CN102249982B - 新型截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明涉及具有结构如通式(I)所示的新型截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其制备方法和在制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。实验数据证明，本发明的化合物具有优异的抗菌活性和水溶性，方便制成各种剂型。
Description
技术领域
本发明属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，涉及新型截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其制备方法和在制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。
背景技术
世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐药性肺炎链球菌(PRSP)、多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌(VRE)是当前临床抗感染治疗中最为棘手的问题[Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10(9)：1405；Exp.Opin.Ther.Patents，2004，14(9)：1309]。面对多药耐药菌带来的挑战，必须开发全新作用机制的抗菌药物。
截短侧耳素类抗菌药物作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，抑制细菌蛋白质的合成，作用位点独特，不同于其他已上市的抗菌药物。因此，截短侧耳素类抗菌药物对多药耐药的革兰氏阳性菌，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐药性支原体等以及敏感的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌如卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌等，均具有很强的抗菌活性[Drug of the Future，2000，25(11)，1163]。60-70年代，Sandoz公司对截短侧耳素的构效关系进行了详细研究后发现，C14位硫醚侧链的截短侧耳素类化合物具有很强的抗菌活性，其中泰妙菌素(Tiamulin)成功开发为兽用抗感染药物。1999年Novatis公司的兽用抗菌药物沃尼妙林(Valnemulin)在英国上市。2007年GSK在美国上市的瑞他帕林(Retapamulin)成为第一个人用的截短侧耳素类抗生素，但因水溶性较差，仅仅是作为外用制剂用于皮肤和软组织感染[Drugs，2008，6，885]。
SmithKline Beecham公司研究发现C-14位具有氨基甲酸酯侧链的截短侧耳素化合物保留了硫醚侧链化合物很好的抗菌活性，且体内代谢性质有所改善，其中代表化合物为SB-222734和SB-225586[WO9725309]。
此外SmithKline Beecham公司在专利文献WO0174788和WO9805659中分别报道了在C-2位为羟基取代和延长碳链的具有氨基甲酸酯侧链的截短侧耳素类化合物，体外抗菌活性测试都表现较强的抗菌活性，其通式如下：
然而该系列化合物水溶性较差，不利于系统给药，本发明将提供一类结构新颖、抗菌活性更好的具有良好水溶性的新型截短侧耳素类化合物。
发明内容
本发明提供的截短侧耳素类化合物是首次报道的新类型化合物。本发明人经过广泛而深入的研究，合成了大量化合物并进行了广泛生物活性筛选，首次发现通式(I)化合物不仅具有良好的体外抗菌活性，还具有较瑞他帕林(Retapamulin)更好的水溶性，因此特别适合作为新型抗菌药物用于动物或人全身系统感染。本发明人在此基础上完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种抗菌活性好且水溶性好的如下通式(I)所示的新型截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐；
本发明的另一个目的是提供上述通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法；
本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，其包含上述通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；
本发明的再一个目的是提供具有抗菌活性特别是抗多药耐药菌活性的新型截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。
根据本发明，本发明提供一类全新结构的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，即如通式(I)所示的新型截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
n为选自1-3的整数，并优选n为1或2；
R1为乙烯基或乙基；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、卤素、硝基、天然氨基酸酰胺基和C1～C6烷氧基中，并优选选自氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、硝基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中；
优选地，本发明的通式(I)所示的化合物中具有代表性的化合物结构式如下：
表1本发明代表化合物1-22结构式
优选地，本发明的通式(I)所示的化合物中部分具有代表性的化合物的盐结构式如下(表2)：
表2.部分化合物的盐
术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘。
本发明的通式(I)所示化合物，可将其直接或根据需要制成药学上可接受的盐，用于制备抗感染药物。通式(I)化合物的药学上可接受的盐优选为与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
本发明还提供一种抗感染药物组合物，其包含一种或多种所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。将本发明的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及其药物组合物，用来制备抗感染药物时，可以单独使用，或者按照制药学上的常规方法，将其与可药用的赋形剂、稀释剂等混合，制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂，或者制成非口服方式给药的搽剂或注射剂等。
下面具体地描述本发明具体化合物的制备方法，但这些具体方法并不限定本发明的范围。
本发明化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、酸、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于以下的描述。还可以任选将在本说明书中描述的或本领域技术人员已知的各种合成方法的组合来方便地制得本发明的化合物，本发明所属领域的技术人员可以容易地进行上述组合。
方法1：
以流程IA制备化合物1-6：
取代的二氢异吲哚酮(Ⅰ-4)与14-O-氯甲酰-(3R)-3-脱氧代-11-脱氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表-姆替林(Ⅰ-5)在极性非质子性溶剂中(例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)，强碱(如钠氢、LDA(二异丙基氨基锂)或氢化钾)的作用下经氮酰化反应获得甲酰酯中间体Ⅰ-6；
甲酰酯中间体Ⅰ-6溶解于1，4-二氧六环，在盐酸的氯化锌溶液中经重排反应[参考文献：Bioorg Med Chem.2001，9，1221-1231]得到系列化合物1～6。
其中，取代的二氢异吲哚酮(Ⅰ-4)的制备方法参考文献[Chem.Med.Chem.，3(6)，914-923，2008；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，14(1)，81-85，2004]，以取代邻甲基苯甲酸为起始原料，在甲醇中浓硫酸催化下形成取代邻甲基苯甲酸甲酯Ⅰ-1；Ⅰ-1再经NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)的苄位自由基取代溴化，得到化合物Ⅰ-2；化合物Ⅰ-2在氨的甲醇溶液中，进行关环反应得到中间体取代的二氢异吲哚酮(Ⅰ-4)。
其中，R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、氟原子、硝基和甲氧基之中。
最优选的反应条件为：
a：甲醇，浓硫酸，回流6小时；
b：NBS，过氧苯甲酰，四氯化碳，80℃；
c：氨的甲醇溶液，回流2小时；
d：钠氢，干燥四氢呋喃，室温，6小时；
e：1、4-二氧六环，浓盐酸-氯化锌，25℃，3小时。
以流程IB制备化合物7-8：
取代二氢异吲哚酮(Ⅰ-8)的制备方法是以N-苄基-羟甲基取代-2，3-二氢异吲哚-1-酮为起始原料[参考文献：Bioorganic & Medicinal Chemistry，14(22)，7625-7651，2006]，经三氟乙酸脱苄基得到羟甲基取代的二氢异吲哚酮(Ⅰ-7)，羟基通过硅醚保护得到中间体Ⅰ-8。
将获得的中间体Ⅰ-8和14-O-氯甲酰-(3R)-3-脱氧代-11-脱氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表-姆替林(Ⅰ-5)溶解在极性非质子性溶剂中(例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)在强碱(例如钠氢、LDA或氢化钾)的作用下发生氮酰化反应获得化合物Ⅰ-9；
化合物Ⅰ-9溶解于1，4-二氧六环，在盐酸的氯化锌溶液中经重排反应[参考文献：Bioorg Med Chem.2001，9，1221-1231]得到羟甲基取代化合物7；
氨甲基取代化合物8的合成以羟甲基取代化合物7为起始原料，将其溶解于干燥四氢呋喃中，三乙胺为碱，滴加甲烷磺酰氯，进行成酯反应得到中间体Ⅰ-10；中间体Ⅰ-10再经叠氮化钠取代，林德拉催化剂还原得到化合物8。
最优选的反应条件为：
a：三氟乙酸，苯甲醚；
b：咪唑，叔丁基二甲基氯硅烷，DMF 25℃，10小时；
c：钠氢，干燥四氢呋喃，室温，过夜；
d：1，4-二氧六环，浓盐酸-氯化锌，25℃，3小时。
e：甲烷磺酰氯，三乙胺，四氢呋喃，DMAP；
f：NaN3，DMF，50℃，4小时；
g：林德拉催化剂，四氢呋喃，6小时。
方法2：
以流程Ⅱ制备化合物12-18：
取代的四氢异喹啉酮(Ⅱ-3)与14-O-氯甲酰-[(3R)-3-脱氧代-11-脱氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表]-姆替林(Ⅰ-5)在极性非质子性溶剂中(例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)，强碱(例如钠氢、LDA或氢化钾)的作用下发生氮酰化反应获得甲酰酯中间体Ⅱ-4；
甲酰酯中间体Ⅱ-4溶解于1，4-二氧六环，在盐酸的氯化锌溶液中经重排反应得到系列化合物12～18。
其中，取代的四氢异喹啉酮(Ⅱ-3)的制备方法参考文献[Joumal ofMedicinal Chemistry，43(21)，3878-3894，2000；European Journal of MedicinalChemistry，43(10)，2211-2219，2008]，以取代苯乙胺为起始原料，溶解于非质子性溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃)中，以三乙胺或吡啶为碱，N，N-二甲胺基吡啶为催化剂，与氯甲酸乙酯反应获得酰化产物Ⅱ-2；酰化产物Ⅱ-2在多聚磷酸的作用下，高温加热(110-130℃)环合得到取代的四氢异喹啉酮(Ⅱ-3)中间体。
其中，R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、氟原子、硝基、羟基和甲氧基之中。
最优选的反应条件为：
a：氯甲酸乙酯，N，N-二甲胺基吡啶，三乙胺；
b：多聚磷酸；
c：钠氢，干燥四氢呋喃，室温；
d：1，4-二氧六环，浓盐酸-氯化锌，25℃。
方法3
以流程Ⅲ制备化合物9-11、19和20-23
侧链具有硝基取代基的化合物4～6和14～16可以通过还原反应得到硝基还原的化合物。上述还原反应的实施可以分为(1)通过氢气/钯碳或氢气/氧化钯的催化氢化反应进行，其可获得母核19和20位的乙烯基和硝基同时被还原的产物；(2)采用氯化亚锡/乙醇或稀盐酸/铁粉进行还原反应，其可获得仅有硝基被还原的化合物。
将硝基取代化合物4～6溶解于无水乙醇中，加入3-4当量的氯化亚锡，加热回流2-3小时得到硝基还原化合物9～11；化合物14以二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或者其组合做为溶剂，以钯/碳或其它含钯的金属为催化剂，在常温常压下经催化氢化得到化合物19。
硝基被还原后得到的氨基取代的化合物溶解于极性非质子性溶剂中，在缩合剂催化下与叔丁氧羰基(Boc)保护的氨基酸在50-70℃进行缩合反应24-36小时，得到中间体Ⅲ-1。其中，采用的缩合剂可以为N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)或1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)，其中最优选为PyBOP。将中间体Ⅲ-1溶解于二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃等溶剂中，于-10～25℃滴加三氟乙酸或4N HCl/二氧六环溶液，室温搅拌反应0.5～3小时，得到了化合物20-23。
以N-BOC-L-缬氨酸为例的流程Ⅲ：
其中，R1定义如前。
最优选的反应条件为：
a：氯化亚锡/乙醇；或者，氢气+10％钯/碳；
b：N，N-二异丙基乙基胺，PyBOP，N-BOC-L-缬氨酸，N，N-二甲基甲酰胺；
c：二氯甲烷，4N HCl/二氧六环溶液或三氟乙酸，25℃。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶，未说明均为200-300目。
对截短侧耳素类似物的命名的注解：
在IUPAC体系下式(a)化合物的分类名称为(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-3，6，-二羟基-2，4，7，14-四甲基-4-乙烯基-三环并[5.4.3.01，8]十四烷-9-酮。它的俗名也称姆替林(mutilin)，编号如式(b)；式(c)为姆替林C-11羟基成酮，C-2位成甲氧基并且构型变化的中间体：(3R)-3-脱氧代-11-脱氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表-姆替林。
实施例
一、制备实施例
实施例1：14-O-[(2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物1)的制备
将化合物2，3-二氢异吲哚-1-酮(130mg，0.6mmol)溶于THF(10mL)中，Ar气体保护。加入NaH(30mg，0.78mmol)，室温搅拌0.5h。滴加入溶于5mLTHF中的14-O-氯甲酰-[(3R)-3-脱氧代-11-脱氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表]-姆替林(Ⅰ-5)[其制备方法参考文献：Org Process Res Dev，2009，13，729](285mg，0.72mmol)，室温搅拌5h，TLC检测反应完全。加入饱和氯化钠10mL，EA萃取(20mL×3)，水洗1次(50mL)，无水Na2SO4干燥。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得白色粉末状中间产物14-O-[(2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-3(R)-3-脱羰基-11-脱氧-3-甲氧基-11-酮-4-表-姆替林(Ⅰ-6-1)(200mg，58％)。
将上步获得的中间产物(Ⅰ-6-1)(150mg，0.29mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)、加入氯化锌的饱和盐酸溶液(3mL)，室温搅拌4h，TLC检测反应完全。加入饱和氯化钠10mL，EA萃取(20mL×3)，水洗(50mL)，无水Na2SO4干燥。蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得白色粉末状产物化合物1，110mg，产率73.3％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.12(1H，bs)，2.50(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.40(1H，d，J＝6.4Hz)，4.8(2H，s)，5.30(1H，d，J＝15.9Hz)，5.40(1H，d，J＝11.1Hz)，5.90(1H，d，J＝8.5Hz)，6.64(1H，dd，J＝10.8Hz)，7.50(1H，d，J＝15.9Hz)，7.65(1H，t，J＝7.3Hz)，7.91(1H，d，J＝7.3Hz).MS(ESI)m/z(％)：480.5(M+1)+.
实施例2：14-O-[(4-甲氧基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物2)的制备
将化合物4-甲氧基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(200mg，1.22mmol)溶于THF(10mL)中，Ar气体保护。加入NaH(63.8mg，1.59mmol)，室温搅拌0.5h。滴加入溶于5mL THF中的14-O-氯甲酰-[(3R)-3-脱氧代-11-脱氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表]-姆替林(Ⅰ-5)(582mg，1.47mmol)，室温搅拌，TLC检测反应完全。加入饱和氯化钠10mL，EA萃取(20mL×3)，水洗1次(50mL)，无水Na2SO4干燥。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得白色粉末状中间产物14-O-[(4-甲氧-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-3(R)-3-脱羰基-11-脱氧-3-甲氧基-11-酮-4-表-姆替林(Ⅰ-6-2)(550mg，85.67％)。
将上步获得的中间产物(Ⅰ-6-2)(170mg，0.3mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)、加入氯化锌的饱和盐酸溶液(3mL)，室温搅拌4h，TLC检测反应完全。加入饱和氯化钠10mL，EA萃取(20mL×3)，水洗(50mL)，无水Na2SO4干燥。蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得白色粉末状产物化合物2，120mg，产率70.5％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.82(9H，m)，1.13(3H，s)，1.52(3H，s)，2.06-2.26(2H，m)，2.13(1H，bs)，2.50(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.40(1H，d，J＝6.4Hz)，3.75(3H，s)，4.8(2H，s)，5.30(1H，d，J＝15.9Hz)，5.41(1H，d，J＝11.1Hz)，5.90(1H，d，J＝8.5Hz)，6.62(1H，dd，J＝10.8Hz)，7.51(1H，d，J＝15.9Hz)，7.63(1H，t，J＝7.3Hz)，7.95(1H，d，J＝7.3Hz).MS(ESI)m/z(％)：510.7(M+1)+.
以各自取代的2，3-二氢异吲哚-1-酮为原料。按照实施例2的方法制得化合物3-6。
实施例3：14-O-[(6-氟-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物3)的制备
除了以6-氟-2，3-二氢异吲哚-1-酮为原料代替4-甲氧基-2，3-二氢异吲哚-1-酮外，以与实施例2所述相同方法，得到产物化合物3(白色固体)129mg，产率76.3％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.12(1H，bs)，2.50(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.40(1H，d，J＝6.4Hz)，4.58(2H，s)，5.30(1H，d，J＝15.9Hz)，5.40(1H，d，J＝11.1Hz)，5.90(1H，d，J＝8.5Hz)，6.64(1H，dd，J＝10.8Hz)，77.45(2H，m)，7.60(1H，m)，8.75(1H，s，br).MS(ESI)m/z(％)：498.3(M+1)+.
实施例4：14-O-[(4-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物4)的制备
除了以4-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮为原料代替4-甲氧基-2，3-二氢异吲哚-1-酮外，以与实施例2所述相同方法，得到产物化合物4(白色固体)170mg，产率71.6％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.12(1H，bs)，2.50(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.40(1H，d，J＝6.5Hz)，5.22(1H，d，J＝15.8Hz)，5.27(2H，s)，5.42(1H，d，J＝11.1Hz)，5.94(1H，d，J＝8.5Hz)，6.60(1H，dd，J＝10.8Hz)，7.74(1H，t，J＝7.8Hz)，8.26(1H，d，J＝7.5Hz)，8.51(1H，d，J＝8.2Hz)，8.75(1H，s，br).MS(ESI)m/z(％)：547.1(M+Na)+，523.5(M-H)-.
实施例5：14-O-[(5-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物5)的制备
除了以5-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮为原料代替4-甲氧基-2，3-二氢异吲哚-1-酮外，以与实施例2所述相同方法，得到产物化合物5(白色固体)182mg，产率81.6％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.12(1H，bs)，2.50(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.40(1H，d，J＝6.5Hz)，5.22(1H，d，J＝15.8Hz)，5.27(2H，s)，5.42(1H，d，J＝11.1Hz)，5.94(1H，d，J＝8.5Hz)，6.60(1H，dd，J＝10.8Hz)，7.74(1H，t，J＝7.8Hz)，8.12(1H，d，J＝8.1Hz)，8.43(1H，d，J＝8.1Hz)，8.65(1H，s，br).MS(ESI)m/z(％)：547.1(M+Na)+，523.5(M-H)-.
实施例6：14-O-[(6-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物6)的制备
除了以6-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮为原料代替4-甲氧基-2，3-二氢异吲哚-1-酮外，以与实施例2所述相同方法，得到产物化合物6(白色固体)130mg，产率63.8％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.12(1H，bs)，2.50(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.40(1H，m)，4.90(2H，s)，5.22(1H，d，J＝17.3Hz)，5.40(1H，d，J＝11.1Hz)，5.90(1H，d，J＝8.4Hz)，6.40(1H，dd，J＝11.0Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)，8.50(1H，d，J＝8.5Hz)，8.75(1H，s，br).MS(ESI)m/z(％)：547.0(M+Na)+，523.2(M-H)-.
实施例7：14-O-[(6-羟甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物7)的制备
步骤一：将N-苄基-6-甲氧基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(510mg，2.0mmol)溶于苯甲醚中(5mL)，滴加三氟乙酸(2mL)，加热到100℃搅拌2小时，TLC检测反应完全。加入饱和氯化钠10mL，EA萃取(20mL×3)，水洗1次(50mL)，无水Na2SO4干燥。有机层浓缩后不经纯化得到中间产物6-甲氧基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(Ⅰ-7-1)直接用于下步反应；
步骤二：将上步获得的中间产物(Ⅰ-7-1)溶解于干燥的DMF中，加入咪唑(0.5g)搅拌下加入二甲基叔丁基硅氯(1.0g，7.0mmol)，室温搅拌10小时，TLC检测反应完全。加入饱和氯化钠15mL，EA萃取(20mL×2)，水洗1次(50mL)，无水Na2SO4干燥。有机层浓缩后柱层析得到中间产物6-二甲基叔丁基硅氧甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(Ⅰ-8-1)的白色固体460mg，两步收率89.3％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.86(6H，s)，1.02(9H，s)，4.22(2H，s)，5.05(2H，s)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，s)，MS(ESI)m/z(％)：278.3(M+H)+.
步骤三：将上述中间产物(Ⅰ-8-1)(300mg，1.12mmol)溶于THF(10mL)中，Ar气体保护。加入NaH(60.0mg，1.50mmol)，室温搅拌0.5h。滴加入溶于5mL THF中的14-O-氯甲酰-[(3R)-3-脱氧代-11-脱氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表]-姆替林(Ⅰ-5)(500mg，1.30mmol)，室温搅拌，TLC检测反应完全。加入饱和氯化钠10mL，EA萃取(20mL×3)，水洗1次(50mL)，无水Na2SO4干燥。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得白色粉末状中间产物14-O-[(6-羟甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-3(R)-3-脱羰基-11-脱氧-3-甲氧基-11-酮-4-表-姆替林(Ⅰ-9-1)(450mg，75.3％)。
将上步获得的中间产物(Ⅰ-9-1)(200mg，0.3mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)、加入氯化锌的饱和盐酸溶液(2mL)，室温搅拌4h，TLC检测反应完全。加入饱和氯化钠10mL，EA萃取(20mL×3)，水洗(50mL)，无水Na2SO4干燥。蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得白色粉末状产物化合物7，106mg，产率65.5％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.82(9H，m)，1.13(3H，s)，1.52(3H，s)，2.06-2.26(2H，m)，2.13(1H，bs)，2.50(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.40(1H，d，J＝6.4Hz)，3.75(3H，s)，4.8(2H，s)，5.05(2H，s)，5.31(1H，d，J＝15.9Hz)，5.45(1H，d，J＝11.1Hz)，5.93(1H，d，J＝8.5Hz)，6.61(1H，dd，J＝10.8Hz)，7.27(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，s)，.MS(ESI)m/z(％)：510.7(M+1)+.
实施例8：14-O-[(6-胺甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物8)的制备
步骤一：将14-O-[(6-羟甲基2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物7)(510mg，1.0mmol)溶解于THF(20mL)中，加入三乙胺(1.0mL)，催化量的DMAP(50mg)，冰浴下滴加甲烷磺酰氯(200mg，1.5mmol)，加毕室温搅拌2小时，TLC检测反应完全。加入饱和氯化钠10mL，EA萃取(10mL×3)，水洗1次(20mL)，无水Na2SO4干燥。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得白色粉末状中间产物14-O-[(6-甲磺酰氧甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(Ⅰ-10-1)(460mg，82.3％)。
步骤二：将上步骤制得的中间产物(Ⅰ-10-1)(300mg，0.25mmol)溶解于DMF(10mL)中，室温下加入叠氮化钠(0.15g)，悬浮液在50℃加热搅拌4小时，TLC检测反应完全。加入饱和氯化钠10mL，EA萃取(10mL×3)，水洗1次(20mL)，无水Na2SO4干燥，有机层经浓缩后溶解于干燥的四氢呋喃中，加入100mg林德拉催化剂，室温搅拌6小时，反应液过滤去除不溶物，浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得白色粉末状产物化合物8(210mg，87.5％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.82(9H，m)，1.13(3H，s)，1.52(3H，s)，2.06-2.26(2H，m)，2.13(1H，bs)，2.50(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.40(1H，d，J＝6.4Hz)，3.75(3H，s)，4.55(2H，s)，4.8(2H，s)，5.31(1H，d，J＝15.9Hz)，5.45(1H，d，J＝11.1Hz)，5.93(1H，d，J＝8.5Hz)，6.61(1H，dd，J＝10.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，s).MS(ESI)m/z(％)：531.6(M+Na)+.
实施例9：14-O-[(4-氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物9)的制备
将14-O-[(4-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物4)(166mg，0.3mmol)溶解于20mL无水乙醇中，加入氯化亚锡(300mg，1.2mmol)，加热回流3小时后，TLC显示反应结束，浓缩后加入饱和碳酸钠调节溶液为中性，EA萃取(20mL×3)，水洗(30mL)，无水Na2SO4干燥。蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得硝基还原产物化合物9(淡黄色粉末)210mg，产率89.5％。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.12(1H，bs)，2.50(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.40(1H，m)，4.50(1H，m)，4.60(1H，d，J＝11.1Hz)，5.05-5.18(2H，m)，5.45(2H，s)，5.60(1H，d，J＝8.5Hz)，6.25(1H，dd，J＝10.8Hz)，6.80(1H，s)，6.95(1H，d，J＝7.5Hz)，7.25(1H，d，J＝8.2Hz)，.MS(ESI)m/z(％)：517.6(M+Na)+，493.2(M-H)-.
实施例10：14-O-[(5-氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物10)的制备
除以14-O-[(5-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物5)为起始原料外，以与实施例9所述相同方法经还原反应得到淡黄色粉末状产物化合物10(白色固体)175mg，产率68.3％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.88(d，3H，J＝7.0Hz)，0.94(d，3H，J＝6.4Hz)，1.07-1.38(m，4H)，1.18(s，3H)，1.62(s，3H)，1.62-1.90(m，4H)，2.05-2.25(m，3H)，2.39(s，2H)，3.40(d，1H)，4.74(s，2H)，5.25(d，1H，J＝17.9Hz)，5.36(d，1H，J＝11.2Hz)，5.76(d，1H，J＝8.1Hz)，6.61(dd，1H，J＝18.0Hz，11.2Hz)，6.64(s，1H)，6.68(d，1H，J＝8.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz).MS(ESI)m/z：517.1([M+Na]+).
实施例11：14-O-[(6-氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物11)的制备
除以14-O-[(6-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物6)为起始原料，以与实施例9所述相同方法得到淡黄色粉末状产物化合物11，250mg，产率81.0％。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.12(1H，bs)，2.50(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.40(1H，m)，4.50(1H，m)，4.60(1H，d，J＝11.1Hz)，4.85(2H，s)，5.02-5.18(2H，m)，5.60(1H，d，J＝8.5Hz)，6.31(1H，dd，J＝10.8Hz)，6.79(1H，s)，6.87(1H，d，J＝7.5Hz)，7.35(1H，d，J＝8.2Hz)，.MS(ESI)m/z(％)：517.5(M+Na)+，493.0(M-H)-.
实施例12：14-O-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物12)的制备
步骤一：将1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮(Ⅱ-3-1)(200mg，1.36mmol)溶解于干燥四氢呋喃中，室温加入钠氢(65mg，1.63mmol)，搅拌1小时后，滴加入溶于5mL THF中的14-O-氯甲酰-[(3R)-3-脱氧代-11-脱氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表]-姆替林(Ⅰ-5)(538mg，0.72mmol)，室温搅拌5h，TLC检测反应完全。加入饱和氯化钠10mL，EA萃取(20mL×3)，水洗1次(50mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残余物硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝35∶10∶5)，得0.5g白色固体中间产物14-O-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮)-2-甲酰基]-3(R)-3-脱羰基-11-脱氧-3-甲氧基-11-酮-4-表-姆替林(Ⅱ-4-1)，收率：84.6％。
步骤二：在圆底烧瓶中，加入上步制备获得的中间产物(Ⅱ-4-1)，1，4二氧六环溶解、冰浴条件下加氯化锌的盐酸饱和液，3小时后TLC检测反应完全。加20mL饱和氯化钠，乙酸乙酯(30ml×3)萃取，水洗两次后干燥有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝30∶10∶5)，得0.41g白色固体化合物12，收率：82.6％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.12(1H，bs)，2.40(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.0(2H，m)，3.40(1H，d，J＝6.4Hz)，4.00(1H，m)，4.15(1H，m)，5.20(1H，d，J＝11.1Hz)，5.40(1H，d，J＝11.1Hz)，5.90(1H，d，J＝8.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝11.1Hz)，7.10(1H，d，J＝7.45Hz)，7.18(1H，t，J＝6.6Hz)，7.46(1H，t，J＝6.6Hz)，8.15(1H，d，J＝7.7Hz).MS(ESI)m/z(％)：516.1(M+Na)+.
按照实施例12所述的类似方法制得化合物13-18。
实施例13：14-O-[(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物13)的制备
除以6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮为起始原料外，以与实施例12所述相同方法得到白色固体产物化合物13，98mg，产率83.1％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.12(1H，bs)，2.40(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.1(2H，m)，3.40(1H，d，J＝6.4Hz)，3.75(3H，s)，4.00(1H，m)，4.15(1H，m)，5.20(1H，d，J＝11.1Hz)，5.41(1H，d，J＝11.1Hz)，5.76(1H，d，J＝8.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝11.1Hz)，7.20(1H，t，J＝6.6Hz)，7.35(1H，t，J＝6.6Hz)，8.03(1H，d，J＝7.7Hz).MS(ESI)m/z(％)：546.7(M+Na)+.
实施例14：14-O-[(7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物14)的制备
除以7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮为起始原料外，以与实施例12所述相同方法，得到白色固体产物化合物14，120mg，产率63.0％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.19(1H，bs)，2.40(1H，quintet J＝5.8Hz)，3.10(2H，m)，3.40(1H，d，J＝6.4Hz)，4.1(2H，m)，5.26(1H，d，J＝17.5Hz)，5.40(1H，d，J＝11.1Hz)，5.90(1H，d，J＝8.4Hz)，6.58(1H，dd，J＝10.8Hz)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，8.32(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝2.6Hz)，9.0(1H，d，J＝2.6Hz).MS(ESI)m/z(％)：561.3(M+Na)+.
实施例15：14-O-[(5-硝基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物15)的制备
除以5-硝基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮为起始原料外，以与实施例12所述相同方法，得到白色固体产物化合物15，185mg，产率76.2％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.19(1H，bs)，2.40(1H，quintet J＝5.8Hz)，2.91(2H，m)，3.40(1H，d，J＝6.4Hz)，4.00(3H，s)，4.05(2H，m)，5.23(1H，d，J＝17.4Hz)，5.40(1H，d，J＝11.3Hz)，5.90(1H，d，J＝8.3Hz)，6.56(1H，dd，J＝11.0Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz)，9.1(1H，d，J＝2.6Hz).MS(ESI)m/z(％)：591.1(M+Na)+.
实施例16：14-O-[(6-甲氧基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物16)的制备
除以6-甲氧基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮为起始原料外，以与实施例12所述相同方法，得到白色固体产物化合物16，185mg，产率76.2％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.19(1H，bs)，2.40(1H，quintet J＝5.8Hz)，3.02(2H，m)，3.40(1H，m)，4.05(3H，s)，4.10(2H，m)，5.26(1H，d，J＝17.2Hz)，5.40(1H，d，J＝11.1Hz)，5.89(1H，d，J＝8.4Hz)，6.56(1H，dd，J＝11.0Hz)，6.88(1H，s)，8.65(1H，s)，9.0(1H，d，J＝2.6Hz).MS(ESI)m/z(％)：591.3(M+Na)+.
实施例17：14-O-[(6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物17)的制备
除以6-乙酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮为起始原料外，以与实施例12所述相同方法，得到白色固体产物化合物17，98mg，产率83.1％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.82(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，1.09-1.81(9H，m)，1.13(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.12(1H，bs)，2.40(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.1(2H，m)，3.40(1H，d，J＝6.4Hz)，4.05(1H，m)，4.15(1H，m)，5.20(1H，d，J＝11.1Hz)，5.41(1H，d，J＝11.1Hz)，5.76(1H，d，J＝8.6Hz)，6.61(1H，dd，J＝11.1Hz)，7.18(1H，t，J＝6.6Hz)，7.37(1H，t，J＝6.6Hz)，8.03(1H，d，J＝7.7Hz).MS(ESI)m/z(％)：532.3(M+Na)+.
实施例18：14-O-[(6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物18)的制备
除以6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮为起始原料外，以与实施例12所述相同方法，得到白色固体产物化合物18，106mg，产率75.4％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.19(1H，bs)，2.40(1H，quintet J＝5.8Hz)，3.38(2H，m)，3.40(1H，d，J＝6.4Hz)，4.67(2H，m)，5.26(1H，d，J＝17.5Hz)，5.40(1H，d，J＝11.1Hz)，5.90(1H，d，J＝8.4Hz)，6.58(1H，dd，J＝10.8Hz)，7.10-7.20(2H，m)，8.18(1H，m).MS(ESI)m/z(％)：512.3(M+H)+.
实施例19：14-O-[(7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮)-2-甲酰基]-19，20-二氢姆替林(化合物19)的制备
将14-O-[(7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物14)(176mg，0.3mmol)溶解于20mL的甲醇/四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂中，加入10％的钯碳(20mg)，室温搅拌8小时后，TLC显示反应结束，过滤去除钯碳，滤液浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得硝基与烯烃双键同时被还原的白色固体产物化合物19，150mg，产率90.4％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(12H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.38(1H，bs)，2.40(1H，quintetJ＝6.9Hz)，2.80(2H，m)，3.42(1H，d，J＝6.0Hz)，3.89(2H，m)，4.50(1H，d，J＝6.0Hz)，5.08-5.20(2H，d，J＝17.5Hz)，5.30(1H，s)，5.66(1H，d，J＝8.2Hz)，6.75(1H，dd，J＝15.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20(1H，d，J＝2.2Hz).MS(ESI)m/z(％)：531.1(M+Na)+.
实施例20：14-O-[(4-(3-甲基-2-氨基-丁酰基)-氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物20)的制备
将化合物9(200mg，0.4mmol)溶解于5mL DMF中，加入N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(263.4mg，1.2mmol)，PyBOP(631.7mg，1.2mmol)以及N，N-二异丙基乙基胺(0.7mL，4.0mmol)，在氮气保护下加热50℃反应24小时。TLC(PE/EA＝2/1)监测反应，待反应完成后，加水(300mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(PE/EA＝3/1)得到中间产物Ⅲ-1-1(淡黄色粘稠物)198mg，产率82.0％。
将上步获得的中间体Ⅲ-1-1(120mg)溶解于干燥二氯甲烷中(5mL)，0℃滴加4N的盐酸二氧六环溶液(1mL)，加毕室温搅拌1小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)监测反应完全，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析，得到白色固体产物化合物20，95mg，产率86.3％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，0.91-0.92(6H，d，J＝7.2Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.12(1H，bs)，2.50(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.40(1H，m)，3.58(1H，bs)，3.84(1H，m)，4.50(1H，m)，4.60(1H，d，J＝11.1Hz)，5.05-5.18(2H，m)，5.45(2H，s)，5.60(1H，d，J＝8.5Hz)，6.25(1H，dd，J＝10.8Hz)，6.80(1H，s)，6.95(1H，d，J＝7.5Hz)，7.25(1H，d，J＝8.2Hz)，.MS(ESI)m/z(％)：616.3(M+Na)+，592.2(M-H)-.
实施例21：14-O-[(4-(脯氨酰基)-氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物21)的制备
除以N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸为起始原料外，以与实施例20所述相同方法，得到白色固体产物化合物21，150mg，产率91.4％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.81(9H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.12(1H，bs)，2.50(1H，quintet J＝6.9Hz)，3.40(1H，m)，3.19(2H，m)，4.18(1H，m)，4.50(1H，m)，4.60(1H，d，J＝11.1Hz)，5.05-5.18(2H，m)，5.45(2H，s)，5.60(1H，d，J＝8.5Hz)，6.25(1H，dd，J＝10.8Hz)，6.80(1H，s)，6.95(1H，d，J＝7.5Hz)，7.25(1H，d，J＝8.2Hz)，.MS(ESI)m/z(％)：614.1(M+Na)+，590.3(M-H)-.
实施例22：14-O-[(5-(3-甲基-2-氨基-丁酰基)-氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林(化合物22)的制备
除以化合物10为起始原料外，以与实施例20所述相同方法，得到白色固体产物化合物22，65mg，产率73.2％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.88(d，3H，J＝7.0Hz)，0.91-0.92(6H，d，J＝7.2Hz)，1.00(d，3H，J＝6.4Hz)，1.07-1.38(m，4H)，1.18(s，3H)，1.62(s，3H)，1.62-1.90(m，4H)，2.05-2.25(m，3H)，2.39(s，2H)，3.40(d，1H)，3.58(1H，bs)，3.84(1H，m)，4.74(s，2H)，5.25(d，1H，J＝17.9Hz)，5.36(d，1H，J＝11.2Hz)，5.76(d，1H，J＝8.1Hz)，6.61(dd，1H，J＝18.0Hz，11.2Hz)，6.64(s，1H)，6.68(d，1H，J＝8.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz).MS(ESI)m/z：616.1([M+Na]+).
实施例23：14-O-[(7-(3-甲基-2-氨基-丁酰基)-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮)-2-甲酰基]-19，20-二氢姆替林(化合物23)的制备
除以化合物19为起始原料外，以与实施例20所述相同方法，得到白色固体产物化合物23，125mg，产率76.5％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，0.91-0.92(6H，d，J＝7.2Hz)，1.10-1.81(12H，m)，1.15(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.26(2H，m)，2.38(1H，bs)，2.40(1H，quintet J＝6.9Hz)，2.80(2H，m)，3.42(1H，d，J＝6.0Hz)，3.53(1H，bs)，3.81(1H，m)，3.89(2H，m)，4.50(1H，d，J＝6.0Hz)，5.08-5.20(2H，d，J＝17.5Hz)，5.31(1H，s)，5.70(1H，d，J＝8.2Hz)，6.81(1H，dd，J＝15.5Hz)，7.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(1H，d，J＝2.2Hz).MS(ESI)m/z(％)：630.1(M+Na)+，606.3(M-H)-.
实施例24：14-O-[(4-(3-甲基-2-氨基-丁酰基)-氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林盐酸盐(化合物24)的制备
将化合物20(600mg，1.0mmol)溶解于5mL干燥的乙酸乙酯中，冰浴滴加2N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.55mL，1.1mmol)，加毕室温搅拌1.0小时，析出白色沉淀，抽滤，石油醚洗涤得到化合物24的白色固体560mg，收率88.9.5％。MS(ESI)m/z(％)：594.6(M+H)+元素分析C30H41ClN2O5，计算值(％)：C，64.80；H，7.68；N，6.67；实测值(％)：C 64.81；H7.83；N6.63。
实施例25：14-O-[(6-胺甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林盐酸盐(化合物25)的制备
将化合物8(510mg，1.0mmol)溶解于5mL干燥的乙酸乙酯中，冰浴滴加4N氯化氢的二氧六环溶液(0.26mL，1.04mmol)，加毕室温搅拌1.0小时，析出白色沉淀，抽滤，石油醚洗涤得到化合物25的白色固体360mg，收率65.5％。MS(ESI)m/z(％)：509.6(M+H)+元素分析C30H41ClN2O5，计算值(％)：C，66.10；H，7.58；N，5.14；实测值(％)：C 66.01；H7.53；N5.13。
实施例26：14-O-[(6-胺甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林富马酸盐(化合物26)的制备
将化合物8(1020mg，2.0mmol)溶解于12mL干燥的乙酸乙酯中，加入富马酸(245mg，2.1mmol)，加毕，加热回流搅拌1.5小时，冷却至室温，析出白色沉淀，抽滤，乙酸乙酯洗涤得到化合物26的白色固体800mg，收率73.2％。MS(ESI)m/z(％)：509.5(M+H)+元素分析C34H44N2O9，计算值(％)：C，65.37；H，7.10；N，4.48；实测值(％)：C 65.36；H7.12；N4.45
实施例27：14-O-[(6-胺甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)-2-甲酰基]-姆替林甲磺酸盐(化合物27)的制备
将化合物8(510mg，1.0mmol)溶解于5mL干燥的无水乙醇中，冰浴滴加甲磺酸溶液(0.071mL，1.1mmol)，加毕室温搅拌0.5小时，析出白色沉淀，抽滤，石油醚洗涤得到化合物27的白色固体380mg，收率63.1％。MS(ESI)m/z(％)：509.7(M+H)+；元素分析C31H44N2O9S，计算值(％)：C，61.57；H，7.33；N，4.63；实测值(％)：C 61.56；H7.22；N4.55
二、实验实施例
(一)、体外抗菌活性测定：
1.试验方法：采用琼脂二倍稀释法测定本发明系列化合物及阳性对照药物利奈唑烷对所试菌株的最低抑菌浓度(MIC)。采用多点接种仪(Denley A400)将细菌接种于含不同药物浓度的琼脂平皿表面，每点接种菌量约为106CFU/ml，37℃孵育18-24小时观察结果，以无菌生长的平皿培养基中所含药物最低浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度(MIC值)。
2.试验菌株：所用试验菌株均为2009年7月至2009年8月于南京地区收集的临床分离致病菌，经常规方法重新鉴定后使用。受试化合物均先加入2ml的DMSO，可以帮助其充分良好的溶解，再加入无菌双蒸水至所需浓度；万古霉素直接用双蒸水可以良好溶解至所需浓度，在各个加入药液的培养皿中加入20ml加热融化为液体状的MH培养基，使培养皿中的药物终浓度为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.031ug/mL。
3.阳性对照组为利奈唑烷(Linezoid，LZ)，(商品名为Zyvox，是辉瑞公司专门针对MRSA等多药耐药菌研制的一种新型抗生素，FDA 2000年4月批准使用于治疗由耐药菌和敏感菌引起的社区获得型肺炎，皮肤或皮下组织感染，医院获得型肺炎和万古霉素耐药的粪肠球菌感染)。
4.其中23个进行了体外活性测试，本发明化合物对试验菌株的MIC50，MIC90及MICrange结果见表3。
表3该系列化合物对实验菌株的MIC50/MIC90
*金黄色葡萄球菌10株中包括MSSA 5株，MRSA 5株。
*表皮葡萄球菌10株中包括MSSE 5株，MRSE 5株。
由表2可知本发明化合物对所试20株革兰氏阳性菌均具有很好抗菌活力，其抗菌活性明显优于阳性对照药LZ，其中化合物7-11、18、19和23的抗菌活性(MIC50，0.031～0.125ug/mL)比阳性对照药利奈唑烷(MIC50，1.0～2ug/mL)强30倍以上。
(二)化合物溶解度的测定：
1.试验方法：将优选的化合物8与化合物20按照实施例操作分别形成盐酸盐、甲磺酸盐和富马酸盐；选用的对照为瑞他帕林的盐酸盐。分别取各自样品1mg定量溶解于10mL容量瓶中，采取高效液相色谱法测定其吸收峰面积；再将各盐的饱和溶剂稀释10倍体积，采用高效液相色谱法测定其吸收峰面积；通过对吸收峰面积的计算获得其各自水中溶解度。实验仪器为Agilent 1100HPLC，分离柱为迪马科技ODS 250mm×4.6mm 5μM柱，流动相流速为：1mL/min，监测波长为：210nm，流动相：30∶70到10∶90梯度的乙腈/水。
2.试验结果见表4。
表4本发明化合物24-27的溶解度
| 化合物 | 溶解度(mg/mL，pH＝7.0水中) |
| 24 | 5.15 |
| 25 | 2.39 |
| 26 | 2.17 |
| 27 | 2.66 |
| 瑞他帕林(Retapamulin) | 0.12 |
由表4可知，测试的化合物24-27都具有良好的水溶性，远远优于瑞他帕林盐的溶解性，其中化合物20的盐酸盐水中溶解性达到5.15mg/mL。化合物8的多种盐形式的水溶性也都高于2.0mg/mL。
抗菌活性实验显示本发明系列化合物具有良好的体外抗菌活性，优于已上市对照药物利奈唑烷；此外对本发明系列化合物的水溶性测试表明该类化合物具有良好的水溶性，远远优于上市药物瑞他帕林的溶解性。
因此，本发明化合物能方便制成各种剂型，用于制备治疗细菌感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的系统性感染疾病的药物。
Claims (8)
1.一种具有结构如通式(I)所示的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
n为1或2；
R1为乙烯基或乙基；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、硝基、脯氨酰胺基和缬氨酰胺基。
2.如权利要求1所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为具有如下结构的化合物：
其中，
。
3.如权利要求1所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为截短侧耳素类化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
4.如权利要求3所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自如下化合物：
。
5.一种如权利要求2所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括：
方法1：
以流程IA制备化合物1-6：
取代的二氢异吲哚酮Ⅰ-4与14-O-氯甲酰-(3R)-3-脱氧代-11-脱氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表-姆替林Ⅰ-5在极性非质子性溶剂中，强碱的作用下发生氮酰化反应获得甲酰酯中间体Ⅰ-6；
甲酰酯中间体Ⅰ-6溶解于1,4-二氧六环，在盐酸的氯化锌溶液中经重排反应得到系列化合物1～6；
其中，R2、R3、R4和R5定义如权利要求3；
以流程IB制备化合物7-8：
取代二氢异吲哚酮Ⅰ-8的制备方法是以N-苄基-羟甲基取代-2,3-二氢异吲哚-1-酮为起始原料，经三氟乙酸脱苄基得到羟甲基取代的二氢异吲哚酮Ⅰ-7，羟基通过硅醚保护得到中间体Ⅰ-8；
将获得的中间体Ⅰ-8和14-O-氯甲酰-(3R)-3-脱氧代-11-脱氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表-姆替林Ⅰ-5溶解在极性非质子性溶剂中，在强碱的作用下发生氮酰化反应，获得化合物Ⅰ-9；
化合物Ⅰ-9溶解于1,4-二氧六环，在盐酸的氯化锌溶液中经重排反应得到羟甲基取代化合物7；
氨甲基取代化合物8的合成以羟甲基取代化合物7为起始原料，将其溶解于干燥四氢呋喃中，三乙胺为碱，滴加甲烷磺酰氯，进行成酯反应得到中间体Ⅰ-10；中间体Ⅰ-10再经叠氮化钠取代，林德拉催化剂还原得到氨甲基取代化合物8；
方法2：
以流程II制备化合物12-18：
取代的四氢异喹啉酮Ⅱ-3与14-O-氯甲酰-[(3R)-3-脱氧代-11-脱氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表]-姆替林Ⅰ-5在极性非质子性溶剂中，强碱的作用下发生氮酰化反应，获得甲酰酯中间体Ⅱ-4；
甲酰酯中间体Ⅱ-4溶解于1,4-二氧六环，在盐酸的氯化锌溶液中经重排反应得到系列化合物12～18；
其中，R2、R3、R4和R5定义如权利要求3；
方法3
以流程III制备化合物9-11、19和20-23
将硝基取代化合物4～6溶解于无水乙醇中，加入3-4当量的氯化亚锡，加热回流2-3小时得到硝基还原化合物9～11；
化合物14以二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或者其组合做为溶剂，以钯/碳或其它含钯的金属为催化剂，在常温常压下经催化氢化得到化合物19；
硝基被还原后得到的氨基取代的化合物溶解于极性非质子性溶剂中，在缩合剂催化下与叔丁氧羰基保护的氨基酸在50-70℃进行缩合反应24-36小时，得到中间体III-1；其中，采用的缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑或1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐；将中间体III-1溶解于二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃溶剂中，于-10～25℃滴加三氟乙酸或4N HCl/二氧六环溶液，室温搅拌反应0.5～3小时，得到了化合物20-23；
流程III：
其中，R1定义如权利要求2。
6.一种抗感染药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1-4所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
7.如权利要求1-4所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中，所述感染性疾病为多药耐药菌引起的感染性疾病。
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| CN102249982A (zh) | 2011-11-23 |
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