JP2007502822A - c−Kit阻害剤としてのN3−置換イミダゾピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I)
R1は、−NR3R31、−NR3C(O)R31、−NR3C(O)OR31、−NR3SO2R31、−OR3、−SR3、−SO2R3、−CO2R3、−CO2H、−CO−NR3R31、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、または−CN基であるが、但し、
Yが、存在し、m>1の場合には、R1は、ハロゲン、−CN、NO2、−C0−8アルキル、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、−NR3R31、−NR3C(O)R31、−NR3C(O)OR31、−NR3SO2R31、−OR3、−SR3、−SO2R3、−CO2R3、−CO2H、−CO−NR3R31、シクリルまたはヘテロシクリル基であり;
R2は、H、−C0−8アルキルまたは−C3−10シクロアルキルであり;
Xは、H、ハロゲン、NR32R33、NR32COR33、NR32CO2R33、NR32SO2R33OR32、SR32、SO2R32、SO2NR32R33、CO2R32、CO2H、CONR32R33、−C0−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、CN、CF3、OCF3、NO2、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル基から選択される1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている、シクリルまたはヘテロシクリル基であり;
Yは、不在であるか、
であり;
RaおよびRbは、各々独立して、−C0−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、−C3−10シクロアルキル、−C3−10シクロアルケニル、−C1−8アルコキシ、−チオC1−8アルキル、カルボキシ、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、オキソもしくはヒドロキシであり;またはこれらが結合しているCと一緒になって、環の接続点に0から4個のN、O、S、SOもしくはSO2を場合により有する飽和もしくは部分不飽和の3から10員環を形成し;
RcおよびRdは、各々独立して、−C0−8アルキル、−C2−8アルケニル、ベンジルもしくはアシルであり;または一緒になって、もしくはRaおよびRbとともに、飽和もしくは部分不飽和の3から7員環を形成し;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
Zは、ハロゲン、NR34R35、NR34COR35、NR34CO2R35、NR34SO2R35、OR34、SR34、SO2R34、SO2NR34R35、CO2R34、CO2H、CONR34R35、−C0−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、CN、CF3、NO2、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル基から選択される1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている、シクリルもしくはヘテロシクリル基であり;またはXおよびYが存在する場合、Zは、−C1−8アルキルもしくは−C1−8アルキル−O−C1−8アルキルであり得;
R3、R31、R32、R33、R34およびR35は、独立して、ヘテロシクリルもしくはOH置換基で場合により置換されているC0−8アルキル;−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル、CF3、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2−C0−8アルキル;または−C0−8アルキル、シクリルもしくは置換シクリル置換基で場合により置換されているヘテロシクリルである)
によって表される化合物に関する。
c−Kitのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の能力を、ヒト小細胞肺癌由来のH526細胞系統(ATCC #CRL−5811)を使用して細胞ベースのELISAで判定した。このアッセイは、H526細胞において内在的に発現される野生型c−Kit受容体蛋白質のリガンド刺激によるチロシンのリン酸化を阻止する化合物の能力を判定するものである。細胞を様々な濃度の化合物と予めインキュベートした後、幹細胞因子(SCF)、c−Kit受容体チロシンキナーゼのリガンド、を添加する。この後、細胞溶解産物を作製し、96ウエルELISAプレートに塗布したc−Kit抗体にc−Kit蛋白質を捕捉させる。捕捉された蛋白質の中でリン酸化されたチロシン残基だけを認識する抗体の結合度を定量することにより、この受容体蛋白質のホスホチロシン含量をモニターする。使用する抗体には、適切なHRP基質とのインキュベーションによりリン酸化したc−Kitへの抗体の結合を定量的に判定することができるように、レポーター酵素(例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、HRP)が共有結合されている。
細胞溶解緩衝液:
50mM Tris−HCL、pH7.4
150mM NaCl
10% グリセロール
1% Triton X−100
0.5mM EDTA
1μg/mL ロイペプチン
1μg/mL アプロチニン
1mM オルトバナジン酸ナトリウム
抗c−Kit抗体:
50mM 重炭酸ナトリウム中、0.5μg/mLの抗c−Kit Ab−3(Lab Vision、カタログ番号MS289P1)、pH9
ELISAアッセイプレート:
ELISAアッセイプレートは、96ウエルMicrolite−2プレート(Dynex、カタログ番号7417)の各ウエルに100μLの抗c−Kit抗体を添加し、この後、37℃で2時間インキュベートすることによって作製する。この後、ウエルを300μLの洗浄緩衝液で2回洗浄する。
0.5% Tween−20を含有するPBS(PBST)
細胞アッセイ用培地:
0.1% BSAを含有するRPMI
pY20−HRP:
0.5% Tween−20、5% BSA、1mM オルトバナジン酸ナトリウムを含有するPBS中25ng/mL のpY20−HRP(Calbiochem、カタログ番号525320)
HRP基質:
化学発光検出試薬(Pierce、カタログ番号37075)
アッセイのプロトコル:
10% ウシ胎仔血清を含有するRPMI中で成長させたH526細胞の培養物を、遠心分離によって回収し、PBSで2回洗浄し、細胞アッセイ用培地に懸濁させた。次に、細胞をV底96ウエルプレートに、100μL 細胞アッセイ用培地中、1ウエルあたり細胞数7.5x104で分配した。
本発明の実施例は、以下の図式に図示する方法により、以下の手順に従って調製した。適切な溶媒、温度、圧力および他の反応条件については、当業者が容易に選択することができる。同様に、適する出発原料は、市場で入手することができ、または容易に調製することができる。
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
a)5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−オール(30.00g、0.137mmol)および塩化p−トルエンスルホニル(30.03g、0.158mmol)を、N2下でCH2Cl2に懸濁させ、トリエチルアミン(38.2mL、0.274mmol)を一滴ずつ添加して処理した後、DMAP(3.35g、0.027mmol)を添加した。室温で16時間攪拌した後、この混合物をCH2Cl2(500mL)で希釈し、この後、1M HCl(水溶液)(2x500mL)およびブライン(500mL)で洗浄した。水性層をCH2Cl2(200mL)で逆抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。このようにして単離した粗製材料を、50%EtOAc/へキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、蒸発させると固体が得られ、これを50%EtOAc/ヘキサンから結晶させて、4−メチルベンゼンスルホン酸5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イルを生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.51(s,3H),7.43(dd,2H,J=8.4,0.4Hz),7.99(dt,2H,J=6.8,2.0Hz),8.52(d,1H,J=2.4Hz),8.60(d,1H,J=2.4Hz)。
d)オルトギ酸トリメチル(9.0mL、81mmol)およびp−トルエンスルホン酸(384mg、2.0mmol)を、ジクロロメタン(40mL)中のN2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(3g、8.1mmol)の溶液に添加し、この反応混合物を室温で4時間攪拌した。次に、沈殿物質を濾過によって回収し、CH2Cl2に再び溶解し、この溶液を10%NaOH(水溶液)(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、この後、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.14(s,2H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.33−7.47(m,5H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),8.25(s,1H),8.28(d,J=2Hz,2H)および8.46(d,J=2Hz,2H);MS(ES+):m/z380[Br79MH+],382[Br81MH+]。
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル}−N−(2−メトキシエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。MS(ES+):m/z487[MH+]。
3−{3−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。MS(ES+):m/z520[MH+]。
3−{3−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル}−N−(2−メトキシエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。MS(ES+):m/z487[MH+]。
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル}−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。MS(ES+):m/z569[MH+]。
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル}−N−(2−ジメチルアミノエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。MS(ES+):m/z500[MH+]。
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル}−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。MS(ES+):m/z540[MH+]。
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。MS(ES+):m/z520[MH+]。
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル}−N−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。MS(ES+):m/z443[MH+]。
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル}−N−エチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。MS(ES+):m/z457[MH+]。
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル}−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。MS(ES+):m/z526[MH+]。
3−{3−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル}−N−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。MS(ES+):m/z443[MH+]。
3−{3−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル}−N−エチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。MS(ES+):m/z457[MH+]。
3−{3−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル}−N−(3−メトキシプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。MS(ES+):m/z501[MH+]。
3−{3−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル}−N−(2−ジメチルアミノエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。MS(ES+):m/z500[MH+]。
3−(4−メトキシフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3):δ3.87(3H,s),4.64(2H),7.10(2H,d,J=9.0Hz),7.36(1H,dd,J=5.0Hz,7.9Hz),7.61(2H,d,J=9.0Hz),7.83(1H,dt,J=1.6Hz,7.8Hz),8.41(1H,dd,J=1.3Hz,4.8Hz),8.49(1H,s),8.55(1H,br),8.59(1H,d,J=2.0Hz),8.95(1H,d,J=2.0Hz);MS(ES+):m/z360[MH+]。
3−(4−メトキシフェニル)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.54(4H,br),2.65(2H,t,J=6.0Hz),3.62(2H,quart,J=5.5Hz),3.89(3H,s),6.94(1H,br),7.10(2H,d,J=8.9Hz),7.61(2H,d,J=8.9Hz),8.35(1H,s),8.53(1H,d,J=1.9Hz),8.91(1H,J=1.9Hz);MS(ES+):m/z382[MH+]。
3−(4−メトキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.90(3H,s),4.83(2H,d,J=4.7Hz),7.11(2H,d,J=8.9Hz),7.24−7.28(1H,m),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.63(2H,d,J=8.9Hz),7.73(1H,td,J=1.6Hz,7.7Hz),7.98(1H,br),8.37(1H,s),8.58(1H,d,J=4.7Hz),8.67(1H,d,J=1.9Hz),9.04(1H,d,J=1.9Hz);MS(ES+):m/z360[MH+]。
3−(4−メトキシフェニル)−N−(3−メトキシプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.91(2H,quint,J=5.5Hz),3.41(3H,s),3.61(2H,t,J=5.5Hz),3.66(2H,t,J=5.4Hz),3.89(3H,s),7.10(2H,d,J=8.9Hz),7.21(br),7.61(2H,d,J=8.9Hz),8.34(1H,s),8.52(1H,d,J=2.0Hz),8.90(1H,d,J=1.9Hz);MS(ES+):m/z341[MH+]。
Claims (21)
- 式(I)
R1は、−NR3R31、−NR3C(O)R31、−NR3C(O)OR31、−NR3SO2R31、−OR3、−SR3、−SO2R3、−CO2R3、−CO2H、−CO−NR3R31、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、または−CN基であるが、但し、
Yが、存在し、m>1の場合には、R1は、ハロゲン、−CN、NO2、−C0−8アルキル、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、−NR3R31、−NR3C(O)R31、−NR3C(O)OR31、−NR3SO2R31、−OR3、−SR3、−SO2R3、−CO2R3、−CO2H、−CO−NR3R31、シクリルまたはヘテロシクリル基であり;
R2は、H、−C0−8アルキルまたは−C3−10シクロアルキルであり;
Xは、H、ハロゲン、NR32R33、NR32COR33、NR32CO2R33、NR32SO2R33OR32、SR32、SO2R32、SO2NR32R33、CO2R32、CO2H、CONR32R33、−C0−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、CN、CF3、OCF3、NO2、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル基から選択される1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている、シクリルまたはヘテロシクリル基であり;
Yは、存在しないか、
であり;
RaおよびRbは、各々独立して、−C0−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、−C3−10シクロアルキル、−C3−10シクロアルケニル、−C1−8アルコキシ、−チオC1−8アルキル、カルボキシ、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、オキソもしくはヒドロキシであり;またはこれらが結合しているCと一緒になって、環の接続点に0から4個のN、O、S、SOもしくはSO2を場合により有する飽和もしくは部分的不飽和の3から10員環を形成し;
RcおよびRdは、各々独立して、−C0−8アルキル、−C2−8アルケニル、ベンジルもしくはアシルであり;または一緒になって、もしくはRaあるいはRbとともに、飽和もしくは部分的不飽和の3から7員環を形成し;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
Zは、ハロゲン、NR34R35、NR34COR35、NR34CO2R35、NR34SO2R35、OR34、SR34、SO2R34、SO2NR34R35、CO2R34、CO2H、CONR34R35、−C0−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、CN、CF3、NO2、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル基から選択される1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている、シクリルもしくはヘテロシクリル基であり;またはXおよびYが存在する場合、Zは、−C1−8アルキルもしくは−C1−8アルキル−O−C1−8アルキルであり得;
R3、R31、R32、R33、R34およびR35は、独立して、ヘテロシクリルもしくはOH置換基で場合により置換されているC0−8アルキル;−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル、CF3、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2−C0−8アルキル;または−C0−8アルキル、シクリルもしくは置換シクリル置換基で場合により置換されているヘテロシクリルである)
によって表される化合物。 - R1が、−CONR3R31である、請求項1に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはN−オキシド。
- Xが、シクリルである、請求項2に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはN−オキシド。
- Yが、存在しない、請求項3に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはN−オキシド。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはN−オキシドおよび医薬適合性担体を含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはN−オキシドおよび抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはN−オキシドおよび細胞障害性癌治療薬を含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはN−オキシドおよび血管新生阻害性癌治療薬を含む組成物。
- 3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−(2−メトキシエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−{3−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−{3−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−(2−メトキシエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−(2−ジメチルアミノエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−エチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−{4−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−{3−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−{3−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−エチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−{3−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−(3−メトキシプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−{3−[(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ]フェニル}−N−(2−ジメチルアミノエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−(4−メトキシフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−(4−メトキシフェニル)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−(4−メトキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−(4−メトキシフェニル)−N−(3−メトキシプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
から成る化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはN−オキシド。 - 請求項1に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、高増殖性疾患の治療方法。
- 抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を投与する段階をさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記高増殖性疾患が、乳癌、頭部癌または頚部癌である、請求項14に記載の方法。
- 前記高増殖性疾患が、胃腸癌である、請求項14に記載の方法。
- 前記高増殖性疾患が、白血病である、請求項14に記載の方法。
- 前記高増殖性疾患が、卵巣癌、気管支癌、肺癌または膵臓癌である、請求項14に記載の方法。
- 前記高増殖性疾患が、小細胞肺癌または大腸癌である、請求項14に記載の方法。
- 前記高増殖性疾患が、副鼻腔(sinonasal)天然キラー/T細胞リンパ腫、精巣癌(精上皮腫)、甲状腺癌腫、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌腫、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌腫、または前立腺癌腫である、請求項14に記載の方法。
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