：6-[(R)-5-(2-氨基-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

U.i.6-[(R)-5-(2-迭氮基-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

类似于制备A步骤A.xi，使制备P的化合物(2.5g，6.71mmol)与NaN₃反应，提供米色固体(1.9g，89％产率)。

MS(ESI，m/z)：320.2[M+H⁺]。

U.ii.6-[(R)-5-(2-氨基-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将中间体U.i(1.8g，5.63mmol)于Me OH/THF(70mL，1∶2)中的溶液于10％Pd/C上氢化2h。滤出催化剂且在减压下蒸发滤液。将残余物在乙醚中搅拌，提供无色固体(1.40g，85％产率)。

MS(ESI，m/z)：294.4[M+H⁺]。

制备V：外消旋-2-氨基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

V.i.外消旋-2-迭氮基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

类似于制备A步骤A.xi，使中间体T.vi(1.2g，4.29mmol)于DMF中的溶液与NaN₃反应，提供黄色油状物(900mg，93％产率)。

MS(ESI，m/z)：227.4[M+H⁺]。

V.ii.外消旋-2-氨基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

类似于制备A步骤A.xii，使中间体V.i(850mg，3.75mmol)与PPh₃/H₂O反应，提供黄色油状物(260mg，35％产率)。

MS(ESI，m/z)：201.4[M+H⁺]

制备W：6-[(R)-5-(2-碘-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

类似于制备H步骤H.v，使制备R的化合物(1.16g，3.25mmol)与NaI反应，提供灰白色固体(0.91g，72％产率)。

MS(ESI，m/z)：389.0[M+H⁺]。

制备X：(S)-5-氨基甲基-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮

X.i.8-烯丙基-2-甲氧基-喹喏啉

使8-(溴甲基)-2-甲氧基-喹喏啉(8.0g，根据WO2008/078305制备)及K₂CO₃(8.74g)于二噁烷(154mL)及水(20mL)中的悬浮液通过N₂鼓泡彻底脱气20min且以Pd(dppf)Cl₂.DCM络合物(1∶1)(521mg)及乙烯基酸酐吡啶络合物(5.12g)处理。再将反应物在110℃下搅拌2天且于水与乙醚之间分配。将有机相以水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥，在减压下浓缩且以CC(Hex/EA 9∶1至4∶1)纯化，提供黄色液体(4.70g，74％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.47(s，1H)，7.89(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.51(m，2H)，6.12(m，1H)，5.13(m，2H)，4.10(s，4H)，3.93(d，J＝6.7Hz，2H)。

X.ii.(R)-3-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-丙烷-1，2-二醇

根据通用方法F使用AD-mixβ使中间体X.i.(4.7g)二羟基化。在CC(EA，EA/MeOH 9∶1)后分离出呈无色油状物的所需二醇(5g，91％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.50(s，1H)，7.93(m，1H)，7.54(m，2H)，4.10(s，3H)，4.10(m，1H)，3.64(m，1H)，3.51(m，1H)，3.35(m，2H)。

X.iii.(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-丙-2-醇

由中间体X.ii(5.0g)起始且使用通用方法G，在通过CC(Hept/EA 1∶1)纯化后获得呈无色固体的标题化合物(6.10g，82％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.49(s，1H)，7.92(m，1H)，7.60(m，1H)，7.51(m，1H)，4.10(m，1H)，4.09(s，3H)，3.60(dd，J＝5.6，1.2Hz，2H)，3.34(m，2H)，0.92(s，9H)，0.08(s，6H)。

X.iv.(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮

由中间体X.iii(6.0g)起始且使用用于形成甲磺酸酯的通用方法C，随后将反应混合物在80℃下加热3天以完成环化，获得呈米色固体的标题化合物(4.80g，88％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.23(s，1H)，7.64(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，7.24(m，1H)，5.05(m，1H)，4.33(dd，J＝10.5，3.8Hz，1H)，3.92(dd，J＝10.5，2.3Hz，1H)，3.45(m，2H)，0.61(m，9H)，-0.03(s，3H)，-0.18(s，3H)。

X.v.(S)-5-羟甲基-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮

由中间体X.iv(4.80g)起始且使用通用方法E，获得呈米色固体的标题化合物(2.60g，85％产率)。

¹H NMR(DMSO d₆)δ：8.13(s，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.9，7.0Hz，1H)，4.94(m，2H)，4.11(m，1H)，3.66(m，1H)，3.45(m，1H)，3.29(m，1H)。

X.vi.甲烷磺酸(S)-3-侧氧基-5，6-二氢-3H-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-5-基甲基酯

由中间体X.v(2.60g)起始且使用通用方法C，获得呈米色固体的标题化合物(3.0g，83％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.24(s，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(d，J＝7.3Hz，1H)，7.30(m，1H)，5.22(m，1H)，5.04(dd，J＝10.5，4.4Hz，1H)，4.64(dd，J＝10.5，2.6Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.48(m，1H)，2.92(s，3H)。

X.vii.(S)-5-迭氮基甲基-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮

类似于制备A步骤A.xi，使中间体X.vi(3.0g)于DMF中的溶液与NaN₃反应，提供米色固体(1.90g，78％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.24(s，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.29(m，1H)，5.10(m，1H)，4.26(dd，J＝12.6，5.3Hz，1H)，3.84(dd，J＝12.6，2.9Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.34(m，1H)。

X.viii.(S)-5-氨基甲基-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮

类似于制备A步骤A.xii，使中间体X.vii(1.40g)与PPh₃/H₂O反应，提供棕色泡沫(1.40g，83％产率)。

MS(ESI，m/z)：202.3[M+H⁺]。

制备Y：外消旋-甲烷磺酸2-{3-[4-(4-甲氧基-苄基)-3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基]-2-侧氧基-噁唑啶-5-基}-乙酯

Y.i.6-溴-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮

将6-溴-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮(2.0g，根据WO 01/30782制备)于DMF(40mL)中的悬浮液以4-甲氧基苄基氯(1.18mL)及Cs₂CO₃(8.5g)处理且在rt下搅拌2h。在减压下蒸发溶剂且使残余物于EA与水之间分配。将有机层以盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在减压下蒸发。将残余物以Hept湿磨，提供米色固体(2.8g，92％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(s，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，4.67(s，2H)，3.77(s，3H)。

Y.ii.外消旋-1-迭氮基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-醇

使2-[2-[[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基]乙基]-环氧乙烷(5.0g，根据WO 2007/144423制备)于MeOH(150mL)中的溶液与NaN₃(3.95g)及NH₄Cl(2.37g)反应。再将反应混合物在80℃下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂且使残余物在EA与水之间分配。将有机层以盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且在减压下蒸发，提供黄色油状物(4.9g，81％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.01(m，1H)，3.87(m，2H)，3.30(m，2H)，1.72(m，2H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)。

Y.iii.外消旋-1-氨基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-醇

使中间体Y.ii(4.85g)于THF(100mL)中的溶液在10％Pd/C(1.0g)上氢化3h。滤出催化剂且在减压下蒸发滤液，提供黄色油状物(4.1g，94.5％产率)。

MS(ESI，m/z)：219.8[M+H⁺]。

Y.iv.外消旋-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑啶-2-酮

由中间体Y.iii(4.0g)起始且使用通用方法D，获得呈淡黄色油状物的标题化合物(3.3g，73.8％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.22(br.，1H)，4.80(m，1H)，3.74(m，3H)，3.33(m，1H)，1.93(m，2H)，0.89(m，9H)，0.07(m，6H)。

Y.v.外消旋-6-{5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-侧氧基-噁唑啶-3-基}-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮

将中间体Y.iv(1.97g)及Y.i(2.8g)、CuI(305mg)及K₂CO₃(2.2g)置于圆底烧瓶中且将烧瓶以氩冲洗。将反式-1，2-二胺基环己烷(1.2mL)及二噁烷(60mL)添加至混合物中且再次以氩冲洗反应烧瓶。将反应混合物在100℃下搅拌2天，且于EA与水之间分配。将有机层以盐水洗涤，经MgSO₄干燥且于减压下蒸发。以CC(DCM/MeOH 19∶1)纯化残余物，在由Hept结晶后提供无色固体(1.7g，41％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(m，3H)，6.81(m，2H)，5.20(s，2H)，4.82(m，1H)，4.28(m，1H)，3.85(m，3H)，3.77(s，3H)，2.00(m，2H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。

Y.vi.外消旋-6-[5-(2-羟基-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮

由中间体Y.v(1.7g)起始且使用通用方法E，在以CC(EA接着EA/MeOH 9∶1)纯化后获得呈黄色油状物的标题化合物(1.4g，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：400.0[M+H⁺]。

Y.vii.外消旋-甲烷磺酸2-{3-[4-(4-甲氧基-苄基)-3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基]-2-侧氧基-噁唑啶-5-基}-乙酯

由中间体Y.vi(1.32g)起始且使用通用方法C，获得呈无色泡沫的标题化合物(1.3g，82.5％产率)。

MS(ESI，m/z)：477.8[M+H⁺]。

实例

实例1：2-(RS)-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮

根据通用方法B且由制备F的化合物(0.065g，0.3mmol)及制备H的化合物(0.117g，0.3mmol)起始制备的标题化合物在由乙醚/MeOH结晶后以浅黄色固体形式分离出来(0.025g，17％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.2[M+H⁺]。

实例2：2-(RS)-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮

根据通用方法B且由制备F的化合物(0.065g，0.3mmol)及制备I的化合物(0.103g，0.3mmol)起始制备的标题化合物在由乙醚/MeOH结晶后以无色固体形式分离出来(0.03g，21％产率)。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：10.68(m，1H)，8.32(d，J＝5.3Hz，1H)，7.91(d，J＝10.0Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.09(dd，J＝5.3，2.6Hz，1H)，6.88(m，3H)，4.52(m，4H)，4.03(d，J＝1.2Hz，1H)，3.75(m，2H)，2.96(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：464.4[M+H⁺]。

实例3：(6RS)-8-氟-6-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮

由制备G的化合物及制备H的化合物起始且使用通用方法B，获得呈米色固体的标题化合物(27mg，20％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.53(s，1H)，7.86(d，J＝9.7Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.31(m，2H)，7.08(m，2H)，6.53(d，J＝9.4Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.50(m，1H)，4.04(m，1H)，3.76(m，1H)，3.43(m，3H)，3.03(m，1H)，2.86(m，2H)，2.67(m，3H)，2.10(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：495.1[M+H⁺]。

实例4：(6RS)-8-氟-6-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮

由制备G的化合物及制备I的化合物起始且使用通用方法B，获得呈米色固体的标题化合物(18mg，13％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.86，9.56(2s，1H)，7.64(m，1H)，7.41(m，2H)，6.93(m，3H)，6.71(m，1H)，4.95(m，1H)，4.74(m，1H)，4.55(s，2H)，4.12(m，1H)，3.97(m，1H)，3.48(m，1H)，3.16(m，2H)，2.79(m，2H)，2.52(m，2H)，2.17(m，1H)，1.85(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：479.1[M+H⁺]。

实例5：(6RS)-6-({[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-8-氟-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮

由制备G的化合物及制备J的化合物起始且使用通用方法B，获得呈无色泡沫的标题化合物(3mg，37％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.62(d，J＝9.7Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.10(d，J＝2.1Hz，1H)，6.93(m，3H)，6.63(d，J＝9.7Hz，1H)，4.67(m，2H)，4.24(s，4H)，3.99(t，J＝8.5Hz，1H)，3.83(m，1H)，3.59(m，1H)，3.16(m，1H)，2.96(m，2H)，2.81(m，2H)，2.59(m，1H)，2.18(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：466.2[M+H⁺]。

实例6：(R)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由制备A的化合物及制备H的化合物起始且使用通用方法B，获得呈无色泡沫的标题化合物(50mg，28％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.26(s，1H)，7.65(d，J＝9.4Hz，1H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.27(m，1H)，6.90(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.85(t，J＝8.8Hz，1H)，6.59(d，J＝9.4Hz，1H)，5.06(m，1H)，4.68(m，1H)，3.98(t，J＝8.8Hz，1H)，3.79(dd，J＝8.5，6.4Hz，1H)，3.52(m，1H)，3.41(s，3H)，3.26(m，2H)，3.00(m，1H)，1.63(s，1H)。

MS(ESI，m/z)：481.3[M+H⁺]。

实例7：(6RS)-8-氟-6-{2-[(RS)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮

由制备E的化合物及制备K的化合物起始且使用通用方法B，获得呈浅黄色固体的标题化合物(6mg，10％产率)。

MS(ESI，m/z)：495.1[M+H⁺]。

实例8：(R)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由制备A的化合物及制备I的化合物起始且使用通用方法B，获得呈无色固体的标题化合物(43mg，25％产率)。

MS(ESI，m/z)：465.3[M+H⁺]。

实例9：(RS)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由制备B的化合物及制备H的化合物起始且使用通用方法B，获得呈无色固体的标题化合物(84mg，48％产率)。

MS(ESI，m/z)：481.2[M+H⁺]。

实例10：(R)-9-氟-2-({2-[(RS)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由制备A的化合物及制备K的化合物起始且使用通用方法B，获得呈浅黄色固体的标题化合物(32mg，24％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.12(s，1H)，7.67(m，1H)，7.38(m，2H)，7.27(m，1H)，6.90(m，2H)，6.60(m，1H)，5.09(m，1H)，4.65(m，1H)，4.00(m，1H)，3.65(m，2H)，3.41(s，2H)，3.22(m，3H)，2.86(m，2H)，1.98(m，2H)，1.60(s，1H)。

MS(ESI，m/z)：495.2[M+H⁺]。

实例11：(RS)-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮

由制备C的化合物及制备H的化合物起始且使用通用方法B，获得呈浅黄色固体的标题化合物(41mg，29％产率)。

MS(ESI，m/z)：479.1[M+H⁺]。

实例12：(RS)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮

由制备D的化合物及制备H的化合物起始且使用通用方法B，获得呈浅黄色固体的标题化合物(32mg，21％产率)。

MS(ESI，m/z)：497.1[M+H⁺]。

实例13：(RS)-3-氟-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-4H-1，6a-二氮杂-丙烯合萘-7-酮

由制备L的化合物及制备H的化合物起始且使用通用方法B，获得呈浅黄色固体的标题化合物(56mg，37％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.15(s，0.5H)，8.95(s，0.5H)，8.38(d，J＝0.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝10.0，3.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝23.4，2.3Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.13(dd，J＝12.3，2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝13.5，10.0Hz，1H)，4.76(m，2H)，4.20-4.00(m，2H)，3.50(m，1H)，3.41(s，2H)，3.11(m，3H)，2.95-2.50(m，3H)，2.20(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：496.3[M+H⁺]。

实例14：(RS)-3-氟-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-4H-1，6a-二氮杂-丙烯合萘-7-酮

由制备L的化合物及制备I的化合物起始且使用通用方法B，获得呈无色固体的标题化合物(27mg，19％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.69(s，1H)，8.46(d，J＝0.6Hz，1H)，7.90(d，J＝9.7Hz，1H)，7.32(m，1H)，6.93(m，2H)，6.79(dd，J＝9.7，1.5Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.52(s，2H)，4.47(m，1H)，4.02(t，J＝8.8Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.47(m，1H)，3.07(m，1H)，2.84(m，2H)，2.61(m，3H)，2.20(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：480.4[M+H⁺]。

实例15：(RS)-3-氟-5-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮

由制备O的化合物及制备P的化合物起始且使用通用方法B，获得呈无色固体的标题化合物(110mg，24％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.59(s，1H)，8.50(d，J＝1.2Hz，1H)，8.03(d，J＝9.7Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.07(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.82(d，J＝9.7Hz，1H)，5.32(m，1H)，4.80(m，1H)，4.14(m，1H)，3.73(m，2H)，3.58(m，3H)，3.42(s，2H)，3.14(m，2H)，2.15(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：496.2[M+H⁺]。

实例16：(S)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由制备N的化合物及制备I的化合物起始且使用通用方法B，获得呈无色固体的标题化合物(67mg，39％产率)。

MS(ESI，m/z)：465.3[M+H⁺]。

实例17：(S)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由制备N的化合物及制备P的化合物起始且使用通用方法B，获得呈无色固体的标题化合物(67mg，45％产率)。

MS(ESI，m/z)：495.1[M+H⁺]。

实例18：(R)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由制备A的化合物及制备P的化合物起始且使用通用方法B，获得呈无色固体的标题化合物(24mg，18％产率)。

MS(ESI，m/z)：495.2[M+H⁺]。

实例19：(S)-9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由制备N的化合物及制备Q的化合物起始且使用通用方法B，获得呈米色固体的标题化合物(71mg，48％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.01(m，1H)，7.67(d，J＝9.4Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.28(m，1H)，6.90(m，2H)，6.59(d，J＝9.4Hz，1H)，5.11(m，1H)，4.71(m，1H)，4.01(t，J＝8.5Hz，1H)，3.57(m，2H)，3.41(s，2H)，3.26(m，2H)，2.88(m，2H)，1.94(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：495.1[M+H⁺]。

实例20：(R)-9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由制备A的化合物及制备Q的化合物起始且使用通用方法B，获得呈米色固体的标题化合物(75mg，55％产率)。

MS(ESI，m/z)：495.3[M+H⁺]。

实例21：(RS)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由制备B的化合物及制备R的化合物起始且使用通用方法B，获得呈无色固体的标题化合物(46mg，39％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.67(m，1H)，7.43(m，2H)，6.91(m，2H)，6.78(dd，J＝5.9，2.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝9.7，1.5Hz，1H)，5.08(m，1H)，4.69(s，1H)，4.59(s，2H)，3.99(t，J＝8.8Hz，1H)，3.59(m，2H)，3.22(m，3H)，2.86(m，2H)，1.89(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：479.2[M+H⁺]。

实例22：(RS)-9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由制备B的化合物及制备S的化合物起始且使用通用方法B，获得呈无色固体的标题化合物(31mg，26％产率)。

MS(ESI，m/z)：479.2[M+H⁺]。

实例23：(RS)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

在50℃下使实例21的化合物(30mg，0.063mmol)于MeOH(4mL)及AcOH(1mL)中的溶液在10％Pd/C上氢化过夜。将催化剂滤出，以MeOH/DCM洗涤且加以浓缩以提供呈灰白色固体的标题化合物(20mg，66％产率)。

MS(ESI，m/z)：481.3[M+H⁺]。

实例24：(RS)-5-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮

由制备M的化合物及制备P的化合物起始且使用通用方法B，获得呈棕色树脂的标题化合物(6mg，11％产率)。

MS(ESI，m/z)：478.0[M+H⁺]。

实例25：(RS)-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮

由制备M的化合物及制备S的化合物起始且使用通用方法B，获得呈棕色油状物的标题化合物(10mg，19％产率)。

MS(ESI，m/z)：462.0[M+H⁺]。

实例26：(RS)-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由制备T的化合物及制备U的化合物起始且使用通用方法B，获得呈米色固体的标题化合物(55mg，32％产率)。

MS(ESI，m/z)：476.9[M+H⁺]。

实例27：(RS)-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由制备V的化合物及制备W的化合物起始且使用通用方法B，获得呈米色固体的标题化合物(41mg，24％产率)。

MS(ESI，m/z)：461.0[M+H⁺]。

实例28：(RS)-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

由制备V的化合物及制备H的化合物起始且使用通用方法B，获得呈米色固体的标题化合物(42mg，24％产率)。

MS(ESI，m/z)：463.0[M+H⁺]。

实例29：(S)-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮

由制备X的化合物及中间体Q.vi起始且使用通用方法B，获得呈米色固体的标题化合物(60mg，25％产率)。

¹H NMR(DMSO d₆)δ：10.53(s，1H)，8.12(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28(m，3H)，6.96(m，1H)，4.99(m，1H)，4.60(m，1H)，3.96(m，1H)，3.60(m，1H)，3.41(m，4H)，3.05(m，2H)，2.61(m，2H)，1.78(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：478.2[M+H⁺]。

实例30：(S)-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮

由制备X的化合物及制备H的化合物起始且使用通用方法B，获得呈米色固体的标题化合物(80mg，34％产率)。

MS(ESI，m/z)：464.2[M+H⁺]。

实例31：(RS)-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮

31.i.(RS)-5-[(S)-(2-{3-[4-(4-甲氧基-苄基)-3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基]-2-侧氧基-噁唑啶-5-基}-乙氨基)-甲基]-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮：

由制备X的化合物及制备Y的化合物起始且使用通用方法B，获得呈棕色油状物的标题化合物(250mg，47％产率)。

MS(ESI，m/z)：583.2[M+H⁺]。

31.ii.(RS)-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮

将中间体31.i(250mg)于TFA中的溶液在90℃下在密封烧瓶中搅拌2天。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于DCM及NH₄OH水溶液中。将有机层以水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，在减压下蒸发。将残余物通过CC(EA/MeOH 9∶1，含有1％NH₄OH)纯化且由乙醚/E A结晶，提供米色固体(100mg，50％产率)。

¹H NMR(DMSO d₆)δ：11.15(m，1H)，8.12(s，1H)，7.57(m，2H)，7.41(m，2H)，7.25(m，1H)，4.98(m，1H)，4.62(m，1H)，4.59(s，2H)，4.12(m，1H)，3.68(m，1H)，3.43(m，1H)，3.33(m，1H)，3.04(m，2H)，2.61(m，2H)，1.78(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：463.2[M+H⁺]。

本发明化合物的药理特性

活体外检定

实验方法

根据″Methods for Dilution Antimicrobial SusceptibilityTests for Bacteria that Grow Aerobically″，认可标准，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7，Wayne，PA，USA，2006中给出的描述通过微量稀释法于经阳离子调节的米勒-海登(Mueller-Hinton)肉汤中测定最小抑制浓度(MIC，以mg/l计)。

结果：

相对于数种革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌测试所有实例化合物。

典型抗菌测试结果于下表中给出(MIC，以mg/l计)。

Claims

1.一种式I的化合物：

其中：

n为0或1；

R¹表示H或F；

U表示CH₂，或若n为1，则表示O或NH；

″-----″为键或不存在；

当″-----″为键时，V表示CH或N，或当″-----″不存在时，

V表示CH₂或NH；

W表示CH或N；

A为-(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-，其中p为1且q为1或2，或

若U表示CH₂且n为1，则p亦可为0且q则为2；

G表示以下所示的基团G¹及G²中的一个，

其中：

Z表示N或CH且Q表示O或S；且

Z⁰、Z¹及Z²各自表示CH；

或该类化合物医药学上可接受的盐。

2.如权利要求1的式I化合物，其亦为式I_P1的化合物：

其中：

n为0或1；

R¹表示H或F；

U表示CH₂，或若n为1，则表示O；

W表示CH或N；

A为-(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-，其中p为1且q为1或2，或若U

表示CH₂且n为1，则p亦可为0且q则为2；

G表示以下所示的基团G¹及G²′中的一个，

其中Z、Z¹及Z²各自表示CH且Q表示O或S；

或该类化合物医药学上可接受的盐。

3.如权利要求1或2的式I化合物，其中W表示CH；

或该类化合物医药学上可接受的盐。

4.如权利要求1或2的式I化合物，其中W表示N；

或该类化合物医药学上可接受的盐。

5.如权利要求1或2的式I化合物，其中R¹表示F；

或该类化合物医药学上可接受的盐。

6.如权利要求1或2的式I化合物，其中U表示O；

或该类化合物医药学上可接受的盐。

7.如权利要求1或2的式I化合物，其中U表示CH₂；

或该类化合物医药学上可接受的盐。

8.如权利要求1或2的式I化合物，其中G表示基团G¹且Z表示CH；

或该类化合物医药学上可接受的盐。

9.如权利要求1的式I化合物，其中G表示基团G²；

或该类化合物医药学上可接受的盐。

10.如权利要求2的式I化合物，其中G表示基团G²′；

或该类化合物医药学上可接受的盐。

11.如权利要求1的式I化合物，其选自如下：

2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮；

2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a，7-二氮杂-丙烯合萘-4-酮；

8-氟-6-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

8-氟-6-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

6-({[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-8-氟-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

(R)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

8-氟-6-{2-[2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮；

(R)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

(R)-9-氟-2-({2-[2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮；

9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-丙烯合萘-4-酮；

3-氟-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-4H-1，6a-二氮杂-丙烯合萘-7-酮；

3-氟-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-4H-1，6a-二氮杂-丙烯合萘-7-酮；

3-氟-5-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

(S)-9-氟-2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

(S)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

(R)-9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

(S)-9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

(R)-9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

9-氟-2-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

9-氟-2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；5-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

2-({2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

2-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

(S)-5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮；

(S)-5-({[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)噁唑啶-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮；

5-({2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喏啉-3-酮；

或该类化合物医药学上可接受的盐。

12.一种药物组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至11中任一项的式I化合物或其医药学上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。

13.一种如权利要求1至11中任一项的式I化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防或治疗细菌感染的药剂。