CN102164915A - 作为抗菌剂的2-苯并噻吩基-和2-萘基-噁唑烷酮及其氮杂等排体类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的抗菌化合物、所述化合物的药物学上可接受的盐及所述化合物在制备药物中的用途，其中U、V、W、X、R1、R2、m、A、B和G如说明书中所定义。
Description
技术领域
本发明涉及新型2-苯并噻吩基和2-萘基噁唑烷酮及其氮杂等排体类似物、包含它们的药物抗菌组合物及这些化合物在制备用于治疗感染(例如细菌感染)的药物中的用途。这些化合物是有效抵抗大量人和畜禽病原体(包括革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧和厌氧细菌和分枝杆菌等)的有用抗微生物剂。
背景技术
抗生素的大量使用对微生物施加了选择进化压力，从而产生基于遗传的抗药性机理。现代医学和社会经济学行为通过为病原微生物创造缓慢生长环境(例如在人工关节中)和通过支持长期宿主储存(例如在免疫功能受损患者中)加重了耐药性发展的问题。
在医院环境中，越来越多的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌和绿脓杆菌菌(主要的感染源)正变得耐受多药，并且因此(即使是可能的也)难于处理。
-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮类有抗药性且现在甚至对万古霉素有抗药性；
-肺炎链球菌正变得对盘尼西林或喹诺酮抗生素类有抗药性且现在甚至对新的大环内酯类有抗药性；
-肠球菌(Enteroccocci)是耐受喹诺酮和万古霉素的且β-内酰胺抗生素类对这些菌株是无效的；
-肠杆菌科是耐头孢菌素和喹诺酮的；
-绿脓杆菌是耐β-内酰胺和喹诺酮的。
此外，耐多药的革兰氏阴性菌株如肠杆菌科和绿脓杆菌的发病率正稳定上升，而新出现的有机体如不动杆菌属或艰难梭菌(它们是在用目前使用的抗生素治疗过程中选定的)正成为医院环境中的现实问题。因此，对克服耐多药的革兰氏阴性杆菌如鲍曼不动杆菌、产生ESBL的大肠杆菌和克雷伯菌属和绿脓杆菌的新型抗菌剂存在非常高的医学需求(Clinical Infectious Diseases(2006)，42，657-68)。
此外，引起持续感染的微生物日益被认作严重慢性疾病如消化性溃疡或心脏病的病原体或辅助因子。
包含喹啉或萘啶部分和噁唑烷酮基团的某些抗菌化合物已在WO 2008/026172中描述。然而，这些化合物中，不像下文中描述的式(I)化合物，所述噁唑烷酮是螺环基团的一部分。
申请人现在已经发现了2-苯并噻吩基和2-萘基噁唑烷酮抗生素化合物及其氮杂等排体类似物的新家族(对应下面描述的式(I))。
发明内容
下面介绍本发明的各实施方案：
i)本发明首先涉及式(I)化合物及式(I)化合物的盐(尤其是药物学上可接受的盐)：
其中
R1表示氢、(C1-4)烷氧基或卤素；
R2表示氢或(C1-4)烷氧基(且当R1表示(C1-4)烷氧基或卤素时，优选氢)；
U表示N或CH；
V表示N或CRb，其中Rb为氢或卤素；
W表示*-CH＝CRa-、*-N＝CH-或S，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，其中Ra表示氢或卤素；
X表示N或CRc，其中Rc为氢、(C1-4)烷基或卤素；
条件是式(D)的基团：
包含0至3个杂原子，其中所述杂原子独立选自氮和，如果是W的情况下，硫；
m表示1，A表示-NHCH2-#、-CH2NH-#、-NHCH2CH2-#、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-#、-NHCH2CH2NH-、-CH2NHCH2CH2-#或哌嗪-1，4-二基，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键；或
m表示0，A表示-NHCH2CH2NHCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键；或
m表示0，A表示-OCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示式(E)的基团：
其中q和r相互独立表示1或2而u表示0或1；或
m表示0，A表示O而B表示式(F)的基团：
其中s和t相互独立表示1或2；
G表示式(G1)的基团：
其中Y表示CH或N，Q表示O或S；或
G表示式(G2)的基团：
其中：
Z1表示CH，Z2表示CH，而Z3表示N；或
Z1表示N，Z2表示CH或N，而Z3表示CH；或
Z1表示CH，Z2表示CH或N，而Z3表示CH。
实施方案i)的式(I)化合物可包含一个或多个手性或不对称中心，如一个或多个不对称碳原子。因此式(I)化合物可为立体异构体混合物或，优选为纯立体异构体。可以本领域技术人员已知的方法将立体异构体混合物分离。
以下段落提供本发明化合物各化学部分的定义且将统一应用于整个说明书和权利要求书，除非另外明确列出的定义提供了更宽或更窄的定义：
-单独或组合使用的术语“(C1-4)烷基”是指包含1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基。(C1-4)烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选甲基和乙基。最优选甲基。
-单独或组合使用的术语“(C1-4)烷氧基”是指包含1至4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基。(C1-4)烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。术语“(C1-Cx)烷氧基”是包含1至x个碳原子的直链或支链烷氧基。优选甲氧基和乙氧基。最优选甲氧基。
-术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，最优选氟。
本文中，虚线表示的键显示了画出的基团与分子其余部分的连接点。例如，下面画出的基团：
为3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。
本申请中，星号(*)指出式(D)的基团中与连接V和W的碳原子相连的键。例如，如果W表示*-N＝CH-，式(D)的基团用下面画出的基团表示：
本申请中，井号(#)指出基团A中与B相连的键。例如，如果A表示-NHCH2CH2-#，基团“--[CH2]m-A-B--”用下面画出的基团表示：
本发明还包括同位素标记的，尤其是2H(氘)标记的式(I)化合物，所述化合物，除了一个或多个原子各自已经被具有相同原子序数但原子量不同于自然界中发现的原子量的原子替代以外，等同于式(I)化合物。同位素标记的，尤其是2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐属于本发明范围。用较重同位素2H(氘)替代氢可能导致更大的代谢稳定性，产生例如提高的体内半衰期或减少的剂量需求，或可能导致减小细胞色素P450酶抑制作用，产生例如改善的安全性能。本发明的一个变体中，式(I)化合物不是同位素标记的，或它们仅用一个或多个氘原子标记。一个子变体中，所述式I化合物根本不是同位素标记的。同位素标记的式(I)化合物可以类似于下文中描述的方法但采用合适试剂或原料的合适同位素变体来制备。
术语“药物学上可接受的盐”是指无毒、无机或有机酸和/或碱加成盐。可参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
当复数形式用于化合物、盐、药物组合物、疾病等时，其还指单一化合物、盐等。
此外，本文中所用的术语“室温”是指25℃的温度。
除非针对温度使用，放在数值“X”之前的术语“约”在本申请中是指从X减去X的10％至X加上X的10％之间的区间，且优选是指从X减去X的5％至X加上X的5％之间的区间。在温度的特殊情况下，放在温度“Y”之前的术语“约”在本申请中是指从温度Y减去10℃至Y加上10℃的区间，且优选是指温度Y减去5℃至Y加上5℃的区间。
ii)本发明还涉及如实施方案i)中定义的式(I)化合物，也是式(Ip)化合物，和式(Ip)化合物的盐(尤其是药物学上可接受的盐)：
其中：
R1表示氢、(C1-4)烷氧基或卤素；
U表示N或CH；
V表示N或CRb，其中Rb为氢或卤素；
W表示*-CH＝CRa-、*-N＝CH-或S，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，其中Ra表示氢或卤素；
X表示N或CRc，其中Rc为氢、(C1-4)烷基或卤素；
条件是式(D)的基团：
包含0至3个杂原子，其中所述杂原子独立选自氮和，如果是W的情况下，硫；
m表示1，A表示-NHCH2-#、-NHCH2CH2-#、-CH2NHCH2-或-CH2CH2NH-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键；或
m表示0，A表示-OCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示式(E)的基团：
其中q和r相互独立表示1或2而u表示0或1；或
m表示0，A表示O而B表示式(F)的基团：
其中s和t相互独立表示1或2；
G表示式(G1)的基团：
其中Y表示CH或N，Q表示O或S；或
G表示式(G2)的基团：
其中：
Z1表示CH，Z2表示CH，而Z3表示N；或
Z1表示N，Z2表示CH或N，而Z3表示CH；或
Z1表示CH，Z2表示CH或N，而Z3表示CH。
iii)具体地讲，本发明涉及如实施方案i)中所定义的式(I)化合物，也是式(ICE)化合物，和式(ICE)化合物的盐(尤其是药物学上可接受的盐)：
其中：
R1表示氢、(C1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)或卤素(尤其是氟)；
R2表示氢或，如果R1表示氢，(C1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；
U表示CH，V表示CRb，其中Rb为氢或卤素(尤其是氟)，W表示-CH＝CH-或*-N＝CH-，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，X表示N；或
U表示CH或N，V表示CH或N，W表示S而X表示CRc，其中Rc为氢或(C1-4)烷基(尤其是甲基)；或
U表示CH或N，V表示CH，W表示*-CH＝CRa-或*-N＝CH-，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，其中Ra表示氢或卤素(尤其是氟)，X表示CH；或
U表示CH或N，V表示N，W表示-CH＝CH-，X表示CH；
m表示1，A表示-NHCH2-#、-CH2NH-#、-NHCH2CH2-#、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-#、-NHCH2CH2NH-、-CH2NHCH2CH2-#或哌嗪-1，4-二基，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键；或
m表示0，A表示-NHCH2CH2NHCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键；或
m表示0，A表示-OCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示式(E)的基团：
其中q和r相互独立表示1或2，u表示0或1；或
m表示0，A表示O，B表示式(F)的基团：
其中s和t两者都表示1；
G表示式(G1-a)的基团：
其中Q表示O或S；或
G表示2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基。
iv)本发明还涉及如实施方案ii)中所定义的式(I)P化合物，也是式(I)CEP化合物，和式(I)CEP化合物的盐(尤其是药物学上可接受的盐)：
其中
R1表示氢、(C1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)或卤素(尤其是氟)；
U表示CH，V表示CRb，其中Rb为氢或卤素(尤其是氟)，W表示-CH＝CH-或*-N＝CH-，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，X表示N；或
U表示CH或N，V表示CH或N，W表示S，X表示CRc，其中Rc为氢或(C1-4)烷基(尤其是甲基)；或
U表示CH或N，V表示CH，W表示*-CH＝CRa-或*-N＝CH-，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，其中Ra表示氢或卤素(尤其是氟)，X表示CH；或
U表示CH或N，V表示N，W表示-CH＝CH-，X表示CH；
m表示1，A表示-NHCH2-#、-NHCH2CH2-#、-CH2NHCH2-或-CH2CH2NH-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键；或
m表示0，A表示-OCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示式(E)的基团：
其中q和r相互独立表示1或2，u表示0或1；或
m表示0，A表示O，B表示式(F)的基团：
其中s和t两者都表示1；
G表示式(G1-a)的基团：
其中Q表示O或S；或
G表示2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基。
v)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)或iii)的涉及式(I)化合物，其也是下面画出的式(IE1)化合物，其中2-噁唑烷酮部分的5位置上的立构中心为绝对(S)-构型：
vi)本发明还涉及实施方案ii)或iv)的式(I)化合物，其也是下面画出的式(IE1P)化合物，其中2-噁唑烷酮部分的5位置上的立构中心是绝对(S)-构型：
vii)本发明另一实施方案涉及实施方案i)或iii)的式(I)化合物，其也是式(IE2)化合物，其中2-噁唑烷酮部分的5位置上的立构中心是绝对(R)-构型：
viii)本发明的另一实施方案涉及实施方案ii)或iv)的式(I)化合物，其也是式(IE2P)化合物，其中2-噁唑烷酮部分的5位置上的立构中心是绝对(R)-构型：
ix)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)-viii)中任一项的式(I)化合物，其中R1表示氢、(C1-C2)烷氧基或卤素。
x)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)-ix)中任一项的式(I)化合物，其中R1表示氢、甲氧基或氟。
xi)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)、iii)、v)或vii)中定义的式(I)化合物或实施方案i)、iii)、v)或vii)与实施方案ix)或x)中定义的式(I)化合物，其中R1表示氢，R2表示氢、(C1-C2)烷氧基或卤素(且尤其是氢、甲氧基或氟)。
xii)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)-xi)中任一项的式(I)化合物，其中U表示CH，V表示CRb，其中Rb为氢或卤素(且优选氢或氟)，W表示-CH＝CH-或*-N＝CH-，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，X表示N。
xiii)根据实施方案xii)的子实施方案，式(I)化合物将会是这样：U表示CH，V表示CRb，其中Rb为氢或氟，W表示-CH＝CH-，X表示N。
xiv)根据实施方案xii)的子实施方案，式化合物(I)将会是这样：U表示CH，V表示CH，W表示*-N＝CH-而X表示N。
xv)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)-xi)中任一项的式(I)化合物，其中U表示CH或N，V表示CH或N，W表示S，x表示CRc，其中Rc为氢或(C1-4)烷基(且优选氢或甲基)。
xvi)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)-xi)中任一项的式(I)化合物，其中U表示CH或N，V表示CH，W表示*-CH＝CRa-或*-N＝CH-，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，其中Ra表示氢或卤素(且优选氢或氟)，X表示CH。
xvii)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)-xi)中任一项的式(I)化合物，其中U表示CH或N，V表示N，W表示-CH＝CH-，X表示CH。
xviii)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)-xvii)中任一项的式(I)化合物，其中m表示1，A表示-NHCH2-#、-CH2NH-#、-NHCH2CH2-#、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-#、-NHCH2CH2NH-、-CH2NHCH2CH2-#或哌嗪-1，4-二基，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键。
xix)根据实施方案xviii)的子实施方案，式(I)化合物将会是这样：A表示-NHCH2-#或-NHCH2CH2-#。
xx)根据实施方案xviii)的另一子实施方案，式(I)化合物将会是这样：A表示-CH2NH-#、-CH2NHCH2-或-CH2NHCH2CH2-#。
xxi)根据实施方案xviii)的另一子实施方案，式(I)化合物将会是这样：A表示-CH2CH2NH-#。
xxii)根据实施方案xviii)的另一子实施方案，式(I)化合物将会是这样：A表示-NHCH2CH2NH-。
xxii)根据实施方案xviii)的另一子实施方案，式(I)化合物将会是这样：A表示哌嗪-1，4-二基。
xxiii)本发明的另一实施方案涉及实施方案ii)或iv)中定义的式(I)化合物、或实施方案ii)或iv)和实施方案v)-x)或xii)-xvii)中任一项中的定义的式(I)化合物，其中m表示1，A表示-NHCH2-#、-NHCH2CH2-#、-CH2NHCH2-或-CH2CH2NH-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键。
xxiv)根据实施方案xxiii)的子实施方案，式(I)化合物将会是这样：A表示-NHCH2-#或-NHCH2CH2-#。
xxv)根据实施方案xxiii)的子实施方案，式(I)化合物将会是这样：A表示-CH2NHCH2-。
xxvi)根据实施方案xxiii)的子实施方案，式(I)化合物将会是这样：A表示-CH2CH2NH-#。
xxvii)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)或iii)中定义的式(I)化合物、或实施方案i)或iii)与实施方案v)-xvii)中任一项中定义的式(I)化合物，其中m表示0，A表示-NHCH2CH2NHCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键。
xxviii)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)-xvii)中任一项的式(I)化合物，其中m表示0，A表示-OCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示式(E)的基团，其中q和r相互独立表示1或2(且优选q和r两者都表示1)而u表示0或1。
xxix)根据实施方案xxvii)的子实施方案，式(I)化合物将会是这样：B表示式(E)的基团，其中q和r相互独立表示1或2(且优选q和r两者都表示1)而u表示0。
xxx)根据实施方案xxix)的另一子实施方案，式化合物(I)将会是这样：B表示式(E)的基团，其中q、r和u都表示1。
xxxi)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)、ii)或v)-xvii)中任一项的式(I)化合物，其中m表示0，A表示O而B表示式(F)的基团，其中s和t相互独立表示1或2。
xxxii)根据实施方案xxxi)的子实施方案，式化合物(I)将会是这样：B表示式的基团(F)，其中s和t两者都表示1。
xxxiii)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)、ii)或v)-xxxi)中任一项的式(I)化合物，其中G表示实施方案i)或ii)中定义的式(G1)的基团。
xxxiv)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)-xxxiii)中任一项的式(I)化合物，其中G表示实施方案iii)或iv)中定义的式(G1-a)的基团。
xxxv)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)、ii)或v)-xxxi)中任一项的式(I)化合物，其中G表示实施方案i)或ii)中定义的式(G2)的基团。
xxxvi)本发明的另一实施方案涉及实施方案xxxv)的式(I)化合物，其中G表示2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基。
xxxvii)特别优选的是实施方案i)-iv)之一中所定义的以下式(I)化合物：
-6-((R)-5-{3-[(7-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-2-氧代-5-{3-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-{(S)-2-氧代-5-[(3-喹啉-2-基-丙基氨基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-2-氧代-5-{2-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-乙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-2-氧代-5-[2-(2-喹啉-2-基-乙氨基)-乙基]-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(R)-3-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[4-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-5-[3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；
-6-((R)-5-{2-[3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；和
-6-((R)-5-{[3-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧基)-环丁基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
其中完全理解的是，任何以上列出的化合物中，在3位被取代的环丁基氨基部分可为相对顺式或反式构型。
xxxviii)除了实施方案xxxvii)的化合物以外，实施方案i)-iv)之一的其它优选式(I)化合物选自如下：
-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(5-{3-[(7-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(5-{3-[(6-氟-喹啉-7-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(5-{3-[(5-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(5-{3-[(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(2-氧代-5-{3-[(噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(2-氧代-5-{3-[(噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-3-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(5-{3-[(萘-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-7-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；和
-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
其中完全理解的是，任何以上列出的化合物的噁唑烷基部分可在5位置，为绝对(R)-或(S)-构型。
xxxviii)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)-iv)之一中定义的式(I)化合物及这种化合物的盐(尤其药物学上可接受的盐)，所述化合物选自实施方案xxxvi)中列出的化合物和实施方案xxxvii)中列出的化合物。
xxxix)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)或iii)中定义的式(I)化合物及这种化合物的盐(尤其药物学上可接受的盐)，所述化合物选自：
-6-{(R)-2-氧代-5-[(2-喹啉-2-基-乙氨基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-2-氧代-5-[3-(2-喹啉-2-基-乙氨基)-丙基]-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-2-氧代-5-{2-[2-(喹啉-2-基氨基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-[(R)-2-氧代-5-({2-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-乙氨基}-甲基)-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-[(R)-2-氧代-5-(4-喹啉-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((S)-5-{3-[(7-氟-2-甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。
x1)本发明的另一实施方案还涉及实施方案i)或iii)中定义的式(I)化合物及这种化合物的盐(尤其药物学上可接受的盐)，所述化合物选自实施方案xxxvi)中列出的化合物、实施方案xxxvii)中列出的化合物和实施方案xxxix)中列出的化合物。
本发明即实施方案i)-x1)之一的式(I)化合物适合用作人和兽医学中的化学治疗活性化合物和用于保存无机和有机材料尤其是所有类型的有机材料例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸和木的物质。
本发明式(I)化合物对抑制细菌和类细菌生物特别有效。因此它们特别适合在人和兽医学中用于如下疾病的预防和化学治疗：这些病原体引起的局部和全身性感染及与细菌感染有关的病症，包括，与肺炎链球菌、流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、酪黄肠球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌或消化链球菌属感染有关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳般突起炎；与化脓性链球菌、C群和G群链球菌、白喉杆菌或溶血放射杆菌感染有关的咽炎、风湿热和肾小球性肾炎；与肺炎支原体、嗜肺性军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、坚忍肠球菌(包括耐已知抗菌剂例如但不局限于β-内酰胺、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素、四环素类和大环内酯类的菌株)引起的血液和组织感染包括心内膜炎和骨髓炎；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化脓性链球菌、无乳链球菌、C-F群链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌、极小棒杆菌、梭菌属或汉赛巴尔通体(Bartonella henselae)感染引起的单纯性皮肤和软组织感染和脓肿和产褥热；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或肠球菌感染有关的单纯性急性泌尿道感染；尿道炎和子宫颈炎；与沙眼衣原体、杜克氏嗜血桿菌、梅毒螺旋体、解脲脲原体或淋病奈瑟菌(Neiserria gonorrheae)感染有关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌或A、B和C群链球菌感染有关的中毒类疾病(食物中毒和中毒性休克综合征)；与幽門螺杆菌感染有关的溃疡；与回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)感染有关的全身性热性综合症；与伯氏疏螺旋体感染有关的莱姆病；与沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血桿菌或李斯特菌属(Listeria spp.)感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的弥散性鸟分枝杆菌复合体(MAC)疾病；由结核分枝杆菌、麻风分支杆菌、副结核分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌或龟分枝杆菌引起的感染；与空肠弯曲杆菌感染有关的肠胃炎；与隐孢子虫感染有关的肠道原虫；与草绿色链球菌感染有关的牙源性感染；与百日咳杆菌感染有关的持续咳嗽；与产气荚膜梭菌或类杆菌属感染有关的气性坏疽；和与幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染动脉粥样硬化或心血管疾病。
本发明式(I)化合物还可用于制备用于治疗由如下细菌介导的感染的药物：如大肠杆菌、肺炎克氏杆菌和其它肠杆菌科、不动杆菌属(包括鲍曼不动杆菌)、嗜麦芽寡养单孢菌(Stenothrophomonasmaltophilia)、脑膜炎奈瑟球菌、蜡状芽孢杆菌、炭疽芽孢杆菌、艰难梭状芽孢杆菌、棒状杆菌、痤疮丙酸杆菌和拟杆菌属。
本发明式(I)化合物还可用于治疗疟原虫疟疾、恶性疟原虫、刚地弓形虫、卡氏肺孢子虫、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)和利什曼原虫引起的原虫感染。
这个病原体清单应解释成仅作为实例而非限定。
本发明的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐可用于制备药物并适合于细菌感染的预防或治疗(且尤其是治疗)。
除了在人内之外，在其它物种如猪、反刍动物、马、狗、猫和家禽内，也可采用式(I)化合物(或其药物学上可接受的盐)治疗细菌感染。
本发明还涉及式(I)化合物的药物学上可接受的盐及组合物与制剂。
每次提及式(I)、(IP)、(ICE)、(ICEP)、(IE1)、(IE1P)、(IE2)或(IE1P)化合物应理解为还提及这种化合物的合适和有益的盐(且尤其是药物学上可接受的盐)。
本发明的药物组合物包含作为活性剂的至少一种式(I)化合物(或其药物学上可接受的盐)和任选载体和/或稀释剂和/或辅料，并还可包含其它已知抗生素类。
式(I)化合物及其药物学上可接受的盐可用作药物，例如以药物组合物的形式用于经肠给药或肠胃外给药。
药物组合物的生产可以本领域技术人员熟悉的方式(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，Part 5，″Pharmaceutical Manufacturing″[Lippincott Williams &Wilkins出版])通过将所述式I化合物或其药物学上可接受的盐，任选与其它有治疗价值的物质组合，以及与合适的无毒的、惰性、治疗相容性固体或液体载体材料及如果需要，常用的药用辅料一起制备成盖仑给药形式来进行。
本发明的另一方面涉及预防或治疗(尤其是治疗)患者内的细菌感染的方法，所述方法包括给予所述患者药物有效量的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐。
此外，式(I)化合物(无论所述化合物本身、其盐、包含所述化合物或其盐的组合物、所述化合物或其盐的用途等等)的任何优选和(子)实施方案加以必要的变通适用于式(IP)化合物、式(ICE)化合物和式(ICEP)化合物。
此外，式(I)化合物还可用于清洁，例如除去外科仪器上的病原性微生物和细菌或使房间或区域无菌。就此目的而言，可将式I化合物包含于溶液或喷雾制剂中。
式(I)化合物可按照本发明采用下述方法制备。
式(I)化合物的制备
缩写：
说明书和实施例中使用以下缩写：
通用合成方法：
通用合成方法1(还原胺化)：
将胺(1mmol)和醛或酮(1mmol)在DCE/MeOH 1∶1(10mL)中的溶液(可能在干燥剂如MgSO4或分子筛的存在下)在室温搅拌过夜。加入NaBH4(2-5eq.)并让反应进行1小时。反应物用DCM和aq.NH4OH稀释。所得有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。或者，用NaBH(OAc)3(2eq.)处理胺(1mmol)和醛或酮(1mmol)在DCE/MeOH 1∶1(10mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌直到完全转化。反应物用DCM和aq.NH4OH稀释。所得有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。
通用合成方法2(胺的烷基化)：
在溶剂如THF、DMF或DMSO中、在无机碱如K2CO3或有机碱如TEA存在下使合适的胺衍生物与带有离去基团如OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I的烷化剂在0℃至+80℃之间反应。进一步的细节可在Comprehensive Organic Transformations.A guide to FunctionalGroup Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.SectionAmines p.779中找到。
通用合成方法3(Wittig反应)：
在溶剂如水中用无机碱如NaOH处理所需磷盐。通过过滤收集相应的膦烷(phosphorane)并真空干燥。在非质子溶剂如THF、DCM或甲苯中使其与所需醛在0℃至90℃之间反应。或者，可采用该反应的Wittig-Horner变体，其中在溶剂如乙醚或THF中在碱如NaH或NaOMe存在下使膦酸酯(产自对应的溴化物和亚磷酸三乙酯)与醛在0℃至50℃之间反应。
通用合成方法4(双键的还原)：
在贵金属催化剂如Pd/C或PtO2，或在RaNi上将溶解于溶剂如MeOH、EA或THF中的烯烃衍生物氢化。反应结束时将催化剂过滤掉并将滤出液减压蒸发。或者可采用Pd/C和作为氢源的甲酸铵通过催化转移氢化进行还原。
通用合成方法5(氨基保护基团的去除)：
通过在贵金属催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)氢解使苄基氨基甲酸酯脱保护。在有机溶剂如MeOH或二氧六环或TFA(纯的或在溶剂如DCM中稀释的)中、在酸性条件如HCl下除去Boc基团。通过在溶剂如MeCN中、在有机碱如吗啉或哌啶存在下反应除去Fmoc基团。除去胺保护基团的其它一般方法已在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，494-653(出版商：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中描述。
通用合成方法6(羟基保护基团的去除)：
在THF中采用氟化物负离子源如TBAF在0℃-40℃之间或在MeCN中采用HF或在THF/MeOH中采用如AcOH的酸性条件或在MeOH中采用HCl将硅醚基团除去。除去TBDMS和TBDPS基团的其它方法在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in OrganicSynthesis，第三版(1999)，分别在133-139和142-143(出版商：JohnWiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中给出。除去醇保护基团的其它一般方法已在Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，23-147；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版商：John Wiley andSons，Inc.，New York，N.Y.)中描述。在烷羧基保护基团的具体情况下，可通过在溶剂如MeOH中无机碱如K2CO3的作用获得游离醇。
通用合成方法7(醇的活化及用胺或叠氮化物取代)：
在无水非质子溶剂如Pyr、THF或DCM中使醇与MsCl、TfCl或TsCl在碱如TEA存在下在-30℃至50℃反应。在三氟甲磺酸盐或甲磺酸盐的情况下，也可使用Tf2O或Ms2O。在酮如丙酮或2-丁酮、MeCN或DMF中使这些磺酸盐与碘化钠在40℃至120℃之间反应，产生相应的碘化衍生物。活化(作为磺酸盐或碘化衍生物)后，可使所述醇与胺或叠氮化钠在溶剂如DMSO或DMF中在20℃至100℃之间在有机碱如DIPEA或TEA或无机碱如碳酸钠存在下反应。或者，也可通过如O.Mitsunobu在Synthesis(1981)，1中所述在Mitsunobu条件下、在溶剂如THF、DMF、DCM或DME中、在PPh3和DEAD或DIAD存在下、在-20℃至60℃使所述醇活化并与DPPA反应来获得所述叠氮化物。
通用合成方法8(将叠氮化物还原成胺)：
在溶剂如MeOH或EA中在贵金属催化剂如Pd/C上将叠氮化物氢化。如果分子中包含不饱和双键或三键，如J.Med.Chem.(1993)，36，2558-68中所述可在水存在下采用PPh3进行还原。
通用合成方法9(将醇/醛氧化成酸)：
如Comprehensive Organic Transformations.A guide to FunctionalGroup Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.Sectionnitriles，carboxylic acids and derivatives，p.1646-1648中所述可通过多种方法将醇直接氧化成其对应酸。其中，在TEMPO存在下优选使用[双(乙酰氧基)碘]苯，在RuCl3、KMnO4或吡啶H2Cr2O7存在下优选使用琼斯试剂(CrO3/H2SO4)、NaIO4。
如Comprehensive Organic Transformations.A guide to FunctionalGroup Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.Sectionnitriles，carboxylic acids and derivatives，p.1653-1655中所述可通过多种方法将醛直接氧化成其对应酸。其中，优选使用在丙酮-水混合物中的KMnO4(参见Synthesis(1987)，85)或在2-甲基-2-丁烯存在下在2-甲基-2-丙醇中的亚氯酸钠(参见Tetrahedron(1981)，37，2091-2096)。
通用合成方法10(顺式二羟基化)：
通过在含水溶剂如丙酮-水或DCM-水混合物中、在助氧化剂如NMO存在下采用催化量的四氧化锇将对应的烯烃的二羟基化获得对应的二醇(参见Cha，J.K.Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。如Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述，在水/tBuOH混合物中、在甲磺酰胺存在下采用AD-mixα或AD-mixβ获得光学纯或富集的手性顺式二醇。引入的意义在于AD混合物所含的手性配体或AD-mixα中的二氢奎宁基配体或AD-mixβ中的二氢奎尼丁基配体。
通用合成方法11(醛还原)：
在溶剂如THF或乙醚中在-20℃至40℃采用硼或铝氢化物还原剂如NaBH4、LiBH4或LiAlH4将醛还原。
通用合成方法12(胺保护)：
通常将胺作为氨基甲酸酯如Alloc、Cbz、Boc或Fmoc保护。它们可通过使所述胺与烯丙基氯甲酸酯或苄基氯甲酸酯、二碳酸二叔丁酯或Fmoc氯化物在碱如NaOH、TEA、DMAP或咪唑存在下反应来获得。它们还可通过在碱如Na2CO3或TEA存在下与苄基溴或苄基氯反应来作为N-苄基衍生物受到保护。或者，可通过在溶剂如MeOH、DCE或THF中、在苯甲醛和硼氢化物试剂如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3存在下还原胺化来获得N-苄基衍生物。引入其它胺保护基团的其它策略已在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，494-653(Publisher：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中描述。
通用制备方法：
式(I)化合物的制备：
通过以下方法、实施例中给出的方法或类似的方法制备式(I)化合物。最佳反应条件可根据所用的具体反应物或溶剂变化，但这种条件可由本领域技术人员通过常规优化步骤确定。
下面a)-f)部分描述制备式(I)化合物的一般方法。除非另外提及，通用基团或整数m、q、r、s、t、u、A、B、G、Q、R1、R2、U、V、W、X和Y如针对式(I)所定义的。在一些情况中，下面使用的通用基团可能与以下方案中列出的组合(assemblv)不相容，从而会需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用在本领域中是众所周知的(参见例如“Protective Groups in Organic Synthesis″，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。下文中反复使用的通用合成方法参考并已在题为“通用合成方法”的上部分中描述。
a)其中m为1，A为-NHCH2-#、-CH2NH-#、-NHCH2CH2-#、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-#或-CH2NHCH2CH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B为键的式(I)化合物可根据本发明按照通用合成方法1通过使式(II)化合物：
其中v表示0、1或2，与合适的式(III)化合物反应来制备：
其中w表示1、2或3。
b)其中m为1，W表示*-CH＝CRa-或*-N＝CH-，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，其中Ra表示氢或卤素，A表示-CH2NHCH2-而B表示键的式(I)化合物可根据本发明通过使式(IV)化合物：
其中X表示N而W表示-CH＝CH-，与合适的式(III)化合物在酸如AcOH存在下在60℃至120℃之间反应来制备，其中w表示2。
c)其中m为0，A为-OCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B为式(E)的基团的式(I)化合物可根据本发明按照通用合成方法2通过使式(V)化合物：
与合适的式(VI)化合物反应来制备：
其中w为1或2而L2为卤素如碘或式-OSO2Rd的基团其中Rd为甲基、CF3或对甲苯基。
d)其中m为0，A为O而B为式(F)的基团的式(I)化合物可根据本发明通过使式(VII)化合物：
与合适的式(VI)化合物反应来制备，其中w为1。
e)式(I)化合物也可通过由式(VIII)化合物
和合适的式(IX)化合物的亲核芳族取代反应或Pd-或Cu-催化偶联反应(如，例如Org.Lett.(2006)，8，5609-5612中所述)而获得：
G-LG2
(IX)
其中LG2表示卤素或OTf。
f)其中m为1，A为-NHCH2CH2NH-或哌嗪-1，4-二基而B表示键或m为0，A表示-NHCH2CH2NHCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键的式(I)化合物可根据本发明按照通用合成方法2通过使式(X)化合物：
其中M表示-CH2NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2NH2或哌嗪-1-基甲基，与合适的式(VI)化合物反应来制备。
式II-IX化合物的制备
式(II)化合物可如下面方案1中所述获得。
方案1
按照通用合成方法3使式(II)的醛(其中v为0)与甲酰基亚甲基三苯基膦反应，并按照通用合成方法4将所得的式(I-1)的不饱和醛还原成对应的式(II)的醛(其中v为2)。同样按照通用合成方法3使式(II)的醛(其中v为0)与甲氧基亚甲基三苯基膦反应，并通过用酸如盐酸水溶液处理使所得的烯醇醚(I-2)转变成相应的式(II)的醛(其中v为1。
式(IV)化合物可通过式(II)的醛(其中v为0)与亚甲基三苯基膦按照通用合成方法3的反应获得。
式(V)和(VII)化合物可如下面方案2中所述获得。
方案2
方案2中，LG3表示卤素，L1表示羟基、卤素或OMs而PG1表示氨基保护基团如Cbz或Boc。
可使式(II-1)的衍生物与式(II-2)或(II-3)的对应衍生物(其中L1为OH)在碱如NaH或tBuOK存在下反应，得到N-保护的中间体(II-6)。或者，可使式(II-4)的衍生物与式(II-2)或(II-3)的对应衍生物(其中L1为OH)在Mitsunobu条件下反应(Synthesis(1981)，1)，或者其中L1为卤素或甲磺酸根，在碱(如NaH、Cs2CO3或K2CO3)存在下反应。接着可按照通用合成方法5使所得的式(II-6)化合物N-脱保护，得到式(V)或(VII)化合物。
式(VIII)化合物可如以下方案3中所述制备。
方案3
在方案3中，LG4表示卤素如碘或溴或OSO2Rd，其中Rd为甲基、CF3或对甲苯基；v表示0、1或2而w表示1、2、3且v加上w为3。
式(VIII)的噁唑烷酮按照如下由式(III-4)的二醇制备：通过按照通用合成方法7的活化步骤依次活化伯醇，通过用碱如K2CO3处理形成环氧化物，与叠氮化钠反应，接着在贵金属催化剂如Pd/C上氢化或在PPh3/H2O存在下还原，随后用CbzCl或Boc2O转化成其对应的氨基甲酸酯并随后用碱如NaH进行闭环。式(III-4)的中间体可通过如下获得：式(V)和(VII)的中间体与烯丙基-或高烯丙基-卤化物反应，然后采用通用合成方法10进行顺式二羟基化，或通过式(III-3)的衍生物的顺式二羟基化；在顺式二羟基化之前仲胺需要按照通用合成方法12进行保护。式(III-3)的中间体可通过如下获得：按照通用合成方法11将式(II)的醛依次还原，活化所得的醇并按照通用合成方法7与式(III-2)的胺反应。或者，它们可通过式(II)的醛与式(III-2)的胺之间按照通用合成方法1的还原氨化获得。如果需要，可按照通用合成方法5可除去氨基保护基团。
式(III)和(VI)化合物可如下面方案4中所述制备。
方案4
在方案4，PG2表示醇保护基团如TBDMS、TBDPS或-C(O)Re，其中Re表示(C1-4)烷基，L2表示N3、卤素或OSO2Rd，其中Rd为甲基、CF3或对甲苯基。
式(III)化合物可按照通用合成方法8由相应的式(VI)的衍生物(其中L2表示叠氮)获得。式(VI)化合物可按照通用合成方法7由式(IV-2)化合物获得。式(IV-2)的醇可通过如下获得：使式(IV-1)的环氧化物与式GNHCOOR(其中R表示(C1-4)烷基(优选甲基或乙基)或苄基)的氨基甲酸根阴离子在碱如KHMDS或叔丁酸锂存在下反应，然后如通用合成方法6中所述进行醇脱保护。或者，可使式(IV-1)的环氧化物与式GNH2的胺在LiClO4存在下反应，可使所得的氨基醇衍生物与CDI反应并按照通用合成方法6除去醇保护基团，得到式(IV-2)的中间体。
式GNH2化合物可商购或如下面方案5中所述由式(V-1)的苄醇制备。
G-CH2OH→G-COOH→G-NHBoc→GNH2
(V-1) (V-2) (V-3)
方案5
式(V-1)的已知苄醇可按照通用合成方法9氧化成对应的羧酸。接着可在tBuOH存在下使得到的式(V-2)的羧酸与叠氮化磷酸二苯酯在40°至100℃之间反应，得到式(V-3)的氨基甲酸酯。接着可按照通用合成方法5获得式GNH2化合物。
式(IX)化合物可商购(例如，IX-a＝G1-LG2，其中LG2为卤素，Q＝O；Y＝N：CAS 337463-99-7；Q＝S；Y＝CH CAS 6376-70-1；Q＝O；Y＝CH CAS 7652-29-1)。式(IX-a)＝G1-LG2的化合物(其中Y为N而Q为S)可如下面方案6中所述制备。
方案6
可使式(VI-1)的溴衍生物(按照WO 2008/065198制备)与溴乙酰溴反应，可在甲醇钠存在下使所得的式(VI-2)衍生物与硫代乙酸钠反应，得到式(IX-a)化合物(其中Q＝S和Y＝N)。
式(IX-a)＝G1-LG2化合物(其中Y为CH，Q为O或S而LG2为OTf)和式(IX-b)＝G2-LG2化合物(其中Z1、Z2和Z3为CH而LG2为OTf)可通过式(IX-a)或(IX-b)的对应化合物(其中LG2为OH)与Tf2O的反应获得。式(IX-b)＝G2-LG2的化合物(其中Z1、Z2和Z3为CH而LG2为碘)是商业化的(CAS 57744-67-9)。式(IX-a)或(IX-b)的各中间体(其中LG2为OH)可商购(CAS 53412-38-7；CAS 10288-72-9)或按照EP 106816制备。
式(X)化合物(其中M表示-NHCH2CH2NH2)可如下面方案7中所述制备。
方案7
式(II-1)化合物(方案8)可与式(VIII-1)化合物(其中PG3表示氨基保护基团如Cbz或Boc)反应。可按照通用合成方法5除去保护基团PG3。
式(X)化合物(其中M表示-CH2NHCH2CH2NH2或哌嗪-1-基甲基)可通过如下获得：按照通用合成方法1使式(II)的醛与(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯或哌嗪反应，然后在第一种情况下，采用通用合成方法5除去氨基保护基团。
式(II)和(IV-1)的具体中间体的制备：
其中v为0，W为S，X为N，U为CH，V为CH而R1为氢、氟或甲氧基的式(II)化合物可商购或可按照例如US 5,322,847制备。
其中v为0，W为S，X为CH，U为CH或N，V为CH或N而R1为氢、氟或甲氧基式(II)化合物可商购或可按照例如WO 2004/22551或Bioorg.Med.Chem.(2004)，12，2251-2273制备。
其中v为0，W为CH＝CRa，X为CH或N，U为CH或N，V为CH或N而R1为氢、氟或甲氧基的式(II)化合物可商购或可按照例如Org.Biomol.Chem.(2005)，3(14)，2543-57，Sciences of Synthesis(2005)，15，389-549或WO 2006/132739制备。
其中v为0，W为*-N＝CH-，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，X为CH或N，U为CH或N，V为CH或N，条件是X、U和V至少一个为CH，而R1为氢、氟或甲氧基的式(II)化合物可商购或可按照WO 2006/009734制备。
其中v为0的式(II)化合物还可按照下面方案8所述制备。
方案8
因此，其中v为0的式(II)化合物可通过式(VII-1)的对应甲基衍生物的SeO2氧化获得。式VII-1化合物可商购(例如CAS 399-75-7、30489-80-6、857970-22-0、1831-88-5、1128-74-1或19490-87-0)或可类似于已知方法(例如可商购的苯胺前驱体与巴豆醛的反应(Tetrahedron Lett.(2006)，47(11)，1783-1785))或邻苯二胺衍生物与羟基丙酮的反应(Synlett(2005)，6，1003-1005))制备。
其中L1为卤素或甲磺酸根的式(II-2)和(II-3)化合物可按照通用合成方法7的第一步骤衍生自各自的可商购醇(II-2)或(II-3)(其中L1为羟基)。
式(II-1)化合物可商购(U＝V＝CH和W＝S)或可按照J.Med.Chem.(2008)，51(5)，1492-1495；J.Med.Chem.(1981)，24(1)，93-101；WO 98/43975或Gazz.Chim.Ital.(1966)，96(11)，1456-69制备。
其中W为S，R1为MeO或Br而U＝V＝CH或其中W为S，R1为Cl，R2为H，U＝CH而V＝N的式(II-4)化合物可商购(CAS15193-51-8，199475-45-1和112523-34-9)或可按照WO 2008/009700或WO 2003/011868制备。其中W为-CH＝CH-的其它式(II-4)化合物可商购(例如U＝V＝CH)或可按照WO 2008/071961；J.Heterocycl.Chem.(1986)，23(2)，501-4；WO 2006/134378或WO 2008/009700制备。
其中w为1而PG2为-C(O)Re，其中Re表示(C1-4)烷基的式(IV-1)化合物可商购。其中w为2或3而PG2为TBDMS的式(III-1)化合物可按照WO 2007/144423或EP 518672制备。
式GNHCOOR化合物可由对应苯胺衍生物GNH2和对应的氯甲酸酯制备。
实施例
所有温度用℃描述。通过1H-NMR(300MHz)(Varian Oxford)或1H-NMR(400MHz)(Bruker Advance 400)对化合物进行表征。相对所用溶剂，化学位移δ以ppm表示；多样性：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；p＝五重峰；hex＝六重峰；hept＝七重峰；m＝多重峰；br.＝宽；偶合常数以Hz给出。或者，通过LC-MS(带有Agilent1100 Binary Pump与DAD和ELSD的Sciex API 2000或带有Agilent 1200 Binary Pump、DAD和ELSD的Agilent quadrupole MS6140)；通过TLC(产自Merck的TLC-板，硅胶60 F254)；或通过熔点对化合物进行表征。通过层析法在硅胶60A上对化合物进行纯化。用于CC的NH4OH为25％水溶液。
在固定相如快速解析Zorbax SB C18(1.8μm)柱或快速解析Zorbax Eclipse Plus C18(1.8μm)柱上进行HPLC。HPLC的典型条件为梯度洗提剂A(水∶乙腈95∶5，包含0.1％甲酸，存在或者没有5mmol/L甲酸铵)和梯度洗提剂B(乙腈∶水95∶5，包含0.1％甲酸，存在或者没有5mmol/L甲酸铵)，流速为0.8-5mL/min。
可如上所述将外消旋体分离成其对映体。优选的手性HPLC条件为：ChiralPak AD(4.6x250mm，5μm)柱，采用洗提剂A(EtOH，在合适量例如0.1％的二乙胺存在下)和洗提剂B(己烷)的等度混合物(例如，以10/90的比例)，室温，流速为例如0.8mL/min。
通用步骤：
步骤A：还原胺化：
将胺(1mmol)和醛或酮(1mmol)在DCE/MeOH 1∶1(10mL)中的溶液(可能在干燥剂如MgSO4或
分子筛的存在下)在室温搅拌过夜。加入NaBH4(2-5eq.)并让反应进行1小时。反应物用DCM和aq.NH4OH稀释。所得有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。或者，用NaBH(OAc)3(2eq.)处理胺(1mmol)和醛或酮(1mmol)在DCE/MeOH 1∶1(10mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌直到完全转化。反应物用DCM和aq.NH4OH稀释。所得有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。所得产物通过CC(DCM/MeOH+NH4OH)或制备级HPLC(Waters XBridge C18，5uM，ODB，19x50mm，MeCN/0.5％NH4OH，10∶90-95∶5，流速：40mL/min)纯化。
步骤B：用甲磺酸盐将胺烷基化：
将胺(1.0-2.3mmol)、甲磺酸盐(1mmol)和DIPEA(1-1.1mmol)在无水DMSO中的溶液加热至60-80℃直到反应完成(1-5天)。冷却后，加入水和EA，将各相分离。水层用EA萃取两次以上，合并的有机相用水(3x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。接着通过CC将所得残余物纯化。
步骤C：用碘化物将胺烷基化：
将胺(1mmol)、碘化物(1mmol)和DIPEA(1.1mmol)在无水DMSO中的溶液加热至70℃直到反应完成(1-3天)。冷却后，加入水和EA，将各相分离。水层用EA萃取两次以上，合并的有机相用水(3x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。接着通过CC将所得残余物纯化。
步骤D：Boc脱保护：
将Boc保护的胺(1mmol)溶解于DCM(5mL)中并用Et3SiH(任选的；0.2mL，1.1eq.)和TFA(2mL)处理。将所得混合物在室温搅拌1h，真空浓缩并溶解于DCM/aq.NH4OH中。有机层用水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。
中间体的制备：
中间体1：甲磺酸(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯：
1.i.6-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基(silanyloxy))-2-羟基-丙氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
向叔丁基-二甲基-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-硅烷(商业化的；4.25g，22.6mmol)在MeCN(70mL)中的溶液中加入LiClO4(7.20g，3eq)。接着加入6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(商业化的；3.70g，1eq)并将所得混合物在50℃搅拌6h。减压除去溶剂并通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶25∶2)将残余物纯化，得到浅褐色泡沫状的标题化合物(5.25g，66％产率)。
MS(ESI，m/z)：353.3[M+H]+.
1.ii.6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[，4]噁嗪-3-酮：
将中间体1.i(10.24g，29mmol)和CDI(9.71g，2eq.)在THF(140mL)中的溶液在50℃加热2h；将所得混合物减压浓缩并使之在EA和水之间分层。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并用Et2O研磨，得到浅黄色固体状的标题化合物(6.30g，57％产率)。
MS(ESI，m/z)：379.2[M+H]+.
1.iii.6-((S)-5-羟甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
在0℃用TBAF(在THF中的1M溶液，16.6mL)处理中间体1.ii(6.30g，16.6mmol)在THF(15mL)中的悬浮液。将所得溶液在0℃搅拌3h，接着使之在水和EA之间分层。水相用EA(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。残余物用EA研磨，得到无色固体状的标题化合物(3.49g，79％产率)。
MS(ESI，m/z)：265.5[M+H]+.
1.iv.甲磺酸(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯：
用DIPEA(12.0mL，3.75eq.)处理中间体1.iii(4.93g，18.7mmol)在无水DCM(110mL)中的悬浮液，并将所得混合物冷却至0℃。分批加入Ms2O(4.88g，1.5eq.)。将所得混合物在0℃搅拌15min。加入水并在室温继续搅拌15min。将沉淀的产物过滤出来，用水和DCM洗涤。如此得到的固体用DCM/MeOH/NH4OH(1000/25/2)研磨，得到无色固体状的标题化合物(3.785g，60％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.72(s，1H)；7.29(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)；6.94(m，2H)；4.95(m，1H)；4.52(s，2H)；4.49(m，2H)；4.11(t，J＝9.1Hz，1H)；3.73(m，2H)；3.23(s，3H).
MS(ESI，m/z)：343.3[M+H]+.
中间体2：6-((S)-5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
2.i.6-((S)-3-氯-2-羟基-丙氨基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(18.0g，100mmol；商业化的)和Ca(OTf)2(0.5eq.)在MeCN(800mL)中的悬浮液在50°加热1h。加入(S)-表氯醇(18.5g，200mmol)并将所得混合物在室温搅拌72h和在45℃搅拌24h。减压除去挥发物。用水后处理并用EA萃取后，米色固体状的标题化合物从EA中结晶出来(17.38g，64％产率)。
MS(ESI，m/z)：273.2[M+H]+.
2.ii.6-((S)-5-氯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将中间体2.i(39.3g，144mmol)和CDI(28.0g，1.2eq.)在THF(1L)中的溶液在50℃加热过夜。将所得混合物减压浓缩并使之在EA和水之间分层。水层用EA再萃取一次，合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过CC(EA/Hept 2∶1，EA)将残余物纯化，得到米色固体状的标题化合物(34.2g，79％产率)。
MS(ESI，m/z)：299.1[M+H]+.
2.iii.6-((S)-5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将中间体2.ii(14.0g，46.9mmol)和NaI(3eq.)在2-丁酮(150mL)中的混合物在85℃加热2天。冷却至室温后，所得混合物用10％aq.(300mL)和乙醚/EA(150mL)稀释。将所得混合物剧烈搅拌10min并过滤。用水和乙醚将所得固体彻底洗涤并在HV下干燥，得到浅米色固体。将合并的滤出液的各相分离，有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到浅米色固体。将两个过程的固体合并，得到浅米色固体状的标题中间体(15.0g，82％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.56(s，1H)；7.31(m，2H)；7.12(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)；4.71(m，1H)；4.14(t，J＝9.1Hz，1H)；3.59(m，3H)；3.31(s，2H).
MS(ESI，m/z)：391.4[M+H]+.
中间体3：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-5-碘甲基-噁唑烷-2-酮：
3.i.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮:
将(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-氨基甲酸苄酯(13.0g，45.6mmol)在THF(220mL)中的溶液冷却至-78℃，之后逐滴加入nBuLi(29.5mL在已烷中的2.36M溶液，1.1eq)。将所得混合物在-78℃搅拌1h，接着升温至-15℃。在此温度下，逐滴加入(S)-丁酸缩水甘油酯(7.37g，1.1eq.)。将所得混合物在室温搅拌过夜。加入Cs2CO3(刮铲的尖端)并将所得混合物在40℃加热直到完全转化。所得混合物用EA稀释并用饱和aq.NH4Cl和水洗涤。有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过CC(Hex/EA 2∶1，1∶1)将残余物纯化，得到灰色固体状的标题化合物(7.04g，62％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，5.16(t，J＝5.8Hz，1H)，4.70-4.50(m，1H)，4.30-4.10(m，4H)，4.10-3.90(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.60-4.50(m，1H).
3.ii.甲磺酸(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯：
将中间体3.i(7.0g，27.9mmol)在DCM(140mL)中的溶液冷却至0℃。加入DIPEA(5.70mL，1.2eq)和MsCl(2.40mL，1.1eq.)并将所得混合物在0℃搅拌1h。该混合物用DCM稀释并用水洗涤。有机相经MgSO4干燥并浓缩，得到无色固体状的标题化合物(9.0g，98％产率)。
MS(ESI，m/z)：330.3[M+H]+.
3.iii.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-5-碘甲基-噁唑烷-2-酮：
将中间体3.ii(9.0g，27.3mmol)和NaI(16.4g，4eq.)在丙酮(150mL)中加热回流20h。蒸发溶剂，残余物用水/DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。残余物用乙醚/EA研磨，得到灰白色固体状的标题化合物(6.91g，70％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.24(s，4H)，4.10(t，J＝9.1Hz，1H)，3.72(dd，J＝9.1，5.9Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.33(m，1H).
MS(ESI，m/z)：362.2[M+H]+.
中间体4：6-[(R)-5-(2-碘-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
4.i.叔丁基-二甲基-((R)-2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷和(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1，2-丁二醇：
类似于Kishi等人，Org.Lett.(2005)，7，3997(中间体S2-3)经由(RS)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(按照J.Org.Chem.(2008)，73，1093制备的)的水解动力学拆分来制备标题中间体。CC(Hept/EA 2∶1)之后，将两种化合物分离。
第一种洗提的化合物：叔丁基-二甲基-((R)-2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(无色油，25.3g，48％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.51(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，1.74(m，2H)，0.90(d，J＝0.6Hz，9H)，0.06(s，6H).
第二种洗提化合物：(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1，2-丁二醇(无色油，24.9g，43％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.89(m，3H)，3.62(s，1H)，3.53(m，1H)，3.42(br.s，1H)，2.29(m，1H)，1.70(m，2H)，0.90(s，9H)，0.09(s，6H).
4.ii.6-[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(10.68g，59.3mmol；商业化的)和叔丁基-二甲基-((R)-2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(步骤4.i.的第一种洗提化合物，12.0g，59.3mmol)在9-1EtOH/H2O(320mL)中的溶液在80℃加热2天。将所得混合物减压浓缩，通过加入Et2O/MeOH接着过滤除去剩余的原料苯胺。将包含产物的滤出液减压浓缩，得到褐色油状的标题化合物(18.8g，83％产率)，将其原样用于下一步骤。
MS(ESI，m/z)：383.2[M+H]+.
4.iii.6-{(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将中间体4.ii(23.5g，49.1mmol)和CDI(9.57g，1.2eq.)在THF(250mL)中的溶液在50℃加热过夜。将所得混合物减压浓缩并使之在EA和水之间分层。水层用EA再萃取一次，合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶50∶4)将残余物纯化，得到无色固体状的标题化合物(8.4g，42％产率)。
MS(ESI，m/z)：409.3[M+H]+.
4.iv.6-[(R)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
在0℃用TBAF(在THF中的1M溶液，24.7mL，1.2eq.)处理中间体4.iii(8.4g，20.6mmol)在THF(50mL)中的溶液。将所得溶液在0℃搅拌6h。使混合物在水和EA之间分层，水层用EA(3x)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。残余物用Et2O/EA研磨，得到灰白色固体状的标题化合物(4.79g，79％产率)。
MS(ESI，m/z)：295.5[M+H]+.
4.v.甲磺酸2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：
将中间体4.iv(4.7g，16.0mmol)和DIPEA(7.54mL，2.9eq.)在无水DCM(80mL)中的溶液冷却到0℃并逐滴加入MsCl(1.50mL，1.2eq.)。将所得混合物在0℃搅拌1h。加入水和DCM并将各相分离。有机层经MgSO4干燥并减压浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶50∶4)纯化残余物，得到灰白色固体状的标题化合物(5.80g，98％产率)。
MS(ESI，m/z)：373.4[M+H]+.
4.vi.6-[(R)-5-(2-碘乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[l，4]噻嗪-3-酮：
将中间体4.v(3.5g，9.4mmol)和NaI(4.23g，3eq.)在2-丁酮(35mL)中的悬浮液在85℃加热过夜。冷却后，将混合物用乙醚/EA(20mL)稀释并用10％Na2S2O3水溶液(60mL)处理。搅拌10min后，将各相分离，水层用EA洗涤。合并的有机层用水(2x)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。残余物用Et2O/EA研磨，得到灰白色固体状的标题化合物(3.52g，93％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.55(s，1H)，7.30(m，2H)，7.04(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.10(t，J＝8.8Hz，1H)，3.70(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.41(s，2H)，3.29(m，2H)，2.23(m，2H).
MS(ESI，m/z)：405.0[M+H]+.
中间体5：6-[(rac)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
5.i.[(rac)-4-羟基-5-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯：
将((rac)-3-环氧乙基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.08g，5.34mmol，商业化的)和6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(1.01g，5.61mmol)在9∶1EtOH/H2O(20mL)中的溶液在70℃加热过夜。冷却后，将所得混合物真空浓缩并通过CC(DCM-MeOH-NH4OH：1000∶50∶4)纯化，得到米色泡沫状的标题化合物(767mg，38％产率)。
MS(ESI，m/z)：382.1[M+H]+.
5.ii.{3-[(rac)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：
将中间体5.i(519mg，1.36mmol)和CDI(455mg，2eq.)在无水THF(5.5mL)中的溶液在50℃加热3h。冷却后，将所得混合物真空浓缩并使之在EA和水之间分层。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过CC(DCM-MeOH-NH4OH：1000∶50∶4)将残余物纯化，得到灰白色泡沫状的标题化合物(412mg，74％产率)。
MS(ESI，m/z)：408.5[M+H]+.
5.iii.6-[(rac)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体5.ii(402mg，0.987mmol)为原料并采用步骤D，获得黄色固体状的标题化合物(290mg，96％产率)。
MS(ESI，m/z)：308.2[M+H]+.
中间体6：6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
6.i.6-[(R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-戊氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
将(R)-叔丁基-二甲基-(3-环氧乙基-丙氧基)-硅烷(13g，60mmol，按照Organic Letters(2005)，7，3997制备)和6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(9.9g)在EtOH/H2O(9∶1，325mL)在加热回流过夜。减压除去挥发物并通过CC(Hept/EA 1∶1)将残余物纯化，得到褐色油状的所需化合物(8.9g，39％产率)。
MS(ESI，m/z)：381.2[M+H]+.
6.ii.6-{(R)-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
用CDI(5.6g，1.5eq.)处理中间体6.i(8.8g，23mmol)在THF(500mL)中的溶液并在50℃加热过夜。将所得混合物冷却至室温，用EA稀释并用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。使产物从Hept/EA结晶出来，得到橙色固体状的所需噁唑烷酮(9.8g，quant.)。
MS(ESI，m/z)：407.6[M+H]+.
6.iii.6-[(R)-5-(3-羟基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
用TBAF在THF(1eq.)中的1M溶液处理中间体6.ii(9.8g，24mmol)在THF(95mL)中的悬浮液。将所得褐色溶液在室温搅拌2h，用EA稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过CC(EA，EA/MeOH 9∶1)将残余物纯化，然后用乙醚/EA结晶，得到淡黄色固体状的所需醇(5.0g，71％产率)。
MS(ESI，m/z)：293.3[M+H]+.
6.iv.甲磺酸3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酯：
用TEA(1.9mL，2eq.)处理中间体6.iii(2.0g，6.8mmol)在DCM(40mL)中的悬浮液，并逐滴加入MsCl(0.940g，1.2eq.)。将所得混合物在室温搅拌2.5h，用DCM稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到米白色固体状的所需甲磺酸酯(2.5g，98％产率)。
MS(ESI，m/z)：371.3[M+H]+.
6.v.6-[(R)-5-(3-叠氮-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
用NaN3(464mg，1.2eq.)处理中间体6.iv(2.3g，5.9mmol)在DMF(12mL)中的溶液并将所得混合物在80℃搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EA萃取。有机层经MgSO4干燥并浓缩。残余物用庚烷研磨，得到米色固体状的所需叠氮化物(1.7g，90％产率)。
MS(ESI，m/z)：318.0[M+H]+.
6.vi.6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
将中间体6.v(1.6g，5mmol)在THF/MeOH(1∶1，15mL)中的溶液在10％Pd/C(535mg)上在1bar H2下氢化2h。过滤掉催化剂并将滤出液真空浓缩，得到无色泡沫状的所需化合物(1.4mg，95％产率)。
MS(ESI，m/z)：292.3[M+H]+.
中间体7：6-((S)-5-氨甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
7.i.(S)-3-氯-2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯：
按照文献(Org.Process Research and Development(2003)，7，533-546)以(S)-表氯醇(25g，270mmol)为原料制备该化合物(25.6g，45％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.95(br，1H)，4.00-3.80(m，1H)，3.60-3.50(m，2H)，3.50-3.35(m，2H)，3.30-3.20(m，1H)，1.42(s，9H).
7.ii.[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯：
在0℃向中间体7.i(1.3g，6.3mmol)和(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-氨基甲酸苄酯(2.0g，1eq.)在DMF(20mL)中的溶液中逐滴加入LiOtBu(在THF中为2.2M，8.7mL，3eq.)。将所得混合物在室温搅拌过夜。加入1M HCl(12.6mL)并使所得混合物在EA和水之间分层。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过CC(Hept/EA 1∶2，EA)将残余物纯化，得到米色固体状的所需中间体(1g，41％产率)。
MS(ESI，m/z)：380.1[M+H]+.
7.iii.6-((S)-5-氨甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体7.ii(1g)为原料并采用步骤D，通过CC(DCM/MeOH9∶1，包含1％NH4OH)纯化后，获得米色固体状的标题中间体(280mg，76％产率)。
MS(ESI，m/z)：280.2[M+H]+.
中间体8：6-[(R)-5-(2-氨基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
8.i.6-[(R)-5-(2-叠氮-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
用NaN3(523mg，1.2eq.)处理中间体4.v(2.5g，6.7mmol)在DMF(12mL)中的溶液并将所得混合物在80℃搅拌过夜。将该混合物倒入水中并用EA萃取。有机层经MgSO4干燥并浓缩。残余物用乙醚/MeOH研磨，得到米色固体状的所需叠氮化物(1.9g，89％产率)。
MS(ESI，m/z)：320.2[M+H]+.
8.ii.6-[(R)-5-(2-氨基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将中间体8.i(1.8g，5.6mmol)在THF/MeOH(2∶1，70mL)中的溶液在10％Pd/C(597mg)在1bar H2下氢化2h。过滤掉催化剂并将滤出液真空浓缩，用乙醚研磨，得到白色固体状的中间体(1.4g，85％产率)。
MS(ESI，m/z)：294.4[M+H]+.
中间体9：7-甲氧基-2-(哌啶-4-基甲氧基)-喹啉：
9.i.4-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：
室温下用NaH(在油中的分散物，含量为50％；96mg)处理7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮(350mg；商业化的)在DMF(20mL)中的悬浮液。搅拌30min后，甲磺酸(1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基)甲酯(645mg；商业化的)处理所得悬浮液并在100℃加热过夜。使反应混合物在EA和水之间分层。有机相经MgSO4干燥，减压浓缩并通过CC(Hept/EA 2∶1至EA)纯化，得到无色油状的4-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(O-烷基化化合物，低级性产物)(448mg，60％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(d，J＝2.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，4.32(d，J＝6.4Hz，2H)，4.15(m，2H)，3.93(s，3H)，2.75(m，2H)，2.05(m，1H)，1.83(m，2H)，1.47(m，9H).
9.ii.7-甲氧基-2-(哌啶-4-基甲氧基)-喹啉：
以中间体9.i为原料并采用步骤D，获得标题化合物(455mg；100％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(d，J＝2.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.30(d，J＝6.4Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.15(m，2H)，2.68(m，2H)，1.88(m，2H)，1.32(m，2H).
中间体10：2-(氮杂环丁基-3-基甲氧基)-7-甲氧基-喹喔啉：
10.i.3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：
以类似于中间体9，步骤9.i的实验方法以7-甲氧基-喹喔啉-2(1H)-酮(1.00g；按照WO 2008/009700制备)和3-甲磺酰氧甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.65g；按照WO 2008/033764制备)为原料制备标题化合物。获得黄色油状的3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(O-烷基化，低极性产物)(1.07g；55％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.31(s，1H)，7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.21(m，2H)，4.61(d，J＝6.7Hz，2H)，4.12(t，J＝8.8Hz，2H)，3.84(dd，J＝8.8，5.3Hz，2H)，3.06(m，1H)，1.45(m，9H).
MS(ESI，m/z)：228.3[M+H]+.
10.ii.2-(氮杂环丁基-3-基甲氧基)-7-甲氧基-喹喔啉：
以中间体10.i(1.00g)为原料并采用步骤D，获得米色固体状的标题化合物(506mg；71％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.32(s，1H)，7.88(d，J＝9.1Hz，1H)，7.18(m，2H)，4.63(d，J＝6.4Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.82(t，J＝8.2Hz，2H)，3.63(m，2H)，3.26(m，1H).
MS(ESI，m/z)：246.4[M+H]+.
中间体11：顺式和反式3-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧基)-环丁基胺：
11.i.顺式和反式[3-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧基)-环丁基]-氨基甲酸叔丁酯：
将7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(495mg，2.83mmol，商业化的)、甲磺酸3-叔丁氧基羰基氨基-环丁酯(900mg，1.2eq.，顺式和反式异构体的1∶1混合物，按照WO 2005/116009制备)和Cs2CO3(1.38g，1.5eq.)在DMF(6mL)中的混合物在80℃加热5天。使所得混合物在EA和水之间分层并将各相分离。水层用EA萃取。合并的有机层用水(3x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。通过CC(Hept-EA 1-1)将残余物纯化，得到黄色油状的标题中间体(321mg，33％产率)。
MS(ESI，m/z)：345.2[M+H]+.
11.ii.顺式和反式3-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧基)-环丁基胺：
以中间体11.i为原料并采用步骤D，获得无色固体状的标题中间体(160mg，70％产率)。
MS(ESI，m/z)：245.4[M+H]+.
中间体12：7-甲氧基-2-((R)-1-吡咯烷-3-基甲氧基)-喹啉：
12.i.(R)-3-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：
以类似于中间体9，步骤9.i的实验方法以7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮(500mg；商业化的)和(R)-3-甲磺酰氧甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(797mg；按照WO 2005/116009制备)为原料制备标题化合物。
(R)-3-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(O-烷基化，低极性产物)：550mg无色油(54％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝2.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.39(m，2H)，3.93(s，3H)，3.50(m，5H)，2.95(m，3H)，2.66(m，1H)，2.03(m，2H)，11.40(s，9H).
12.ii.7-甲氧基-2-((R)-1-吡咯烷-3-基甲氧基)-喹啉：
以中间体12.i(40mg)为原料并采用步骤D，获得无色油状的标题化合物(26mg；91％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝2.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.39(m，2H)，3.93(s，3H)，3.62(m，1H)，3.17(m，1H)，2.95(m，3H)，2.66(m，1H)，2.03(m，2H).
中间体13：7-氟-喹啉-2-甲醛：
用SeO2(0.79g)处理7-氟-2-甲基-喹啉(1.10g；商业化的)在二噁烷(8mL)中的溶液并在80℃搅拌4h。将反应混合物过滤并真空浓缩。通过CC(Hex/EA 4∶1，2∶1)将粗产物纯化，将所得晶体在MeOH中搅拌后，得到黄色固体(610mg；51％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：10.15(s，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.42(m，1H).
中间体14：5-氟-喹啉-2-甲醛：
类似于中间体13，以5-氟-2-甲基-喹啉(519mg)为原料制备标题醛。通过CC(Hex/EA 4∶1，2∶1)将所得产物纯化，得到黄色固体(146mg；26％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：10.15(s，1H)，8.53(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01(m，2H)，7.71(m，1H)，7.30(m，1H).
中间体15：6-氟-喹啉-5-甲醛和6-氟-喹啉-7-甲醛：
向冷却至-78℃的DIPA(1.1mL)在THF(20mL)中的溶液中加入n-BuLi(在Hex中的2.5N溶液，3mL)。将所得混合物在该温度搅拌5min并在冰浴中升温。10min后，将混合物冷却至-78℃并用6-氟喹啉(0.95g；商业化的)在THF(10mL)中的溶液处理。4h后，加入DMF(0.75mL)并将所得混合物进一步搅拌30min。将混合物升温至室温，进一步搅拌30min并用水(20mL)处理。轻轻倒出所得两层。水层用EA(2x50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过CC(Hept-EA 1-1)将残余物纯化，得到黄色固体状的预期的醛的以醛在C-5位的异构体为主的2∶1混合物(0.17g；15％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：10.76(s，2/3H，醛在C-5位)；10.47(s，1/3H，醛在C-6位)；9.59(m)；8.97(m)；8.65(d，J＝6.7Hz)；8.37(dd，J＝9.4，5.6Hz)；8.15(m)；7.52(m).
中间体16：3-喹啉-2-基-丙醛：
室温下向2-(3-羟基丙基)喹啉(850mg；商业化的)和DIPEA(2.33mL)在DCM(15mL)中的溶液中逐滴加入吡啶.SO3复合物(1.44g)在DMSO(5mL)中的溶液。将所得混合物在室温进一步搅拌1.5h，接着用水淬灭反应。有机层用水萃取(3次)，经MgSO4干燥并通过CC(Hex/EA 1∶1至EA)纯化，得到褐色油(470mg，56％产率)。
MS(ESI，m/z)：345.2[M+H]+.
中间体17：6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
17.i.6-[(R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-戊基氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将(R)-叔丁基-二甲基-(3-环氧乙基-丙氧基)-硅烷(13g，60mmol，按照Organic Letters(2005)，7，3997制备)和6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(10.8g)在EtOH/H2O(9∶1，325mL)中的混合物加热回流过夜。减压除去挥发物并通过CC(Hept/EA 1∶1)将残余物纯化，得到褐色油状的中间体(6.8g，28％产率)。
MS(ESI，m/z)：397.1[M+H+].
17.ii.6-{(R)-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
用CDI(4.1g，1.5eq)处理中间体17.i(6.7g，17mmol)在THF(370mL)中的溶液并在50℃加热7h。将所得混合物冷却至室温，用EA稀释并用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。使产物从Hept/EA中重结晶出来，得到橙色固体状的噁唑烷酮(7.8g，quant)。
MS(ESI，m/z)：423.4[M+H+].
17.iii.6-[(R)-5-(3-羟基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
用TBAF在THF(1eq)中的1M溶液处理中间体17.ii(7.1g，16.8mmol)在THF(100mL)中的悬浮液。将所得褐色溶液在室温搅拌4h，用EA稀释并用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过CC(EA，EA/MeOH 9∶1)将残余物纯化，然后结晶，得到浅黄色固体状的所需醇(3.1g，60％产率)。
MS(ESI，m/z)：309.1[M+H+].
17.iv.甲磺酸3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酯：
用NEt3(0.265mL，1.4eq.)处理中间体17.iii(0.42g，1.36mmol)在DCM中的悬浮液并逐滴加入MsCl(0.127g，1.2eq.)。将所得混合物在室温搅拌2.5h，用DCM稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。使残余物从乙醚/EA中结晶出来，得到米色固体状的所需甲磺酸酯(0.4g，76％产率)。
MS(ESI，m/z)：387.2[M+H+].
17.v.6-[(R)-5-(3-叠氮-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
用NaN3(254mg，1.2eq.)处理中间体17.iv(1.26g，3.26mmol)在DMF(10mL)中的溶液并将所得混合物在80℃搅拌3h。将该混合物倒入水中并用EA萃取。有机层经MgSO4干燥并浓缩。残余物用乙醚研磨，得到玫瑰色固体状的所需叠氮化物(691mg，64％产率)。
MS(ESI，m/z)：334.3[M+H+].
17.vi.6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
在10％Pd/C(220mg)上在1bar H2下将中间体17.v(690mg，2mmol)在THF/MeOH(1∶1，15mL)中的溶液氢化2h。过滤掉催化剂并将滤出液真空浓缩，得到灰白色固体状的所需中间体(590mg，93％产率)。
MS(ESI，m/z)：308.2[M+H+].
中间体18：6-[(R)-5-(2-碘-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
18.i.(2R)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷和(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1，2-丁二醇：
类似于Kishi等人，Org.Lett.(2005)，7，3997，(中间体S2-3)经由(RS)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(按照J.Org.Chem.(2008)，73，1093制备)的水解动力学拆分来制备标题中间体。CC(Hept/EA 2∶1)之后，将两种化合物分离。
第一种洗提的化合物：(2R)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(无色油，25.3g，48％产率).
1H NMR(CDCl3)δ：3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.51(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，1.74(m，2H)，0.90(d，J＝0.6Hz，9H)，0.06(s，6H).
第二种洗提的化合物：(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1，2-丁二醇(无色油，24.9g，43％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.89(m，3H)，3.62(s，1H)，3.53(m，1H)，3.42(br.s，1H)，2.29(m，1H)，1.70(m，2H)，0.90(s，9H)，0.09(s，6H).
18.ii.6-[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
将6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(商业化的；6.49g，39.5mmol)和(2R)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(步骤18.i的第一种洗提化合物，8.0g，39.5mmol)在9-1EtOH/H2O(240mL)中的溶液在80℃加热2天。将所得混合物减压浓缩。通过加入Et2O/MeOH接着过滤除去剩余的原料苯胺。将包含产物的滤出液减压浓缩，通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶50∶4)将残余物纯化，得到褐色油状的标题中间体(5.82g，40％产率)。
MS(ESI，m/z)：367.3[M+H+].
18.iii.6-{(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
将中间体18.ii(5.8g，15.8mmol)和CDI(3.07g，1.2eq.)在THF(50mL)中的溶液在50℃加热过夜。将所得混合物减压浓缩并使之在EA和水之间分层。水层用EA再萃取一次，合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。残余物用Et2O/EA/MeOH研磨，得到米色固体状的标题中间体(2.7g，43％产率)。
MS(ESI，m/z)：393.5[M+H+].
18.iv.6-[(R)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
在0℃用TBAF(在THF中的1M溶液，8.3mL，1.2eq.)处理中间体18.iii(2.70g，6.88mmol)在THF(15mL)中的溶液。将所得溶液在0℃搅拌2h。使混合物在水和EA之间分层，水层用EA(3x)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。残余物用Et2O/MeOH研磨，得到灰白色固体状的标题化合物(1.25g，65％产率).
MS(ESI，m/z)：279.5[M+H+].
18.v.甲磺酸2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：
将中间体18.iv(2.1g，7.55mmol)和DIPEA(3.57mL，2.9eq.)在无水DCM(40mL)中的溶液冷却到0℃并逐滴加入MsCl(0.71mL，1.2eq.)。将所得混合物在0℃搅拌1h。加入水和DCM并将各相分离。有机层经MgSO4干燥并减压浓缩。残余物用研磨MeOH，得到灰白色固体状的中间体(1.16g，43％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.72(s，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，6.93(m，2H)，4.76(m，1H)，4.52(s，2H)，4.34(m，2H)，4.11(t，J＝8.8Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.20(s，3H)，2.17(m，2H).
MS(ESI，m/z)：357.2[M+H+].
18.vi.6-[(R)-5-(2-碘-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
将中间体18.v(1.16g，3.26mmol)和NaI(1.46g，3eq.)在2-丁酮(10mL)中的悬浮液在85℃加热过夜。冷却后，将混合物用乙醚/EA(10mL)稀释并用10％Na2S2O3水溶液(30mL)处理。搅拌10min后，将各相分离，水层用EA洗涤。合并的有机层用水(2x)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到灰白色固体状的标题中间体(0.91g，72％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.24(s，1H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.59(s，2H)，4.14(t，J＝8.8Hz，1H)，3.65(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.33(m，2H)，2.30(m，2H).
MS(ESI，m/z)：389.0[M+H+].
中间体19：7-氟-2-甲氧基-喹喔啉-6-甲醛：
19.i.2-氯-6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛和3-氯-7-氟-2-甲氧基-喹喔啉-6-甲醛：
用nBuLi溶液(在Hex中的2.5M落液；12.2mL)在-78℃处理2，2，6，6-四甲基哌啶(5.2mL)在THF(无水；90mL)中的溶液。在此温度搅拌30min后，通过插管将反应混合物加入2-氯-6-氟-3-甲氧基-喹喔啉(5.0g；按照EP 107455制备)在THF(120mL)中的预冷却(-78℃)溶液中。在此温度搅拌另外30min后，用DMF(3.62mL)处理反应混合物。在此温度搅拌另外20min后，将反应混合物倒入冰和NH4Cl的混合物中并用EA萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压蒸发，使残余物从Hex/EA中结晶出来，得到黄色固体状的两种异构体的7∶1混合物(3.7g；65％产率)，其不经过进一步表征用于下一步骤。
19.ii.7-氟-2-甲氧基-喹喔啉-6-甲醛：
在10％Pd/C(815mg)上在TEA(4.28mL)存在下将中间体19.i.(3.70g)在MeOH/THF(1∶4；150mL)中的溶液氢化。过滤掉催化剂并将滤出液减压蒸发。将残余物溶解于水中并用EA萃取。有机层经MgSO4干燥，减压蒸发并通过CC(EE/Hex 1.1)将残余物纯化，得到标题化合物(70mg；2％产率)及其6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛位置异构体(1.74g；55％产率)。
7-氟-2-甲氧基-喹喔啉-6-甲醛：
1H NMR(CDCl3)δ：10.43(s，1H)，8.54(d，J＝7.3Hz，1H)，7.55(d，J＝11.4Hz，1H)，4.13(s，3H).
6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛：
1H NMR(CDCl3)δ：11.16(dd，J＝1.5，0.6Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.24(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H)，7.39(m，1H)，4.15(s，3H)
实施例1-29化合物的制备：
实施例1：rac-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以2-喹啉甲醛(商业化的)和中间体5为原料并采用步骤A，分离出浅黄色泡沫状的标题化合物(56mg，64％产率)。
MS(ESI，m/z)：449.3[M+H]+.
实施例2：rac-6-(5-{3-[(7-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体13和中间体5为原料并采用步骤A，分离出黄色油状的标题化合物(4mg，7％产率)。
MS(ESI，m/z)：467.04[M+H]+.
实施例3：6-((R)-5-{3-[(7-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间体13和中间体6为原料并采用步骤A，分离出无色泡沫状的标题化合物(70mg，45％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.10(m，1H)，7.78(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.30(m，2H)，6.92(m，1H)，6.77(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.57(s，2H)，4.11(s，2H)，4.03(t，J＝8.5Hz，1H)，3.61(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，2.82(t，J＝7.0Hz，2H)，1.88(m，5H).
MS(ESI，m/z)：451.3[M+H]+.
实施例4：6-((R)-2-氧代-5-{3-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以2-喹啉甲醛(商业化的)和中间体6为原料并采用步骤A，分离出米色泡沫状的标题化合物(60mg，40％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.12(d，J＝8.5Hz，1H)，8.05(m，1H)，7.80(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.51(m，1H)，7.42(m，2H)，6.93(m，1H)，6.78(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.58(s，2H)，4.12(s，2H)，4.02(t，J＝8.5Hz，1H)，3.61(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，2.83(m，2H)，1.88(m，5H).
MS(ESI，m/z)：433.3[M+H]+.
实施例5：6-{(S)-2-氧代-5-[(3-喹啉-2-基-丙基氨基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体16和中间体7原料并采用步骤A，分离出米色泡沫状的标题化合物(40mg，21％产率)。
MS(ESI，m/z)：449.3[M+H]+.
实施例6：rac-6-(5-{3-[(6-氟-喹啉-7-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体15和中间体5为原料并采用步骤A，通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 100-50-4)纯化后，分离出无色油状的标题化合物(8mg，21％产率)。
保留时间：2.96min(HPLC，Phenomenex Gemini 5μC18，50x4.60mm；1.5mL/min，10％MeCN/水至90％MeCN/水，6.5min)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.91(dd，J＝4.1，1.5Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.09(m，2H)，7.39(m，3H)，7.26(m，1H)，7.00(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.05(m，3H)，3.64(dd，J＝8.5，6.7Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.77(t，J＝6.7Hz，2H)，1.82(m，5H).
MS(ESI，m/z)：467.2[M+H]+.
实施例7：rac-6-(5-{3-[(5-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体14和中间体5为原料并采用步骤A，分离出黄色油状的标题化合物(17mg，33％产率)。
MS(ESI，m/z)：467.0[M+H]+.
实施例8：rac-6-(5-{3-[(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醛(商业化的)和中间体5为原料并采用步骤A，分离出黄色油状的标题化合物(19mg，35％产率)。
MS(ESI，m/z)：468.1[M+H]+.
实施例9：rac-6-(2-氧代-5-{3-[(噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(商业化的)和中间体5为原料并采用步骤A，分离出浅黄色油状的标题化合物(12mg，23％产率)。
MS(ESI，m/z)：455.1[M+H]+.
实施例10：rac-6-(2-氧代-5-{3-[(噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲醛(商业化的)和中间体5为原料并采用步骤A，分离出浅黄色油状的标题化合物(3mg，7％产率)。
MS(ESI，m/z)：456.1[M+H]+.
实施例11：rac-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-3-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以3-喹啉甲醛(商业化的)和中间体5为原料并采用步骤A，分离出无色泡沫状的标题化合物(49mg，56％产率)。
MS(ESI，m/z)：449.9[M+H]+.
实施例12：rac-6-(5-{3-[(萘-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以2-萘甲醛(商业化的)和中间体5为原料并采用步骤A，分离出无色泡沫状的标题化合物(44mg，50％产率)。
MS(ESI，m/z)：448.3[M+H]+.
实施例13：rac-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-7-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以7-喹啉甲醛(商业化的)和中间体5为原料并采用步骤A，分离出无色泡沫状的标题化合物(54mg，62％产率)。
MS(ESI，m/z)：449.4[M+H]+.
实施例14：rac-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以6-喹啉甲醛(商业化的)和中间体5为原料并采用步骤A，分离出无色泡沫状的标题化合物(44mg，50％产率)。
MS(ESI，m/z)：449.4[M+H]+.
实施例15：6-((R)-2-氧代-5-{2-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-乙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以2-喹啉甲醛(商业化的)和中间体8为原料并采用步骤A，分离米色泡沫状的标题化合物(20mg，13％产率)。
MS(ESI，m/z)：435.2[M+H]+.
实施例16：6-{(R)-2-氧代-5-[2-(2-喹啉-2-基-乙氨基)-乙基]-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
在密封烧瓶中用AcOH(0.037mL)处理2-乙烯基喹啉(100mg；商业化的)和中间体8(189mg)在MeOH(2mL)中的溶液并在90℃搅拌过夜。将所得反应混合物减压浓缩并将残余物溶解于NH4OH水溶液中并用EA萃取。有机层经Na2SO4干燥并通过CC(EA/MeOH9∶1至4∶1，+1％NH4OH)纯化，得到米色泡沫(120mg 41％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.54(m，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.91(m，2H)，7.69(m，1H)，7.52(m，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.03(m，1H)，3.67(dd，J＝8.8，7.3Hz，1H)，3.42(s，2H)，3.01(m，5H)，2.69(m，2H)，1.85(m，2H).
MS(ESI，m/z)：449.3[M+H]+；
实施例17：6-{(R)-5-[(R)-3-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体12和中间体2为原料并采用步骤C，分离出米色泡沫状的标题化合物(70mg，35％产率)。
MS(ESI，m/z)：521.2[M+H]+.
实施例18：6-{(R)-5-[4-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体9(111mg，0.4mmol)和中间体2(176mg，0.45mmol)为原料并采用步骤C，在CC(EA/MeOH 9∶1，包含1％NH4OH)后，分离出米色固体状的标题化合物(67mg，31％产率).
1H NMR(DMSO d6)δ：10.54(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝9.1Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.13(m，2H)，7.04(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.23(d，J＝5.9Hz，2H)，4.07(s，1H)，3.87(s，3H)，3.70(m，1H)，3.43(s，2H)，2.95(m，2H)，2.65(d，J＝5.9Hz，2H)，2.11(m，2H)，1.78(s，3H).
MS(ESI，m/z)：535.5[M+H]+.
实施例19：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-5-[3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮：
以中间体10和中间体3为原料并采用步骤C，分离出米色泡沫状的标题化合物(56mg，29％产率)。
MS(ESI，m/z)：479.3[M+H]+.
实施例20：6-((R)-5-{2-[3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体10和中间体4为原料并采用步骤C，分离出米色泡沫状的标题化合物(110mg，52％产率)。
MS(ESI，m/z)：522.3[M+H]+.
实施例21：6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体10和中间体2为原料并采用步骤C，分离出米色固体状的标题化合物(70mg，34％产率)。
MS(ESI，m/z)：508.3[M+H]+.
实施例22：6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间体10和中间体1为原料并采用步骤B，在CC(EA/MeOH 9∶1，包含1％NH4OH)后，分离出米色固体状的标题化合物(40mg，20％产率)。
1H NMR(DMSO d6)δ：10.69(s，1H)，8.38(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(m，3H)，6.93(d，J＝1.5Hz，2H)，4.53(m，4H)，4.00(m，1H)，3.91(s，3H)，3.72(m，1H)，3.45(m，2H)，3.13(m，2H)，2.74(dd，J＝6.7，4.4Hz，2H)，2.4(m，2H).
MS(ESI，m/z)：492.3[M+H]+.
实施例23：6-((R)-5-{[3-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧基)-环丁基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(顺式和反式异构体的混合物)：
以中间体11和中间体2为原料并采用步骤C，分离出黄色固体状的标题化合物(64mg，19％产率)。
MS(ESI，m/z)：507.0[M+H]+.
实施例24：6-{(R)-2-氧代-5-[(2-喹啉-2-基-乙氨基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
用AcOH(0.037mL)处理6-[(5R)-5-(氨甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(180mg，按照WO 2008/126024制备)和2-乙烯基-喹啉(100mg；商业化的)在MeOH(2mL)中的溶液并在90℃回流过夜。减压除去溶剂并将残余物溶解于EA/aq.NH4OH中。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发并通过CC(DCM/MeOH/19∶1至9∶1(+1％NH4OH))纯化，得到米色泡沫(30mg；11％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.53(s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(m，2H)，7.68(m，1H)，7.51(m，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.04(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.71(m，1H)，3.99(t，J＝8.8Hz，1H)，3.72(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.42(s，2H)，3.04(m，4H)，2.88(m，2H).MS(ESI，m/z)：435.1[M+H]+.
实施例25：6-{(R)-2-氧代-5-[3-(2-喹啉-2-基-乙氨基)-丙基]-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体17(198mg)和2-乙烯基-喹啉(100mg；商业化的)为原料并类似于实施例24的实验方法进行，获得浅黄色泡沫状的标题化合物(50mg；17％产率)。
MS(ESI，m/z)：463.0[M+H]+.
实施例26：6-((R)-2-氧代-5-{2-[2-(喹啉-2-基氨基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以N1-喹啉-2-基-1，2-乙二胺(30mg；商业化的)和中间体18(64mg)为原料并采用步骤C，分离出米色固体状的标题化合物(4mg；5％产率)。
MS(ESI，m/z)：448.3[M+H]+.
实施例27：6-[(R)-2-氧代-5-({2-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-乙氨基}-甲基)-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以N1-(2-喹啉基甲基)-1，2-乙二胺(90mg；按照WO 00/50086制备)和中间体2(175mg)为原料并采用步骤C，分离出米色固体状的标题化合物(5mg；5％产率)。
MS(ESI，m/z)：464.2[M+H]+.
实施例28：6-[(R)-2-氧代-5-(4-喹啉-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以2-(1-哌嗪基甲基)-喹啉(40mg；商业化的)和中间体2(69mg)为原料并采用步骤C，分离出米色固体状的标题化合物(20mg；23％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.52(s，1H)，8.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94(m，2H)，7.71(m，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.29(m，2H)，7.11(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.81(d，J＝1.5Hz，1H)，4.05(t，J＝8.8Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.68(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，3.42(s，2H)，2.65(d，J＝5.9Hz，2H)，2.50(m，8H)
MS(ESI，m/z)：490.2[M+H]+.
实施例29：6-((S)-5-{3-[(7-氟-2-甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体19(70mg)和中间体17(104mg)为原料并采用方法A，分离出黄色固体状的标题化合物(24mg；14％产率)。
MS(ESI，m/z)：498.2[M+H]+。
本发明化合物的药理性质
体外试验
实验方法：
按照″Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria that Grow Aerobically″，Approved standard，第7版，Clinicaland Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7，Wayne，PA，USA，2006中所述通过微量稀释法在阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤中确定最小抑菌浓度(MICs；mg/l)。
结果：
测试的所有实施例化合物可抑制一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌或绿脓杆菌。
下表中给出了通常抗菌测试结果(以mg/L表示MIC)。
Claims (16)
1.一种式(I)化合物或所述化合物的盐：
其中：
R1表示氢、(C1-4)烷氧基或卤素；
R2表示氢或(C1-4)烷氧基；
U表示N或CH；
V表示N或CRb，其中Rb为氢或卤素；
W表示*-CH＝CRa-、*-N＝CH-或S，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，其中Ra表示氢或卤素；
X表示N或CRc，其中Rc为氢、(C1-4)烷基或卤素；
条件是式(D)的基团：
包含0至3个杂原子，其中所述杂原子独立选自氮和，如果是W的情况下，硫；
m表示1，A表示-NHCH2-#、-CH2NH-#、-NHCH2CH2-#、-CH2NHCH2-或-CH2CH2NH-#、-NHCH2CH2NH-、-CH2NHCH2CH2-#或哌嗪-1，4-二基、其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键；或
m表示0，A表示-NHCH2CH2NHCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键；或
m表示0，A表示-OCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示式(E)的基团：
其中q和r相互独立表示1或2而u表示0或1；或
m表示0，A表示O而B表示式(F)的基团：
其中s和t相互独立表示1或2；
G表示式(G1)的基团：
其中Y表示CH或N，Q表示O或S；或
G表示式(G2)的基团：
其中：
Z1表示CH，Z2表示CH，而Z3表示N；或
Z1表示N，Z2表示CH或N，而Z3表示CH；或
Z1表示CH，Z2表示CH或N，而Z3表示CH。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，所述化合物也是式(IP)化合物：
其中：
R1表示氢、(C1-4)烷氧基或卤素；
U表示N或CH；
V表示N或CRb，其中Rb为氢或卤素；
W表示*-CH＝CRa-、*-N＝CH-或S，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，其中Ra表示氢或卤素；
X表示N或CRc，其中Rc为氢、(C1-4)烷基或卤素；
条件是式(D)的基团：
包含0至3个杂原子，其中所述杂原子独立选自氮和，如果是W的情况下，硫；
m表示1，A表示-NHCH2-#、-NHCH2CH2-#、-CH2NHCH2-或-CH2CH2NH-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键；或
m表示0，A表示-OCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示式(E)的基团：
其中q和r相互独立表示1或2而u表示0或1；或
m表示0，A表示O而B表示式(F)的基团：
其中s和t相互独立表示1或2；
G表示式(G1)的基团：
其中Y表示CH或N，Q表示O或S；或
G表示式(G2)的基团：
其中：
Z1表示CH，Z2表示CH，而Z3表示N；或
Z1表示N，Z2表示CH或N，而Z3表示CH；或
Z1表示CH，Z2表示CH或N，而Z3表示CH。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，所述化合物也是式(ICE)化合物：
其中：
R1表示氢、(C1-4)烷氧基或卤素；
R2表示氢或，如果R1表示氢，(C1-4)烷氧基；
U表示CH，V表示CRb，其中Rb为氢或卤素，W表示-CH＝CH-或*-N＝CH-，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，X表示N；或
U表示CH或N，V表示CH或N，W表示S而X表示CRc，其中Rc为氢或(C1-4)烷基(尤其是甲基)；或
U表示CH或N，V表示CH，W表示*-CH＝CRa-或*-N＝CH-，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，其中Ra表示氢或卤素(尤其是氟)，X表示CH；或
U表示CH或N，V表示N，W表示-CH＝CH-，X表示CH；
m表示1，A表示-NHCH2-#、-CH2NH-#、-NHCH2CH2-#、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-#、-NHCH2CH2NH-#、-CH2NHCH2CH2-#或哌嗪-1，4-二基，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键；或
m表示0，A表示-NHCH2CH2NHCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键；或
m表示0，A表示-OCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示式(E)的基团：
其中q和r相互独立表示1或2，u表示0或1；或
m表示0，A表示O而B表示式(F)的基团：
其中s和t两者都表示1；
G表示式(G1-a)的基团：
其中Q表示O或S；或
G表示2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中R1表示氢、甲氧基或氟。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中U表示CH，V表示CRb，其中Rb为氢或卤素，
W表示-CH＝CH-或*-N＝CH-，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，X表示N。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中U表示CH或N，V表示CH或N，W表示S，X表示CRc，其中Rc为氢或(C1-4)烷基。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中U表示CH或N，V表示CH，W表示*-CH＝CRa-或*-N＝CH-，其中星号(*)指出与连接V和W的碳原子相连的键，其中Ra表示氢或卤素，X表示CH。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中U表示CH或N，V表示N，W表示-CH＝CH-，X表示CH。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中m表示1，A表示-NHCH2-#或-NHCH2CH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示键。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中m表示0，A表示-OCH2-#，其中井号(#)指出与B相连的键，B表示式(E)的基团，其中q和r相互独立表示1或2，u表示0。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中m表示0，A表示O，B表示式(F)的基团，其中s和t两者都表示1。
12.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，所述化合物选自如下：
-6-((R)-5-{3-[(7-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-2-氧代-5-{3-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-{(S)-2-氧代-5-[(3-喹啉-2-基-丙氨基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-2-氧代-5-{2-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-乙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-2-氧代-5-[2-(2-喹啉-2-基-乙氨基)-乙基]-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[(R)-3-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[4-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-5-[3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；
-6-((R)-5-{2-[3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[3-(7-甲氧基-喹啉-2-基氧基)-环丁基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(5-{3-[(7-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(5-{3-[(6-氟-喹啉-7-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(5-{3-[(5-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(5-{3-[(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(2-氧代-5-{3-[(噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(2-氧代-5-{3-[(噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-3-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(5-{3-[(萘-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-7-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；和
-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-2-氧代-5-[(2-喹啉-2-基-乙氨基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{(R)-2-氧代-5-[3-(2-喹啉-2-基-乙氨基)-丙基]-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-2-氧代-5-{2-[2-(喹啉-2-基氨基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-[(R)-2-氧代-5-({2-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-乙氨基}-甲基)-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-[(R)-2-氧代-5-(4-喹啉-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((S)-5-{3-[(7-氟-2-甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。
13.作为药物的权利要求1-12中任一项所述的式I化合物或其药物学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，包含作为活性成分的权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐和至少一种治疗惰性的赋形剂。
15.权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于预防或治疗细菌感染的药物中的用途。
16.用于预防或治疗细菌感染的权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐。
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