CN102007128A

CN102007128A - 三环抗生素

Info

Publication number: CN102007128A
Application number: CN2009801137422A
Authority: CN
Inventors: 克里斯蒂安·赫许威伦; 格奥尔格·鲁埃迪; 珍-菲利普·苏瑞维; 科妮莉亚·聪布鲁恩·阿克林
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2008-04-15
Filing date: 2009-04-14
Publication date: 2011-04-06
Also published as: WO2009128019A1; EP2276766A1; JP2011518149A; CA2720672A1; US8012961B2; US20110039836A1; TW200944529A

Abstract

本发明涉及式(I)抗细菌化合物，其中U表示CH或N；W表示CH或N；R¹表示烷氧基、卤素或CN；环A表示四氢吡咯-1，3-二基-、六氢吡啶-1，3-二基或吗啉-2，4-二基，且B表示CH₂；或环A选自下文所画出的基团：，其中R²表示H、F或羟甲基，且B为不存在；G表示选自下列组成的组合的基团-CH＝CH-E、

及

其中Y¹、Y²、Y³及Z独立表示CH或N；Q表示O或S；且E表示苯基，其经单-或二-取代，其中取代基各自独立为卤素；及此种化合物的药学上可接受盐。

Description

三环抗生素

技术领域

本发明涉及新颖二氢呋喃并喹啉与二氢呋喃并萘啶抗生素衍生物，含有它们的医药抗细菌组合物，及这些化合物于制造药剂以治疗感染(例如细菌感染)上的用途。这些化合物为有效抵抗多种人类与兽医病原的有用抗微生物剂，该病原包括其中特别是革兰阳性与革兰阴性需氧与厌氧菌及分枝杆菌属。

背景技术

抗生素的密集使用已对微生物施加选择性进化压力，以产生基因上为基础的抗药性机制。现代医药与社会经济行为加重了抗药性发展的问题，其方式是产生供病原微生物用的缓慢生长状况，例如在人造关节中，及通过支持长期宿主储器，例如在受到免疫伤害的病患中。

在医院环境中，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌属及铜绿假单胞菌的渐增菌种数目，感染的主要来源，渐变成多重抗药性，因此若非不可能亦难以治疗：

-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类、喹啉酮类及现在甚至对万古霉素具抗药性；

-肺炎链球菌对青霉素或喹啉酮抗生素及甚至对新颖大环内酯类变成抗药性；

-肠球菌属为喹啉酮与万古霉素抗药性，且β-内酰胺抗生素无效抵抗这些菌种；

-肠杆菌科为头孢菌素与喹啉酮抗药性；

-铜绿假单胞菌为β-内酰胺与喹啉酮抗药性。

其它新出现的生物体，例如不动杆菌属、伯克氏菌属、嗜麦芽窄食单胞菌或艰难梭菌，其已在以目前使用的抗生素治疗期间经选择，在医院环境中渐变成一项实际问题。

此外，会造成持久感染的微生物逐渐地被认为是严重慢性疾病的病原体或辅因子，该疾病例如消化性溃疡或心脏疾病。

含有2-(胺基甲基)-吗啉-4-基乙基-衍生部份基团的某些杂环族化合物被称为抗细菌剂，得自WO 2004/035569、WO 2006/014580、WO 2006/021448及WO 2008/006648。

含有3-(胺基甲基)-四氢吡咯-1-基乙基-衍生的部份基团的某些杂环族化合物被称为抗细菌剂，得自WO2006/002047与WO 2008/006648。

含有3-(胺基甲基)-六氢吡啶-1-基乙基-衍生的部份基团的某些杂环族化合物被称为抗细菌剂，得自WO2004/035569、WO 2006/014580及WO 2006/021448。

含有4-胺基-六氢吡啶-1-基乙基-衍生的部份基团的某些杂环族化合物被称为抗细菌剂，得自WO 01/07432、WO 01/07433、WO 02/08224、WO 02/24684、WO 02/056882、WO 2003/064421、WO 2004/002490、WO 2004/058144、WO2006/046552、WO 2006/134378、WO 2007/042325、WO2007/118130及WO 2008/006648。

含有8-乙基-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-基胺基-衍生的部份基团的某些杂环族化合物被称为抗细菌剂，得自WO2004/035569与WO 2006/021448。

再者，含有3-乙基-3-氮-双环并[3.1.0]己-6-基胺基-衍生的部份基团的某些杂环族化合物被称为抗细菌剂，得自WO 2006/010040与WO 2006/032466。

发明内容

本发明的不同实施方式于后文提出。

1)本发明的第一项实施方式涉及式(I)化合物

其中

U表示CH或N；

W表示CH或N；

R¹表示烷氧基、卤素或CN(特别是烷氧基或卤素)；

环A表示四氢吡咯-1，3-二基、六氢吡啶-1，3-二基或吗啉-2，4-二基，且B表示CH₂；或环A选自由下文所画出的基团A¹、A²及A³组成的组合：

其中R²表示H、F或羟甲基，且B为不存在；

G表示选自下列组成的组合的基团

-CH＝CH-E、

及

其中Y¹、Y²、Y³及Z独立表示CH或N(且特别是其中Z表示CH或N，以及Y¹、Y²及Y³各表示CH，或Y¹与Y³各表示CH，及Y²表示N，或Y¹表示N，Y²表示CH或N，及Y³表示CH，或Y¹与Y²各表示CH，及Y³表示N)；

Q表示O或S；且

E表示苯基，其经单-或二-取代，其中取代基各自独立为卤素。

下文段落提供关于根据本发明化合物的各种化学部份基团的定义，且意欲一致地适用于整个本专利说明书与权利要求中，除非另有明确地陈述的定义提供较宽广或较狭窄定义。

在本专利申请中，被波状线打断的键结显示所画出基团的连接点。例如，下文所画出的基团

为4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基或3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。

″卤素″一词指氟、氯、溴或碘；尤其是氟、氯或溴；优选为氟或氯，最优选为氟。

″烷基″一词，单独或合并使用，指含有一至四个碳原子的直链或分枝链烷基。″(C_x-C_y)烷基″一词(x与y各为整数)指如先前定义而含有x至y个碳原子的烷基。例如，(C₁-C₄)烷基含有一至四个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基及叔-丁基。优选为甲基、乙基、正-丙基及异丙基。最优选为甲基。

″烷氧基″一词，单独或合并使用，指烷基-O-基团，其中烷基如先前定义。″(C_x-C_y)烷氧基″一词(x与y各为整数)指如先前定义而含有x至y个碳原子的烷氧基。例如，(C₁-C₄)烷氧基含有一至四个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基及叔-丁氧基。优选为乙氧基与甲氧基。最优选为甲氧基。

若G表示基团″-CH＝CH-E″，则该基团的双键可以Z-或E-构型或以E与Z的混合物存在，双键优选呈E-构型。当使用于表示基团″-CH＝CH-E″的G中时，基团E优选表示经二-取代的苯基，其中取代基各自独立为卤素(尤其是氟)。表示″-CH＝CH-E″的此种基团G的实例为2-(2，5-二氟苯基)-乙烯基(特别是(E)-2-(2，5-二氟苯基)-乙烯基)。

若G表示如关于根据实施方式1)的式(I)所定义的基团

则此种基团的实例为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-6-基、2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基及6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基。

若G表示如关于根据实施方式1)的式(I)所定义的基团

则此种基团的实例为3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基及3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基。

若″环A表示四氢吡咯-1，3-二基、六氢吡啶-1，3-二基或吗啉-2，4-二基；且B表示CH₂″，则此种基团-A-B-为：

或

其中星号表示经连结至式(I)化合物的-NH-CH₂-G基团的键结。该基团-A-B-于此情况中优选为

于一项亚实施方式中，在上述基团的环A上的手性中心呈绝对(R)-构型。于另一项亚实施方式中，在上述基团的环A上的手性中心呈绝对(S)-构型。

若″环A表示基团A¹

其中R²表示H，且B为不存在″，则此种基团-A-B-为六氢吡啶-1，4-二基：

其中星号表示经连结至式(I)化合物的-NH-CH₂-G基团的键结。

若″环A表示基团A¹

其中R²表示F或羟甲基，且B为不存在″，则此种基团-A-B-个别为下文表示的3-氟-六氢吡啶-1，4-二基或3-羟甲基-六氢吡啶-1，4-二基：

其中星号表示经连结至式(I)化合物的-NH-CH₂-G基团的键结，且带有氟或羟甲基的碳可呈绝对(S)-或(R)-构型。

若″环A表示基团A¹

其中R²表示F或羟甲基，且B为不存在″，则基团-A-B-优选致使其立体化学如下文所画出：

其中星号表示经连结至式(I)化合物的-NH-CH₂-G基团的键结，意即，致使基团R²与-NH-CH₂-G具有相对顺式构型。

若″环A表示基团A²

且B为不存在″，则此种基团-A-B-为8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-3，8-二基：

其中星号表示经连结至式(I)化合物的-NH-CH₂-G基团的键结。

若″环A表示基团A³

且B为不存在″，则此种基团-A-B-为3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3，6-二基：

其中星号表示经连结至式(I)化合物的-NH-CH₂-G基团的键结。

本发明的进一步实施方式描述于后文。

2)特别地，本发明涉及如上文实施方式1)中所定义的式(I)化合物，其亦为式(Ip)化合物

其中

U表示N；

W表示CH或N；

R¹表示(C₁-C₄)烷氧基或CN；

环A表示四氢吡咯-1，3-二基、六氢吡啶-1，3-二基或吗啉-2，4-二基，且B表示CH₂；或环A表示六氢吡啶-1，4-二基，且B为不存在；

G表示选自下列组成的组合的基团

-CH＝CH-E、

及

其中Y¹、Y²、Y³及Z独立表示CH或N；

Q表示O或S；且

在实施方式2)中，若G表示基团″-CH＝CH-E″，则该基团的双键可以Z-或E-构型或以E与Z的混合物存在，双键优选呈E-构型。当使用于表示基团″-CH＝CH-E″的G中时，基团E优选表示经二-取代的苯基，其中取代基各自独立为卤素(尤其是氟)。表示″-CH＝CH-E″的此种基团G的实例为2-(2，5-二氟苯基)-乙烯基(特别是(E)-2-(2，5-二氟苯基)-乙烯基)。

在实施方式2)中，若G表示如关于根据实施方式1)的式(I)所定义的基团

在实施方式2)中，若″环A表示四氢吡咯-1，3-二基、六氢吡啶-1，3-二基或吗啉-2，4-二基；且B表示CH₂″，则此种基团-A-B-为：

或

其中星号表示经连结至式(I)化合物的-NH-CH₂-G基团的键结。于此情况中，该基团-A-B-特别是

于实施方式2)的亚实施方式中，在上述基团的环A上的手性中心呈绝对(R)-构型。于实施方式2)的另一项亚实施方式中，在上述基团的环A上的手性中心呈绝对(S)-构型。

在实施方式2)中，若″环A表示六氢吡啶-1，4-二基，且B为不存在″，则此种基团-A-B-为六氢吡啶-1，4-二基：

其中星号表示经连结至式(I)化合物的-NH-CH₂-G基团的键结。

3)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)或2)的化合物，其中在8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基的位置9上的立体中心或在1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基的位置1上的立体中心呈(R)-构型：

4)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)或2)的化合物，其中在8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基的位置9上的立体中心或在1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基的位置1上的立体中心呈(S)-构型：

5)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至4)的任一项的化合物，其中W表示N。

6)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至4)的任一项的化合物，其中W表示CH。

7)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)，或实施方式1)与任何实施方式3)至6)一起采用的化合物，其中R¹表示烷氧基或卤素(尤其是甲氧基或氟)。

8)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至7)的任一项的化合物，其中R¹表示烷氧基(尤其是甲氧基)。

9)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至8)之一的化合物，其中环A表示四氢吡咯-1，3-二基、六氢吡啶-1，3-二基或吗啉-2，4-二基，且B表示CH₂。

10)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)，或实施方式1)与任何实施方式3)至8)一起采用的化合物，其中环A选自下列组成的组合：下文所画出的基团A¹、A²及A³：

其中R²表示H、F或羟甲基(且特别是H)，且B为不存在。

11)根据实施方式10)的一种变型，根据实施方式10)的化合物致使环A为基团A¹，其中R²表示H、F或羟甲基(且特别是H)，且B为不存在，应明了的是，当R²表示F或羟甲基时，基团A¹优选致使其立体化学如下文所画出：

12)根据实施方式10)的另一种变型，根据实施方式10)的化合物致使环A为基团A²，且B为不存在。

13)根据实施方式10)的又另一种变型，根据实施方式10)的化合物致使环A为基团A³，且B为不存在。

14)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至8)的任一项的化合物，其中：

■环A表示四氢吡咯-1，3-二基，且B表示CH₂；或

■环A表示六氢吡啶-1，4-二基，且B为不存在。

15)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至8)的任一项的化合物，其中环A表示四氢吡咯-1，3-二基，且B表示CH₂。

16)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至8)、10)及11)的任一项的化合物，其中环A表示六氢吡啶-1，4-二基，且B为不存在。

17)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至16)的任一项的化合物，其中G表示选自下列组成的组合的基团

与

其中Y¹、Y²、Y³及Z独立表示CH或N(且特别是其中Z表示CH或N，以及Y¹、Y²及Y³各表示CH，或Y¹与Y³各表示CH，及Y²表示N，或Y¹表示N，Y²表示CH或N，及Y³表示CH，或Y¹与Y²各表示CH，及Y³表示N)；且

Q表示O或S。

18)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至17)的任一项的化合物，其中G表示选自下列组成的组合的基团：2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-6-基、2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基、6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基、3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基及3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基。

19)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至17)的任一项的化合物，其中G表示

其中Y¹、Y²及Y³独立表示CH或N(且特别是其中Y¹、Y²及Y³各表示CH，或Y¹与Y³各表示CH，及Y²表示N，或Y¹表示N，Y²表示CH或N，及Y³表示CH，或Y¹与Y²各表示CH，及Y³表示N)。

20)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至19)的任一项的化合物，其中G表示选自下列组成的组合的基团：2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-6-基、2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基及6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基。

21)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至17)的任一项的化合物，其中G表示

其中Z表示CH或N；且Q表示O或S。

22)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至17)的任一项的化合物，其中G表示

其中Z表示CH。

23)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至17)的任一项的化合物，其中G表示

其中Z表示N。

24)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至17)、22)及23)的任一项的化合物，其中G表示

其中Q表示S。

25)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至14)、22)及23)的任一项的化合物，其中G表示

其中Q表示O。

26)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至18)及21)的任一项的化合物，其中G表示选自下列组成的组合的基团：3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基及3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基。

27)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至16)的任一项的化合物，其中G表示-CH＝CH-E，且E表示苯基，其经单-或二-取代，其中取代基各自独立为卤素。

28)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)至16)或27)的任一项的化合物，其中E表示苯基，其经二-取代，其中取代基各自独立为卤素(特别是氟)，且特别是其中E表示2，5-二氟-苯基。

29)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)，或实施方式1)与任何实施方式3)至28)一起采用的化合物，其中U表示CH。

30)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式1)，或实施方式1)与任何实施方式3)至28)一起采用的化合物，其中U表示N。

31)本发明的又进一步实施方式涉及根据实施方式1)，或实施方式1)与任何实施方式3)至28)一起采用的化合物，其中U与W之一表示CH或N，而另一个表示N(意即，其中U表示CH，且W表示N，U表示N，且W表示CH，或各U与W表示N)。

32)本发明的又进一步实施方式涉及根据实施方式31)的化合物，其中U表示CH，且W表示N。

33)本发明的又进一步实施方式涉及根据实施方式31)的化合物，其中U表示N，且W表示CH。

34)本发明的又进一步实施方式涉及根据实施方式31)的化合物，其中各U与W表示N。

35)根据实施方式1)或2)的优选式(I)化合物选自下列组成的组合：

-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺；

-(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺；

-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺；

-6-{[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

-6-{[1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

-6-{[1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-[1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺；

-(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺；

-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺；

-(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺；

-(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3S)-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-四氢吡咯-3-基甲基]-胺(且特别是(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3S)-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-四氢吡咯-3-基甲基]-胺)；

-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-[(3S)-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-四氢吡咯-3-基甲基]-胺；

-6-({[(3S)-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-四氢吡咯-3-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；及

-6-{[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

其中极为明了的是，上文列示化合物的8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基或1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基部份基团可呈绝对(R)-或(S)-构型。

36)再者，根据实施方式1)的优选式(I)化合物选自下列组成的组合：

-6-{[1-((1R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{[1-((1S)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{[(3S*，4R*)-3-氟基-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{[(3S*，4R*)-3-氟基-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

-(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3S*，4R*)-3-氟基-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺；

-(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3-外向)-8-((8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-基]-胺；

-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-[(3-外向)-8-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-基]-胺；

-6-{[(3-外向)-8-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

-6-{[(3-外向)-8-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-6-({[(2S)-4-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-吗啉-2-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

-6-({[(2S)-4-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-吗啉-2-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(2S)-4-((8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-吗啉-2-基甲基]-胺；

-6-({[(3S)-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

-6-({[(3S)-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3S)-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基甲基]-胺；

-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-[(3S)-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基甲基]-胺；

-6-({[(3S)-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-6-{[(1α，5α，6α)-3-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-6-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

-(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(1α，5α，6α)-3-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-6-基]-胺；

-6-{[(1α，5α，6α)-3-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-6-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{[1-(8-氟基-1，2-二氢-呋喃并[2，3-c]喹啉-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

-6-{(3R*，4S*)-[3-羟甲基-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{(3R*，4S*)-[3-羟甲基-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

-(3R*，4S*)-[4-[(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-胺基]-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基]-甲醇；

-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-[(3S)-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基甲基]-胺；及

-[4-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-胺基]-1-((S)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基]-甲醇；

其中极为明了的是，除非另有指定，否则上文列示化合物的8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基、1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基或1，2-二氢-呋喃并[2，3-c]喹啉-1-基甲基部份基团可呈绝对(R)-或(S)-构型。

37)本发明进一步涉及如实施方式1)中所定义的式(I)化合物，其选自下列组成的组合：在实施方式35)中所列示的化合物及在实施方式36)中所列示的化合物。

根据实施方式1)的式(I)化合物可含有一或多个立体原或不对称中心，譬如一或多个不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以立体异构物的混合物，或优选以纯立体异构物存在。立体异构物的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。

本发明还涉及药理学上可接受的盐及根据实施方式1)的式(I)化合物的组合物与配方。

对根据实施方式1)至37)的任一项的式(I)化合物的任何指称应明了亦指称此种化合物的盐(且尤其是药学上可接受的盐)，按适当与权宜方式。

″药学上可接受的盐″一词，指无毒性、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考″碱性药物的盐选择″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

根据本发明的药物组合物含有至少一种根据实施方式1)至37)之一的式(I)化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性剂，及可选地选用的载剂及/或稀释剂及/或佐剂，且亦可含有其它已知抗生素。

如上文所提及，含有根据实施方式1)至37)之一的式(I)化合物，其盐及其配方的治疗上有用药剂亦被包含在本发明的范围内。

根据任何实施方式1)至37)的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为药剂使用，例如呈药物组合物的形式，供经肠或肠胃外施用。

药物组合物的制造可以任何本领域技术人员所熟悉的方式达成(参阅，例如Remington，制药科学与实务，第21版(2005)，第5部份，″医药制造″[由Lippincott Williams& Wilkins出版])，其方式是致使所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可选地并用其它治疗上有价值的物质，成为盖伦施用形式，伴随着适当无毒性惰性治疗上可兼容固体或液体载剂物质，及若需要则包含常用医药佐剂。

根据实施方式1)至37)之一的式(I)化合物适合于人类与兽医医药中作为化学治疗活性化合物使用，及作为关于保存无机与有机物料的物质，特别是所有类型的有机物料，例如聚合体、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸及木材。

根据本发明的此等化合物特别具活性以抵抗细菌与细菌状生物体。其因此特别适合在人类与兽医医药中，用于因为此等病原所造成的局部与系统感染以及与细菌感染有关联病症的预防与化学疗法，该感染包括肺炎、中耳炎、窦炎、枝气管炎、扁桃体炎及乳突炎，其与被肺炎链球菌、流感嗜血菌、粘膜莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、casseliflavus肠球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌或消化链球菌属的感染有关联；咽炎、风湿热及丝球体性肾炎，其与被酿脓链球菌、组合C与G链球菌属、白喉棒杆菌或溶血放射杆菌的感染有关联；呼吸道感染，其与被肺炎枝原体、肺列吉内拉菌、肺炎链球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原体的感染有关联；血液与组织感染，包括心内膜炎与骨髓炎，其因以下所造成，金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、坚忍肠球菌，包括对已知抗细菌剂具抗药性的菌种，该抗细菌剂譬如但不限于β-内酰胺类、万古霉素、胺基糖苷类、喹啉酮类、氯霉素、四环素类及大环内酯类；非并发性皮肤与柔软组织感染与脓肿，及产后热，其与被金黄色葡萄球菌、凝聚阴性葡萄球菌属(意即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌、链球菌组合C-F(微小菌落链球菌属)、绿色链球菌属、minutissimum棒杆菌、梭菌属或henselae巴尔通氏体的感染有关联；非并发性急性尿道感染，与被金黄色葡萄球菌、凝聚阴性葡萄球菌物种或肠球菌属的感染有关联；尿道炎与子宫颈炎；性传染疾病，与被沙眼衣原体、杜氏嗜血菌、苍白密螺旋体、Ureaplasma urealyticum或淋病奈瑟氏球菌的感染有关联；毒素疾病，与被金黄色葡萄球菌(食物中毒与毒性休克综合症)或组合A、B及C链球菌属的感染有关联；与被幽门螺旋杆菌的感染有关联的溃疡；与被回归热疏螺旋体的感染有关联的系统发热综合症；与被伯革多疏螺旋体的感染有关联的Lyme疾病；结合膜炎、角膜炎及泪囊炎，其与被沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、镶脓链球菌、流感嗜血菌或利斯特氏菌属的感染有关联；散布性鸟分枝杆菌复征(MAC)疾病，与被鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌的感染有关联；因结核分枝杆菌、麻疯分枝杆菌、副结核分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌或龟分枝杆菌所造成的感染；胃肠炎，与被空肠弯曲杆菌的感染有关联；肠原生动物，与被隐孢子虫属的感染有关联；齿质原感染，与被绿色链球菌属的感染有关联；持久性咳嗽，与被百日咳博德特氏菌的感染有关联；气性坏疽，与被产气荚膜梭菌或拟杆菌属的感染有关联；及动脉粥瘤硬化或心血管疾病，与被幽门螺旋杆菌或衣原体属肺炎的感染有关联。

根据实施方式1)至37)之一的式(I)化合物进一步可用于制备药剂，以治疗通过细菌所媒介的感染，譬如大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌及其它肠杆菌科，不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、蜡状芽孢杆菌、炭疽芽孢杆菌、艰难梭菌、棒杆菌属、疮丙酸杆菌及变质细菌属。

根据实施方式1)至37)之一的式(I)化合物进一步可用以治疗因疟疾疟原虫、恶性疟原虫、鼠弓形体、肺囊炎虫、布氏锥虫及利什曼原虫属所造成的原生动物感染。

本发明的病原清单仅只是欲被解释为实例，而绝非作为限制。

因此，本发明的一方面涉及根据实施方式1)至37)之一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐于药剂制造上的用途，该药剂用于预防或治疗细菌感染。本发明的另一方面涉及根据实施方式1)至37)之一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗细菌感染。

因此，根据实施方式1)至37)之一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于制备药剂，且适用于预防或治疗选自下列组成的组合的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤与柔软组织感染(无论是并发性或非并发性)、肺炎(包括医院获得的肺炎)、细菌血症、心内膜炎、腹腔感染、胃肠感染、艰难梭菌感染、尿道感染、性传染的感染、外物感染、骨髓炎、lyme疾病、局部感染、眼科学感染、结核病及热带疾病(例如疟疾)，且特别是预防或治疗选自下列组成的组合的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤与柔软组织感染(无论是并发性或非并发性)、肺炎(包括医院获得的肺炎)及细菌血症。

除了在人类中以外，细菌感染亦可使用根据实施方式1)至37)之一的式(I)化合物(或其药学上可接受的盐)，在其它物种中治疗，例如猪、反刍类动物、马、狗、猫及家禽。

本发明的另一方面涉及一种在病患中预防或治疗细菌感染的方法，其包括对该病患施用医药活性量的根据实施方式1)至37)之一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

再者，根据实施方式1)至37)之一的式(I)化合物亦可用于清洁目的，例如从手术仪器、导管及人工植入物移除病原微生物与细菌，或使房间或区域为无菌。为达此种目的，式(I)化合物可被包含在溶液中或在喷雾配方中。

在对化合物、盐、药物组合物、疾病等使用复数形式的情况下，其亦意谓单一化合物、盐或其类似物。

除非关于温度使用，否则置于数值″X″前的术语″约″，在本申请中指自X减去10％X延伸至X加上10％X的间隔，且优选指自X减去5％X延伸至X加上5％X的间隔。于温度的特定情况中，置于温度″Y″前的术语″约″，在本申请中指自温度Y减去10℃延伸至Y加上10℃的间隔，且优选指自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的间隔。此外，于本文中使用的″室温″(rt)术语指约25℃的温度。

式(I)化合物可根据本发明使用后文所述的程序制造。

式(I)化合物的制备

缩写：

下列缩写被使用于整个本专利说明书与实例中：

Ac 乙酰基(譬如在OAc＝乙酰氧基中)

AcOH 醋酸

Alloc 烯丙氧基羰基

aq. 水溶液

Boc 叔-丁氧羰基

t-Bu 叔-丁基

Cbz 苄氧羰基

CC 于硅胶上的快速柱层析

DCE 1，2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIBAH 氢化二异丁基铝

DMAP 4-二甲胺基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EA 醋酸乙酯

ESI 电子喷雾离子化

eq. 当量

ether 乙醚

Et 乙基

EtOH 乙醇

Fmoc 9-茀基甲氧羰基

Hept 庚烷

Hex 己烷

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

m.p. 熔点

MS 质量光谱学

Ms 甲烷磺酰基，甲磺酰基

org. 有机

Pd/C 钯/碳

Ph 苯基

rac 外消旋

rt 室温

sat. 饱和

t-BuOK 叔-丁醇钾

TEA 三乙胺

Tf 三氟甲烷磺酰基，三氟甲磺酰基

TFA 三氟醋酸

THF 四氢呋喃

TMG 1，1，3，3-四甲基胍

Ts 对-甲苯磺酰基，甲苯磺酰基

p-TsCl 氯化对-甲苯磺酰

一般反应技术：

一般反应技术1：胺保护：

胺类通常被保护成胺基甲酸酯类，譬如Alloc、Cbz、Boc或Fmoc。其通过使胺与氯甲酸烯丙酯或苄酯、二碳酸二-叔-丁酯或Fmoc-Cl，于碱存在下反应而获得，该碱譬如NaOH、TEA、DMAP或咪唑。其亦可通过与溴化或氯化苄，于碱譬如Na₂CO₃或TEA存在下反应，而被保护成N-苄基衍生物。或者，N-苄基衍生物可于苯甲醛与硼氢化物试剂存在下，譬如NaBH₄、NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃，在溶剂中，譬如EtOH，经过还原胺化作用而获得。引进其它胺保护基的进一步策略已被描述于有机合成上的保护基，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版社：John Wiley & Sons公司，New York，N.Y.)中。

一般反应技术2：还原胺化作用

在胺与醛或酮间的反应在允许经过物理或化学方式移除所形成水的溶剂系统中进行(例如溶剂-水共沸混合物的蒸馏，或有干燥剂存在，譬如分子筛、MgSO₄或Na₂SO₄)。此种溶剂典型上为甲苯、Hex、THF、DCM或DCE，或溶剂混合物，譬如MeOH-DCE。反应可通过微量的酸(通常为AcOH)而被催化。中间物亚胺以适当还原剂(例如NaBH₄、NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃)，或经过氢化作用，于贵触媒譬如Pd/C上被还原。反应在-10℃与110℃之间，优选在0℃与60℃之间进行。反应亦可在单锅反应中进行。其亦可在质子性溶剂中，譬如MeOH或水，于甲基吡啶-硼烷复合物存在下进行(Tetrahedron(2004)，60，7899-7906)。

一般反应技术3：烷基化作用：

使胺衍生物与式G-CH₂X化合物，其中X表示Ms-O-、Tf-O-、Ts-O-、Cl、Br或I，或烯丙基卤化物，于无机碱譬如K₂CO₃或有机碱譬如TEA存在下，在溶剂中，譬如THF，于0℃与+80℃之间反应。进一步细节可参阅综合有机转变.官能基制备法的指引，第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto(1999).胺类段落第779页。

一般反应技术4：酯的还原成其相应的醇：

酯可使用多种还原剂被还原成其相应的醇，如由R.C.Larock在综合有机转变，官能基制备法指引，第2版，Wiley，New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto(1999)，醇类与酚类段落；第1114至1120页中所回顾者。其中LiAlH₄或DIBAH为最优选。

一般反应技术5：胺基去除保护：

胺基甲酸苄酯类于贵金属触媒(例如Pd/C或Pd(OH)₂/C)上，通过氢解作用而被去除保护。Boc基团在酸性条件下，譬如HCl，于有机溶剂中，譬如MeOH或二氧陆圜，或TFA，不含溶剂或被稀释于溶剂中，譬如DCM，而被移除。移除胺保护基的其它一般方法已被描述于有机合成上的保护基，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版社：John Wiley & Sons公司，New York，N.Y.)中。

一般反应技术6：醛类的还原成其相应的醇类：

醛类可使用多种还原剂被还原成其相应的醇类，如由Larock，R.C.在综合有机转变，官能基制备法指引，第2版，Wiley，New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto(1999)，醇类与酚类段落；第1075至1110页中所回顾的。其中LiAlH₄与NaBH₄为最优选。

一般反应技术7：醇活化作用：

使醇与Ms-Cl、Tf-Cl或Ts-Cl，于碱存在下，譬如TEA，在无水非质子性溶剂中，譬如吡啶、THF或DCM，于-30℃与+50℃之间反应。在三氟甲烷磺酸盐或甲烷磺酸盐的情况中，亦可使用Tf₂O或Ms₂O。此等磺酸盐可与NaI，在丙酮中，于+40℃与+80℃之间反应，释出其相应的碘基衍生物。

一般反应技术8：醇的氧化成醛：

醇类可经过氧化作用，个别于Swern(参阅D.Swern等人，J.Org.Chem.(1978)，43，2480-2482)或Dess Martin(参阅D.B.Dess与J.C.Martin，J.Org.Chem.(1983)，48，4155)条件下，被转变成其相应的醛类。或者，酯类可通过经控制的还原作用，使用巨大氢化物试剂，譬如DIBAH，被转变成其相应的醛类。

一般制备方法：

式(I)化合物可通过下文所给的方法，通过实例中所给的方法，或通过类似方法制造。最适宜反应条件可随着所使用的特定反应物或溶剂而改变，但此种条件可由本领域技术人员，通过例行最优选化程序测定。

后文段落a)至e)描述制备式(I)化合物的一般方法。精巧制成的中间物与基本结构单位的制备接着描述。在整个下文路线图中所重复使用的一般合成方法参考且描述于此段落的末端中。若未另外指明，则一般性基团U、W、R¹、A、B及G均如关于式(I)的定义。

a)式(I)化合物可通过使式II化合物去除保护

其中PG¹为胺基的保护基，譬如Cbz或Boc，按照一般反应技术5获得。

b)式(I)化合物可通过使式III化合物

与式G-CHO醛，按照一般反应技术2，或与式G-CH₂-X衍生物，其中X为卤素或Ms-O-、Tf-O-或Ts-O-，按照一般反应技术3反应获得。

c)式(I)化合物可通过使式IV化合物环闭合而获得

其中T表示卤素，譬如氟，且PG¹为胺基的保护基，譬如Cbz或Boc。若T＝F，则死循环作用使用碱譬如t-BuOK进行；若T＝Cl，则使用钯催化的醚化反应，如在J.Am.Chem.Soc.(2001)，123，12202中所述的。胺基的保护基PG¹按照一般反应技术5被移除。

d)式(I)化合物可通过使式V化合物

其中V为卤素或Ms-O-、Tf-O-或Ts-O-，与式VI化合物反应而获得

其中PG¹表示胺基的保护基，譬如Cbz或Boc，如在一般反应技术3中所述的，且接着按照一般反应技术5移除胺基的保护基PG¹。

e)式(I)化合物可通过使式VII化合物

与式VI化合物，在还原胺化条件下反应而获得，如在一般反应技术2中所述的，且接着按照一般反应技术5移除胺基的保护基PG¹。

无论何时式(I)化合物以手性异构物的混合物形式获得，手性异构物可使用本领域技术人员已知的方法分离：例如通过非对映异构盐的形成与分离，或经HPLC，于手性固定相上，譬如Regis Whelk-O1(R，R)(10微米)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10微米)柱或Daicel ChiralPak IA(10微米)或AD-H(5微米)柱。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A(EtOH，于胺譬如TEA、二乙胺存在或不存在下)与洗脱剂B(己烷(Hex))的恒定组成混合物，在0.8至150毫升/分钟的流率下。

若需要，可接着使根据上文所提及一般制备方法所获得的式(I)化合物转化成其盐，且特别是成为其药学上可接受的盐。

式II至VII化合物的制备

式II与IV化合物可按后文路线图1中所述制成。

路线图1

在路线图1中，R表示烷基，PG¹与PG²互相独立表示胺基的保护基，譬如Cbz或Boc。

可使式Ia丙烯酸衍生物与式Ib脂环族胺衍生物反应，并按照一般反应技术4还原成其相应的醇类，获得式Ic中间物。胺基的保护基可按照一般反应技术5被移除。可使所形成的式Id伯胺类与式G-CHO醛类，在还原胺化条件下，按照一般反应技术2反应，且中间物仲胺类可按照一般反应技术1被保护，获得式IV化合物。式II化合物可按上文段落c)中所述获得。

式III化合物可按后文路线图2中所述制成。

路线图2

在路线图2中，PG¹与PG²相独立表示胺基的保护基，譬如苄基、Cbz或Boc。

式Ic中间物可使用一般反应技术1被保护，且式IIa中间物可按上文段落c)中所述被环闭合。在式IIb化合物上的保护基可接着按照一般反应技术5被移除。

式V与VII化合物可按后文路线图3中所述获得。

路线图3

在路线图3中，R表示烷基。

式IIIa中间物可按照一般反应技术4被还原成其相应的式IIIb二醇类，且如上述，于强碱譬如t-BuOK存在下被环化。式V化合物，其中V为卤素、-O-Ms、-O-Tf或-O-Ts，可按照一般反应技术7得自式V衍生物，其中V为OH。式VII化合物可通过式V醇类的氧化作用，按照一般反应技术8获得。

式VI化合物可按后文路线图4中所述获得。

路线图4

在路线图4中，PG²与PG³表示胺基的保护基，譬如苄基、Cbz或Boc。

市购可得的式IVa胺类(例如2-胺基甲基吗啉-4-羧酸叔-丁酯、3-胺基甲基六氢吡啶-1-羧酸叔-丁酯、3-胺基甲基-四氢吡咯-1-羧酸叔-丁酯或4-胺基六氢吡啶-1-羧酸叔-丁酯)可按照一般反应技术2被转变成其相应的式IVb仲胺衍生物，且按照一般反应技术1被保护。在脂环族环上的胺基保护基可接着按照一般反应技术5被移除，获得式VI化合物。

起始化合物的制备

式Ia化合物可按WO 2007/122258、WO 2004/058144及WO 2007/081597中所述获得。

式Ib化合物，其中环A表示基团A¹，R²表示H，B为不存在，且PG²为Cbz或Boc，为市购可得，以及式Ib化合物，其中环A表示基团A¹，R²表示F，B为不存在，且PG²为Cbz。式Ib化合物，其中环A表示基团A²或A³，R²表示H，B为不存在，且PG²为Boc，亦为市购可得。式Ib化合物，其中A表示四氢吡咯-1，3-二基、六氢吡啶-1，3-二基或吗啉-2，4-二基，B表示CH₂，且PG²为Cbz或Boc，为市购可得(PG²＝Boc)，或可根据或以类似下文实验部份中所示的程序，或以类似方式合成。

式Ib化合物，其中环A表示基团A¹，R²表示CH₂OH，B为不存在，且PG²为Cbz，可按后文路线图5中所示制成。

路线图5

使市购可得的式Va化合物与苄胺反应，获得中间物烯胺，使其在Pd/C上氢化，获得式Vb衍生物。苄基保护基于铂上的还原作用后被移除，且自由态胺被保护成Cbz基团。使式Vc中间物按照一般反应技术4转变成其相应的式Vd醇。使式Vd中间物醇通过胺基保护基的选择性去除保护，按照一般反应技术5转变成式IVa与Ib衍生物。若需要，则自由态醇官能基可暂时地通过硅烷基醚的形成而被保护(例如通过与TBDMS-Cl或TBDPS-Cl，于碱譬如咪唑或TEA存在下反应)，且稍后被去除保护(例如以HF或TBAF处理)。

式IIIa化合物可根据或以类似WO 2007/122258的方式获得。

式IVa化合物，其中环A表示基团A¹，R²表示CH₂OH，B为不存在，且PG³为Boc，可通过式Vd化合物的去除保护，使用一般反应技术5制成。

式G-CHO化合物为市购可得，或可按WO 02/056882中所述制成(例如其中Y¹＝CH，且Y²＝N的结构，或其中Z＝CH，且Q＝S的结构，或其中Z＝N，且Q＝S或O的结构)。(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯醛根据WO 2006/010831制成。

式G-CH₂X化合物，其中X为-O-Ms、-O-Tf或-O-Ts，可通过式G-CHO化合物的还原作用，按照一般反应技术6，及伯醇的活化作用，按照一般反应技术7而获得。式G-CH₂X化合物，其中X为卤素，可通过其相应的化合物，其中X为-O-Ms、-O-Tf或-O-Ts，与所要的钠或钾卤化物，譬如NaI，在溶剂中，譬如丙酮，于40℃与70℃之间反应而获得。

本发明的特定实施方式描述于下述实例中，其用以更详细地说明本发明，而非以任何方式限制其范围。

具体实施方式

实例：

所有温度以℃陈述。化合物通过¹H-NMR(300MHz)(Varian Oxford)；或通过¹H-NMR(400MHz)(Bruker Advance400)作特征鉴定。化学位移以相对于所使用溶剂的ppm表示；多重性：s＝单重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽广，app.＝表观，偶合常数以Hz表示。或者，化合物通过LC-MS(Sciex API 2000，具有Agilent 1100二元泵与DAD，使用RP-C18为基础的柱)；经TLC(得自Merck的TLC-板，硅胶60F₂₅₄)；或通过熔点作特征鉴定。使化合物于硅胶60A上经层析纯化。当用于CC时，NH₄OH为25％水溶液。外消旋物可如先前所述被分离成其手性异构物。手性HPLC的优选条件为：ChiralPak AD(4.6×250毫米，5微米)柱，使用洗脱剂A(EtOH，于二乙胺存在下，其量为例如0.1％)与洗脱剂B(己烷)的恒定组成混合物(例如在10/90的比例下)，于室温下，在例如0.8毫升/分钟的流率下。

实例1：外消旋-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺：

1.i.外消旋-3-(4-胺基-六氢吡啶-1-基)-2-(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙-1-醇：

将外消旋-{1-[2-(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基)-3-羟基-丙基]-六氢吡啶-4-基}-胺甲基酸叔-丁酯(WO 2007/081597，1.42克，3.28毫摩尔)在TFA(15毫升)与DCM(9毫升)混合物中的溶液于室温下搅拌20分钟。在真空中移除溶剂，并于饱和NaHCO₃(20毫升)中稀释残留物。添加6M NaOH调整pH值至12。将水层以DCM-MeOH(9-1，3×25毫升)萃取3次。将合并的有机层以盐水(20毫升)洗涤一次，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩至干涸，而得标题胺，为带黄色胶质(1.1克，100％产率)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.22(d，J＝9.0Hz，1H)；7.78(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)；7.25(dd，J＝9.0，10.5Hz，1H)；6.97(d，J＝9.0Hz，1H)；4.79(宽广s，1H)；4.27(宽广s，1H)；4.03(重迭的m，1H)；3.99(s，3H)；3.83(m，1H)；2.70-3.00(m，4H)；2.43(m，1H)；1.86-1.98(m，2H)；1.54-1.64(m，2H)；1.26-1.48(m，2H)；0.98-1.16(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：334.3[M+H⁺]。

1.ii.外消旋-3-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-六氢吡啶-1-基}-2-(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙-1-醇：

于中间物1.i(0.46克，1.39毫摩尔)在MeOH(7毫升)与DCE(24毫升)中的溶液内，添加

分子筛(4克)与(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(WO 2006/010831；0.23克，1.39毫摩尔，1当量)。将混合物在50℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至0℃，并添加NaBH₄(0.44克，11.5毫摩尔)。反应于此温度下进行40分钟。将反应混合物以DCM-MeOH(9∶1，30毫升)稀释，过滤，并以DCM(20毫升)洗涤固体。将滤液以饱和NaHCO₃(10毫升)洗涤，且以DCM-MeOH(3×10毫升)萃取水层三次。使有机层以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩至干涸。使残留物经CC纯化(DCM-MeOH 93∶7，含有0.7％NH₄OH水溶液)，而得标题化合物，为白色泡沫物(0.56克，83％产率)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.22(d，J＝9.0Hz，1H)；7.78(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)；7.43(ddd，J＝3.3，6.3，9.6Hz，1H)；7.25(dd，J＝9.0，10.5Hz，1H)；7.20(重迭的m，1H)；7.08(m，1H)；6.97(d，J＝9.0Hz，1H)；6.57(d，J＝15.9Hz，1H)；6.46(td，J＝5.4，15.9Hz，1H)；4.79(宽广s，1H)；4.28(宽广s，1H)；4.01(重迭的m，1H)；3.99(s，3H)；3.84(m，1H)；3.32(宽广s，2H)；2.70-3.00(m，4H)；2.34(m，1H)；1.88-2.00(m，2H)；1.68-1.78(m，2H)；1.66(宽广s，1H)；1.04-1.20(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：486.3[M+H⁺]。

1.iii.外消旋-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-{1-[2-(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基)-3-羟基-丙基]-六氢吡啶-4-基}-胺甲基酸叔-丁酯：

于中间物1.ii(0.55克，1.26毫摩尔)在DCM(36毫升)中的溶液内，添加Boc₂O(0.49克，2.26毫摩尔，2当量)。将混合物在室温下搅拌3小时。使粗制混合物直接地接受CC(DCM-MeOH 98∶2至97∶3)，而得标题化合物，为米黄色泡沫物(0.664克，86％产率)。

MS(ESI，m/z)：586.3[M+H⁺]。

1.iv.外消旋-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺甲基酸叔-丁酯：

于中间物1.iii(0.1克，0.17毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液内，添加t-BuOK(0.084克，4.2当量)。将混合物在70℃下搅拌1小时。添加水(5毫升)，并以EA(2×10毫升)萃取混合物。使合并的有机层以Na₂SO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物经CC纯化(DCM-MeOH 49∶1，含有0.2％NH₄OH水溶液)，而得标题化合物，为黄色油(0.030克，31％产率)。

MS(ESI，m/z)：566.1[M+H⁺]。

1.v.外消旋-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺：

自中间物1.iv(0.025克，0.043毫摩尔)开始，标题化合物使用步骤1.i中所述的程序获得，为无色油(0.011克，55％产率)。使粗制物质经CC纯化(DCM-MeOH 19∶1，含有0.5％NH₄OH水溶液)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.12(d，J＝9.0Hz，1H)；7.66(d，J＝8.7Hz，1H)；7.46(ddd，J＝3.3，6.3，9.6Hz，1H)；7.23(m，1H)；7.09(m，1H)；6.99(d，J＝9.0Hz，1H)；6.76(d，J＝8.7Hz，1H)；6.61(d，J＝16.5Hz，1H)；6.51(td，J＝5.4，16.5Hz，1H)；4.71(表观t，J＝9.0Hz，1H)；4.51(dd，J＝5.1，9.0Hz，1H)；4.06(m，1H)；3.95(s，3H)；3.35(宽广d，J＝4.8Hz，2H)；3.15(m，1H)3.10(重迭的m，1H)；2.72(m，1H)；2.46-2.35(m，2H)；2.13(m，1H)；1.95(m，1H)；1.72-1.90(m，3H)；1.18-1.34(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：466.3[M+H⁺]。

实例2：外消旋-(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺：

自中间物1.i(0.290克，0.870毫摩尔)与2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧甲醛(市购可得，0.150克，1.05当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii(还原胺化作用，67％产率)、1.iii(N-Boc形成，89％产率)、1.iv(环化作用，83％产率)及1.v(Boc去除保护，81％产率)中所述的程序获得，为白色泡沫物(0.16克)。使粗制反应混合物经CC纯化，使用DCM-MeOH-NH₄OH水溶液(19∶1∶0.1至9∶1∶0.1)作为洗脱剂。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.11(d，J＝9.0Hz，1H)；8.00(s，1H)；7.67(d，J＝8.7Hz，1H)；6.98(d，J＝8.7Hz，1H)；6.94(s，1H)；6.77(d，J＝9.0Hz，1H)；4.72(t，J＝9.0Hz，1H)；4.59(dd，J＝5.1，9.0Hz，1H)；4.25-4.35(m，4H)；4.06(m，1H)；3.96(s，3H)；3.67(s，2H)；3.16(dd，J＝3.0，11.7Hz，1H)；3.10(重迭的m，1H)；2.72(m，1H)；2.36-2.46(m，2H)；2.10-2.22(m，2H)；1.94(m，1H)；1.72-1.88(m，2H)；1.22-1.38(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：466.0[M+H⁺]。

实例3：外消旋-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺：

3.i.外消旋-苄基-[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺：

自中间物1.i(0.852克，2.55毫摩尔)与苯甲醛(0.256毫升，1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii(还原胺化作用，86％产率)、1.iii(N-Boc形成，94％产率)、1.iv(环化作用，97％产率)及1.v(Boc去除保护，100％产率)中所述的程序获得，为带黄色油(0.805克)。使粗制反应混合物经CC纯化，使用DCM-MeOH-NH₄OH水溶液(19∶1∶0.1至9∶1∶0.1)作为洗脱剂。

MS(ESI，m/z)：404.2[M+H⁺]。

3.ii.外消旋-1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺：

于中间物3.i(0.8克，1.98毫摩尔)在MeOH(30毫升)中的溶液内，添加10％Pd/C(0.8克)。将混合物抽气两次，并以氮，然后以氢回填。将反应物在40℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，且以EA(100毫升)稀释。经过滤移除触媒，并以EA洗涤。使滤液浓缩至干涸。使残留物经CC纯化(DCM-MeOH 9∶1，含有1％NH₄OH水溶液，然后为DCM-MeOH 6∶1，含有1％NH₄OH水溶液)，而得标题胺，为带黄色油(0.48克，77％产率)。

MS(ESI，m/z)：314.2[M+H⁺]。

3.iii.外消旋-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺：

自中间物3.ii(0.065克，0.207毫摩尔)与6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-羧甲醛(WO 2007/071936；0.034克，1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为白色泡沫物(0.037克，37％产率)。使粗制混合物经CC纯化(DCM-MeOH 9∶1，含有1％NH₄OH水溶液)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.11(d，J＝8.9Hz，1H)；7.67(d，J＝8.7Hz，1H)；7.17(s，1H)；6.98(d，J＝8.7Hz，1H)；6.76(d，J＝8.9Hz，1H)；4.72(t，J＝9.0Hz，1H)；4.59(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)；4.45-4.49(m，2H)；4.34-4.38(m，2H)；4.06(m，1H)；3.95(s，3H)；3.84(s，2H)；3.16(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)；3.10(重迭的m，1H)；2.73(m，1H)；2.30-2.45(m，3H)；2.09(m，1H)；1.93(m，1H)；1.71-1.88(m，2H)；1.20-1.38(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：464.3[M+H⁺]。

实例4：外消旋-6-{[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

4.i.6-羟甲基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

于3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸甲酯(WO 02/056882；36.0克，161毫摩尔)在THF(240毫升)中的悬浮液内，在5-10℃下，添加三乙基硼氢化锂在THF中的溶液(1M，430克，3当量)，历经70分钟。将醋酸(87克，9当量)于10-25℃下逐滴添加至褐色溶液中。将MeOH(180毫升)在20℃下添加至此悬浮液中。然后，使反应容器于21-37℃下恒定地外部冷却，同时添加5％w/w过氧化氢溶液(300毫升，3当量)，历经35分钟，并添加10％w/w过氧化氢溶液(300毫升，6当量)，再历经35分钟。在24-36℃下，添加饱和偏亚硫酸氢钠水溶液(147克)。使反应混合物于减压及50℃下浓缩，此时，产物开始结晶。将MeOH以三份(3×180毫升)添加至此悬浮液中，接着，于各添加后，在减压下移除约180毫升溶剂。将固体过滤，以水(2×150毫升)与叔-丁基甲基醚(150毫升)洗涤。于湿滤饼中，以二份(2×50毫升)添加甲苯，接着在减压及50℃下移除50毫升溶剂。获得标题化合物，为淡黄色固体(22.86克，73％产率；熔点120-135℃)。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ10.86(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，5.43(宽广s，1H)，4.47(s，2H)，3.53(s，2H)。

4.ii.3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-][1，4]噻嗪-6-羧甲醛：

于中间物4.i(15.9克，81.02毫摩尔)在DCM(1升)与THF(1升)中的溶液内，添加二氧化锰(50克)。2小时后，添加更多二氧化锰(50克)。反应再进行6小时。使反应混合物经过硅藻土垫过滤。将滤饼以DCM-THF混合物(1∶1，800毫升)进一步洗涤，并使滤液浓缩至干涸。将残留物以庚烷(500毫升)研制，且滤出固体，及在高真空下干燥，留下标题醛，为米黄色固体(9.85克，62％产率)。

¹³C NMR(d6-DMSO)δ：192.51，166.27，150.16，148.99，136.81，123.29，117.67，28.80。

4.iii.外消旋-6-{[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

自中间物3.ii(0.090克，0.287毫摩尔)与中间物4.ii(0.059克，1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为白色泡沫物(0.095克，67％产率)。使粗制混合物经CC纯化(DCM-MeOH 9∶1，含有1％NH₄OH水溶液)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：10.83(s，1H)；8.11(d，J＝9.0Hz，1H)；7.72(d，J＝7.8Hz，1H)；7.67(d，J＝8.7Hz，1H)；7.30(d，J＝7.8Hz，1H)；6.98(d，J＝8.7Hz，1H)；6.77(d，J＝9.0Hz，1H)；4.72(t，J＝9.0Hz，1H)；4.58(重迭的dd，J＝5.1，9.0Hz，1H)；4.08(m，1H)；3.96(s，3H)；3.72(s，2H)；3.52(s，2H)；3.15(dd，J＝3.0，11.7Hz，1H)；3.11(重迭的m，1H)；2.73(m，1H)；2.36-2.44(m，2H)；2.20(m，1H)；2.13(m，1H)；1.94(m，1H)；1.74-1.88(m，2H)；1.20-1.40(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：492.1[M+H⁺]。

实例5：外消旋-6-{[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

自中间物3.ii(0.090克，0.287毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧甲醛(WO 02/056882；0.059克，1.05当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为白色泡沫物(0.081克，54％产率)。使粗制混合物经CC纯化(DCM-MeOH 93∶7，含有0.7％NH₄OH水溶液)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：11.13(s，1H)；8.11(d，J＝9.0Hz，1H)；7.67(d，J＝8.7Hz，1H)；7.28(d，J＝8.1Hz，1H)；7.01(d，J＝8.1Hz，1H)；6.98(d，J＝8.7Hz，1H)；6.77(d，J＝9.0Hz，1H)；4.72(t，J＝8.7Hz，1H)；4.60(s，2H)；4.59(重迭的dd，J＝5.1，8.7Hz，1H)；4.06(m，1H)；3.96(s，3H)；3.69(s，2H)；3.15(dd，J＝3.3，12.6Hz，1H)；3.11(重迭的m，1H)；2.72(m，1H)；2.36-2.46(m，2H)；2.13(m，1H)；2.06(宽广s，1H)；1.94(m，1H)；1.74-1.88(m，2H)；1.20-1.40(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：476.2[M+H⁺]。

实例6：外消旋-6-{[1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

6.i.外消旋-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺：

自外消旋-{1-[2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-羟基-丙基]-六氢吡啶-4-基}-胺甲基酸叔-丁酯(WO2004/58144；2.60克，5.98毫摩尔)开始，标题胺(0.4克)使用实例1步骤1.i(Boc去除保护，97％产率)与实例3步骤3.i(还原胺化作用，71％产率；N-Boc形成，96％产率；使用1当量t-BuOK在室温下的环化作用，73％产率；Boc去除保护，80％产率)及3.ii(氢解作用，68％产率)中所述的程序获得，为灰白色泡沫物。使粗制混合物经CC纯化，使用DCM-MeOH-NH₄OH水溶液(9∶1∶0.1)作为洗脱剂。

MS(ESI，m/z)：315.2[M+H⁺]。

6.ii.外消旋-6-{[1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

自中间物6.i(0.090克，0.286毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0.057克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为白色泡沫物(0.088克，65％产率)。使粗制混合物经CC纯化(DCM-MeOH 93∶7，含有0.7％NH₄OH水溶液)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：11.13(s，1H)；8.48(s，1H)；8.17(d，J＝9.0Hz，1H)；7.29(d，J＝8.4Hz，1H)；7.03(d，J＝9.0Hz，1H)；7.02(d，J＝8.4Hz，1H)；4.82(t，J＝9.0Hz，1H)；4.66(重迭的dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)；4.60(s，2H)；4.16(m，1H)；3.99(s，3H)；3.69(s，2H)；3.18(dd，J＝3.6，12.0Hz，1H)；3.07(重迭的m，1H)；2.72(m，1H)；2.55(重迭的m，1H)；2.40(m，1H)；2.14(m，1H)；2.08(宽广s，1H)；1.95(m，1H)；1.72-1.88(m，2H)；1.20-1.40(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：477.0[M+H⁺]。

实例7：外消旋-6-{[1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

自中间物6.i(0.090克，0.287毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧甲醛(0.061克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物(0.080克，57％产率)。使粗制混合物经CC纯化(DCM-MeOH 93∶7，含有0.7％NH₄OH水溶液)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：10.83(s，1H)；8.48(s，1H)；8.17(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71(d，J＝7.8Hz，1H)；7.10(d，J＝7.8Hz，1H)；7.03(d，J＝9.0Hz，1H)；4.82(t，J＝9.0Hz，1H)；4.65(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)；4.17(m，1H)；3.99(s，3H)；3.72(s，2H)；3.52(s，2H)；3.18(dd，J＝3.3，12.0Hz，1H)；3.07(m，1H)；2.73(m，1H)；2.50(重迭的m，1H)；2.40(m，1H)；2.08-2.20(m，2H)；1.95(m，1H)；1.72-1.88(m，2H)；1.21-1.38(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：493.1[M+H⁺]。

实例8：外消旋-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-[1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺：

自中间物6.i(0.030克，0.095毫摩尔)与6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-羧甲醛(0.017克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物(0.012克，27％产率)。使粗制混合物经CC纯化(DCM-MeOH 93∶7，含有0.7％NH₄OH水溶液)。化合物的纯度为80％。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.45(s，1H)；8.16(d，J＝9.0Hz，1H)；7.18(s，1H)；7.02(d，J＝9.0Hz，1H)；4.81(t，J＝9.0Hz，1H)；4.65(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)；4.45-4.51(m，2H)；4.33-4.40(m，2H)；4.16(m，1H)；3.99(s，3H)；3.83(s，2H)；3.17(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)；3.05(m，1H)；2.70(m，1H)；2.54(m，1H)；2.35(m，1H)；2.12(m，1H)；1.93(m，1H)；1.71-1.84(m，2H)；1.20-1.38(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：465.3[M+H⁺]。

实例9：外消旋-(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺：

自中间物6.i(0.1克，0.317毫摩尔)与2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧甲醛(0.057克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为白色泡沫物(0.090克，61％产率)。使粗制混合物经CC纯化(DCM-MeOH93∶7，含有0.7％NH₄OH水溶液)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.46(s，1H)；8.16(d，J＝9.0Hz，1H)；7.98(s，1H)；7.01(d，J＝9.0Hz，1H)；6.92(s，1H)；4.81(t，J＝9.0Hz，1H)；4.64(dd，J＝5.7，9.0Hz，1H)；4.22-4.34(m，4H)；4.15(m，1H)；3.98(s，3H)；3.65(s，2H)；3.17(dd，J＝3.3，12.6Hz，1H)；3.04(m，1H)；2.70(m，1H)；2.50(重迭的m，1H)；2.36(m，1H)；2.02-2.18(m，2H)；1.94(m，1H)；1.70-1.84(m，2H)；1.20-1.40(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：464.1[M+H⁺]。

实例10：外消旋-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺：

自中间物6.i(0.049克，0.152毫摩尔)与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羧甲醛(0.027克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物(0.043克，61％产率)。使粗制混合物经CC纯化(DCM-MeOH9∶1，含有1％NH₄OH水溶液)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.45(s，1H)；8.13(d，J＝9.0Hz，1H)；6.92(d，J＝9.0Hz，1H)；6.80-6.86(m，3H)；4.77-4.85(m，2H)；4.25(s，4H)；4.15(m，1H)；4.05(s，3H)；3.72(s，2H)；3.29(dd，J＝3.3，12.3Hz，1H)；3.12(m，1H)；2.78(m，1H)；2.48-2.60(m，2H)；2.25(m，1H)；2.07(m，1H)；1.84-2.00(m，2H)；1.40-1.56(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：463.2[M+H⁺]。

实例11：外消旋-(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺：

自中间物3.ii(0.092克，0.294毫摩尔)与2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-6-羧甲醛(WO 2003/087098；0.051克，1.05当量)开始，标题化合物(0.035克)使用实例1步骤1.ii的程序获得，为白色泡沫物。使粗制混合物经CC纯化(DCM-MeOH 93∶7，含有0.7％NH₄OH水溶液)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.09(d，J＝9.0Hz，1H)；7.65(d，J＝8.7Hz，1H)；7.20(d，J＝8.4Hz，1H)；6.97(d，J＝8.7Hz，1H)；6.94(d，J＝8.4Hz，1H)；6.74(d，J＝9.0Hz，1H)；4.71(t，J＝9.0Hz，1H)；4.57(dd，J＝5.4，9.0Hz，1H)；4.34-4.38(m，2H)；4.18-4.22(m，2H)；4.06(m，1H)；3.94(s，3H)；3.61(s，2H)；3.14(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)；3.09(重迭的m，1H)；2.71(m，1H)；2.34-2.44(m，2H)；2.11(m，1H)；2.02(宽广s，1H)；1.92(m，1H)；1.72-1.81(m，2H)；1.20-1.36(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：463.6[M+H⁺]。

实例12：(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3S)-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-四氢吡咯-3-基甲基]-胺：

12.i.2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酸乙酯：

自8-溴基-7-氟基-2-甲氧基-[1，5]萘啶(10克，38.9毫摩尔)与丙二酸二乙酯(17.9毫升，116.7毫摩尔)开始，标题化合物(4.8克，17.3毫摩尔)按WO 2007/122258中关于类似甲酯所述制成。此物质的纯度为约80％。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.72(d，J＝0.6Hz，1H)；8.18(d，J＝9.0Hz，1H)；7.06(d，J＝9.0Hz，1H)；6.68(d，J＝1.2Hz，1H)；6.04(表观t，J＝1.2Hz，1H)；4.21(q，J＝7.1Hz，2H)；3.97(s，3H)；1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：277.2[M+H⁺]。

12.ii.(3RS)-3-[(3S)-3-(叔-丁氧羰基胺基-甲基)-四氢吡咯-1-基]-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：

于中间物12.i(80％，3.4克，10毫摩尔)与(3R)-四氢吡咯-3-基甲基-胺甲基酸叔-丁酯(2.0克，10毫摩尔)在DMF(14毫升)中的混合物内，添加TMG(0.19毫升，0.15当量)。将混合物加热至80℃，历经8小时。在冷却后，于真空中移除溶剂，并使残留物经CC纯化(DCM-MeOH 97∶3，含有0.3％NH₄OH水溶液)，而得标题化合物，为无色泡沫物(3.0克)。此物质含有大约10％DMF。

MS(ESI，m/z)：477.0[M+H⁺]。

12.iii.(3S)-{1-[(2RS)-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-羟基-丙基]-四氢吡咯-3-基甲基}-胺甲基酸叔-丁酯：

于中间物12.ii(3.0克)在THF(70毫升)中的溶液内，添加LiAlH₄(0.5克)。将混合物在相同温度下搅拌90分钟。添加水(1毫升)、2N NaOH(2.05毫升)及水(2.05毫升)。将混合物搅拌30分钟，以EA(100毫升)稀释，及过滤。以EA(100毫升)洗涤固体。使滤液浓缩至干涸，并将残留物经CC纯化(DCM-MeOH 93∶7，含有0.7％NH₄OH水溶液)，而得标题化合物，为带黄色泡沫物(2.1克)。

MS(ESI，m/z)：435.4[M+H⁺]。

12.iv.(2RS)-3-((3S)-3-胺基甲基-四氢吡咯-1-基)-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-1-醇：

自中间物12.iii(2.0克，4.6毫摩尔)开始；标题胺使用实例1步骤1.i的程序获得，为带黄色油(1.2克，78％产率)。将此粗制物质继续进行，无需纯化。

MS(ESI，m/z)：335.1[M+H⁺]。

12.v.(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3S)-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-四氢吡咯-3-基甲基]-胺：

自中间物12.iv(0.407克，1.21毫摩尔)与2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧甲醛(0.201克，1.0当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii(还原胺化作用，58％产率)、1.iii(N-Boc形成，88％产率)、1.iv(使用1.2当量t-BuOK在室温下的环化作用，58％产率)及1.v(Boc去除保护，91％产率)的程序获得，为白色泡沫物(0.15克)。使粗制反应混合物经CC纯化，使用DCM-MeOH-NH₄OH水溶液(9∶1∶0.1)作为洗脱剂。

MS(ESI，m/z)：464.1[M+H⁺]。

实例13：[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-[(3S)-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-四氢吡咯-3-基甲基]-胺：

13.i.(3S)-[(1RS)-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-四氢吡咯-3-基甲基]-胺甲基酸叔-丁酯：

于中间物12.iv(0.7克，2.1毫摩尔)在THF(30毫升)中的溶液内，添加t-BuOK(0.52克，2.2当量)。将混合物在室温下搅拌4小时。添加水(1毫升)与EA(50毫升)。使混合物经过过滤，并使滤液浓缩至干涸。使残留物溶于DCM(15毫升)中，且以一份添加重碳酸二-叔-丁酯(Boc₂O)(0.95克)。将混合物在室温下搅拌90分钟。蒸发溶剂，并使残留物经CC纯化(DCM-MeOH 19∶1，含有0.5％NH₄OH)，而得标题胺基甲酸酯，为带黄色泡沫物(0.4克，46％产率)。

MS(ESI，m/z)：415.2[M+H⁺]。

13.ii.(3S)-[(1RS)-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-四氢吡咯-3-基]-甲胺：

自中间物13.i(0.4克，0.965毫摩尔)开始；标题胺使用实例1步骤1.i的程序获得，为带黄色油(0.245克，81％产率)。使粗制物质经CC纯化(DCM-MeOH 9∶1，含有1％NH₄OH水溶液)。

MS(ESI，m/z)：315.1[M+H⁺]。

13.iii.[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-[(3S)-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-四氢吡咯-3-基甲基]-胺：

自中间物13.ii(0.11克，0.35毫摩尔)与(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(0.058克，1.0当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为带黄色油(0.08克，49％产率)。使粗制物质经CC纯化(DCM-MeOH 93∶7，含有0.7％NH₄OH水溶液)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.45(s，1H)；8.12(d，J＝9.3Hz，1H)；7.14(m，1H)；6.99(m，1H)；6.92(重迭的d，J＝9.3Hz，1H)；6.89(m，1H)；6.65(d，J＝16.2Hz，1H)；6.36(td，J＝6.0，16.2Hz，1H)；4.78-4.86(m，2H)；4.12(m，1H)；4.06(s，3H)；3.45(dd，J＝1.5，6.0Hz，1H)；3.30(ddd，J＝3.6，8.4，12.0Hz，1H)；2.52-2.84(m，5H)；2.26-2.48(m，2H)；2.03(m，1H)；1.36-1.58(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：467.4[M+H⁺]。

实例14：6-({[(3S)-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-四氢吡咯-3-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

自中间物13.ii(0.135克，0.429毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧甲醛(0.083克，1.0当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为带黄色油(0.115克，54％产率)。使粗制物质经CC纯化(DCM-MeOH 93∶7，含有0.7％NH₄OH水溶液)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：10.84(s，1H)；8.48(s，1H)；8.17(d，J＝9.3Hz，1H)；7.72(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)；7.06(d，J＝8.1Hz，1H)；7.03(d，J＝9.3Hz，1H)；4.84(td，J＝3.6，9.0Hz，1H)；4.66(m，1H)；4.12(m，1H)；4.00(s，3H)；3.67(s，2H)；3.52(s，2H)；3.17(m，1H)；2.55-2.78(m，3H)；2.05-2.50(m，6H)；1.86(m，1H)；1.40(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：493.1[M+H⁺]。

实例15：外消旋-6-{[1-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

自中间物3.ii(0.075克，0.287毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羧甲醛(市购可得；0.042克，1.0当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色固体(0.074克，65％产率)。使粗制混合物经CC纯化(DCM-MeOH 93∶7，含有0.7％NH₄OH水溶液)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：10.62(s，1H)；8.12(d，J＝9.0Hz，1H)；7.65(d，J＝8.7Hz，1H)；6.98(d，J＝8.7Hz，1H)；6.90(s，1H)；6.85-6.87(m，2H)；6.77(d，J＝9.0Hz，1H)；4.72(t，J＝9.0Hz，1H)；4.59(重迭的dd，J＝5.1，9.0Hz，1H)；4.51(s，2H)；4.07(m，1H)；3.96(s，3H)；3.62(s，2H)；3.15(dd，J＝3.3，12.6Hz，1H)；3.10(重迭的m，1H)；2.72(m，1H)；2.32-2.46(m，2H)；2.11(m，1H)；1.99(br s，1H)；1.93(m，1H)；1.64-1.88(m，2H)；1.20-1.36(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：475.6[M+H⁺]。

实例16A与16B：6-{[1-((1R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮与6-{[1-((1S)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪3-酮：

两种标题手性异构物(各0.160克)通过外消旋-6-{[1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮(实例7，0.480克)于半制备型ChiralPak IA柱(20×250毫米)上的手性HPLC分离而获得。使用MeCN-EtOH-二乙胺(65-34.965-0.035)混合物进行洗脱。个别滞留时间为9.98与12.79分钟。

使用分析Chiralpak IA柱(4.6×250毫米)，关于实例16A与16B的化合物(洗脱剂：MeCN-EtOH-二乙胺65-34.965-0.035)的个别滞留时间为11.6与21.3分钟。两种手性异构物的绝对立体化学尚未指定。

实例17：6-{[(3S＊，4R＊)-3-氟基-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

17.i.(2RS)-3-((3S*，4R*)-4-苄氧羰基胺基-3-氟-六氢吡啶-1-基)-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：

自中间物12.i(1.9克，6.87毫摩尔)与(3S*，4R*)-(3-氟-六氢吡啶-4-基)-胺甲基酸苄基酯(按WO 2004/002490中所述制成；1.5克，1当量)开始，标题化合物使用实例12步骤12.ii的程序制成，为无色泡沫物(3.1克，85％产率)。将粗制混合物经CC使用含有1％v/v TEA的庚烷-EA(1-3)纯化。

MS(ESI，m/z)：529.3[M+H⁺]。

17.ii.(2RS)-3-((3S*，4R*)-4-胺基-3-氟-六氢吡啶-1-基)-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：

于中间物17.i(3.1克，5.86毫摩尔)在EA(50毫升)中的溶液内，添加10％Pd/C(1.75克)。将反应容器以氮冲洗两次，然后以氢两次。将反应物在氢大气下搅拌3小时。经过滤移除触媒，并使滤液浓缩至干涸，而得标题胺，为无色油(2.31克，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：395.2[M+H⁺]。

17.iii.(2RS)-3-((3S*.4R*)-4-叔-丁氧羰基胺基-3-氟-六氢吡啶-1-基)-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：

于中间物17.ii(2.31克，5.86毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液内，添加Boc₂O(2.6克)。将混合物在室温下搅拌2小时。于浓缩至干涸后，将残留物使用含有1％v/vTEA的庚烷-EA(1∶1)层析，而得标题化合物，为白色泡沫物(2.30克，79％产率)。

MS(ESI，m/z)：495.2[M+H⁺]。

17.iv.{(3S*，4R*)-3-氟基-1-[(2RS)-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-羟基-丙基]-六氢吡啶-4-基}-胺甲基酸叔-丁酯：

于中间物17.iii(2.3克，4.65毫摩尔)在THF(55毫升)中的溶液内，添加氢化锂铝(0.36克)。将混合物在相同温度下搅拌45分钟。添加水(0.75毫升)、2N NaOH(1.5毫升)及水(0.75毫升)。将混合物搅拌30分钟，以EA稀释，并经过硅藻土过滤。以EA(100毫升)洗涤固体。使滤液浓缩至干涸，且将残留物经CC使用含有1％v/v TEA的庚烷-EA(1∶3)纯化，而得标题化合物，为带黄色泡沫物(1.93克，93％产率)。

MS(ESI，m/z)：453.4[M+H⁺]。

17.v.(2RS)-3-(3S*，4R*)-4-胺基-3-氟-六氢吡啶-1-基)-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-1-醇：

自中间物17.iv(1.93克，4.33毫摩尔)开始，标题化合物使用实例1步骤1.i的程序获得，为无色泡沫物(1.59克，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：353.2[M+H⁺]。

17.vi.(3S*，4R*)-3-氟基-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺：

于中间物17.iv(1.59克，4.51毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液内，添加t-BuOK(1.1克，9.92毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加水(10毫升)与10％NaHSO₄水溶液(5毫升)。于真空中移除挥发性物质，并以DCM-MeOH(9-1，5×50毫升)萃取残留物五次。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩至干涸。使残留物层析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7％v/v NH₄OH水溶液，然后为DCM-MeOH 9∶1，含有1％NH₄OH水溶液)，而得标题化合物，为带黄色泡沫物(0.7克，47％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)非对映异构物的混合物δ：8.45(s，1H)；8.12(d，J＝9.0Hz，1H)；6.92(d，J＝9.0Hz，1H)；4.85-4.75(m，2H)；4.68(m，0.5H)；4.51(m，0.5H)；4.15(m，1H)；4.03(s，3H)；3.26-3.40(m，1.5H)；2.70-3.10(m，2.5H)；2.28-2.64(m，2.5H)；2.19(m，0.5H)；1.68-1.88(m，2H)；1.446(宽广s，2H)。

MS(ESI，m/z)：333.1[M+H⁺]。

17.vii.6-{[(3S*，4R*)-3-氟基-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

自中间物17.vi(0.1克，0.318毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧甲醛(0.062克，1.01当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物(0.090克，55％产率)。将粗制混合物经CC纯化，使用含有0.5％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(19-1)作为洗脱剂。

¹H NMR(d6-DMSO)非对映异构物的混合物δ：10.85(s，1H)；8.48(s，1H)；8.18(d，J＝9.0Hz，1H)；7.72(d，J＝7.8Hz，1H)；7.10(d，J＝7.8Hz，1H)；7.03(d，J＝9.0Hz，1H)；4.78-4.88(m，1.5H)；4.64-4.72(m，1.5H)；4.18(m，1H)；3.99(s，3H)；3.77(宽广s，2H)；3.52(s，2H)；3.26(m，1H)；3.04(m，1H)；2.02-2.80(m，6H)；1.57-1.77(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：511.2[M+H⁺]。

实例18：6-{[(3S＊，4R＊)-3-氟基-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

自中间物17.vi(0.1克，0.318毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0.057克，1.01当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物(0.070克，44％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.5％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(19-1)纯化。

¹H NMR(d6-DMSO)非对映异构物的混合物δ：11.16(宽广s，1H)；8.48(s，1H)；8.17(d，J＝9.0Hz，1H)；7.30(d，J＝8.1Hz，1H)；7.03(d，J＝9.0Hz，1H)；7.02(d，J＝8.1Hz，1H)；4.78-4.88(m，1.5H)；4.64-4.72(m，1.5H)；4.60(s，2H)；4.18(m，1H)；4.00(s，3H)；3.74(宽广s，2H)；3.26(m，1H)；3.04(m，1H)；2.00-2.78(m，6H)；1.56-1.78(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：495.1[M+H⁺]。

实例19：(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3S＊，4R＊)-3-氟基-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺：

自中间物17.vi(0.1克，0.318毫摩尔)与2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧甲醛(0.053克，1.01当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物(0.030克，20％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.5％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(19∶1)纯化。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.48(s，1H)；8.17(d，J＝9.0Hz，1H)；8.00(s，1H)；7.03(d，J＝9.0Hz，1H)；6.95(s，1H)；4.77-4.85(m，1.5H)；4.62-4.71(m，1.5H)；4.31-4.36(m，2H)；4.29-4.25(m，2H)；4.18(m，1H)；3.99(s，3H)；3.72(br s，2H)；3.26(m，1H)；3.02(m，1H)；1.96-2.78(m，6H)；1.55-1.73(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺]。

实例20：(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3-外向)-8-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-基]-胺：

20.i.外消旋-(3-外向)-8-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-基胺：

自中间物12.i(1.97克，7.13毫摩尔)与((3-外向)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-基)-胺甲基酸叔-丁酯(1.10克，4.86毫摩尔)开始，标题化合物使用实例12步骤12.ii与12.iii(Michael加成，36％产率，与酯还原作用，68％产率)、实例1步骤1.i(Boc去除保护，80％产率)及实例12步骤12.iv(环化作用，45％产率)的程序获得，为无色胶质(0.142克，0.41毫摩尔)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.44(s，1H)；8.11(d，J＝9.3Hz，1H)；6.92(d，J＝9.3Hz，1H)；4.92(m，1H)；4.82(m，1H)；4.03(s，3H)；4.02(重迭的m，1H)；3.34-3.44(m，2H)；3.14(m，1H)；2.94(m，1H)；2.42(m，1H)；2.06-1.36(m，10H)。

MS(ESI，m/z)：341.1[M+H⁺]。

20.ii.(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3-外向)-8-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-基]-胺：

自中间物20.i(0.071克，0.21毫摩尔)与2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧甲醛(0.035克，1.01当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物(0.041克，40％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

MS(ESI，m/z)：490.3[M+H⁺]。

实例21：[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-[(3-外向)-8-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-基]-胺：

自中间物20.i(0.071克，0.21毫摩尔)与(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(0.035克，1.01当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物(0.053克，51％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

MS(ESI，m/z)：493.1[M+H⁺]。

实例22：6-{[(3-外向)-8-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

自中间物20.i(0.0546克，0.161毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0.031克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为白色固体(0.044克，55％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：11.13(宽广s，1H)；8.48(s，1H)；8.16(d，J＝9.0Hz，1H)；7.27(d，J＝8.1Hz，1H)；7.02(d，J＝9.0Hz，1H)；6.96(d，J＝8.1Hz，1H)；4.74-4.88(m，2H)；4.60(s，2H)；4.06(m，1H)；3.98(s，3H)；3.62(s，2H)；3.30-3.42(m，2H)；3.12(m，1H)；2.72(m，1H)；2.46(重迭的m，1H)；1.30-1.96(m，9H)。

MS(ESI，m/z)：503.5[M+H⁺]。

实例23：6-{[(3-外向)-8-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

自中间物20.i(0.0546克，0.161毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧甲醛(0.034克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为带黄色泡沫物(0.049克，59％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：10.81(宽广s，1H)；8.48(s，1H)；8.17(d，J＝9.3Hz，1H)；7.70(d，J＝7.8Hz，1H)；7.05(d，J＝7.8Hz，1H)；7.03(d，J＝9.3Hz，1H)；4.74-4.87(m，2H)；4.04(m，1H)；3.99(s，3H)；3.65(s，2H)；3.51(s，2H)；3.30-3.42(m，2H)；3.12(m，1H)；2.72(m，1H)；2.51(重迭的m，1H)；1.32-1.94(m，9H)。

MS(ESI，m/z)：519.4[M+H⁺]。

实例24：6-({[(2S)-4-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-吗啉-2-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

24.i.C-[4-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-吗啉-2-基]-甲胺：

自中间物12.i(0.782克，2.83毫摩尔)与(2R)-吗啉-2-基甲基-胺甲基酸叔-丁酯(0.637克，1.04当量)开始，标题化合物使用实例12步骤12.ii与12.iii(Michael加成，81％产率，与酯还原作用，89％产率)、实例1步骤1.i(Boc去除保护，65％产率)及实例12步骤12.iv(环化作用，32％产率)的程序获得，为带黄色泡沫物(0.142克，0.41毫摩尔)。若必要，则将粗制反应混合物经CC使用适当洗脱剂系统纯化。化合物以差向立体异构物的等摩尔混合物获得。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.46(s，1H)；8.12(d，J＝9.0Hz，1H)；6.93(d，J＝9.0Hz，1H)；4.76-4.84(m，2H)；4.18(m，1H)；4.05(s，3H)；3.97(m，0.5H)；3.88(m，0.5H)；3.70(表观td，J＝2.1，11.4Hz，1H)；3.52(m，1H)；3.31(m，1H)；2.98(m，1H)；2.50-2.82(m，4H)；2.36(表观td，J＝3.3，11.1Hz，0.5H)；2.22(表观td，J＝3.0，11.1Hz，0.5H)；2.10(t，J＝10.2Hz，0.5H)；1.96(t，J＝10.8Hz，0.5H)；1.47(宽广s，2H)。

MS(ESI，m/z)：331.1[M+H⁺]。

24.ii.6-({[(2S)-4-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氟-环戊并[a]萘-1-基甲基)-吗啉-2-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

自中间物24.i(0.045克，0.137毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0.027克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为带黄色泡沫物(0.020克，30％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。化合物以差向立体异构物的等摩尔混合物获得。

MS(ESI，m/z)：493.1[M+H⁺]。

实例25：6-({[(2S)-4-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-吗啉-2-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

自中间物24.i(0.045克，0.137毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧甲醛(0.029克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为带黄色泡沫物(0.050克，72％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。化合物以差向立体异构物的等摩尔混合物获得。

MS(ESI，m/z)：493.1[M+H⁺]。

实例26：(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(2S)-4-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-吗啉-2-基甲基]-胺：

自中间物24.i(0.045克，0.137毫摩尔)与2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧甲醛(0.025克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为白色泡沫物(0.037克，57％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。化合物以差向立体异构物的等摩尔混合物获得。

MS(ESI，m/z)：480.4[M+H⁺]。

实例27：6-({[(3S)-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

27.i.2-(3-氯基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酸乙酯：

自8-溴基-7-氯基-2-甲氧基-[1，5]萘啶(41.75克，152.6毫摩尔)与丙二酸二乙酯(70.2毫升，3当量)开始，标题化合物使用WO 2007/071936中关于类似甲酯所报告的程序获得，为白色固体(31.35克，107.2毫摩尔)。

¹H NMR(d6DMSO)δ：8.90(s，1H)；8.33(d，J＝9.1Hz，1H)；7.30(d，J＝9.0Hz，1H)；6.79(d，J＝0.6Hz，1H)；6.12(d，J＝0.6Hz，1H)；4.15(q，J＝7.0Hz，2H)；3.89(s，3H)；1.10(t，J＝7.0Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：293.2[M+H⁺]。

27.ii.苄基-{1-[2-(3-氯基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-六氢吡啶-3-基甲基}-胺甲基酸叔-丁酯：

自中间物27.i(4克，13.67毫摩尔)与(3R)-六氢吡啶-3-基甲基-胺甲基酸叔-丁酯(4.2克，1.43当量)开始，标题化合物使用实例12步骤12.ii(Michael加成，91％产率)与12.iii(酯还原作用，84％产率)、实例1步骤1.i(Boc移除，97％产率)、1.ii(使用苯甲醛的还原胺化作用，66％产率)及1.iii(N-Boc形成，88％产率)的程序获得，为灰白色泡沫物(3.25克)。若必要，则将个别粗制反应混合物经CC使用适当洗脱剂系统纯化。

MS(ESI，m/z)：555.2[M+H⁺]。

27.iii.苄基-[1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基甲基]-胺甲基酸叔-丁酯：

将中间物27.ii(2.40克，4.32毫摩尔)、Cs₂CO₃(2.12克，6.47毫摩尔)、Pd(OAc)₂(0.097克，0.43毫摩尔)、外消旋-2-(二-叔-丁基膦基)-1，1′-联萘(0.206克，0.52毫摩尔)的混合物以氮涤气15分钟，并引进甲苯(8.5毫升)。然后，将混合物加热至70℃，历经23小时。使反应混合物于水(30毫升)与EA(70毫升)之间作分液处理。分离两液层，且以EA(40毫升)萃取水层一次。将合并的有机层以盐水(80毫升)洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩至干涸。使残留物经CC纯化(EA-庚烷1∶1，含有1％TEA)，而得标题化合物，为黄色泡沫物(0.839克，38％产率)。

MS(ESI，m/z)：519.5[M+H⁺]。

27.iv.C-[(1RS)-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基]-甲胺：

自中间物27.iii(0.839克，1.61毫摩尔)开始，标题化合物使用实例1步骤1.i(Boc去除保护，93％产率)与实例3步骤3.ii(氢解作用，84％产率)的程序获得，为无色油(0.417克)。若必要，则将个别粗制反应混合物经CC使用适当洗脱剂系统纯化。

MS(ESI，m/z)：329.3[M+H⁺]。

27.v.6-({[(3S)-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

自中间物27.iv(0.061克，0.185毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0.037克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物(0.051克，57％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

MS(ESI，m/z)：491.0[M+H⁺]。

实例28：6-({[(3S)-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

自中间物27.iv(0.1克，0.304毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧甲醛(0.065克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为米黄色泡沫物(0.114克，57％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

MS(ESI，m/z)：507.2[M+H⁺]。

实例29：(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3S)-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基甲基]-胺：

自中间物27.iv(0.1克，0.304毫摩尔)与2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧甲醛(0.055克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物(0.091克，63％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

MS(ESI，m/z)：478.0[M+H⁺]。

实例30：[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-[(3S)-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基甲基]-胺：

自中间物27.iv(0.07克，0.21毫摩尔)与(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(0.039克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物(0.083克，81％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.5％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(19∶1)纯化。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.48(s，1H)；8.17(d，J＝9.0Hz，1H)；7.44(m，1H)；7.22(m，1H)；7.09(m，1H)；7.03(d，J＝9.0Hz，1H)；6.59(dd，J＝7.5，16.5Hz，1H)；6.48(m，1H)，4.82(表观td，J＝3.6，9.0Hz，1H)；4.66(m，1H)；4.19(m，1H)；3.99(m，3×0.5H)；3.99(3×0.5H)；3.27-3.35(m，4H)；3.13-3.25(m，1.5H)；2.99(m，0.5H)；2.79(m，0.5H)；2.69(m，0.5H)；2.54(重迭的m，1H)；2.36-2.46(m，2H)；2.14(m，0.5H)；1.40-2.00(m，4.5H)；0.94(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：481.4[M+H⁺]。

实例31：6-({[(3S)-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

自中间物27.iv(0.075克，0.21毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0.041克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物(0.084克，80％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.5％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(19∶1)纯化。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：10.63(s，1H)；8.48(s，1H)；8.17(d，J＝9.0Hz，1H)；7.04(d，J＝9.0Hz，1H)；6.82-6.89(m，3H)；4.81(表观t，J＝9.0Hz，1H)；4.65(dd，J＝5.7，9.0Hz，1H)；4.51(s，2×0.5H)；4.50(s，2×0.5H)；4.19(m，1H)；3.99(s，3H)；3.57(s，2×0.5H)；3.24-3.14(m，2×0.5H)；3.11(m，0.5H)；2.99(m，0.5H)；2.79(m，0.5H)；2.64(m，0.5H)；2.53(重迭的m，1H)；2.30-2.40(m，2.5H)；2.13(m，0.5H)；1.84-2.02(m，2H)；1.36-1.74(m，5H)；0.92(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：490.3[M+H⁺]。

实例32：6-{[(1α，5α，6α)-3-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-6-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

32.i.(1α，5α，6α)-3-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-6-基胺：

自中间物27.i(3克，10.25毫摩尔)与(1α，5α，6α)-3-氮-双环并[3.1.0]己-6-基)-胺甲基酸叔-丁酯(2.43克，1.2当量)开始，标题化合物(0.48克)相继地使用实例12步骤12.ii(Michael加成，94％产率)与12.iii(酯还原作用，70％产率)、实例1步骤1.i(Boc移除，90％产率)、1.ii(使用苯甲醛的还原胺化作用，99％产率)及1.iii(N-Boc形成，87％产率)、实例25步骤25.iii(环化作用，54％产率)、实例1步骤1.i(Boc去除保护，100％产率)及实例3步骤3.ii(氢解作用，62％产率)的程序制成，为蜡状固体。若必要，则将个别粗制反应混合物经CC使用适当洗脱剂系统纯化。

MS(ESI，m/z)：313.4[M+H⁺]。

32.ii.6-{[(1α，5α，6α)-3-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-6-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

自中间物32.i(0.090克，0.288毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0.051克，1.01当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为白色固体(0.017克，13％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

MS(ESI，m/z)：475.0[M+H⁺]。

实例33：(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(1α，5α，6α)-3-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-6-基]-胺：

自中间物32.i(0.090克，0.288毫摩尔)与2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧甲醛(0.047克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物(0.036克，27％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/vNH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.46(s，1H)；8.17(d，J＝9.1Hz，1H)；8.00(s，1H)；7.03(d，J＝9.1Hz，1H)；6.87(s，1H)；4.78(t，J＝8.8Hz，1H)；4.56(td，J＝5.9，9.1Hz，1H)；4.32-4.36(m，2H)；4.26-4.30(m，2H)；4.03(m，1H)；4.00(s，3H)；3.62(s，2H)；3.15(dd，J＝3.5，12.0Hz，1H)；3.08(d，J＝8.5Hz，1H)；2.81(d，J＝8.5Hz，1H)；2.67(dd，J＝10.0，11.7Hz，1H)；2.34-2.41(m，2H)；2.25(m，1H)；1.28-1.39(m，2H)；1.23(宽广s，1H)。

MS(ESI，m/z)：462.0[M+H⁺]。

实例34：6-{[(1α，5α，6α)-3-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-6-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

自中间物32.i(0.090克，0.288毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧甲醛(0.056克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物(0.011克，8％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

MS(ESI，m/z)：491.2[M+H⁺]。

实例35：外消旋-6-{[1-(8-氟基-1，2-二氢-呋喃并[2，3-c]喹啉-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

35.i.2-(6-氟-喹啉-4-基)-丙二酸二乙基酯：

于NaH(60％，在油分散液中，2.2克，54毫摩尔)在1，4-二氧陆圜(26毫升)中的悬浮液内，添加丙二酸二乙酯(9毫升，59毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，并于80℃下加热1小时。在冷却至室温后，连续添加CuBr(1.0克)与二氧陆圜(8毫升)中的4-溴基-3-氯基-6-氟-喹啉(5克，19.4毫摩尔)。将混合物于100℃下搅拌过夜。在冷却后，添加10％NaHSO₄水溶液(100毫升)。将混合物搅拌30分钟。倾析两层，并以EA(3×150毫升)萃取水层三次。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩至干涸。将残留物在DCM中研制，产生标题化合物，为黄色固体(6.71克，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：340.1[M+H⁺]。

35.ii.(3-氯基-6-氟-喹啉-4-基)-醋酸乙酯：

于中间物35.i(6.42克，18.9毫摩尔)在DMSO(50毫升)中的溶液内，添加6N HCl(6.61毫升)。在2小时期间，将混合物在100℃下搅拌。使混合物冷却至0℃，并添加NaHCO₃水溶液(44毫升)。将所形成的混合物于此温度下搅拌10分钟。滤出固体，以水洗涤，风干，及在HV下干燥，而得标题酯，为米黄色固体(3.87克，76％产率)。

MS(ESI，m/z)：268.1[M+H⁺]。

35.iii.2-(3-氯基-6-氟-喹啉-4-基)-丙烯酸乙酯：

于中间物35.ii(3.74克，13.95毫摩尔)在环己烷(115毫升)中的溶液内，添加苄基三乙基氯化铵(98％，6.32克，27.21毫摩尔，1.95当量)、K₂CO₃(3.47克，25.12毫摩尔，1.8当量)及聚甲醛(3.73克，120毫摩尔，8.6当量)。将混合物加热至80℃过夜。在冷却后，以水(100毫升)稀释反应混合物。于分离后，以EA(2×20毫升)萃取水层。将合并的有机层以盐水(40毫升)洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩至干涸。使残留物经CC纯化(EA-庚烷1∶4)，而得标题烯烃，为无色油(3.15克)。

MS(ESI，m/z)：280.4[M+H⁺]。

35.iv.1-(8-氟基-1，2-二氢-呋喃并[2，3-c]喹啉-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺：

自中间物35.iii(3.24克，11.6毫摩尔)与六氢吡啶-4-基-胺甲基酸叔-丁酯(3.48克，1.5当量)开始，标题化合物相继使用实例12步骤12.ii(Michael加成，65％产率)与12.iii(酯还原作用，73％产率)、实例1步骤1.i(Boc移除，91％产率)、1.ii(使用苯甲醛的还原胺化作用，99％产率)及1.iii(N-Boc形成，83％产率)、实例25步骤25.iii(环化作用，25％产率)、实例1步骤1.i(Boc去除保护，52％产率)及实例3步骤3.ii(氢解作用，90％产率)的程序获得，为带黄色蜡状固体(0.087克)。若必要，则将个别粗制反应混合物经CC使用适当洗脱剂系统纯化。

MS(ESI，m/z)：302.1[M+H⁺]。

35.v.外消旋-6-{[1-(8-氟基-1，2-二氢-呋喃并[2，3-c]喹啉-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

自中间物35.iv(0.0820克，0.272毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0.0496克，1.01当量)开始，

标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为米黄色固体(0.061克，48％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

MS(ESI，m/z)：464.3[M+H⁺]。

实例36：6-{(3R＊，4S＊)-[3-羟甲基-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

36.i.(1RS)-3-((3R*，4S*)-4-胺基-3-羟甲基-六氢吡啶-1-基)-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-1-醇：

自中间物12.i(1.66克，6.01毫摩尔)与(3R*，4S*)-4-苄氧羰基胺基-六氢吡啶-3-羧酸乙酯(1.93克，1.1当量)开始，标题化合物相继使用实例12步骤12.ii与12.iii(Michael加成，91％产率，与酯还原作用，68％产率)及实例3步骤3.ii(氢解作用，79％产率)的程序获得，为灰白色泡沫物(1.04克)。若必要，则将粗制反应混合物经CC使用适当洗脱剂系统纯化。化合物以四种非对映异构物的混合物获得。

MS(ESI，m/z)：365.2[M+H⁺]。

36.ii.[(3R*，4S*)-4-胺基-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基]-甲醇：

于中间物36.i(0.735克，2.02毫摩尔)在丙酮(8毫升)中的溶液内，添加2-甲氧基丙烯(1.708毫升，18.14毫摩尔)。将此溶液在室温下搅拌100分钟。添加更多2-甲氧基丙烯(1毫升)，且反应再进行40分钟。在真空中移除溶剂，而得灰白色泡沫物。使后者溶于THF(20毫升)中，并以t-BuOK(0.497克，4.21毫摩尔)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加EA(20毫升)与饱和NaHCO₃水溶液(15毫升)。分离液相。通过添加2M NaOH将水层的pH值调整至12，且以DCM-MeOH(9∶1，4×15毫升)萃取水层4次。使合并的有机层以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及在减压下蒸发。使残留物经CC纯化(DCM-MeOH 9∶1，含有1％NH₄OH水溶液)，而得标题化合物，为白色泡沫物(0.396克，55％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.45(s，1H)；8.11(d，J＝9.1Hz，1H)；6.91(d，J＝9.1Hz，1H)；4.69-4.85(m，2H)；4.16(m，1H)；4.04(s，3H)；4.01(重迭的m，1H)；3.88(td，J＝3.0，11.1Hz，1H)；3.49(宽广s，1H)；3.15-3.27(m，1H)；3.00(m，1H)；1.70-2.70(m，10H)。

MS(ESI，m/z)：345.3[M+H⁺]。

36.iii.6-{(3R*，4S*)-[3-羟甲基-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

自中间物36.iii(0.095克，0.278毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧甲醛(0.060克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为米黄色泡沫物(0.022克，15％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

¹H NMR(d6DMSO)δ：10.85(s，1H)；8.48(s，1H)；8.17(d，J＝9.0Hz，1H)；7.72(d，J＝7.8Hz，1H)；7.08(d，J＝7.8Hz，1H)；7.03(d，J＝9.0Hz，1H)；4.82(td，J＝4.8，9.0Hz，1H)；4.68(ddd，J＝5.7，9.0，12.9Hz，1H)；4.18(m，1H)；4.00(s，3H)；3.70-3.75(m，2H)；3.63(m，1H)；3.57(m，1H)；3.53(s，2H)；3.18(td，J＝3.6，12.3Hz，1H)；2.92(m，1H)；2.70(m，1H)；2.59(m，1H)；2.50(重迭的m，1H)；2.22-2.42(m，2H)；2.11(m，1H)；1.89(m，1H)；1.50-1.69(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：523.2[M+H⁺]。

实例37：6-{(3R＊，4S＊)-[3-羟甲基-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

自中间物36.iii(0.103克，0.3毫摩尔)与3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0.060克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为米黄色泡沫物(0.024克，16％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

¹H NMR(d6DMSO+D₂O)δ：8.46(s，1H)；8.16(d，J＝9.0Hz，1H)；7.29(dd，J＝0.9，7.8Hz，1H)；7.02(d，J＝9.0Hz，1H)；7.00(d，J＝7.8Hz，1H)；4.84(m，1H)；4.68(m，1H)；4.60(s，2H)；4.16(m，1H)；3.98(s，3H)；3.60-3.67(m，3H)；3.55(m，1H)；3.16(m，1H)；2.92(m，1H)；2.44-2.68(m，3H)；2.32(m，1H)；2.09(m，1H)；1.88(m，1H)；1.48-1.60(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：507.2[M+H⁺]。

实例38：(3R＊，4S＊)-[4-[(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-胺基]-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基]-甲醇：

自中间物36.iii(0.106克，0.31毫摩尔)与6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-羧甲醛(0.056克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为白色泡沫物(0.023克，15％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

MS(ESI，m/z)：495.1[M+H⁺]。

实例39：(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-[(3S)-1-((1RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基甲基]-胺：

自中间物27.iv(0.077克，0.23毫摩尔)与6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-羧甲醛(0.043克，1.1当量)开始，标题化合物(0.034克，30％产率)使用实例1步骤1.ii的程序获得，为灰白色泡沫物。将粗制混合物经CC使用含有0.5％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(19∶1)纯化。

MS(ESI，m/z)：479.3[M+H⁺]。

实例40：[4-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-胺基]-1-((S)-8-甲氧基-1，2-二氢3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-六氢吡啶-3-基]-甲醇：

自中间物36.iii(0.108克，0.31毫摩尔)与2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧甲醛(0.056克，1.1当量)开始，标题化合物使用实例1步骤1.ii的程序获得，为白色泡沫物(0.023克，15％产率)。将粗制混合物经CC使用含有0.7％v/v NH₄OH水溶液的DCM-MeOH(93∶7)纯化。

MS(ESI，m/z)：494.1[M+H⁺]。

本发明化合物的药理学性质：

活体外测定

实验方法：

这些测定已按照示于″关于以需气方式生长的细菌的稀释抗微生物易感染性试验的方法，第4版；公认标准：NCCLS文件M7-A4；临床实验室标准国家委员会：Villanova，PA，USA，1997″中的描述进行。最低抑制浓度(MIC；毫克/升)在经阳离子调整的Mueller-Hinton培养基中，通过微稀释方法，按照NCCLS指引(临床实验室标准国家委员会.关于稀释抗微生物易感染性的方法)测得。试验培养基的pH值为7.2-7.3。

结果：

所有实例化合物针对数种革兰阳性与革兰阴性细菌测试，譬如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、粘膜莫拉氐菌或大肠杆菌。

抗细菌试验结果示于后文表中(MIC，以毫克/升表示)。

Claims

1.一种式(I)化合物

其中

U表示CH或N；

W表示CH或N；

R¹表示烷氧基、卤素或CN；

环A表示四氢吡咯-1，3-二基-、六氢吡啶-1，3-二基或吗啉-2，4-二基，且B表示CH₂；或

环A选自由下文所画出的基团A¹、A²及A³组成的组合：

其中R²表示H、F或羟甲基，且B为不存在；

G表示选自由下列组成的组合的基团

-CH＝CH-E、

及

其中Y¹、Y²、Y³及Z独立表示CH或N；

Q表示O或S；且

E表示苯基，其经单-或二-取代，其中取代基各自独立为卤素；

或此种化合物的盐。

2.如权利要求1的式(I)化合物，其中U与W之一表示CH或N，而另一个表示N；

或此种化合物的盐。

3.如权利要求1的式(I)化合物，其亦为式(Ip)化合物

其中

U表示N；

W表示CH或N；

R¹表示(C₁-C₄)烷氧基或CN；

G表示选自下列组成的组合的基团

-CH＝CH-E、

及

其中Y¹、Y²、Y³及Z独立表示CH或N；

Q表示O或S；且

或此种化合物的盐。

4.如权利要求1至3其中一项的式(I)化合物，其中R¹表示烷氧基；

或此种化合物的盐。

5.如权利要求1至4其中一项的式(I)化合物，其中

环A表示四氢吡咯-1，3-二基，且B表示CH₂；或

环A表示六氢吡啶-1，4-二基，且B为不存在；

或此种化合物的盐。

6.如权利要求1的式(I)化合物，其中环A选自下列组成的组合：基团A¹、A²及A³；

或此种化合物的盐。

7.如权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其中G表示选自下列组成的组合的基团

与

其中Y¹、Y²、Y³及Z独立表示CH或N；且

Q表示O或S；

或此种化合物的盐。

8.如权利要求1至7中任一项的式(I)化合物，其中G表示选自下列组成的组合的基团：2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-6-基、2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基及6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；

或此种化合物的盐。

9.如权利要求1至7中任一项的式(I)化合物，其中G表示选自下列组成的组合的基团：3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基及3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基；或此种化合物的盐。

10.如权利要求1的式(I)化合物，其选自下列组成的组合：

-(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3S)-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-四氢吡咯-3-基甲基]-胺)；

-6-({[(3S)-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-四氢吡咯-3-基甲基]-胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-(2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(2S)-4-((8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-吗啉-2-基甲基)-胺；

或此种化合物的盐。

11.如权利要求1至10其中一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其作为药剂。

12.一种药物组合物，其含有如权利要求1至10其中一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，作为活性成份，及至少一种治疗上惰性的赋形剂。

13.一种如权利要求1至10其中一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗细菌感染的药剂中的用途。

14.如权利要求1至10其中一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染。