JP2017516749A - ３−（３−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニル−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンを調製する方法 - Google Patents
３−（３−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニル−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンを調製する方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン: 式(7)の合成方法を目的とする。
Description
関連出願の相互参照
本出願は2014年3月24日出願のU.S.S.N. 61/969,546の優先権および恩典を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は2014年3月24日出願のU.S.S.N. 61/969,546の優先権および恩典を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの合成用の方法に関する。
本発明は、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの合成用の方法に関する。
発明の背景
米国において、がんは2番目に多い死因であり、これを上回るのは心疾患のみである(Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.（非特許文献1）)。がんの診断および処置の近年の進歩にもかかわらず、手術および放射線療法が治癒的でありうるのはがんが早期発見された場合であり、転移性疾患の現行の薬物治療は大部分が対症療法的であり、長期治癒をめったにもたらさない。
米国において、がんは2番目に多い死因であり、これを上回るのは心疾患のみである(Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.（非特許文献1）)。がんの診断および処置の近年の進歩にもかかわらず、手術および放射線療法が治癒的でありうるのはがんが早期発見された場合であり、転移性疾患の現行の薬物治療は大部分が対症療法的であり、長期治癒をめったにもたらさない。
AKTファミリーは、多くの下流エフェクター、例えば核内因子κB、Bcl-2ファミリータンパク質、およびmurine double minute 2(MDM2)に結合してそれを制御することで、細胞の生存および代謝を制御する。Akt1は細胞周期において役割を果たすことが知られている。さらに、活性化Akt1は、潜在的変異原性作用を維持した細胞の増殖および生存を可能にしうることから、他の遺伝子における変異獲得の原因となりうる。Akt1は血管新生および腫瘍発達にも関与している。研究は、Akt1の欠損が、皮膚および血管においてマトリックス異常に関連する病理的な血管新生および腫瘍増殖を亢進することを示した。Akt1は、アポトーシスを遮断することで細胞生存を促進しうることから、多くの種類のがんにおける重要な因子となる。
化合物3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7としても知られる)は、AKT遺伝子を調節しかつがんを含む増殖障害を処置することが示された(US 2011/0172203 A1（特許文献1）、以下では'203出願と呼ぶ)。最近、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)の小規模合成が'203出願において公開されている。'203出願の合成は、大量の該化合物を生成するには非実用的であり、いくつかの欠点を有する。
したがって、安全かつ単純な商業生産に適用可能な、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)の改善された合成経路が求められている。
Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.
本発明は、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンを調製する方法に関する。
一局面では、本発明は、4工程合成を含む、化合物7を調製する方法に関する。一局面では、本発明は、3工程合成を含む、化合物7を調製する方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を調製する方法に関する。本発明の方法を以下の代表的スキームに示す。
本発明は、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を調製する方法に関する。本発明の方法を以下の代表的スキームに示す。
本発明の方法は、当技術分野において今まで報告されたことがない。
一態様では、本発明の方法は4つの工程を包含する(スキーム1)。第1の工程は、化合物3を得るための1'および2'の置換反応(工程1)、あるいは化合物3を発生させるための1および2のクロスカップリング反応(工程1a)である。第2の工程は、アニリン化合物4を形成するための化合物3の還元である。第3の工程は、環化中間体化合物6'を得るための化合物4および化合物5(2-アミノニコチンアルデヒド)の環化であり、環化中間体化合物6'がインサイチューで酸化されることで化合物6が形成される。第4の工程は、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を得るための化合物6の脱保護である。
一態様では、本発明の方法は3つの工程を包含する(スキーム1')。一態様では、スキーム1に記載の第2の工程および第3の工程が、簡素化されたプロセスとして組み合わせられている(工程2')。第1の工程は、化合物3を得るための1'および2'の置換反応(工程1)、あるいは化合物3を発生させるための1および2のクロスカップリング反応(工程1a)である。第2の工程は、中間体アニリン化合物4を形成するための化合物3の還元を含み、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換した後に中間体アニリン化合物4が化合物5と反応することで化合物6'が形成され、化合物6'がインサイチューで酸化されることで化合物6が得られる(工程2')。第3の工程は、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を得るための化合物6の脱保護である(工程3')。
一態様では、本発明は、以下の工程を含む、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を調製する方法に関する:
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程。
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程。
一態様では、本発明の方法は、以下の工程を含む、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)の調製に関する:
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成する工程; ならびに
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程。
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成する工程; ならびに
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程。
一態様では、本発明の方法は、以下の工程を含む、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)の調製に関する:
工程1、すなわち2-クロロ-3-ニトロ-6-フェニルピリジン(化合物1')とtert-ブチル (1-(4-アミノフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2')とを極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程;
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成する工程; ならびに
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程。
工程1、すなわち2-クロロ-3-ニトロ-6-フェニルピリジン(化合物1')とtert-ブチル (1-(4-アミノフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2')とを極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程;
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成する工程; ならびに
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程。
一態様では、本発明の方法は、以下の工程を含む、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)の調製に関する:
工程1a、すなわち3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-アミン(化合物1)とtert-ブチル (1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2)とを極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒およびリン配位子の存在下でカップリングさせてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程;
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成する工程; ならびに
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程。
工程1a、すなわち3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-アミン(化合物1)とtert-ブチル (1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2)とを極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒およびリン配位子の存在下でカップリングさせてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程;
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成する工程; ならびに
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程。
一態様では、本発明の方法は、以下の工程を含む、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの調製に関する:
工程1、すなわち2-クロロ-3-ニトロ-6-フェニルピリジン(化合物1')とtert-ブチル (1-(4-アミノフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2')とを極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程;
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成する工程;
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程; ならびに
工程4、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を形成する工程。
工程1、すなわち2-クロロ-3-ニトロ-6-フェニルピリジン(化合物1')とtert-ブチル (1-(4-アミノフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2')とを極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程;
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成する工程;
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程; ならびに
工程4、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を形成する工程。
一態様では、本発明の方法は、以下の工程を含む、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの調製に関する:
工程1a、すなわち3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-アミン(化合物1)とtert-ブチル (1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2)とを極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒およびリン配位子の存在下でカップリングさせてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程;
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成する工程;
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程; ならびに
工程4、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を形成する工程。
工程1a、すなわち3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-アミン(化合物1)とtert-ブチル (1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2)とを極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒およびリン配位子の存在下でカップリングさせてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程;
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成する工程;
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程; ならびに
工程4、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を形成する工程。
一態様では、本発明の方法は、以下の工程を含む、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)の調製に関する:
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程。
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程。
一態様では、本発明の方法は、以下の工程を含む、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)の調製に関する:
工程1、すなわち2-クロロ-3-ニトロ-6-フェニルピリジン(化合物1')とtert-ブチル (1-(4-アミノフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2')とを極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程; ならびに
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程。
工程1、すなわち2-クロロ-3-ニトロ-6-フェニルピリジン(化合物1')とtert-ブチル (1-(4-アミノフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2')とを極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程; ならびに
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程。
一態様では、本発明の方法は、以下の工程を含む、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)の調製に関する:
工程1a、すなわち3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-アミン(化合物1)とtert-ブチル (1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2)とを極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒およびリン配位子の存在下でカップリングさせてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程; ならびに
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程。
工程1a、すなわち3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-アミン(化合物1)とtert-ブチル (1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2)とを極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒およびリン配位子の存在下でカップリングさせてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程; ならびに
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程。
一態様では、本発明の方法は、以下の工程を含む、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの調製に関する:
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程; ならびに
工程3'、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を形成する工程。
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程; ならびに
工程3'、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を形成する工程。
一態様では、本発明の方法は、以下の工程を含む、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの調製に関する:
工程1、すなわち2-クロロ-3-ニトロ-6-フェニルピリジン(化合物1')とtert-ブチル (1-(4-アミノフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2')とを極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程;
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程; ならびに
工程3'、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を形成する工程。
工程1、すなわち2-クロロ-3-ニトロ-6-フェニルピリジン(化合物1')とtert-ブチル (1-(4-アミノフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2')とを極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程;
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程; ならびに
工程3'、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を形成する工程。
一態様では、本発明の方法は、以下の工程を含む、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの調製に関する:
工程1a、すなわち3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-アミン(化合物1)とtert-ブチル (1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2)とを極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒およびリン配位子の存在下でカップリングさせてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程;
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程; ならびに
工程3'、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を形成する工程。
工程1a、すなわち3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-アミン(化合物1)とtert-ブチル (1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物2)とを極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒およびリン配位子の存在下でカップリングさせてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を形成する工程;
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物3)を極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)を形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物4)と2-アミノニコチンアルデヒド(化合物5)とを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を形成する工程; ならびに
工程3'、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(化合物6)を極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7)を形成する工程。
一態様では、本発明の方法は工程3を含む。工程3は、中間体化合物6'を得るための化合物4および化合物5(2-アミノニコチンアルデヒド)の環化であり、中間体化合物6'が酸化されることで化合物6が形成される。
一態様では、極性プロトン性溶媒はC1〜4アルコールである。さらなる態様では、極性プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、s-ブタノール、およびt-ブタノールからなる群より選択される。さらなる態様では、極性プロトン性溶媒はメタノールである。
一態様では、酸は有機酸である。さらなる態様では、酸はギ酸、酢酸、およびプロパン酸からなる群より選択される。さらなる態様では、酸は酢酸である。一態様では、酸対溶媒の比は約1:25〜約25:1、約1:20〜約20:1、約1:15〜約15:1、約1:1〜約15:1、約3:1〜約12:1、または約5:1〜約10:1の範囲である。さらなる態様では、酸対溶媒の比は約9:1である。さらなる態様では、酢酸対メタノールの比は約9:1である。
一態様では、酸化剤は空気である。別の態様では、酸化剤は金属系または非金属系の塩または触媒である。さらなる態様では、酸化剤は金属酢酸塩、金属過ホウ酸塩、金属塩化物、パラジウム系触媒、およびそれらの水和物からなる群より選択される。さらなる態様では、酸化剤はアルカリ金属過ホウ酸塩およびその水和物からなる群より選択される。さらなる態様では、酸化剤は酢酸銅、過ホウ酸ナトリウム、塩化第二鉄、パラジウム炭素、およびそれらの水和物からなる群より選択される。さらなる態様では、酸化剤はCu(OAc)2・H2O、NaBO3・4H2O、FeCl3・6H2O、および10% Pd/C、ならびにそれらの水和物からなる群より選択される。さらなる態様では、酸化剤はNaBO3・4H2Oである。
一態様では、反応混合物の温度は約10℃〜約30℃である。さらなる態様では、温度は約15℃〜約25℃である。さらなる態様では、温度は約20℃である。別の態様では、反応混合物の温度は約10℃〜約60℃である。さらなる態様では、温度は約30℃〜約50℃である。さらなる態様では、温度は約40℃である。
一態様では、反応混合物は約40時間〜約50時間攪拌される。さらなる態様では、反応混合物は約43時間〜約46時間攪拌される。さらなる態様では、反応混合物は約45時間攪拌される。別の態様では、反応混合物は約10時間〜約18時間攪拌される。さらなる態様では、反応混合物は約12時間〜約16時間攪拌される。一態様では、反応混合物は約12時間、約13時間、約14時間、または約15時間攪拌される。
一態様では、酸化は約40時間〜約50時間で完了する。さらなる態様では、酸化は約43時間〜約46時間で完了する。さらなる態様では、酸化は約45時間で完了する。別の態様では、酸化は約10時間〜約18時間で完了する。さらなる態様では、酸化は約12時間〜約16時間で完了する。一態様では、酸化は約12時間、約13時間、約14時間、または約15時間で完了する。
一態様では、酸化は、著しい量の化合物6の過剰酸化不純物(M+16)N-オキシドが生成される前に完了する。さらなる態様では、酸化が完了した時点で、過剰酸化不純物(M+16)N-オキシドの量は10% AUC、9% AUC、8% AUC、7% AUC、6% AUC、5% AUC、4% AUC、3% AUC、2% AUC、1% AUC、0.9% AUC、0.8% AUC、0.7% AUC、0.6% AUC、0.5% AUC、0.4% AUC、0.3% AUC、0.2% AUC、0.1% AUC、0.09% AUC、0.08% AUC、0.07% AUC、0.06% AUC、0.05% AUC、0.04% AUC、0.03% AUC、0.02% AUC、または0.01% AUC未満である。さらなる態様では、酸化が完了した時点で、過剰酸化不純物(M+16)N-オキシドの量は3% AUC、2% AUC、1% AUC、0.9% AUC、0.8% AUC、0.7% AUC、0.6% AUC、0.5% AUC、0.4% AUC、0.3% AUC、0.2% AUC、0.1% AUC、0.09% AUC、0.08% AUC、0.07% AUC、0.06% AUC、0.05% AUC、0.04% AUC、0.03% AUC、0.02% AUC、または0.01% AUC未満である。
一態様では、化合物6の単離は、化合物6を含有する反応混合物を濃縮する工程を含む。一態様では、化合物6の単離は、塩基を加える工程を含む。一態様では、化合物6の単離は、化合物6を濃縮する工程の後に塩基を加える工程を含む。一態様では、塩基は水酸化物(例えばNaOH、KOH)である。一態様では、水酸化物はKOHである。一態様では、化合物6は2-メチルテトラヒドロフランおよび酢酸イソプロピルから単離される。一態様では、化合物6の単離は、化合物6を含有する混合物を2-MeTHFで洗浄する工程を含む。一態様では、化合物6の単離は、洗浄工程後に水層を除去することで有機層を得る工程を含む。一態様では、化合物6の単離は、有機層をブラインで洗浄する工程および得られた水層を除去する工程を含む。一態様では、ブラインで洗浄する工程および得られた水層を除去する工程は1回、2回、または3回繰り返される。一態様では、化合物6の単離は、洗浄工程後にIPAcを有機層に加える工程を含む。一態様では、IPAcは2-MeTHFと混合される。一態様では、IPAcを有機層に加える工程によってスラリーが形成される。一態様では、化合物6は酢酸イソプロピル、酢酸イソプロピル/ヘプタン混合物、およびヘプタンで洗浄される。一態様では、イソプロピル/ヘプタン混合物は1:1の比である。
一態様では、化合物6は、化合物6をDCMに溶解させる工程、および溶解した化合物6をDCMシリカゲルを通じて溶離する工程を含む精製によって精製される。一態様では、ゲルはEtOAcで洗い流される。
一態様では、本発明の方法は工程2を含む。工程2は、アニリン化合物4を形成するための化合物3の還元である。
一態様では、本発明の方法は工程2および工程3を含む。一態様では、工程2の還元剤は触媒Pd/C上の水素ガスである。一態様では、工程2の極性非プロトン性溶媒はEtOAc、テトラヒドロフラン、または2-メチルテトラヒドロフランである。一態様では、工程2の化合物4の単離は、反応混合物をセライト(登録商標)を通じて濾過する工程を含む。一態様では、単離は、メタノールを加える工程、および反応液を濃縮乾固させる工程をさらに含む。
一態様では、本発明の方法は工程1を含む。工程1は、化合物3を得るための1'および2'の置換反応である。
一態様では、本発明の方法は工程1、工程2、および工程3を含む。一態様では、工程1の極性非プロトン性溶媒はジメチルアセトアミドである。一態様では、工程1の塩基はNa2CO3である。一態様では、工程1の反応混合物の温度は約90℃〜約110℃である。一態様では、温度は約95℃〜約105℃である。一態様では、温度は約100℃である。一態様では、1'は、アルコールとブレンドしてスラリーを形成することで精製される。一態様では、アルコールはメタノールである。
一態様では、本発明の方法は工程1aを含む。工程1aは、化合物3を発生させるための1および2のクロスカップリング反応である。
一態様では、本発明の方法は工程1a、工程2、および工程3を含む。一態様では、工程1aのパラジウム触媒はPd(II)触媒である。一態様では、Pd(II)触媒はPd2(dba)3である。一態様では、工程1aのリン配位子は4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンである。一態様では、工程1aの極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。一態様では、工程1aの反応混合物の温度は約60℃〜約80℃である。一態様では、反応混合物の温度は約65℃〜約75℃である。一態様では、反応混合物の温度は約70℃である。
一態様では、本発明の方法は工程4を含む。工程4は、化合物7を得るための化合物6の脱保護である。
一態様では、本発明の方法は工程1、工程2、工程3、および工程4を含む。一態様では、本発明の方法は工程1a、工程2、工程3、および工程4を含む。一態様では、工程4の極性非プロトン性溶媒はジクロロメタンである。一態様では、工程4の酸はメタンスルホン酸である。一態様では、酸対工程4の化合物6の比は約5:1である。一態様では、工程4の反応混合物は約1.5時間〜約3時間で完了する。一態様では、反応混合物は約2時間〜約2.5時間で完了する。一態様では、反応混合物は約2時間で完了する。
一態様では、工程4においてスラリーが形成される。一態様では、化合物7の単離は、水をスラリーに加える工程、および得られた水層を除去しかつDCM層を保持する工程を含む。一態様では、化合物7の単離は、水をDCM層に加える工程、および水層を除去する工程を含む。一態様では、化合物7の単離は、水層を一緒にする工程、および該層をDCMで洗浄する工程を含む。一態様では、化合物7の単離は、塩基を加える工程を含む。一態様では、塩基は水酸化物(例えばNaOH、KOH)である。一態様では、水酸化物はNaOHである。一態様では、化合物7の単離は、塩基を加える工程の後に有機層を乾燥させることで固体化合物7を得る工程を含む。一態様では、化合物7の単離は、塩基を加える工程の後に溶液を濃縮する工程、およびIPAcを加える工程を含む。
一態様では、本発明の方法は工程2'を含む。工程2'は、中間体アニリン化合物4を形成するための化合物3の還元であり、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換した後に中間体アニリン化合物4が化合物5と反応することで化合物6'が形成され、化合物6'がインサイチューで酸化されることで化合物6が得られる。
一態様では、本発明の方法は工程1および工程2'を含む。一態様では、工程2'は、THFなどの極性非プロトン性溶媒をMeOHなどの極性プロトン性溶媒に交換する工程を含む。一態様では、工程2'におけるアニリン化合物4を形成するための化合物3の還元において使用される極性非プロトン性溶媒は酢酸エチル、THF、または2-MeTHFである。一態様では、溶媒はTHFである。一態様では、工程2'の還元剤は触媒Pd/C上の水素ガスである。一態様では、水素ガスは約20〜約50psiという中圧である。一態様では、化合物4の単離は、反応混合物をセライト(登録商標)を通じて濾過する工程を含む。一態様では、単離は、メタノールを加える工程、および反応液を濃縮乾固させる工程をさらに含む。
一態様では、工程2'における化合物4および化合物5の反応において使用される極性プロトン性溶媒はC1〜4アルコールである。さらなる態様では、極性プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、s-ブタノール、およびt-ブタノールからなる群より選択される。別の態様では、極性プロトン性溶媒はメタノールである。別の態様では、工程2'における化合物4および化合物5の反応において使用される酸は有機酸である。さらなる態様では、酸はギ酸、酢酸、およびプロパン酸からなる群より選択される。別の態様では、酸は酢酸である。一態様では、工程2'において使用される酸対溶媒の比は約1:25〜約25:1、1:20〜約20:1、1:15〜約15:1、約1:1〜約15:1、約3:1〜約12:1、または約5:1〜約10:1の範囲である。さらなる態様では、酸対溶媒の比は約9:1である。さらなる態様では、酢酸対メタノールの比は約9:1である。
一態様では、工程2'において使用される酸化剤は金属系または非金属系の塩または触媒である。さらなる態様では、酸化剤は金属酢酸塩、金属過ホウ酸塩、金属塩化物、パラジウム系触媒、およびそれらの水和物からなる群より選択される。さらなる態様では、酸化剤はアルカリ金属過ホウ酸塩およびその水和物からなる群より選択される。さらなる態様では、酸化剤は酢酸銅、過ホウ酸ナトリウム、塩化第二鉄、パラジウム炭素、およびそれらの水和物からなる群より選択される。さらなる態様では、酸化剤はCu(OAc)2・H2O、NaBO3・4H2O、FeCl3・6H2O、および10% Pd/C、ならびにそれらの水和物からなる群より選択される。さらなる態様では、酸化剤はNaBO3・4H2Oである。
一態様では、工程2'における化合物4および化合物5の反応における反応混合物の温度は約10℃〜約30℃である。さらなる態様では、温度は約15℃〜約25℃である。さらなる態様では、温度は約20℃である。別の態様では、反応混合物の温度は約10℃〜約60℃である。さらなる態様では、温度は約30℃〜約50℃である。さらなる態様では、温度は約40℃である。一態様では、反応混合物は約40時間〜約50時間攪拌される。さらなる態様では、反応混合物は約43時間〜約46時間攪拌される。さらなる態様では、反応混合物は約45時間攪拌される。別の態様では、反応混合物は約10時間〜約18時間攪拌される。さらなる態様では、反応混合物は約12時間〜約16時間攪拌される。一態様では、反応混合物は約12時間、約13時間、約14時間、または約15時間攪拌される。
一態様では、酸化は約40時間〜約50時間で完了する。さらなる態様では、酸化は約43時間〜約46時間で完了する。さらなる態様では、酸化は約45時間で完了する。別の態様では、酸化は約10時間〜約18時間で完了する。さらなる態様では、酸化は約12時間〜約16時間で完了する。一態様では、酸化は約12時間、約13時間、約14時間、または約15時間で完了する。一態様では、酸化は、著しい量の化合物6の過剰酸化不純物(M+16)N-オキシドが生成される前に完了する。さらなる態様では、酸化が完了した時点で、過剰酸化不純物(M+16)N-オキシドの量は10% AUC、9% AUC、8% AUC、7% AUC、6% AUC、5% AUC、4% AUC、3% AUC、2% AUC、1% AUC、0.9% AUC、0.8% AUC、0.7% AUC、0.6% AUC、0.5% AUC、0.4% AUC、0.3% AUC、0.2% AUC、0.1% AUC、0.09% AUC、0.08% AUC、0.07% AUC、0.06% AUC、0.05% AUC、0.04% AUC、0.03% AUC、0.02% AUC、または0.01% AUC未満である。さらなる態様では、酸化が完了した時点で、過剰酸化不純物(M+16)N-オキシドの量は3% AUC、2% AUC、1% AUC、0.9% AUC、0.8% AUC、0.7% AUC、0.6% AUC、0.5% AUC、0.4% AUC、0.3% AUC、0.2% AUC、0.1% AUC、0.09% AUC、0.08% AUC、0.07% AUC、0.06% AUC、0.05% AUC、0.04% AUC、0.03% AUC、0.02% AUC、または0.01% AUC未満である。
一態様では、化合物6の単離は、化合物6を含有する反応混合物を濃縮する工程を含む。一態様では、化合物6の単離は、塩基を加える工程を含む。一態様では、化合物6の単離は、化合物6を濃縮する工程の後に塩基を加える工程を含む。一態様では、塩基は水酸化物(例えばNaOH、KOH)である。一態様では、水酸化物はKOHである。一態様では、化合物6は2-メチルテトラヒドロフランおよび酢酸イソプロピルから単離される。一態様では、化合物6の単離は、化合物6を含有する混合物を2-MeTHFで洗浄する工程を含む。一態様では、化合物6の単離は、洗浄工程後に水層を除去することで有機層を得る工程を含む。一態様では、化合物6の単離は、有機層をブラインで洗浄する工程および得られた水層を除去する工程を含む。一態様では、ブラインで洗浄する工程および得られた水層を除去する工程は1回、2回、または3回繰り返される。一態様では、化合物6の単離は、洗浄工程後にIPAcを有機層に加える工程を含む。一態様では、IPAcは2-MeTHFと混合される。一態様では、IPAcを有機層に加える工程によってスラリーが形成される。一態様では、化合物6は酢酸イソプロピル、酢酸イソプロピル/ヘプタン混合物、およびヘプタンで洗浄される。一態様では、イソプロピル/ヘプタン混合物は1:1の比である。
一態様では、化合物6は精製され、精製は、化合物6をDCMに溶解させる工程、および溶解した化合物6をDCMシリカゲルを通じて溶離する工程を含む。一態様では、ゲルはEtOAcで洗い流される。
一態様では、本発明の方法は工程3'を含む。工程3'は、化合物7を得るための化合物6の脱保護である。
一態様では、本発明の方法は工程1、工程2'、および工程3'を含む。一態様では、工程3'の極性非プロトン性溶媒はジクロロメタンである。一態様では、工程3'の酸はメタンスルホン酸である。一態様では、酸対化合物6の比は約5:1である。一態様では、工程3'の反応混合物は約1.5時間〜約3時間で完了する。一態様では、工程3'の反応混合物は約2時間〜約2.5時間で完了する。一態様では、工程3'の反応混合物は約2時間で完了する。
一態様では、工程3'においてスラリーが形成される。一態様では、化合物7の単離は、水をスラリーに加える工程、および得られた水層を除去しかつDCM層を保持する工程を含む。一態様では、化合物7の単離は、水をDCM層に加える工程、および水層を除去する工程を含む。一態様では、化合物7の単離は、水層を一緒にする工程、および該層をDCMで洗浄する工程を含む。一態様では、化合物7の単離は、塩基を加える工程を含む。一態様では、塩基は水酸化物(例えばNaOH、KOH)である。一態様では、水酸化物はNaOHである。一態様では、化合物7の単離は、塩基を加える工程の後に有機層を乾燥させることで固体化合物7を得る工程を含む。一態様では、化合物7の単離は、塩基を加える工程の後に溶液を濃縮する工程、およびIPAcを加える工程を含む。
以前の方法の欠点
本出願の方法は、先行する'203出願に開示された方法を改善したものである。'203特許における化合物7塩酸塩を調製するための方法をスキーム2に示す。
本出願の方法は、先行する'203出願に開示された方法を改善したものである。'203特許における化合物7塩酸塩を調製するための方法をスキーム2に示す。
スキーム2に示すような'203出願の方法はカルボン酸AAで開始し、カルボン酸AAがジフェニルホスホリルアジド(DPPA)を使用するクルチウス転位に供された後、イソシアネートがベンジルアルコールで捕捉されることで、Cbz保護中間体BBが発生する。水素化分解条件下での脱保護によりアニリン2'が得られる。アニリン2'の2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジンへの添加が進むことで粗CCが得られる。カラムクロマトグラフィーによる精製後、CCが還元条件に供され、2-アミノニコチンアルデヒド(5)と環化されることで、環化化合物DDが得られる。環化生成物のベンゼンボロン酸への鈴木カップリングによって化合物6が得られる。ジオキサン中HClによる6の脱保護の後、所望の化合物7塩酸塩が非結晶性固体として単離される。
'203出願の方法は、スケールアップするのが困難であり、実行するには高価であり、商業規模での生産に好適ではない。'203出願の方法の欠点は少なくとも以下の通りである:
1. 直線的経路を全収率5%でたどり、
2. 爆発の可能性があるアジド化学反応を使用し、
3. 高価なカラムクロマトグラフィー精製を必要とし、
4. パラジウム化学反応を利用して最後から2番目の中間体6を調製することから、許容されないレベルのパラジウム不純物が7中に生じ、
5. 合成開始時に高価な材料を導入し、かつ
6. Na2S2O4を使用する複雑な酸化還元化学反応を利用する。
1. 直線的経路を全収率5%でたどり、
2. 爆発の可能性があるアジド化学反応を使用し、
3. 高価なカラムクロマトグラフィー精製を必要とし、
4. パラジウム化学反応を利用して最後から2番目の中間体6を調製することから、許容されないレベルのパラジウム不純物が7中に生じ、
5. 合成開始時に高価な材料を導入し、かつ
6. Na2S2O4を使用する複雑な酸化還元化学反応を利用する。
本発明の方法は、7の生成のための優れた経路であり、上記で列挙した欠点を克服する。例えば、本発明の方法は、パラジウムを使用する工程を経路内のより前段に置くことで、もしあれば最終生成物である化合物7中のパラジウム不純物の量を減少させる。例えば、パラジウムが関与する、化合物1を発生させるための反応(スキーム1またはスキーム1')および3を発生させるためのクロスカップリング反応(スキーム1またはスキーム1')が、本発明の方法のより前段に置かれる。逆に'203方法では、パラジウム化学反応を使用して最後から2番目の中間体6を調製することから、最終生成物である化合物7における不純物の問題が生じる。
また、本発明の方法では、工程数が最終的に減少し、アジド化学反応およびNa2S2O4の必要性がなくなる(スキーム2、化合物DDの調製を参照)。アジドは危険で毒性があることが知られている。Na2S2O4は可燃性の固体であり、水分および空気の存在下で着火しうる。したがって、アジド化学反応およびNa2S2O4の必要性がなくなることで、本発明の方法がより安全かつ実用的になる。
本発明の方法が大規模で実行可能である一方で、'203出願の方法は高価でスケールアップが困難である。例えば、'203出願の方法を使用する化合物2'の調製は、DPPAを使用するクルチウス転位に化合物BBを供した後で、イソシアネートを過剰のベンジルアルコールで捕捉することを包含する(スキーム2、化合物BBの調製を参照)。この化学反応は、小規模で適用可能であるが、大規模で実行するのは困難かつ難題である。小規模では、Cbz保護化合物BBが析出およびカラム精製の両方によって2回の産出で62%という中程度の収率でしか調製されず、これを大規模で実行するのは重労働でかつ法外に高価である。
本発明の方法では、合成中間体として化合物3を使用し(スキーム1またはスキーム1')、これは'203合成における化合物CCの調製(スキーム2)に類似している。'203方法の化合物CCの調製では収率50%しか通常は得られないが、本発明の方法を使用する化合物3では収率86%が得られる。具体的には、化合物3は、DMA中、Na2CO3の存在下での1'および2'の反応において得られる。
'203方法の欠点の別の例は、7塩酸塩を非結晶性固体として得るための、ジオキサン中無水HClで直接処理することによる6の脱保護を包含する(スキーム2)。大量のジオキサン中HCl(10当量)が必要である。脱保護中に6の塩が直ちに溶液から析出することで、反応が遅くなり、不均一性が理由で反応のモニタリングが困難になる。単離された生成物はおそらくビス塩およびトリス塩(HCl)の混合物である。というのも、イオンクロマトグラフィー分析がビス塩およびトリス塩の理論値の中間の値を報告したためである。
'203方法のいくつかの試薬および条件を本発明の経路に適用する試みも失敗した。例えば、化合物3から出発して化合物6を調製することに'203出願の方法論を適用することには多くの困難な問題がある。具体的には、スキーム2のCCから化合物DDを発生させるための条件を本発明の3から6への変換に利用することには多くの欠点がある(スキーム3)。
CCをDDに変換するための'203方法は複雑であり、ワンポット反応として実行される(スキーム2)。'203方法の条件を適用すると、(本発明の)3のニトロ部分がアニリン誘導体に還元され、次にアニリン誘導体がアルデヒド5と反応して推定上のイミン中間体が形成される。分子内付加によって環化中間体6'が得られ、環化中間体6'は驚くほど安定であり、反応の進行全体を通じてLCMS分析によって観察可能である。6'の酸化によって6が得られる。行われた反応について、いくつかの問題が認識される。最も困難な問題は、これらの条件下での著しい量の脱保護6である。ワークアップ中に、反応停止した水相のpHが相当な酸性であることが確定し(例えばpH＝3)、おそらくはこれが大量の脱保護生成物の原因である。6の析出によって、ワークアップの操作が困難になり、スケールアップの妥当性が低くなる。使用されるこれらの条件は、今後開発される見込みが高いとはいえない。本発明の合成経路に'203方法の条件を適用することに困難な問題があることから、上記の困難な問題を克服するための新たな条件が開発された。
6の脱保護およびワークアップの困難な問題を生じさせた、3を6に変換するための'203方法論を適用する代わりとして、特許請求される方法は、4から6を合成するための2工程法を使用する新規アプローチとなる(スキーム4)。
第1の工程は、3からアニリン4への独立的な還元であり、これにイミン形成、環化、次に酸化が続く。Pd/C(例えば10%)での3の水素化分解によって化合物4が高収率(例えば定量的収率)で得られる。次に、種々の反応条件を使用して一連の反応を行うことで、実施例2の環化の実現可能性を判定した(表4参照)。化合物4は化合物6に容易に変換され、大規模では、化合物6は収率約86%で単離される。
本発明の方法は、'203方法の欠点を克服することで、大規模生産において安全な合成法を生み出す。
本発明の方法の開発および最適化
本発明の方法の開発および最適化は、化合物1、1'、2、2'、3、4、6、および7の合成の開発および最適化を含む。工程を工程1(化合物3の合成)、スキーム1の工程2(化合物4の合成)、スキーム1の工程3(化合物6の合成)、スキーム1'の工程2'(中間体化合物4、次に化合物6の合成)、スキーム1の工程4またはスキーム1'の工程3'(化合物7の合成)、次に出発化合物1、1'、2、および2'の合成の順で説明する。最後に、高いPdレベルを有する6および7の精製を説明する。
本発明の方法の開発および最適化は、化合物1、1'、2、2'、3、4、6、および7の合成の開発および最適化を含む。工程を工程1(化合物3の合成)、スキーム1の工程2(化合物4の合成)、スキーム1の工程3(化合物6の合成)、スキーム1'の工程2'(中間体化合物4、次に化合物6の合成)、スキーム1の工程4またはスキーム1'の工程3'(化合物7の合成)、次に出発化合物1、1'、2、および2'の合成の順で説明する。最後に、高いPdレベルを有する6および7の精製を説明する。
工程1：化合物3の合成
一態様では、化合物3は置換反応および/またはクロスカップリング反応を使用して合成することができる(スキーム5)。
一態様では、化合物3は置換反応および/またはクロスカップリング反応を使用して合成することができる(スキーム5)。
一態様では、置換反応を使用する場合、化合物3の調製を、化合物1'および化合物2'を塩基(例えばNa2CO3、2当量)と共に極性非プロトン性溶媒(例えばDMA)中で約100℃に終夜加熱することで行う。反応が完了した時点で、反応混合物を一般に周囲温度に冷却し、約3% NaCl水溶液およびEtOAcを加える。一態様では、EtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、油状物に濃縮する。粗化合物3をEtOAcに再溶解させ、さらなる水で洗浄して残留DMAを除去することができる。一態様では、反応をより大きな規模(例えば30g)で行い、通常は化合物3をワークアップ中に溶液から析出させる。化合物3を収率約64%で単離することができる。一態様では、抽出溶媒は2-MeTHFである。一態様では、ヘプタンを、純度の減少なしで単離収率を増加させるための逆溶媒として加えることができる。一態様では、化合物3を2-MeTHF/ヘプタン(例えば50/50 2-MeTHF/ヘプタン(18体積)溶液)から収率約85%で結晶化する。実施例3の表6は、2-MeTHFおよびヘプタン中の化合物3の溶解度分析の詳細な説明を示す。
別の態様では、化合物1および化合物2のクロスカップリング反応を行って化合物3を形成する。一態様では、触媒の使用量は約5mol%であり、リン配位子の使用量は約5mol%である。一態様では、通常は化合物3が結晶性固体として優れた純度(＞99% AUC)で収率約81%で得られる。一態様では、触媒の使用量が約2.5mol%未満でかつリン配位子の使用量が約2.5mol%未満である場合、反応が約23時間後に73%(AUC)で停止することがある。一態様では、Pd2(dba)3約1mol%およびキサントホス約2mol%を加えることで、約47時間後に化合物3への変換が完了し、これにより収率約75%の化合物3(98.98% AUC)が濃赤色結晶性固体として得られる。実施例4は、クロスカップリング反応に関する初期実験の詳細な説明を示す。
置換反応およびクロスカップリング反応はいずれも化合物3を生じさせる(完全な詳細は実施例1の通りである)。しかし、いくつかの欠点がクロスカップリング反応に関して同定された。これらの欠点は以下の通りである:
(1) THF中で反応速度が遅く;
(2) 多くの場合、反応を完了させるために触媒および配位子の再添加が必要であり;
(3) ワークアップおよび単離中にTHFからEtOAcへの溶媒交換が必要であり;
(4) 不純物を除去するために木炭処理が必要であり;
(5) 出発原料である化合物2が過剰に使用されるが、それでも反応が完了した後に著しい量の化合物2が残留する。
(1) THF中で反応速度が遅く;
(2) 多くの場合、反応を完了させるために触媒および配位子の再添加が必要であり;
(3) ワークアップおよび単離中にTHFからEtOAcへの溶媒交換が必要であり;
(4) 不純物を除去するために木炭処理が必要であり;
(5) 出発原料である化合物2が過剰に使用されるが、それでも反応が完了した後に著しい量の化合物2が残留する。
一態様では、反応溶媒をTHFから2-MeTHFに切り替えて、上記で列挙した問題を解決することを試みる。これによって、反応をより高い温度で行うことが可能になり、また、2-Me-THFが水不混和性であり、EtOAcへの溶媒交換が必要でなくなることから、ワークアップが簡単になる。しかし、この修正は、上記で列挙した問題のすべてを解決したわけではなかった。実施例5は、クロスカップリング反応の最適化の完全な詳細を示す。
全般的にいえば、クロスカップリング反応は遅く、反応を完了させるには触媒および配位子の再添加が必要であり; 単離手順は面倒であり; 2Aに関連する不純物の除去は困難であり(実施例9参照); クロスカップリングアプローチを使用して調製する場合の化合物3には高レベルの残留パラジウムが存在する。最終薬学的有効成分中の許容Pdレベルを達成するには、Pdスカベンジャーを使用する7の精製が必要であった(実施例10参照)。したがって、本発明の方法においては、化合物3を発生させるための1'および2'の置換反応が追求される。
工程2：化合物4の合成
一態様では、化合物4の合成は、中圧の水素ガスによる化合物3の接触水素化による。化合物3の接触水素化は、極性非プロトン性溶媒(例えばEtOAc、THF、2-MeTHF)中、通常は40psiの水素ガス下でPd/C(例えば10%、10重量%)によって行うことができる。通常、約3時間後に反応はHPLC分析に基づいて完了する。一態様では、触媒をセライト(登録商標)を通じて濾去した後に濾液を濃縮乾固させることで、化合物4を定量的収率で泡状物として単離することができる。中圧の水素ガスを使用する反応は、通常は高収率である。実施例6は、調査した他の反応条件を示す。
工程3：化合物6の合成
一態様では、化合物4と化合物5(2-アミノニコチンアルデヒド)とを極性プロトン性溶媒(例えばメタノール)中、酸化剤および酸(例えば酢酸)の存在下で反応させて、化合物6の合成を行う。本発明の方法において使用される条件に想到するために、多くの最適化反応を調査した。実施例7を参照。例えば、EtOH、PrOH、トルエン、およびDMSOなどの溶媒を調査したが、反応は遅かった。好適な反応条件を確定するために、様々な比率および温度のHOAc/MeOH混合物を調査した。一態様では、約9:1(v/v)という酸対溶媒の比で化合物6が良好な収率で得られた。一態様では、酢酸対メタノールの比は約9:1(v/v)である。反応温度が約50℃に上昇する場合、不純物7が観察されうる。
不純物7
不純物7
一態様では、周囲温度のAcOH/MeOH(約9:1)10体積を使用する。別の態様では、化合物4(1.0当量)および化合物5(1.05当量)をAcOH/MeOH(10体積)中、空気雰囲気下、周囲温度で終夜攪拌することで、化合物6へのほぼ完全な変換が得られる。一態様では、化合物4および化合物5を金属酢酸塩、金属過ホウ酸塩、金属塩化物、パラジウム系触媒、およびそれらの水和物からなる群より選択される酸化剤の存在下で反応させる。さらなる態様では、化合物4および化合物5をアルカリ金属過ホウ酸塩およびその水和物の存在下で反応させる。さらなる態様では、化合物4および化合物5を酢酸銅、過ホウ酸ナトリウム、塩化第二鉄、パラジウム炭素、およびそれらの水和物からなる群より選択される酸化剤の存在下で反応させる。さらなる態様では、化合物4および化合物5をCu(OAc)2・H2O、NaBO3・4H2O、FeCl3・6H2O、および10% Pd/C、ならびにそれらの水和物からなる群より選択される酸化剤の存在下で反応させる。さらなる態様では、化合物4および化合物5をNaBO3・4H2Oの存在下で反応させる。
化合物6の単離は、自明なものではなく、6を単離するために好適な条件を確定するための広範な試験を必要とした。実施例7を参照。一態様では、反応混合物が完了した時点で、次に反応混合物を蒸留が停止するまで濃縮する(55℃)。一態様では、2-MeTHFを加え、続いて20% KOHを加えてpH＞13にする。一態様では、水層を除去し、有機層を5%ブライン溶液で洗浄する。一態様では、1回目の洗浄後の水層を除去し、5%ブラインでの2回目の洗浄を行う。一態様では、2回目の洗浄後の水層を除去する。一態様では、IPAc(2-MeTHF 0.5重量%)を有機溶液に加えることでスラリーを形成する。一態様では、次に粗化合物6を濾過し、IPAc、IPAc/n-ヘプタン(1/1)、続いてn-ヘプタンで洗浄する。一態様では、化合物6をフィルター上で2時間乾燥させ、化合物6を真空オーブンに移し、約40℃で終夜乾燥させる。一態様では、化合物6を明黄色固体として収率約86%(溶媒含有量に対して)、97.3%(AUC)で単離する。一態様では、1H NMR(CDCl3)は、単離化合物6がIPAc 0.8重量%を含有し、2-MeTHF 0.7重量%を含有し、ヘプタンを含有しないことを示す。別の態様では、主要不純物は、2.3%で存在するN-オキシド(M + 16)である。
一態様では、化合物6をDCMに溶解させ、溶解した6を予備充填(DCM)シリカゲルプラグを通じて溶離することで、化合物6の精製を達成する。一態様では、次にカラムをEtOAcで洗い流す。2つの画分を一緒に収集し、HPLCで分析する。一態様では、N-オキシド不純物は観察されない。一態様では、画分を一緒にし、部分濃縮して濃厚スラリーを得る。一態様では、n-ヘプタンを加え、混合物を約15分間攪拌する。精製化合物6を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空オーブン中にて約45℃で乾燥させる。一態様では、約15時間の乾燥後に化合物6[回収率約89%、約100%(AUC)]を帯黄白色固体として得る。通常、1H NMRは微量のEtOAcしか示さず、n-ヘプタンの存在を示さない。
スキーム1'の工程2'：中間体化合物4、次いで化合物6の合成
一態様では、中間体化合物4の合成は、中圧の水素ガスによる化合物3の接触水素化による。化合物3の接触水素化は、極性非プロトン性溶媒(例えばEtOAc、THF、2-MeTHF)中、通常は40psiの水素ガス下でPd/C(例えば10%、10重量%)によって行うことができる。通常、約3時間後に反応はHPLC分析に基づいて完了する。一態様では、中間体化合物4を化合物5との反応前に単離しない。中圧の水素ガスを使用する反応は、通常は高収率である。一態様では、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換する。
一態様では、化合物4と化合物5(2-アミノニコチンアルデヒド)とを極性プロトン性溶媒(例えばメタノール)中、酸化剤および酸(例えば酢酸)の存在下で反応させて、化合物6の合成を行う。本発明の方法において使用される条件に想到するために、多くの最適化反応を調査した。実施例7を参照。例えば、EtOH、PrOH、トルエン、およびDMSOなどの溶媒を調査したが、反応は遅かった。好適な反応条件を確定するために、様々な比率および温度のHOAc/MeOH混合物を調査した。一態様では、約9:1(v/v)という酸対溶媒の比で化合物6が良好な収率で得られた。一態様では、酢酸対メタノールの比は約9:1(v/v)である。反応温度が約50℃に上昇する場合、不純物7が観察されうる。
不純物7
不純物7
一態様では、周囲温度のAcOH/MeOH(約9:1)10体積を使用する。別の態様では、化合物4(1.0当量)および化合物5(1.05当量)をAcOH/MeOH(10体積)中、空気雰囲気下、周囲温度で終夜攪拌することで、化合物6へのほぼ完全な変換が得られる。一態様では、化合物4および化合物5を金属酢酸塩、金属過ホウ酸塩、金属塩化物、パラジウム系触媒、およびそれらの水和物からなる群より選択される酸化剤の存在下で反応させる。さらなる態様では、化合物4および化合物5をアルカリ金属過ホウ酸塩およびその水和物の存在下で反応させる。さらなる態様では、化合物4および化合物5を酢酸銅、過ホウ酸ナトリウム、塩化第二鉄、パラジウム炭素、およびそれらの水和物からなる群より選択される酸化剤の存在下で反応させる。さらなる態様では、化合物4および化合物5をCu(OAc)2・H2O、NaBO3・4H2O、FeCl3・6H2O、および10% Pd/C、ならびにそれらの水和物からなる群より選択される酸化剤の存在下で反応させる。さらなる態様では、化合物4および化合物5をNaBO3・4H2Oの存在下で反応させる。
化合物6の単離は、自明なものではなく、6を単離するために好適な条件を確定するための広範な試験を必要とした。実施例7を参照。一態様では、反応混合物が完了した時点で、次に反応混合物を蒸留が停止するまで濃縮する(55℃)。一態様では、2-MeTHFを加え、続いて20% KOHを加えてpH＞13にする。一態様では、水層を除去し、有機層を5%ブライン溶液で洗浄する。一態様では、1回目の洗浄後の水層を除去し、5%ブラインでの2回目の洗浄を行う。一態様では、2回目の洗浄後の水層を除去する。一態様では、IPAc(2-MeTHF 0.5重量%)を有機溶液に加えることでスラリーを形成する。一態様では、次に粗化合物6を濾過し、IPAc、IPAc/n-ヘプタン(1/1)、続いてn-ヘプタンで洗浄する。一態様では、化合物6をフィルター上で2時間乾燥させ、化合物6を真空オーブンに移し、約40℃で終夜乾燥させる。一態様では、化合物6を明黄色固体として収率約86%(溶媒含有量に対して)、97.3%(AUC)で単離する。一態様では、1H NMR(CDCl3)は、単離化合物6がIPAc 0.8重量%を含有し、2-MeTHF 0.7重量%を含有し、ヘプタンを含有しないことを示す。別の態様では、主要不純物は、2.3%で存在するN-オキシド(M + 16)である。
一態様では、化合物6をDCMに溶解させ、溶解した6を予備充填(DCM)シリカゲルプラグを通じて溶離することで、化合物6の精製を達成する。一態様では、次にカラムをEtOAcで洗い流す。2つの画分を一緒に収集し、HPLCで分析する。一態様では、N-オキシド不純物は観察されない。一態様では、画分を一緒にし、部分濃縮して濃厚スラリーを得る。一態様では、n-ヘプタンを加え、混合物を約15分間攪拌する。精製化合物6を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空オーブン中にて約45℃で乾燥させる。一態様では、約15時間の乾燥後に化合物6[回収率約89%、約100%(AUC)]を帯黄白色固体として得る。通常、1H NMRは微量のEtOAcしか示さず、n-ヘプタンの存在を示さない。
スキーム1の工程4またはスキーム1'の工程3'：化合物7の合成
TFAなどの異なる酸を使用する、DCE、アニソール、およびIPAなどの異なる溶媒中での化合物6から化合物7への変換を調査した(実施例8を参照)。実施例8における最適化試験は、ジクロロメタン(DCM)およびメタンスルホン酸(MSA)が化合物6から化合物7への変換に好適であることを示す。
一態様では、化合物6をDCMに溶解させ、MSAを約15分かけて加える(例えばTmax＝29℃)ことで、化合物7の合成を行う。別の態様では、MSA対化合物6の比は約5:1である。一態様では、約2時間後に濃厚スラリーが存在している。水を加え、混合物を約40分間攪拌する。水層を除去し、水を加えてDCM層を抽出する。水層を一緒にした後、DCMで洗浄する。一態様では、DCMを水層に加え、混合物をpH＝13まで塩基性にする(例えば6N NaOHによって)。層を分離し、水層をDCMで再抽出する。通常、有機層をNa2SO4で乾燥させた後、濃縮することで、固体を析出させる。一態様では、混合物をさらに濃縮し、IPAcを加える。一態様では、混合物を再還元し、IPAcを加える。さらなるIPAcを加え、スラリーを終夜攪拌する。一態様では、化合物7を濾過し、IPAcで洗浄し、真空オーブン(例えば＞28inHg)中、約45℃で約2日間乾燥させる。化合物7(収率約87%、約99.8% AUC)を明黄色固体として得る。一態様では、1H NMR(CDCl3)は、単離された7がIPAc(0.5重量%)およびDCM(＜0.1重量%)を含有することを示す。
出発化合物1、1'、2、および2'の合成
化合物1、1'、2、および2'の調製は、安全かつ高収率の手順に想到するための広範なスクリーニングおよび最適化を必要とした。これらの出発化合物を調製するための試験の詳細を実施例9に示す。
化合物1、1'、2、および2'の調製は、安全かつ高収率の手順に想到するための広範なスクリーニングおよび最適化を必要とした。これらの出発化合物を調製するための試験の詳細を実施例9に示す。
高いPdレベルを有する6および7の精製
一態様では、クロスカップリング経路を通じて調製される化合物3は高い残留パラジウムレベル(例えば1888ppm)を有する。この化合物3のバッチが後続の工程を通過して化合物6に至る場合、通常はこのバッチ中での化合物6の残留パラジウムレベルは依然として高い(例えば281ppm)。したがって、残留パラジウム20ppm未満を有する化合物7を得るために、残留パラジウムを除去する方法を同定するための化合物6および7遊離塩基からのパラジウムの精製に関する実験を開始した。実施例10を参照。
一態様では、クロスカップリング経路を通じて調製される化合物3は高い残留パラジウムレベル(例えば1888ppm)を有する。この化合物3のバッチが後続の工程を通過して化合物6に至る場合、通常はこのバッチ中での化合物6の残留パラジウムレベルは依然として高い(例えば281ppm)。したがって、残留パラジウム20ppm未満を有する化合物7を得るために、残留パラジウムを除去する方法を同定するための化合物6および7遊離塩基からのパラジウムの精製に関する実験を開始した。実施例10を参照。
一態様では、スカベンジャーは、化合物6よりも化合物7遊離塩基の場合でより効率的である。別の態様では、スカベンジャーはQuadraSil MPである。別の態様では、QuadraSil MPは、化合物7の試料からパラジウムを除去するためのスカベンジャーとして使用される。
定義
便宜的に、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲において使用される特定の用語をここにまとめる。
便宜的に、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲において使用される特定の用語をここにまとめる。
本発明の方法とは、本出願に記載のいずれかの方法を意味する。
HPLCとは高速液体クロマトグラフィーのことである。
ACNまたはMeCNとはアセトニトリルのことである。
DMAとはジメチルアセトアミドのことである。
MTBEとはメチルtert-ブチルエーテルのことである。
EtOHとはエタノールのことである。
DMSOとはメチルスルホキシドのことである。
DPPAとはジフェニルホスホリルアジドのことである。
NMRとは核磁気共鳴のことである。
MSとは質量分析のことである。
RBとは丸底のことである。
DIとは脱イオン水のことである。
DCMとはジクロロメタンのことである。
DCEとは1,2-ジクロロエタンのことである。
TFAとはトリフルオロ酢酸のことである。
MSAとはメタンスルホン酸のことである。
THFとはテトラヒドロフランのことである。
2-MeTHFとは2-メチルテトラヒドロフランのことである。
EtOAcとは酢酸エチルのことである。
IPAcとは酢酸イソプロピルのことである。
IPAとはイソプロピルアルコールのことである。
キサントホスとは4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンのことである。
HPLCとは高速液体クロマトグラフィーのことである。
ACNまたはMeCNとはアセトニトリルのことである。
DMAとはジメチルアセトアミドのことである。
MTBEとはメチルtert-ブチルエーテルのことである。
EtOHとはエタノールのことである。
DMSOとはメチルスルホキシドのことである。
DPPAとはジフェニルホスホリルアジドのことである。
NMRとは核磁気共鳴のことである。
MSとは質量分析のことである。
RBとは丸底のことである。
DIとは脱イオン水のことである。
DCMとはジクロロメタンのことである。
DCEとは1,2-ジクロロエタンのことである。
TFAとはトリフルオロ酢酸のことである。
MSAとはメタンスルホン酸のことである。
THFとはテトラヒドロフランのことである。
2-MeTHFとは2-メチルテトラヒドロフランのことである。
EtOAcとは酢酸エチルのことである。
IPAcとは酢酸イソプロピルのことである。
IPAとはイソプロピルアルコールのことである。
キサントホスとは4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンのことである。
本明細書においては、文脈上別途明らかな指示がない限り、単数形は複数も含む。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。矛盾がある場合は本明細書が優先する。
本明細書において使用されるすべてのパーセントおよび比率は、別途指示がない限り重量比である。
本明細書において引用されるすべての刊行物および特許文献は、そのような各刊行物または文献が参照により本明細書に組み入れられるように具体的かつ個別に指示されているかのように、参照により本明細書に組み入れられる。刊行物および特許文献の引用は、いずれかが関連の先行技術であることを承認するものとしては意図されておらず、これらの内容または日付に関する承認を構成するものでもない。本発明が今や書面での説明によって説明されていることから、当業者は、本発明が種々の態様において実施可能であること、ならびに、前述の説明および以下の実施例が例示を目的としており、後続の特許請求の範囲を制限することを目的としていないことを認識するであろう。
実施例1
化合物1、1'、2、2'、3、4、6、および7の調製
1の調製
温度プローブ、アルゴン入口、および還流冷却器を備えた100Lジャケット付き反応器にトルエン(30L、30体積)、EtOH(6L、6体積)、2-アミノ-3-ニトロ-6-クロロ-ピリジン(1.0kg、5.76mol.)、フェニルボロン酸(772g、6.34mol.)、続いてK2CO3(1.75kg、12.67mol)のDI水(6.0L、6体積)溶液を添加した。得られた混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物をアルゴンで30分間脱気した後、Pd(PPh3)4(67.1g、1mol)を反応混合物に加え、次に得られた混合物をさらに10分間脱気した。次に反応液を80〜85℃に加熱した。反応はHPLCに基づいて12時間で完了したと見なされた。反応液を室温に冷却し、水(10L、10体積)で希釈した。有機層を除去し、水層をMTBE(2x10L、20体積)で抽出した。一緒にした有機層を木炭で処理し、50℃に1時間加熱した。熱溶液をセライト(登録商標)ベッドを通じて濾過し、ベッドを熱(約50℃)MTBE(2L、2体積)で洗浄し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を50℃未満で減圧濃縮して濃褐色固体(1.094kg、88.9%)を得た。粗化合物をヘプタン(3.5L、3.5体積)中で3時間トリチュレートし、固体を濾去し、ヘプタン(1.5L、1.5体積)で洗浄し、乾燥させて1(980.0g、79.6%、純度89.6%)を得て、化合物を1H NMR(CDCl3)およびMSで特性評価した。
化合物1、1'、2、2'、3、4、6、および7の調製
1の調製
1'の調製
攪拌機、アルゴン入口、還流冷却器、および温度計を備えた3L三つ口RBフラスコにアセトニトリル(1500mL)、Cu(I)Cl(59.7g、604.0mmol)、および亜硝酸tert-ブチル(112.2mL、929mmol)を添加した。混合物を40〜50℃に加熱した後、1(100.0g、467.3mmol)を数回に分けて加えた。得られた混合物を40〜50℃で1時間攪拌し、反応はHPLCに基づいて完了したと見なされた。反応液を塩化アンモニウム水溶液(2.0L、20体積)で反応停止させ、MTBE(2.0L、20体積)で希釈した。有機層を除去し、水層をMTBE(2x1L、20体積)で抽出した。一緒にした有機層を木炭で処理し、50℃に加熱した。熱溶液をセライト(登録商標)パッドを通じて濾過し、セライト(登録商標)パッドを熱MTBE(1L、1体積)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製の1'(61.1g、60.7%)を得た。粗化合物をメタノール(183mL、粗重量に対して3体積)中で15分間トリチュレートした。固体を濾過し、メタノール(30mL)で洗浄し、乾燥させて1'(48.0g、43.4%)を得た。これをヘプタン(100mL、1体積)によって周囲温度で1時間トリチュレートし、濾過し、ヘプタン(25mL)で洗浄し、乾燥させて1'を黄色固体(42.02g、38.5%、純度97.6%)として得た。化合物を1H NMR(CDCl3)およびMSで特性評価した。この手順を使用してさらなるロットを調製した。結果は表1に見ることができる。
（表１）1からの1'の調製
1からの1aの調製
攪拌機、アルゴン入口、還流冷却器、および温度計を備えた3L三つ口丸底フラスコに1(200.0g、929.3mmol)、THF(1600mL、8体積)、およびDI水(400mL、2体積)を添加した。得られた混合物を室温で10分間攪拌した後、亜硝酸tert-ブチル(110.3mL、929.3mmol、1.0当量)を10分かけて加えた。反応混合物を55〜60℃に加熱し、14時間攪拌した(化合物1aは反応の途中で固体として溶液から析出したことがわかった)。14時間後、HPLC分析は約18.7%の1の存在を示し、次に反応混合物を40℃に冷却し、亜硝酸tert-ブチル(110.3mL、929.3mmol、1.0当量)を加えた後、60℃に加熱し、20時間攪拌した。34時間後、HPLCは5%の1を示した。次に反応混合物に亜硝酸tert-ブチル0.1当量(11.1mL、92.6mmol、0.1当量)を加え、60℃で6時間攪拌した。40時間後、HPLCは出発原料5%を依然として示し、次に反応液を室温に冷却し、固体を濾過し、固体をEtOAc(400mL、2当量)で洗浄し、乾燥させて化合物1a(148.1g; 73.8%、純度95.7%)を得て、1H NMR(DMSO-d6)およびMSで特性評価した。
1bおよびフェニルボロン酸からの1aの調製
温度プローブ、窒素入口、および還流冷却器を備えた100Lジャケット付き反応器にトルエン(27.0L、30体積)およびEtOH(5.4L、6体積)、続いて6-クロロ-3-ニトロピリジン-2(1H)-オン(900.0g、5.15mol)およびフェニルボロン酸(640.4g、5.253mol)を添加した。混合物を周囲温度で15分間攪拌した後、K2CO3(173.9g、11.33mol)のDI水(5.4L、6体積)溶液を加えた。反応混合物を室温にてアルゴンで30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(178.2g、3mol%)を加え、溶液を95〜100℃に加熱し(内温は77〜79℃であった)、3時間攪拌した。3時間後、HPLCは出発原料2.8%および別の1つの不純物(15.3%、1.17RRT)を示した。反応を同温で3時間維持した。6時間後、反応は進行せず、混合物を室温に冷却し、30分間脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム5.0gをさらに加え、溶液を95〜100℃に加熱した。1時間後、反応はHPLCに基づいて完了したと見なされた。反応混合物を室温に冷却し、反応液をDI水(11.7L、13体積)、続いてEtOAc(18.0L、20体積)で希釈し、1時間攪拌した。2つの層を分離し、固体が水層中に残った。水層をEtOAc(13.5L、15体積)で抽出した。一緒にした水層を3N HClでpH 6.2〜6.8に中和し、さらに固体が析出した場合は固体を濾去し、水(2x2.5L、5体積)で洗浄し、45〜50℃で48時間減圧乾燥させて1a(761.1g、収率68.9%、純度78.0%)を黄色固体として得た。化合物を1H NMR(DMSO-d6)およびMSで特性評価した。
一緒にした有機(酢酸エチル)層を3N NaOH(15L)で抽出した時に、固体が形成された。有機層を分離した。次に水層を3N HClでpH 5〜6に酸性化し、さらに固体が析出した場合は濾去し、DI水(2.0L)で洗浄し、乾燥させて化合物1a(140.0g、12.7%、純度93.8%、2回目の産物)を得た。
1aからの1'の調製
温度プローブ、窒素入口、および還流冷却器を備えた20Lジャケット付き反応器にアセトニトリル(6.0L、5体積)、続いて1a(1.2kg、5.5mol.)を添加した後、POCl3(1.2L、1体積)を5分かけて加えた。反応混合物を70〜80℃に12〜15時間ゆっくりと加熱した後、反応はHPLCに基づいて完了したと見なされた。反応混合物を室温に冷却し、10℃未満の氷水(24L)中で反応停止させ、15℃未満の6N NaOH溶液(約7.2L)でpH 8〜9まで塩基性にした。析出固体を濾去し、DI水(3.6L、3体積)で洗浄し、乾燥させて1'を濃褐色固体(786g、60.8%)として得た。粗製の1'をEtOAc(12L、10体積)に溶解させ[注: 何らかの不溶性固体が観察された]、30分間攪拌した。溶液をセライト(登録商標)ベッドを通じて濾過し、EtOAc(3L、3体積)で洗浄した。有機溶液を木炭で処理し、セライト(登録商標)パッドを通じて濾去し、セライト(登録商標)パッドを酢酸エチル(3L、3体積)で洗浄した。得られた濾液を濃縮乾固させて1'(688.3g、52.9%、純度98.07%)を得た。化合物を1H NMR(CDCl3)およびMSで特性評価した。1aからの1'の調製のバッチ概要は表2および表3に見ることができる。
（表２）1aおよびPOCl3を使用して生成される1'
1'のメタノール中スラリーブレンド
化合物1'[1.78kg(475.0g、バッチ2; 688.0g、バッチ3; 617.0g、バッチ4)]をメタノール(1.8L、1体積)スラリーと20℃でブレンドした。スラリーを20℃で30分間攪拌した後、濾過した。濾過固体をメタノールで洗浄して1'(1.71kg、収率96%、99.5% AUC)を得た。
化合物1'[1.78kg(475.0g、バッチ2; 688.0g、バッチ3; 617.0g、バッチ4)]をメタノール(1.8L、1体積)スラリーと20℃でブレンドした。スラリーを20℃で30分間攪拌した後、濾過した。濾過固体をメタノールで洗浄して1'(1.71kg、収率96%、99.5% AUC)を得た。
（表３）1'のスラリーブレンドの結果
Bの調製
水酸化カリウム粉末(536g、9.56mol、5.6当量)のトルエン(1.54L)および水(154mL)中懸濁液を45℃に昇温させた。次に臭化テトラブチルアンモニウム(28g、0.85mol、0.05当量)および1,3-ジブロモプロパン(379g、1.88mol、1.1当量)を加えた後、A(200g、1.7mol、1.0当量)のトルエン(500mL)溶液を42分かけて滴下した。添加中、温度は95℃に上昇し、次にAの添加が完了した時点で混合物を還流温度に加熱した。得られた桃色スラリーをこの温度で1時間攪拌し、その時点で反応はHPLC分析に基づいて完了したと見なされた。次に混合物を20〜25℃に冷却し、セライト(登録商標)パッド上で濾過した。固体をトルエン(1.0L)で洗浄し、得られた濾液を水(2x300mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製のB(263g)を橙色油状物として得た。次に生成物を減圧蒸留(沸点105℃/750millitorr)で精製してB[140g、52%、97.7%(AUC)]を無色液体として得た。存在する主要不純物をB2(2.3% AUC)として同定した(詳細は実施例9、Bの合成を参照)。
Cの調製
固体KNO3(17.0g、0.17mol、1.06当量)をH2SO4(100mL)に数回に分けて加え、温度を＜15℃に維持した。15分間攪拌後、B(25.0g、0.16mol、1.0当量)を加え、温度を＜15℃に維持した。1時間後、混合物を試料採取し、HPLCで分析したところ、反応が完了したことが示された。次に混合物を氷上に注ぎ、DCM(200mL)で抽出した。有機層を1M NaOH、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。濃度後、C[32.1g、99%、95.5%(AUC)]を橙褐色固体として単離した。1H NMR(CDCl3)は、材料の純度がHPLCによる測定値よりもわずかに低いことを示唆した。
Dの調製
固体KNO3(318.1g、3.18mol、1.06当量)をH2SO4(1.9L)に数回に分けて加え、温度を＜15℃に維持した。15分間攪拌後、化合物B(471.3g、3.0mol、1.0当量)を75分かけて加え、温度を＜20℃に維持した。2時間後、混合物をHPLCで分析したところ、反応が完了したことが示された(C 70%、D 30%)。次にこの反応液を周囲温度で終夜攪拌し、その時点でHPLC分析によるCの残留はなかった。次に混合物をDCM(3L)の存在下で氷(3kg)上に注いだ。有機層を1M NaOH(1.0L)、ブライン(500mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。濃度後、ヘプタン(1.5L)およびEtOAc(500mL)を加え、混合物を周囲温度で4時間攪拌した。次に固体を濾過し、乾燥させてD[365.5g、2工程で55%、約99%(AUC)]を明黄色固体として得た。
CからのDの調製
C(40g、0.19mol、1.0当量)のAcOH(520mL)溶液にH2SO4(280mL)をゆっくりと加えたところ、著しい発熱(25→65℃)が生じた。次にこの混合物を90℃に終夜加熱し、その時点で反応はHPLC分析に基づいて完了したと見なされた。混合物を周囲温度に冷却し、氷上に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水、次にブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥後、溶液を部分濃縮し、ヘプタンを加えた。さらに濃縮してDを析出させた。濾過し、ヘプタンで洗浄してD[30.0g、69%、99%(AUC)]を明褐色固体として得た。
Eの調製
D(10.0g、45.4mmol、1.0当量)をEtOH(50mL)および6 MNaOH(60.6mL、363.3mmol、8.0当量)中にて60℃で終夜攪拌した。17時間後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。混合物を周囲温度に冷却し、水(60mL)で希釈し、部分濃縮してEtOHを除去した。濃度後、混合物をDCM(2x100mL)で洗浄し、次に水層を6M HCl水溶液で酸性化した。酸性の水層をDCM(3x100mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃度後、E[10.2g、100%、95%(AUC)]を褐色固体として単離した。
Hの調製
水酸化カリウム粉末(801g、14.3mol、5.6当量)のトルエン(3.85L、7.7体積)および水(385mL、0.77体積)中懸濁液を50℃に昇温させた。次に臭化テトラブチルアンモニウム(41.1g、2.81mol、0.05当量)および1,3-ジブロモプロパン(566g、2.81mol、1.1当量)を加えた。次に、温度を50〜85℃に維持しながら、G(500g、2.6mol、1.0当量)のトルエン(1.25L、2.2体積)溶液を30分かけてゆっくりと加えた。得られた紫色スラリーを還流温度(100℃)に加熱し、この温度で1時間攪拌し、その時点でHPLC分析はGの完全な消失を示した。混合物を70℃に冷却し、ヘプタン(5.2L)を加えた。次に得られたスラリーを周囲温度に冷却し、セライト(登録商標)パッド上で濾過した。固体(著しい量)をトルエン(2.0L)で洗浄し、得られた濾液を水(3x500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。これにより粗生成物H[519g、86%、86%(AUC)]を赤色油状物として得た。
Iの調製
H(200g、0.85mol、1.0当量)のAcOH(800mL)溶液にH2SO4(400mL)をゆっくりと加えたところ、著しい発熱(25→40℃)が生じた。この混合物を90℃に終夜加熱し、その時点でHPLC分析は反応が完了したことを示した。混合物を周囲温度に冷却した後、氷水(3.0L)およびジクロロメタン(2.0L)の混合物中にゆっくりと加えた。二相混合物をさらなるジクロロメタン(3.0L)で希釈し、酸性の水層を分離した。有機層を水(2x2.5L)、0.5M NaOH水溶液(2x2.0L)、次にブライン(500mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製のI(195g)を褐色油状物として得た。粗製のIを、80% EtOAc/ヘプタンを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製して、I[159g、Gから74%、＞99%(AUC)]を白色固体として得た。
2の調製
3L三つ口フラスコにI(250g、0.98mol、1.0当量)およびt-BuOH(1250mL、5.0当量)を加えた。スラリーを65℃に加熱し、すべての固体が溶解するまで(約10分)攪拌した。温度を＜75℃に維持しながらPb(OAc)4(40.1g、1.13mol、1.15当量)を数回に分けて35分かけて慎重に加えた。Pb(OAc)4添加が完了した時点で、スラリーを80℃で80分間攪拌し、この時点で反応はHPLC分析に基づいて完了した。次にスラリーを25℃に冷却し、Na2CO3(250g、1.0重量当量)、続いてMTBE(1.9L)を加えた。スラリーを30分間攪拌した後、固体をセライト(登録商標)パッドを通じて濾去した。濾液を10% NaHCO3水溶液(3x2.0L)、10%ブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の2[301g、94%、89%(AUC)]をラベンダー色固体として得た。粗製の2を10/90 MTBE/ヘプタン(5.0体積)中での再スラリー化によって精製して2[270g、84%、94%(AUC)]を帯黄白色固体として得た。次に2[270g、0.83mol、94%(AUC)]を1/1 アセトニトリル/水(5.0体積)中にて周囲温度で22時間再スラリー化した。固体を濾過し、乾燥させて化合物2[240g、回収率89%、95.2%(AUC)]を白色固体として得た。
次にこの材料を他のロットの2と一緒にし、シリカプラグ(1/99 MeOH/DCMを使用して充填および溶離)を通じて溶離することで精製した。次に高濃度画分を濃縮乾固させ(525gの2)、MTBE(2.0体積)およびヘプタン(6.0体積)中にて周囲温度でスラリー化することでブレンドして、均一のロットを得た。これにより2[513g、97.2%(AUC)]を白色固体として得た。
Dの調製
温度プローブ、窒素入口、還流冷却器、および添加漏斗を備えた20Lジャケット付き反応器に濃H2SO4(14L、4体積)を添加し、混合物を5〜6℃に冷却し、KNO3(3.183kg、23.6mol)を数回に分けて加え、温度を10〜15℃に維持した。得られたスラリーを15分間攪拌後、B(3.5kg、22.27mol)を90分かけて加え、内温を10〜20℃に維持した。次に反応混合物を周囲温度に昇温させ、16時間攪拌し、その時点で反応はHPLC分析に基づいて完了したと見なされた。次に反応混合物を冷水(約5℃)(35L、10体積)およびDCM(35L、10体積)の混合物に注ぎ、温度を＜15℃に維持した。有機層を分離し、水層をDCMで2回[21L(6体積)および14L(4体積)]抽出した。一緒にした有機層を1N NaOH(35L、10体積)、ブライン(1.75L、0.5体積)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮してDを帯黄白色固体(3.61kg、収率72.7%、83.1% AUC)として得た。
Dの精製
粗製のD(3.6kg)をMTBE(7L、2体積)に懸濁させ、周囲温度で30分間攪拌した。次に固体を濾過し、MTBE(700mL、0.2体積)で洗浄し、減圧乾燥させてD(2.65kg、54.2%、純度98.3%)を帯黄白色固体として得た。
粗製のD(3.6kg)をMTBE(7L、2体積)に懸濁させ、周囲温度で30分間攪拌した。次に固体を濾過し、MTBE(700mL、0.2体積)で洗浄し、減圧乾燥させてD(2.65kg、54.2%、純度98.3%)を帯黄白色固体として得た。
DからのFの調製
D(30g、136.2mmol、1.0当量)のt-BuOH(230mL、6.0体積)中スラリーに75℃でPb(OAc)4(69.5g、156.7mmol、1.15当量)を5分かけて4回に分けて加えた。次にスラリーを80℃に90分間加熱し、その時点でHPLC分析は反応が完了したことを示した(Dの残留なし)。次にスラリーを25℃に冷却し、Na2CO3(30g、1.0重量当量)、続いてMTBE(200mL)を加えた。スラリーを30分間攪拌した後、固体をセライト(登録商標)パッドを通じて濾去した。濾液を10% NaHCO3水溶液(3x200mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製のF[34.0g、86%、92.5%(AUC)]を帯黄白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)は所望の生成物と一致していた。次に、この材料をさらに精製せずに次の工程に「そのまま」使用した。
EからのFの調製
E(2.0g、9.0mmol、1.0当量)のt-BuOH(40mL、20体積)溶液にEt3N(1.10g、10.9mmol、1.2当量)を加えた。この溶液を75℃に加熱し、その時点でDPPA(2.71g、9.9mmol、1.09当量)を5分かけて滴下した。81℃で終夜攪拌後、反応はHPLC分析に基づいて完了し(Eの残留なし)、次に周囲温度に冷却した。反応液を濃縮乾固させ、内部標準(CDCl3中フマル酸ジメチル)を使用する1H NMRによって分析した。この分析に基づいて、Fの全収率は78%であるとわかった。
Fの調製
還流冷却器、温度プローブ、および窒素入口を備えた清潔で乾燥した20Lジャケット付き反応器中にD(1.85kg、8.174mol、純度98.3%)のt-BuOH(9.25L、5体積)溶液を添加し、得られた混合物を50〜55℃に加熱し、45分間攪拌した。この混合物にPb(OAc)4(4.2kg、9.400mol)を等量ずつ4回に分けて加え、得られたスラリーを80℃に2時間加熱した。2時間後、反応はHPLC分析に基づいて完了したと見なされた。反応混合物を約25℃に冷却し、Na2CO3(1.85kg、17.002mol)、続いてMTBE(10L、5.5当量)を加えた。混合物を30分間攪拌した後、固体をセライト(登録商標)ベッドを通じて濾去した。セライト(登録商標)パッドをMTBE(5L、2.5体積)で洗浄した。次に濾液を10% NaHCO3水溶液(20.0L、10体積)、ブライン(5L、2.5体積)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗製のF(1.9kg、収率75.8%、96.1% AUC)を帯黄白色固体として得た。
Fの精製
粗製のF(1.9kg)をEtOH(15.4L、8体積)に45℃で溶解させ、15分間攪拌した。DI水(11.2L、6体積)を、内温45℃を維持する速度で数回に分けてゆっくりと加えた。得られた白色懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。次にスラリーを濾過し、固体を4:3エタノール-水混合物(2体積)で洗浄し、40℃で減圧乾燥させてF(1.61kg、収率65.6%、99.4% AUC)を帯黄白色固体として得た。
粗製のF(1.9kg)をEtOH(15.4L、8体積)に45℃で溶解させ、15分間攪拌した。DI水(11.2L、6体積)を、内温45℃を維持する速度で数回に分けてゆっくりと加えた。得られた白色懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。次にスラリーを濾過し、固体を4:3エタノール-水混合物(2体積)で洗浄し、40℃で減圧乾燥させてF(1.61kg、収率65.6%、99.4% AUC)を帯黄白色固体として得た。
2'の調製
5% Pd/C(1.45g、添加量5重量%、50%湿潤触媒)を収容する耐圧ガラス容器にF(29g、99.2mmol、1.0当量)の20/80 MeOH/EtOH(290mL、10体積)溶液を加えた。この懸濁液をH2(45psi)下に置き、周囲温度で16時間攪拌した。16時間後、反応はHPLC分析に基づいて完了し、混合物をセライト(登録商標)パッドを通じて濾過した。濾液を濃縮して粗製の2'(34g)を褐色油状物として得た。次に粗製の2'をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル上1:1 EtOAc/ヘプタン)で精製して2'[30.4g、100%、97.7%(AUC)]を粘稠黄色油状物として得た。このロットの化合物2'中の唯一の不純物は2'のイソプロピルカルバメート誘導体であった(2.3% AUC)。
2'の調製
温度プローブを備えた2Lステンレス鋼オートクレーブ反応器にEtOH(5.0L、10体積)、続いてF[500.0g、1.71mol、純度99.4%]および10% Pd/C(25.0g、5重量%)を添加した。反応器を窒素で洗い流した後、水素を45〜50psiまで満たし、周囲温度で攪拌した。4時間後、反応はHPLCに基づいて完了したと見なされた。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通じて濾過し、セライト(登録商標)パッドをEtOH(2L、4体積)で洗浄した。濾液を減圧濃縮して2'(456.5g、＞100%)を帯黄白色半固体として得た。
2'の精製
粗製の2'をヘプタン(1L、2体積)に懸濁させ、周囲温度で2時間攪拌した。スラリーを濾過し、固体をヘプタン(250mL、0.5体積)で洗浄した後、35〜40℃で減圧乾燥させて2'(405.0g、収率91.6%、99.16% AUC)を帯黄白色固体として得た。
粗製の2'をヘプタン(1L、2体積)に懸濁させ、周囲温度で2時間攪拌した。スラリーを濾過し、固体をヘプタン(250mL、0.5体積)で洗浄した後、35〜40℃で減圧乾燥させて2'(405.0g、収率91.6%、99.16% AUC)を帯黄白色固体として得た。
Pd触媒クロスカップリング反応による3の調製
陽流N2下の1Lジャケット付き反応器に1(30.0g、139.4mmol、1.0当量)、2(47.75g、146.37mmol、1.05当量)、Cs2CO3(99.92g、306.7mmol、2.2当量)、続いて試薬グレードのTHF(300mL、10体積、KF＝0.024% H2O)を加えた。得られた懸濁液を攪拌し、N2で15分間掃流した。次にPd2(dba)3(1.60g、1.74mmol、1.25mol%)およびキサントホス(2.02g、3.49mmol、2.5mol%)を加え、反応液を陽圧N2下、内温60℃で加熱した。3時間の時点で反応液を試料採取したところ、生成物がわずか3%しか観察されないことがわかった。さらなる量のPd2(dba)3(1.60g、1.74mmol、1.25mol%)およびキサントホス(2.02g、3.49mmol、2.5mol%)を加え、反応を陽圧N2からN2ブランケットに切り替えた。23.5時間後、73%の生成物がHPLCによって観察された。さらなるPd2(dba)3(1.40g、1.52mmol、1.0mol%)、キサントホス(1.80g、3.12mmol、2.0mol%)、およびCs2CO3(50.0g、153.0mmol、1.1当量)を加えた。30.5時間の時点でのHPLCは96%の生成物および3.1%の残留する1を示す。反応液をさらに17時間攪拌し、総反応時間47時間後には1は残留していなかった。反応液を20℃に冷却した。EtOAc 500mL、続いてH2O 250mLを加えた。二相混合物を15分間攪拌した後、有機層を除去した。水層をEtOAc 500mLで抽出し、一緒にした有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濾過した。ワークアップを続けることができるまで、濾過溶液を4℃で45時間保持した。乾燥溶液にDARCO活性炭(100メッシュ)30.0gを加え、混合物を45℃で1時間攪拌した。混合物をセライト(登録商標)パッドを通じて濾過し、セライト(登録商標)をEtOAc 2x300mLで洗浄した後、減圧濃縮した。得られた赤色泡状物をDCM 275mLに溶解させ、ヘプタン1.0Lを添加漏斗によって10分かけて加えた。得られた赤色溶液に3(100mg)をシード添加した後、20℃で1時間攪拌した。ヘプタン(500mL)を15分かけて加え、得られたスラリーを20℃で18時間攪拌した。溶液中の3の濃度は5mg/mLであると測定され、次にスラリーを濾過した。固体を5% DCM/ヘプタン200mL、続いてヘプタン2x400mLで洗浄した。固体を20℃で16時間減圧乾燥させて38.34g(60%、96.5% AUC、SLI 1.1% - 「M - 14」)の3を微結晶および粗結晶の橙色固体の混合物として得た。結晶化中、固体約6gがフラスコを覆った。この単離は、5g実験に基づく予想通り進まなかった。フラスコの壁面上の固体、および単離された38gをDCMに溶解させ、これを母液と組み合わせ、濃縮して3の全量を回収した。この失敗した再結晶の試みの間、3の新たな多形が発見され、EtOAcからの2回目の再結晶が可能になった。
クロスカップリング反応からの3の再結晶
粗固体(66.1g)を500mLフラスコおよび250mL(4体積)に移した。EtOAcを加え、混合物を還流温度に30分間加熱した。次に溶液を50℃に冷却し、3をシード添加し、50℃で15分間保持した。次にスラリーを20℃に冷却し、16時間攪拌した。3の濃度を16時間後に点検したところ、15mg/mLとわかった。スラリーを濾過し、濾液をフラスコをすすぐために使用し、すすぎ液を濾過用漏斗に加えた。次に固体をEtOAc 50mL、50% EtOAc/ヘキサン50mL、最後にヘキサン100mLで洗浄した。得られた濃赤色固体を60℃で3時間減圧乾燥させた。これにより48.4gの3(75%、98.9% AUC、SLI 1.0% - 「M - 14」)を濃赤色結晶性固体として得る。
粗固体(66.1g)を500mLフラスコおよび250mL(4体積)に移した。EtOAcを加え、混合物を還流温度に30分間加熱した。次に溶液を50℃に冷却し、3をシード添加し、50℃で15分間保持した。次にスラリーを20℃に冷却し、16時間攪拌した。3の濃度を16時間後に点検したところ、15mg/mLとわかった。スラリーを濾過し、濾液をフラスコをすすぐために使用し、すすぎ液を濾過用漏斗に加えた。次に固体をEtOAc 50mL、50% EtOAc/ヘキサン50mL、最後にヘキサン100mLで洗浄した。得られた濃赤色固体を60℃で3時間減圧乾燥させた。これにより48.4gの3(75%、98.9% AUC、SLI 1.0% - 「M - 14」)を濃赤色結晶性固体として得る。
置換反応による3の調製
1'(48.0g、1.0当量)、2'(59.0g、1.1当量)、およびNa2CO3(43.4g、2.0当量)を2L三つ口フラスコに添加した。DMA(310mL、6.5体積)を加え、反応液を100℃に加熱した。18.5時間後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。反応液を9℃に冷却し、2-MeTHF(960mL、20体積)を加えた。10% NaCl水溶液(720mL、15体積)を加えることで何らかの固体が形成された。混合物を1時間攪拌した後、分液漏斗に移した(固体を水100mLで順方向にすすいだ)。層を分離し、水層(Vaq約1200mL)を2-MeTHF(2x200mL)で逆抽出した。次に一緒にした有機層を10% NaCl水溶液(2x250mL)で洗浄した後、DMAについて1H NMRで分析した(0.3重量%)。溶液を終夜保持した後、アリコートを取り出し(6mL)、水(3mL)で洗浄したところ、良好な相分割が得られた(30分超を要した)。水(650mL、1/2バッチサイズ)を加え、10分間攪拌した後、分液漏斗に移し、静置した。90分後、部分的相分割を実現した(Vaq＝250mL)。ブライン(250mL)を加えて相分割を実現した。有機層(1300mL、27体積、Kf＝3.45%)を分離して3L RBフラスコに添加した。フラスコを加熱して(大気)、2-MeTHFの一部を留去した。2-MeTHF 15体積(720mL)が残った時点で(30分)、溶液を含水量について再分析した(Kf＝0.24%)。次に反応液を50〜55℃に冷却し、濾紙を通じて清澄濾過した(存在する固体は非常にわずかであった)。次に溶液を3Lフラスコに再添加し(フラスコを洗浄後)、溶液を9体積(430mL)まで蒸留した。次に溶液を70℃に加熱し、ヘプタンを1時間かけて数回に分けて加えた。次に熱源を止め、溶液を室温に徐冷した(1時間後、温度は48℃となった)。70時間攪拌後、母液を3についてHPLC分析で点検し(2.7mg/mL)、次に濾過した。固体を25% 2-MeTHF/ヘプタン溶液(75mL、スラリー)で洗浄した後、同じ溶液2x240mLで置換洗浄を行った。ケークをもう一度ヘプタン(240mL)で洗浄した後、真空オーブン中にて室温で20時間乾燥させた。3(81.1g、収率86%、99.2% AUC)を濃赤色固体として単離した。1H NMR(CDCl3)は残留溶媒の存在を示さなかった。
1'(48.0g、1.0当量)、2'(59.0g、1.1当量)、およびNa2CO3(43.4g、2.0当量)を2L三つ口フラスコに添加した。DMA(310mL、6.5体積)を加え、反応液を100℃に加熱した。18.5時間後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。反応液を9℃に冷却し、2-MeTHF(960mL、20体積)を加えた。10% NaCl水溶液(720mL、15体積)を加えることで何らかの固体が形成された。混合物を1時間攪拌した後、分液漏斗に移した(固体を水100mLで順方向にすすいだ)。層を分離し、水層(Vaq約1200mL)を2-MeTHF(2x200mL)で逆抽出した。次に一緒にした有機層を10% NaCl水溶液(2x250mL)で洗浄した後、DMAについて1H NMRで分析した(0.3重量%)。溶液を終夜保持した後、アリコートを取り出し(6mL)、水(3mL)で洗浄したところ、良好な相分割が得られた(30分超を要した)。水(650mL、1/2バッチサイズ)を加え、10分間攪拌した後、分液漏斗に移し、静置した。90分後、部分的相分割を実現した(Vaq＝250mL)。ブライン(250mL)を加えて相分割を実現した。有機層(1300mL、27体積、Kf＝3.45%)を分離して3L RBフラスコに添加した。フラスコを加熱して(大気)、2-MeTHFの一部を留去した。2-MeTHF 15体積(720mL)が残った時点で(30分)、溶液を含水量について再分析した(Kf＝0.24%)。次に反応液を50〜55℃に冷却し、濾紙を通じて清澄濾過した(存在する固体は非常にわずかであった)。次に溶液を3Lフラスコに再添加し(フラスコを洗浄後)、溶液を9体積(430mL)まで蒸留した。次に溶液を70℃に加熱し、ヘプタンを1時間かけて数回に分けて加えた。次に熱源を止め、溶液を室温に徐冷した(1時間後、温度は48℃となった)。70時間攪拌後、母液を3についてHPLC分析で点検し(2.7mg/mL)、次に濾過した。固体を25% 2-MeTHF/ヘプタン溶液(75mL、スラリー)で洗浄した後、同じ溶液2x240mLで置換洗浄を行った。ケークをもう一度ヘプタン(240mL)で洗浄した後、真空オーブン中にて室温で20時間乾燥させた。3(81.1g、収率86%、99.2% AUC)を濃赤色固体として単離した。1H NMR(CDCl3)は残留溶媒の存在を示さなかった。
4の調製
化合物3(80.0g、1.0当量)および10% Pd/C(4.0g、5重量%、50%水湿潤)を1Lガラス反応器に添加した。THF(400mL、5体積)を加え、反応器をアルゴンで掃流した。次に反応混合物を周囲温度でH2(30psi)下に置き、攪拌した。2時間後、反応混合物を30℃に加熱し、攪拌した。さらに4時間後、圧力を40psiに増加させ、終夜攪拌した。16時間後、反応はHPLC分析に基づいて完了したと見なされた(3は未検出)。次に反応混合物をセライト(登録商標)を通じて濾過し、パッドをTHF(3x160mL)ですすいだ。次に有機溶液を濃縮し(VF＝90mL)、MeOH(400mL、5体積)を加えた。混合物を濃縮乾固させて半固体/泡状物を得た。さらなるMeOH(400mL、5体積)を加え(すべての固体が溶解するわけではない)、混合物を濃縮乾固させて4[77.0g、収率98%(溶媒に対して)、98.9%(AUC)]を灰色固体として得た。1H NMR(CDCl3)はMeOH 4.3重量%およびTHF 0.1重量%を示した。
化合物3(80.0g、1.0当量)および10% Pd/C(4.0g、5重量%、50%水湿潤)を1Lガラス反応器に添加した。THF(400mL、5体積)を加え、反応器をアルゴンで掃流した。次に反応混合物を周囲温度でH2(30psi)下に置き、攪拌した。2時間後、反応混合物を30℃に加熱し、攪拌した。さらに4時間後、圧力を40psiに増加させ、終夜攪拌した。16時間後、反応はHPLC分析に基づいて完了したと見なされた(3は未検出)。次に反応混合物をセライト(登録商標)を通じて濾過し、パッドをTHF(3x160mL)ですすいだ。次に有機溶液を濃縮し(VF＝90mL)、MeOH(400mL、5体積)を加えた。混合物を濃縮乾固させて半固体/泡状物を得た。さらなるMeOH(400mL、5体積)を加え(すべての固体が溶解するわけではない)、混合物を濃縮乾固させて4[77.0g、収率98%(溶媒に対して)、98.9%(AUC)]を灰色固体として得た。1H NMR(CDCl3)はMeOH 4.3重量%およびTHF 0.1重量%を示した。
6の調製
スパージ管および熱電対を備えた2L RBフラスコに化合物4(75.1g、1.0当量)を添加した。AcOH(675mL、9体積)、続いて5(22.4g、1.05当量)およびMeOH(75mL、1体積)を加えた。次にスパージ管を通じて空気を反応液に導入した。周囲温度で21時間攪拌後、反応をHPLCによって分析したところ、1.7%の4、79.7%の6、および18.6%の6'の存在が示された。反応液をさらに24時間攪拌し、その時点で反応は完了したと見なされた(0.3%の4、1.9%の6')。次に反応混合物を蒸留が停止するまで濃縮した(55℃)(残留AcOH計算値＝86.3g)。2-MeTHF(960mL、12.8体積)、続いて20% KOH(392g)を加えた。pHを＞13にするには20% KOHがさらに210mL必要であった。混合物を10分間攪拌した後、沈降させた。水層(650mL)を除去し、有機層を5%ブライン溶液(375mL、5体積)で洗浄した。水層を除去し(390mL、pH＝10)、2回目の5%ブライン洗浄(375mL、5体積)を行った。水層を除去した(380mL、pH＝7)。2回の洗浄後に中性pHが得られたことから、3回目のブライン洗浄を省略した。次に2-MeTHFをIPAc(7体積、0.5重量% 2-MeTHF)に溶媒交換することでスラリーを形成した。65時間攪拌後に母液を試料採取したところ、6の濃度が6.3mg/mLと示された。次に固体を濾過し、IPAc(90mL、1.2体積)、IPAc/n-ヘプタン(1/1、180mL、2.4体積)、続いてn-ヘプタン(90mL、1.2体積)で洗浄した。フィルター上で2時間乾燥後、固体を真空オーブンに移し、40℃で終夜乾燥させて6[80.9g、収率86%(溶媒含有量に対して)、97.3%(AUC)]を明黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3)はIPAc 0.8重量%を示し、2-MeTHF 0.7重量%を示し、ヘプタンの存在を示さなかった。主要不純物は、2.3%で存在するN-オキシド(M + 16)であった。
スパージ管および熱電対を備えた2L RBフラスコに化合物4(75.1g、1.0当量)を添加した。AcOH(675mL、9体積)、続いて5(22.4g、1.05当量)およびMeOH(75mL、1体積)を加えた。次にスパージ管を通じて空気を反応液に導入した。周囲温度で21時間攪拌後、反応をHPLCによって分析したところ、1.7%の4、79.7%の6、および18.6%の6'の存在が示された。反応液をさらに24時間攪拌し、その時点で反応は完了したと見なされた(0.3%の4、1.9%の6')。次に反応混合物を蒸留が停止するまで濃縮した(55℃)(残留AcOH計算値＝86.3g)。2-MeTHF(960mL、12.8体積)、続いて20% KOH(392g)を加えた。pHを＞13にするには20% KOHがさらに210mL必要であった。混合物を10分間攪拌した後、沈降させた。水層(650mL)を除去し、有機層を5%ブライン溶液(375mL、5体積)で洗浄した。水層を除去し(390mL、pH＝10)、2回目の5%ブライン洗浄(375mL、5体積)を行った。水層を除去した(380mL、pH＝7)。2回の洗浄後に中性pHが得られたことから、3回目のブライン洗浄を省略した。次に2-MeTHFをIPAc(7体積、0.5重量% 2-MeTHF)に溶媒交換することでスラリーを形成した。65時間攪拌後に母液を試料採取したところ、6の濃度が6.3mg/mLと示された。次に固体を濾過し、IPAc(90mL、1.2体積)、IPAc/n-ヘプタン(1/1、180mL、2.4体積)、続いてn-ヘプタン(90mL、1.2体積)で洗浄した。フィルター上で2時間乾燥後、固体を真空オーブンに移し、40℃で終夜乾燥させて6[80.9g、収率86%(溶媒含有量に対して)、97.3%(AUC)]を明黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3)はIPAc 0.8重量%を示し、2-MeTHF 0.7重量%を示し、ヘプタンの存在を示さなかった。主要不純物は、2.3%で存在するN-オキシド(M + 16)であった。
6の精製
化合物6(74.2g)をDCM(560mL)に溶解させ(微粉が存在)、予備充填(DCM)シリカゲル(330g)プラグを通じて溶離した。次にカラムをEtOAc(3.0L)で洗い流した。2つの画分を収集し(2.5L、1.0L)、HPLCで分析した。両画分中でN-オキシド不純物は観察されなかった。画分を一緒にし、部分濃縮して(VF＝620mL、8.3体積)、濃厚スラリーを得た。n-ヘプタン(620mL、8.3体積)を加え、混合物を15分間攪拌した。母液の試料は、6の濃度が2.7mg/mLであることを示した。固体を濾過し、ヘプタン(150mL、2体積)で洗浄し、真空オーブン中にて45℃で乾燥させた。15時間後、6[65.9g、回収率89%、約100%(AUC)]を帯黄白色固体として得た。1H NMRは微量のEtOAcしか示さず、n-ヘプタンの存在を示さなかった。
化合物6(74.2g)をDCM(560mL)に溶解させ(微粉が存在)、予備充填(DCM)シリカゲル(330g)プラグを通じて溶離した。次にカラムをEtOAc(3.0L)で洗い流した。2つの画分を収集し(2.5L、1.0L)、HPLCで分析した。両画分中でN-オキシド不純物は観察されなかった。画分を一緒にし、部分濃縮して(VF＝620mL、8.3体積)、濃厚スラリーを得た。n-ヘプタン(620mL、8.3体積)を加え、混合物を15分間攪拌した。母液の試料は、6の濃度が2.7mg/mLであることを示した。固体を濾過し、ヘプタン(150mL、2体積)で洗浄し、真空オーブン中にて45℃で乾燥させた。15時間後、6[65.9g、回収率89%、約100%(AUC)]を帯黄白色固体として得た。1H NMRは微量のEtOAcしか示さず、n-ヘプタンの存在を示さなかった。
7の調製
化合物6(65.4g)をDCM(650mL、10体積)に溶解させ、MSA(60.0g、5.0当量)を15分かけて加えた(Tmax＝29℃)。2時間後に濃厚スラリーが存在し、反応液を試料採取したところ(母液)、HPLC分析によって6の存在は示されなかった。水(460mL、7体積)を加え、混合物を40分間攪拌した。水層を除去し、水(200mL、3体積)を加えてDCM層を抽出した。水層を一緒にした後、DCM(170mL、2.5体積)で洗浄した。DCM(650mL、10体積)を水層に加え、混合物を6N NaOH(120mL)によってpH＝13まで塩基性にした。添加中に、固体は溶液から析出してフラスコの側面に付着し始めた。その時点で、塩基付加速度が著しく上昇したことから、固体は容易に溶解した(Tmax＝25℃)。これはおそらく、固体がDCMに可溶性になるほど混合物が塩基性になる前に7が溶液から析出するという事実が理由であった。この時点で発熱がなかったことから、固体が存在した時点で塩基をより速やかに加えることには慎重なようであった。層を分離し、水層をDCM(325mL、5体積)で再抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させた後(Kf＝0.17%)、360mL(5.5体積)に濃縮することで、固体を析出させた。混合物をさらに濃縮し(150mL、2.3体積)、IPAc(900mL、13.8体積)を加えた。溶媒の体積をさらに減少させ(VF＝245mL、4体積)、IPAc(325mL、5体積)を加えた。溶媒比の分析は、DCMレベルが目標レベル(1.6重量%)未満であることを示した。さらなるIPAc(65mL、1体積)を加え、スラリーを終夜攪拌した。母液の定量化は、7の濃度が目標レベル(2.0mg/mL)未満であることを示した。固体を濾過し、IPAc(2x130mL、2x2体積)で洗浄し、真空オーブン(＞28inHg)中にて45℃で2日間乾燥させた。7(46.9g、収率87%、99.8% AUC)を明黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3)はIPAc(0.5重量%)およびDCM(＜0.1重量%)の存在を示した。
化合物6(65.4g)をDCM(650mL、10体積)に溶解させ、MSA(60.0g、5.0当量)を15分かけて加えた(Tmax＝29℃)。2時間後に濃厚スラリーが存在し、反応液を試料採取したところ(母液)、HPLC分析によって6の存在は示されなかった。水(460mL、7体積)を加え、混合物を40分間攪拌した。水層を除去し、水(200mL、3体積)を加えてDCM層を抽出した。水層を一緒にした後、DCM(170mL、2.5体積)で洗浄した。DCM(650mL、10体積)を水層に加え、混合物を6N NaOH(120mL)によってpH＝13まで塩基性にした。添加中に、固体は溶液から析出してフラスコの側面に付着し始めた。その時点で、塩基付加速度が著しく上昇したことから、固体は容易に溶解した(Tmax＝25℃)。これはおそらく、固体がDCMに可溶性になるほど混合物が塩基性になる前に7が溶液から析出するという事実が理由であった。この時点で発熱がなかったことから、固体が存在した時点で塩基をより速やかに加えることには慎重なようであった。層を分離し、水層をDCM(325mL、5体積)で再抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させた後(Kf＝0.17%)、360mL(5.5体積)に濃縮することで、固体を析出させた。混合物をさらに濃縮し(150mL、2.3体積)、IPAc(900mL、13.8体積)を加えた。溶媒の体積をさらに減少させ(VF＝245mL、4体積)、IPAc(325mL、5体積)を加えた。溶媒比の分析は、DCMレベルが目標レベル(1.6重量%)未満であることを示した。さらなるIPAc(65mL、1体積)を加え、スラリーを終夜攪拌した。母液の定量化は、7の濃度が目標レベル(2.0mg/mL)未満であることを示した。固体を濾過し、IPAc(2x130mL、2x2体積)で洗浄し、真空オーブン(＞28inHg)中にて45℃で2日間乾燥させた。7(46.9g、収率87%、99.8% AUC)を明黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3)はIPAc(0.5重量%)およびDCM(＜0.1重量%)の存在を示した。
実施例2
化合物6の形成の初期最適化
実行した実験のリストを表4に示す。
化合物6の形成の初期最適化
実行した実験のリストを表4に示す。
（表４）化合物6の形成の最適化*
*すべての反応は開放バイアル中にて30〜70mg規模で実行した。**代表的バイアル温度。
表4のデータから推測可能なように、DMSOが最善の溶媒であり(エントリー1〜3参照)、酢酸の使用によって反応が促進された(エントリー4〜11参照)。3〜4当量の酸の添加は最善の反応プロファイルを示した。また、この2工程戦略は、ワンポットアプローチにおいて観察される反応の不均一性を回避した。6'を得るための環化が完了した時点で6を発生させるには、空気の存在下での容易な酸化が必要であった。最初に、表4において確定した条件を使用して2つの別々の反応を実行したが、残念ながら、実現された収率は予想よりも低く、カラム精製がなお必要であった(表5)。
（表５）2工程戦略を使用する6の合成
実施例3
2-MeTHFおよびヘプタン中での3の溶解度分析
2-MeTHFおよびヘプタンの混合物中での3の溶解度を試験するために一連の実験を行った。
2-MeTHFおよびヘプタン中での3の溶解度分析
2-MeTHFおよびヘプタンの混合物中での3の溶解度を試験するために一連の実験を行った。
（表６）25℃での2-MeTHF/ヘプタン中の3の溶解度
実施例4
3を発生させるクロスカップリング反応において1および2sを使用する反応のスクリーニングおよび最適化
条件をスクリーニングし(Pd2(dba)3およびキサントホスを使用)かつクロスカップリング反応を最適化するために、2の代わりに代替化合物(2s)を使用した。この反応を調べる初期実験を表7に要約する。Pd2(dba)3 5mol%およびキサントホスとTHF中Cs2CO3との組み合わせによって単離収率90%が得られたことがわかる。収率90%は、このアプローチが3を得るために実行可能なオプションであることを最初に示した。
3を発生させるクロスカップリング反応において1および2sを使用する反応のスクリーニングおよび最適化
条件をスクリーニングし(Pd2(dba)3およびキサントホスを使用)かつクロスカップリング反応を最適化するために、2の代わりに代替化合物(2s)を使用した。この反応を調べる初期実験を表7に要約する。Pd2(dba)3 5mol%およびキサントホスとTHF中Cs2CO3との組み合わせによって単離収率90%が得られたことがわかる。収率90%は、このアプローチが3を得るために実行可能なオプションであることを最初に示した。
（表７）1および2sのクロスカップリングの実現可能性に関する初期結果
クロスカップリング反応の触媒添加量を調査した。表8でわかるように、Pd2(dba)3の量を1.25mol%に、キサントホスの量を2.5mol%に低下させることができ、単離収率の減少は観察されなかった。また、表7に列挙したいくつかの反応では、空気耐性に関して反応の堅牢性を調査した。触媒を加える前に反応混合物にアルゴンをバブリングすることでTHFを脱気することが不要であり、アルゴンブランケットが触媒の酸化を防止するために十分であることがわかった。
（表８）1および2sのクロスカップリング反応の最適化
実施例5
2-MeTHFを溶媒として使用する化合物2 100gに対するクロスカップリング反応に関する実験
2-MeTHFを溶媒として使用する化合物2 100gに対するクロスカップリング反応に関する実験を行った。Pd2(dba)3 1.25%およびキサントホス2.5%の添加後の反応の進行は遅かった。Pd2(dba)3(1.25%)およびキサントホス(2.5%)の2回目の添加ならびにCs2CO3(1.1当量)を使用することで、反応の完了を促進した(合計45時間)。ワークアップ中の相分割には問題があった。不溶性の微粉末が溶液中に浮かび、反応器の壁面が黒色残渣で覆われることから、抽出ワークアップ中に困難が生じた。ブラインの添加または反応混合物の昇温によって問題は改善されなかった。あらゆる粒子状物質を除去するためのバッチ(二相)の濾過によって良好な相分割が得られ、抽出ワークアップの残りは何事もなく進んだ。最終生成物を2-MeTHFからヘプタンを逆溶媒として単離した(収率: 72%、純度: 96.98%)。
2-MeTHFを溶媒として使用する化合物2 100gに対するクロスカップリング反応に関する実験
2-MeTHFを溶媒として使用する化合物2 100gに対するクロスカップリング反応に関する実験を行った。Pd2(dba)3 1.25%およびキサントホス2.5%の添加後の反応の進行は遅かった。Pd2(dba)3(1.25%)およびキサントホス(2.5%)の2回目の添加ならびにCs2CO3(1.1当量)を使用することで、反応の完了を促進した(合計45時間)。ワークアップ中の相分割には問題があった。不溶性の微粉末が溶液中に浮かび、反応器の壁面が黒色残渣で覆われることから、抽出ワークアップ中に困難が生じた。ブラインの添加または反応混合物の昇温によって問題は改善されなかった。あらゆる粒子状物質を除去するためのバッチ(二相)の濾過によって良好な相分割が得られ、抽出ワークアップの残りは何事もなく進んだ。最終生成物を2-MeTHFからヘプタンを逆溶媒として単離した(収率: 72%、純度: 96.98%)。
実施例6
化合物4を生成するための水素化反応に関する実験
最初に、3の接触水素化をEtOAc(15体積)中、40psiの水素ガス下で10% Pd/C(10重量%)によって行った。3時間後、反応はHPLC分析に基づいて完了した。触媒をセライト(登録商標)を通じて濾去した後に濾液を濃縮乾固させることで、化合物4を定量的収率で泡状物として単離した。
化合物4を生成するための水素化反応に関する実験
最初に、3の接触水素化をEtOAc(15体積)中、40psiの水素ガス下で10% Pd/C(10重量%)によって行った。3時間後、反応はHPLC分析に基づいて完了した。触媒をセライト(登録商標)を通じて濾去した後に濾液を濃縮乾固させることで、化合物4を定量的収率で泡状物として単離した。
反応は高収率であったが、EtOAc中の3の溶解度が低いことから、反応を行うために必要な溶媒の量によって処理量が制限された。したがって、体積効率を増加させながら低い変換率の危険性を防止するために、この反応用の代替溶媒を発見することが望ましかった。この問題に対処するために、2-MeTHFに加えてHOAcおよびTHF中での3の溶解度を評価した。これらの溶媒が選ばれたのは、遊離塩基6および7がこれらの候補で良好な溶解度を示したこと、および他のプロセス工程において使用されていることが理由である。3の溶解度はHOAc中で24.8mg/mL、2-MeTHF中で100mg/mL、THF中で155mg/mLである。これらの結果は、THF 10体積未満で水素化を行うことが可能なはずであることを示唆している。一態様では、THFが水素化反応に使用される。別の態様では、2-MeTHFが水素化反応に使用される。3の溶解完了は、THFを使用した場合に溶媒6体積で観察され、2-MeTHFでは8体積が必要であった。一態様では、水素化反応を水素圧40psiにて40℃で実行した場合、反応は通常2〜3時間で完了した。調査した最終変数は触媒添加量であった。初期添加量10重量%は反応時間、収率、または純度の減少なしに5重量%に減少した。
濃縮乾固のための代替的アプローチとして、4の単離手順を開発した。THFまたは2-MeTHFを使用した場合、部分濃縮に続いて、2-PrOH(3〜5体積)への溶媒交換を行い、ヘプタン(10〜15体積)を逆溶媒として加えて適度なスラリーを得て、これを濾過して4(収率95%)を明灰色固体として高純度(＞99% AUC)で得た。
あるいは、化合物4がHOAcに可溶性であったことから、水素化反応をHOAc(10体積)中で行い、環化/酸化工程に直接送ることで6を直接得ることができる。水素圧40psiに周囲温度で供した場合、水素化反応は4時間で完了した。触媒の濾過によって4の清浄溶液を得て、これを化合物6への変換に直接使用することができた。
水素ガスを用いない3の接触水素化による化合物4の合成も調査した。化合物3、アルデヒド5(1.05当量)、NH4COOH(5当量)、および10% Pd/C(50重量%)をアルコール(MeOHまたはEtOH)溶媒中で一緒にし、65℃に加熱した。HPLCでの分析は化合物6への変換を示したが、反応時間は40psiでの標準的水素化分解条件に比べて相当に長かった。水素ガスを用いないAcOHおよびAcOH/ジオキサン中での水素化反応を調査したところ、6への変換は未完了であった。水素ガスを用いないアルデヒド5を省略した段階的な水素化反応も調査した。これらの条件下では、MeOH中にて周囲温度で、3は4に4時間未満で容易に変換された。10% MeOH/AcOH溶液を使用する水素化反応は成功した。4から6への変換を成功させたことが既に示された溶媒であったAcOHを溶媒として使用しても4が得られたが、反応は停止した。反応条件を最適化する試みとして、10% MeOH/AcOH(10体積)をNH4COOH(5当量)および添加量30重量%の触媒と共に使用して反応を実行することで4を得ることができることがわかった。次に触媒を濾去し、アルデヒド5は直接6に至った。残念ながら、反応液を長時間(＞24時間)保持した場合、さらなる不純物が発生した。40psiの水素下で3から4への変換を行うことに問題がなかったことから、水素ガスの使用なしの水素化分解を最適化する試みをさらに追求することはしなかった。
実施例7
4から6への変換のスクリーニングおよび最適化
一組のスクリーニング反応を行うことで4から6'への変換を調査した。6'は次に6に酸化可能であった。最適化は、溶媒EtOH、PrOH、トルエン、およびDMSOを1.1当量および3.0当量の両方のアルデヒド5と共に評価することで開始した。これらの反応を100mgの4に対して行った。結果を表9に要約する。
4から6への変換のスクリーニングおよび最適化
一組のスクリーニング反応を行うことで4から6'への変換を調査した。6'は次に6に酸化可能であった。最適化は、溶媒EtOH、PrOH、トルエン、およびDMSOを1.1当量および3.0当量の両方のアルデヒド5と共に評価することで開始した。これらの反応を100mgの4に対して行った。結果を表9に要約する。
（表９）4から6'への変換に関する溶媒スクリーニング
また、化合物4および5を窒素下、トルエン中、フマル酸の存在下でDean-Starkトラップを用いて還流させて水を除去した。反応は非常に緩慢であり、反応純度プロファイルは有望なものではなかった(表10)。
（表１０）化合物6'の合成に関する試験
表9の結果に基づくと、6'から6への酸化を防止することは困難であった。温和な条件下で4を6に直接変換することが可能であった。反応をHOAc/MeOH(9/1、47体積)中で行った。表11のデータからわかるように、純度プロファイルは、この溶媒系を使用することで、他の溶媒系で観察されたものに比べて改善された。
（表１１）AcOH/MeOH中での4からの6の直接合成
減少した反応体積、およびごくわずかに過剰(1.05〜1.1当量)の化合物5を用いて、さらなる最適化反応を調査した。高温では、反応は4時間で完了(またはほぼ完了)した(表12〜表14)。しかし、新たな不純物である不純物7が発生し、不純物7の量は反応液の濃度が高いほど多くなった。周囲温度では、反応は遅かったものの、不純物7の形成を回避するさらに好ましい純度プロファイルを与えた。
不純物7
不純物7
収集したすべてのデータから、さらなる試験用に選択した溶媒体積は周囲温度でのAcOH/MeOH(9:1)10体積とした。化合物4(1.0当量)および化合物5(1.05当量)をAcOH/MeOH(10体積)中、空気雰囲気下、周囲温度で終夜攪拌することで、化合物6へのほぼ完全な変換が得られた。
（表１２）AcOH/MeOH(9:1、20体積)中での4から6への変換
（表１３）AcOH/MeOH(9:1、10体積)中での4から6への変換
（表１４）AcOH/MeOH(9:1、5体積)中での4から6への変換
より具体的には、4が消費されるまで反応液を周囲温度で攪拌した場合、反応温度を50℃にさらに2時間上昇させることで、残留した6'の6への変換が促進された(表15)。あるいは、反応液を周囲温度でより長い時間(24時間)攪拌することで、最終的に6への変換が完了した。したがって、これらのデータは、4から6'への反応が完了した時点で、反応混合物の全純度が、6への変換を完了させるように反応を促すために適用される場合の熱によって影響されないことを示唆している。
（表１５）反応の後期における反応温度(50℃)の効果
*HOAc/MeOH(9:1)を溶媒混合物として使用した
5の添加量を増加させる(1.2当量対1.05)効果を評価するためのさらなる調査を行った。5の当量を増加させることで反応に有害な効果が生じることが示された。反応速度の増加は観察されず、著しい量の不純物7が形成された。
反応に対する、HOAc/MeOHの溶媒比を改変する効果および温度(50℃対20℃)の効果を評価するためのさらなる調査を完了させた。表16においてわかるように、6時間の時点での4から6'または6への消費の速度は溶媒比にかかわらず両温度で同様であるが、6'から6への酸化の速度は酢酸の量よりも温度の方に依存している。不純物プロファイルは、反応を20℃で実行した場合の方が好ましく、HPLC分析による未知の不純物は＜1%(AUC)であった。
（表１６）4から6への変換に関するMeOH/HOAc条件の最適化
*反応はすべて、10体積の溶媒および1.1当量の5を用いて実行した
次に、この工程の開発の重点はワークアップに移った。試験反応を5.0g規模(4)で1:9 MeOH/HOAc(10体積)を1.05当量のアルデヒド5と共に50℃で用いて実行した。反応のエンドポイントで粗反応混合物が得られ、これはHPLCによって1.0%の4、93%の6、0.2%の6'、および0.9%の7を有すると分析された。濃縮して酢酸のバルクを除去した後、残渣をEtOAcに溶解させ、塩基性水性洗浄液を使用して残留HOAcを除去した。次にEtOAc溶液を5体積に濃縮したところ、結晶化が生じた。スラリーを周囲温度で4時間攪拌した後、固体を濾過により単離し、減圧乾燥させた。このアプローチにより6を帯黄白色固体として収率67%(98.4% AUC)で得た。
この初期試験は非常に有望であったが、より大規模での後続の実験では困難な問題に遭遇した。1つの問題は、酢酸の中和中に乳濁液がしばしば得られたということであった。抽出効率を推定するために、複数の溶媒系を調査し、6の溶解度を評価した(表17)。
（表１７）6の溶解度
IPAcおよび水を反応混合物に加えた際に、好適な相分割が観察された。しかし、IPAc層を分離し、塩基で処理して残留酢酸を中和した時点で、乳濁液が形成される。EtOAcおよびIPAc中での6の溶解度が低いことから、ワークアップが完了する前に溶液から6が結晶化することも問題であった。
DCM/水系も調査した。6の早期再結晶に関する問題はなかったが、HOAcの中和中の乳濁液の問題が持続した。塩基性水層を回避するために反応液をpH約5〜6に中和する試みを行った。この手順は、乳濁液を回避したものの、AcOHを中和するには十分ではなかった。さらなる水洗浄液を加えることによっても乳濁液の問題が生じた。AcOHを反応停止させるために使用する塩基が、形成される塩が水中に可溶性であることによる変化を生じさせることもあると仮定した。NaOH水溶液を初期実験において使用した。DCMを有機溶媒として使用した場合、KOHの使用は実質的な効果を示さなかった。
調査した第3の溶媒系は2-MeTHF/水であった。最初、好ましい相分割が実現されたが、DCM(10体積)を使用した場合よりも多くの有機溶媒(15体積)が必要であった。この系は、塩基性化の場合と同じ乳濁液の問題を抱えていた。また、この系によってKOHおよびNH4OHを含む異なる塩基をスクリーニングした。NH4OHを使用した際に著しい量のオフガスが生じた。KOHを使用した場合、乳濁液形成が改善された。その結果、KOHがワークアップにおける好ましい塩基として選択された。早期結晶化の問題は2-MeTHFにおけるリスクでもあった。しかし、これは、混合物をワークアップ中に冷却する場合のリスクでしかなかったと確定した。混合物を反応停止(約40〜50℃)中に昇温した場合、すべての固体は溶液中にとどまる。HOAcの中和が完了した時点で、2-MeTHFからIPAcへの単純な溶媒交換によって6が良好な収率および純度[＞80%、約99%(AUC)]で得られた。
中和を必要とするAcOHの量を減少させるために、水性ワークアップ前のAcOHの一部の蒸留を評価した。安定性試験は、反応混合物が濃縮(15体積から4体積に)および長期の保持時間(＞1日)に対して安定であることを示した。この情報に基づいて、中和前にAcOHを(4体積まで)部分除去した一連の実験を行った。実験の概要は以下の表18に見ることができる。AcOHの蒸留がワークアップ体積を著しく減少させることが確定し、これを今後の実験において実施した。
（表１８）6の単離に関する溶媒および塩基の最適化
6の単離手順が確立されたが、この手順を使用して合成および単離された6のいくつかのバッチにおいて、質量M+16を有する不純物がLCMS分析によって時々検出された(＜4% AUC)。この不純物が形成された理由および場所はまだ理解されていない。この不純物が形成された時点で、再結晶で一掃することは困難になる。不純物を脱保護工程に送り、7の単離中に一掃することも成功しなかった。EtOAで溶離する6のシリカゲル濾過を使用することで不純物の除去に成功したことが発見された。
実施例8
7の合成の最適化
6から7を合成する最初の試みは、6のDCM溶液(10体積)にTFA(10当量)を加えることを包含した。変換全体は周囲温度で15時間後に完了した。温度を40℃に上昇させることで変換時間は4時間に低下した。評価した他の溶媒はDCE、アニソール、およびIPAであった。後者2つの場合では、化合物6および7の混合物が溶液から析出した(おそらくはTFA塩として)。DCEでは80℃で1時間後に変換が完了した。7への変換は相対的に容易であったが、ワークアップに問題があったことから、複数の条件下で溶液から粘着性固体が析出した。
7の合成の最適化
6から7を合成する最初の試みは、6のDCM溶液(10体積)にTFA(10当量)を加えることを包含した。変換全体は周囲温度で15時間後に完了した。温度を40℃に上昇させることで変換時間は4時間に低下した。評価した他の溶媒はDCE、アニソール、およびIPAであった。後者2つの場合では、化合物6および7の混合物が溶液から析出した(おそらくはTFA塩として)。DCEでは80℃で1時間後に変換が完了した。7への変換は相対的に容易であったが、ワークアップに問題があったことから、複数の条件下で溶液から粘着性固体が析出した。
反応停止条件が確立された時点で、7の単離に関するいくつかの実験を行った。HCl水溶液による抽出によって水層中で固体が析出した。析出を回避するために、クエン酸およびメタンスルホン酸(MSA)を含む異なる酸による他の実験を調査した。MSAがワークアップ中に固体を析出させないことがわかった。これにより、残留する6を含む不純物を除去するために水層をDCMで洗浄することが可能になった。
MSA水層からの7の単離は、DCMを加えた後、NaOH水溶液で塩基性にすることで遊離塩基7をDCM層中に抽出することによって完了した。この手順は抽出プロセス中に固体を析出させることがなく、これにより、以前に遭遇した問題が最小化された。DCMの体積を濃縮することで結晶化を誘導した後、ヘプタンを逆溶媒として加えることによる、DCM溶液からの単離を開発した。後続の実験は、DCMから2-PrOHへの溶媒交換によって、十分に濾過されたスラリーが得られることを示した。7を効率的に抽出するために使用可能なありうる溶媒候補は、種々の一般的な溶媒中で7の溶解度が低いことから、DCMに限定された(表19)。
（表１９）選択された溶媒中での7の溶解度
ワークアップおよび7の単離中のMSAの使用の成功に基づいて、TFAの代わりにMSA(5当量)を使用して6の脱保護を行う試みを行った。MSA媒介反応は周囲温度でTFAよりも容易であった(1時間)。DCM抽出プロセスを通じて上記のようなワークアップを使用した。
実施例9
化合物1、1'、2、および2'の合成に関する試験
9a). 化合物1および1'の合成に関する試験
1つのアプローチ(スキーム6)は、1を得るための市販の6-クロロ-2-アミノ-3-ニトロピリジンとフェニルボロン酸との間の鈴木反応に依存する。幸運にも、1は、3の合成に望ましい出発原料であるだけでなく、1'の合成用の中間体でもある。
化合物1、1'、2、および2'の合成に関する試験
9a). 化合物1および1'の合成に関する試験
1つのアプローチ(スキーム6)は、1を得るための市販の6-クロロ-2-アミノ-3-ニトロピリジンとフェニルボロン酸との間の鈴木反応に依存する。幸運にも、1は、3の合成に望ましい出発原料であるだけでなく、1'の合成用の中間体でもある。
鈴木反応は、反応の規模拡大および処理量の最大化に関する2つの大きな問題を含んでいる。手順は大量の溶媒(85体積)を必要とし、Pd(PPh3)4触媒約2モルパーセントも使用した。
溶媒の量を減少させ、かつPd(PPh3)4の触媒添加量を低下させるために、簡潔な一連の最適化を行った。1の収量または純度の減少なしに溶媒の量を合計36体積に低下させることができ、Pd(PPh3)4の触媒添加量を1mol%に減少させることができることが発見された。結果を表20に要約する。最適化された条件の代表的手順は実施例の節に見ることができる。
（表２０）1の合成での反応体積および触媒添加量の調査
化合物1'はザントマイヤー反応の手順によって合成することができた(スキーム6の工程2)。1'を合成することはできたが、反応は低収率であった(単離収率30〜40%)。2つの主要な副生成物を1の脱ハロゲン化および加水分解として同定した。代替条件の簡潔なスクリーニングを行った。結果を表21に要約する。表21に示すように、無水アセトニトリル(MeCN)は、MeCNに代わる代替塩化物源(TMSCl)、新たなCuCl、またはジオキサンの使用と同様に、反応収率に影響を与えなかった。
（表２１）1から1'への変換を改善することを試みるために使用した条件(ザントマイヤー化学反応)
IPC(インプロセスチェック分析); NR(反応なし)
ザントマイヤー反応の収率を改善する上で困難に遭遇したことから、1'を得るための代替条件が模索された。ザントマイヤー反応における主要な不純物の1つがヒドロキシ誘導体1aであることが観察された。1aをPOCl3で処理した際に、1'が良好な収率(80%)で得られた。最初に、1'を得るためにPOCl3反応を行う前に1を1aに変換するための方法を開発した(スキーム7)。THF水溶液中でザントマイヤー反応を行うことで、1aが中程度の収率および純度で得られた(表22)。最初にPOCl3反応を未希釈(5体積)で行ったが、アセトニトリルを溶媒として使用してもうまく機能し、POCl3の添加量を1体積に減少させることができることがわかった(表23)。
（表２２）THF水溶液中での1を用いるザントマイヤー化学反応を利用する1aの調製
（表２３）1aから1'への変換に対する未希釈POCl3対MeCN/POCl3の比較
POCl3を使用して1aを1'に変換する能力によって、1'の単位収率が増加したというだけでなく、1bが市販されているという事実によって、ジアゾニウム化学反応を必要とせずに1aを調製することもおそらく可能になった。フェニルボロン酸および1bを用いる鈴木反応を使用することで1aが1工程で得られた(スキーム8)。1aを調製するための6-クロロ-3-ニトロピリジン-2(1H)-オンとフェニルボロン酸およびPd(PPh3)4との鈴木反応を応用するために行った最初の試みを表24に示す。概して鈴木反応は成功したが、すべての場合で未同定の不純物が観察された。この不純物を一掃することが課題であったが、後に、POCl3反応後の1'の単離中に該不純物を一掃することができることが発見された。
（表２４）1bおよびフェニルボロン酸の鈴木反応の最適化および実行
9b). 化合物2および2'の開発
スキーム9および10は、化合物2および2'を発生させるための合成工程を示す。
スキーム9および10は、化合物2および2'を発生させるための合成工程を示す。
9bi).化合物Bの合成
Bの合成を以下のように評価した。粉末KOH(5.6当量)、水(0.77体積)、トルエン(7.7体積)、および触媒量の臭化テトラブチルアンモニウム(0.05当量)の混合物を45℃に加熱した。次に1,3-ジブロモプロパン(1.10当量)を1回で加えた後、フェニルアセトニトリルA(1.0当量)のトルエン(5.0体積)溶液をゆっくりと加えた。反応温度を55〜85℃に維持しながら、この溶液を45分かけて加えた。化合物Aの添加中に著しい量の白色固体が析出した。次に混合物を還流温度(98〜102℃)に1時間加熱し、HPLCで分析した。1時間後、化合物Aは消費され、反応は完了したと見なされた。この段階で、反応混合物を70℃に冷却した後、n-ヘプタン(10.4体積)で希釈してさらなる無機塩を析出させた。混合物を20〜30℃に冷却後、固体を濾去し、濾液を水およびブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥後、濾液を濃縮して粗製のBを黄色油状物(通常は粗製物回収率＞90%)として得た。次にこの粗油状物を減圧蒸留(750millitorr、沸点＝105〜110℃)で精製してB(通常は収率50〜60%)を得た。通常、蒸留されたBは単一の不純物B2を2〜4%(HPLC、AUC)の範囲のレベルで含有した。化合物Bの4つのバッチを50g〜500gの範囲の規模で、スケールアップ上の困難に遭遇することなく調製した。
不純物B2
Bの合成を以下のように評価した。粉末KOH(5.6当量)、水(0.77体積)、トルエン(7.7体積)、および触媒量の臭化テトラブチルアンモニウム(0.05当量)の混合物を45℃に加熱した。次に1,3-ジブロモプロパン(1.10当量)を1回で加えた後、フェニルアセトニトリルA(1.0当量)のトルエン(5.0体積)溶液をゆっくりと加えた。反応温度を55〜85℃に維持しながら、この溶液を45分かけて加えた。化合物Aの添加中に著しい量の白色固体が析出した。次に混合物を還流温度(98〜102℃)に1時間加熱し、HPLCで分析した。1時間後、化合物Aは消費され、反応は完了したと見なされた。この段階で、反応混合物を70℃に冷却した後、n-ヘプタン(10.4体積)で希釈してさらなる無機塩を析出させた。混合物を20〜30℃に冷却後、固体を濾去し、濾液を水およびブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥後、濾液を濃縮して粗製のBを黄色油状物(通常は粗製物回収率＞90%)として得た。次にこの粗油状物を減圧蒸留(750millitorr、沸点＝105〜110℃)で精製してB(通常は収率50〜60%)を得た。通常、蒸留されたBは単一の不純物B2を2〜4%(HPLC、AUC)の範囲のレベルで含有した。化合物Bの4つのバッチを50g〜500gの範囲の規模で、スケールアップ上の困難に遭遇することなく調製した。
不純物B2
Cへの代替経路として、4-ニトロフェニルアセトニトリルを使用する上記アプローチを調査した。複数の実験において、トルエンおよび水中のKOHに4-ニトロフェニルアセトニトリルを加えた後で、反応液は黒色タール状物になった。
9bii).CおよびDの合成
BからCへの変換を、温度を15℃未満に維持しながらKNO3のH2SO4中混合物にBの溶液をゆっくりと加えることで実現した。小規模(25g)では、反応は1時間未満で完了し、溶液を氷上に注ぐことで反応を停止させた。抽出ワークアップ後、このアプローチによってC[収率99%、95%(AUC)]を易流動性黄褐色固体として得た。しかし、スケールアップ(500g)時には、反応をCで停止させることが困難であった。代わりに、Cは幸運にもDにさらに加水分解された。2時間後、反応混合物中には検出可能なBは残留していなかったが、70%のCおよび30%のDがHPLC(AUC)で観察された。反応混合物を終夜攪拌した後、CからDへの変換が完了した。混合物を氷上に注ぎ、DCMで抽出した。DCM溶液の濃縮後、残渣を熱EtOAc(500mL)およびヘプタン(1.5L)に溶解させた後、周囲温度にゆっくりと冷却することで結晶化を誘導した。これにより純粋なD[Bからの2工程で収率55%、99%(HPLC、AUC)]を明黄色固体として得た。母液の分析が相当に純粋なDが依然として存在する(92% AUC)ことを示したことから、おそらく、この結晶化による収率をさらなる最適化によって改善することができる。しかし、この母液から2回目の産物を単離する粗略な試みは成功せず、オイリングアウトが生じ、結晶化が生じなかった。
BからCへの変換を、温度を15℃未満に維持しながらKNO3のH2SO4中混合物にBの溶液をゆっくりと加えることで実現した。小規模(25g)では、反応は1時間未満で完了し、溶液を氷上に注ぐことで反応を停止させた。抽出ワークアップ後、このアプローチによってC[収率99%、95%(AUC)]を易流動性黄褐色固体として得た。しかし、スケールアップ(500g)時には、反応をCで停止させることが困難であった。代わりに、Cは幸運にもDにさらに加水分解された。2時間後、反応混合物中には検出可能なBは残留していなかったが、70%のCおよび30%のDがHPLC(AUC)で観察された。反応混合物を終夜攪拌した後、CからDへの変換が完了した。混合物を氷上に注ぎ、DCMで抽出した。DCM溶液の濃縮後、残渣を熱EtOAc(500mL)およびヘプタン(1.5L)に溶解させた後、周囲温度にゆっくりと冷却することで結晶化を誘導した。これにより純粋なD[Bからの2工程で収率55%、99%(HPLC、AUC)]を明黄色固体として得た。母液の分析が相当に純粋なDが依然として存在する(92% AUC)ことを示したことから、おそらく、この結晶化による収率をさらなる最適化によって改善することができる。しかし、この母液から2回目の産物を単離する粗略な試みは成功せず、オイリングアウトが生じ、結晶化が生じなかった。
9biii).CからのDの合成
Bをワンポットで容易にDに変換することができたことから、CからDへの変換はごく簡潔に調査した。HからIへの経路に関して2つの経路がありうる。1つの方法では30% H2O2水溶液およびK2CO3をDMSO中で使用した。より大規模での過酸化物の問題の可能性を回避するために、これらの条件は試験しなかった。代わりに、H2SO4中でHOAc(またはTFA)を使用する条件を追求した。Hに関してこれらの条件がうまくいくことがわかったことから、CからDへの変換に適用される場合でも同様の成功を期待することが妥当であると思われた。CをHOAc(13.0体積)およびH2SO4(7.0体積)の存在下で90℃に19時間加熱した時点で、Dへの変換はHPLCに基づいて完了した。次に混合物を氷上に注ぎ、抽出ワークアップ後、DをDCMおよびヘプタンからの析出によって精製した。これによりD[HPLCに基づいて収率69%、99%(AUC))]を黄褐色固体として得た。TFA条件も調査した。反応を90℃の代わりに室温で行うことができるが、反応は19時間で完了まで進行しなかった。ワークアップ後、単離収率は良好であった(82%)が、全純度はより低かった(HPLCに基づいて92% AUC)。
Bをワンポットで容易にDに変換することができたことから、CからDへの変換はごく簡潔に調査した。HからIへの経路に関して2つの経路がありうる。1つの方法では30% H2O2水溶液およびK2CO3をDMSO中で使用した。より大規模での過酸化物の問題の可能性を回避するために、これらの条件は試験しなかった。代わりに、H2SO4中でHOAc(またはTFA)を使用する条件を追求した。Hに関してこれらの条件がうまくいくことがわかったことから、CからDへの変換に適用される場合でも同様の成功を期待することが妥当であると思われた。CをHOAc(13.0体積)およびH2SO4(7.0体積)の存在下で90℃に19時間加熱した時点で、Dへの変換はHPLCに基づいて完了した。次に混合物を氷上に注ぎ、抽出ワークアップ後、DをDCMおよびヘプタンからの析出によって精製した。これによりD[HPLCに基づいて収率69%、99%(AUC))]を黄褐色固体として得た。TFA条件も調査した。反応を90℃の代わりに室温で行うことができるが、反応は19時間で完了まで進行しなかった。ワークアップ後、単離収率は良好であった(82%)が、全純度はより低かった(HPLCに基づいて92% AUC)。
9biv).Eの合成
Dのカルボン酸誘導体を発生させるためのEの合成を調査した。Fの合成に関して、t-ブタノール中でEおよびDPPAを使用するクルチウス転位条件が、Pb(OAc)4の使用に代わる好適な選択肢でありうると推測された。DがEtOHおよび6M NaOHの存在下、60℃でEに容易に変換可能であることがわかった。水性ワークアップ後、Eが黄褐色固体(99% AUC)として定量的に単離された。この材料をさらに精製せずに直接使用することができる。
Dのカルボン酸誘導体を発生させるためのEの合成を調査した。Fの合成に関して、t-ブタノール中でEおよびDPPAを使用するクルチウス転位条件が、Pb(OAc)4の使用に代わる好適な選択肢でありうると推測された。DがEtOHおよび6M NaOHの存在下、60℃でEに容易に変換可能であることがわかった。水性ワークアップ後、Eが黄褐色固体(99% AUC)として定量的に単離された。この材料をさらに精製せずに直接使用することができる。
9bv).Pb(OAc)によるFの合成
Iからの2の調製用の手順を応用することで、Fの合成を完了した。2を調製するための方法は、Iのt-ブタノール(5.0体積)溶液にPb(OAc)4を75℃で数回に分けて加えることを包含する。しかし、Dは、Iがt-ブタノールに可溶性であるほどには、75℃でt-ブタノール(5.0〜6.0体積)に可溶性ではなかった。DからFへの変換を小規模(30g)で行った場合、Pb(OAc)4の添加は無事に終わり、反応は75℃で1時間後に完了したと見なされた(Dの溶解度がより低いことによって反応の結果が変わることはなかった)。ワークアップおよび単離後、Fが収率85%で得られたが、純度は低く(92.5%)、2つの著しい不純物があった。一方の不純物はイソプロピルカルバメート誘導体F2(5%)として同定され、これはt-ブタノール中の微量のイソプロパノールの結果であると仮定された。他方の不純物(2.5%)は同定されなかった。次にこの材料を2'に直接変換し、得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、F中に存在する2つの不純物を一掃した。
イソプロピルカルバメート不純物化合物F2
イソプロピルカルバメート不純物化合物F2
次にDからFへの変換を200gに規模拡大したところ、困難な問題には遭遇しなかった。200g反応によって、MTBE(1.5体積)およびヘプタン(3.0体積)中での再スラリー化による精製後に化合物F[178g、67%、92.0%(AUC)]を白色固体として得た。単一の最大不純物はイソプロピルカルバメート誘導体F2[6.5%(AUC)]であった。次に濾液を濃縮乾固させてさらなるFを褐色固体[48g、18%、72%(AUC)]として得た。
不純物F2の形成を最小化する試みとして、HPLCグレードのt-ブタノール(純度99.8%)を試薬グレードのt-ブタノールの代わりに使用した。D(50g)をF[38g、57%、96%(AUC)]に変換したところ、不純物F2を3.1%しか含有しないことがわかった。次に、不純物形成を抑制する試みとして、より低温(45℃対75℃)での別の反応を評価したが、45℃ではDからFへの変換は観察されなかった。
並行して、イソプロピルカルバメート不純物F2を除去するための方法を開発する試みを行った。MeOHまたはEtOHおよび水からの再結晶によって中程度の純度向上が得られた(不純物は2%から1%に減少した)。この材料を2回目の再結晶に供することも試みたが、この戦略によって残留F2は除去されなかった(約0.6%残留)。次に、この厄介な不純物を除去するための短期的解決策を、Bocカルバメート基とイソプロピルカルバメート基との反応性の差を活用して同定した。HClで処理する際に、FのBoc基は容易に開裂して水溶性HCl塩を形成する。イソプロピルカルバメート誘導体F2は、HClと反応しないことから水性ワークアップ中に洗い落とすことができ、化合物F-遊離塩基は、pH＝11での抽出ワークアップによって回収することができた。5g規模では、化合物F-遊離塩基が、化合物F2不純物を含まずに定量的収率で単離された。
次に、F-遊離塩基の再保護を標準的条件(DCM、Boc2O、およびEt3N)を使用して調査したところ、相当に問題があることがわかった。反応の過程で、望ましいF(80%)と共に、望ましくない対称尿素誘導体が相当な量(20%、図3)で形成された。次に、DCM中の過剰のBoc2OおよびEt3Nに化合物F-遊離塩基をゆっくりと加えることで別の反応を行ったが、意外にも、これにより一層多くの対称尿素副生成物(45%)が生じた。最終的に、対称尿素の形成を完全に抑制する条件が同定された。二相条件下で、1M NaOH水溶液、THF、およびBoc2O(1.5当量)によって所望の生成物Fが良好な収率および高純度[81%、＞99%(AUC)]で得られた。
化合物F遊離塩基、F-OMe、および対称尿素
化合物F遊離塩基、F-OMe、および対称尿素
9bvi).NaOH/臭素によるFの合成
ホフマン転位条件を使用するFの合成も調査した。DをMeOHに溶解させ、NaOMeのMeOH中25重量%溶液(4.3当量)で処理した後、5℃に冷却した。反応混合物にBr2(1.0当量)を滴下することで軽度の発熱を誘導した。次に反応混合物を周囲温度に昇温させ、1時間攪拌した。その後、反応はHPLC分析に基づいて完了し、次に飽和NH4Cl水溶液(40体積)をゆっくり加えて反応を停止させた。反応停止中、生成物(F-OMe)が反応混合物から大きなフレーク上の白色固体として結晶化した。これらの固体を単離し、乾燥させてメチルカルバメート誘導体化合物F-OMe[81%、＞99%(AUC)]を白色固体として得た。
ホフマン転位条件を使用するFの合成も調査した。DをMeOHに溶解させ、NaOMeのMeOH中25重量%溶液(4.3当量)で処理した後、5℃に冷却した。反応混合物にBr2(1.0当量)を滴下することで軽度の発熱を誘導した。次に反応混合物を周囲温度に昇温させ、1時間攪拌した。その後、反応はHPLC分析に基づいて完了し、次に飽和NH4Cl水溶液(40体積)をゆっくり加えて反応を停止させた。反応停止中、生成物(F-OMe)が反応混合物から大きなフレーク上の白色固体として結晶化した。これらの固体を単離し、乾燥させてメチルカルバメート誘導体化合物F-OMe[81%、＞99%(AUC)]を白色固体として得た。
水およびアセトニトリル中(化合物F-遊離塩基を発生させる)またはMeOH中(化合物F-OMeを発生させる)でのヨードベンゼンに対するオキソン(登録商標)の作用によってヨードソベンゼンがインサイチューで発生する、第2の一組の条件も調査した。これら2つの反応は、多少は有効であるが、中程度の変換を実現するために長い反応時間(＞41時間)を必要とした。水およびアセトニトリル中で、41時間後の化合物F-遊離塩基への変換率(HPLC)は31%であった。MeOH中で、46時間後のF-OMeへの変換率(HPLC)は73%であった。これら2つの反応は、この時点で有用であるには遅すぎるとみなされ、この溶媒系に関してさらなる研究は行わなかった。
化合物F-OMeを調製するための優れた経路は存在したが、F-OMeを化合物Fに逆変換するための方法は以前に確立されていなかった。複数の条件を調査した(表25)が、一組の条件(HOAc中HBr)のみが有効であった。HOAc中でHBrを使用することの主な欠点は、脱保護中の複数の副生成物の形成であった。これらの実験後、メチルカルバメート経路は、より有望な手がかりを目指して放棄された。
（表２５）F-メチルカルバメート(F-OMe)の脱保護
9bvii).DPPAによるFの合成
t-ブタノール中でのEおよびジフェニルホスホリルアジド(DPPA)からのFの合成を評価した。DPPAの使用は、Pb(OAc)4の使用に関連する2つの主要な欠点を潜在的に回避するであろう。第1は、Pb(OAc)4の取り扱いおよび反応液への数回に分けての添加が困難であるということである。この粘着性固体は、空気および/または湿気に曝露される際に徐々に潮解し、黒色になる。Pb(OAc)4を回避する第2の理由は、大量のPbCO3廃棄物が発生し、次にその廃棄が必要になるためである。DPPAが、取り扱い容易な液体であり、かつジフェニルホスフェートを副生成物として生成することから、DPPAを使用することでこれらの問題がいずれも排除されるであろう。E(1.0当量)およびEt3N(1.1当量)のt-ブタノール(20.0体積)溶液にDPPA(1.1当量)を75℃でゆっくりと加えることで、EをFに変換する最初の試みを行った。75℃で16時間後、反応はHPLC分析に基づいて完了した。しかし、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル上でヘプタン中5〜20% EtOAc)によりFを精製する試みの間、微量のFしか単離されなかった[収率26%、99%(AUC)]。低収率は、カラムクロマトグラフィー中にFが結晶化した可能性があることが理由であった。後に、FがEtOAcおよびn-ヘプタン中での低い溶解度を有することが確定したことから、この説明は妥当である。
t-ブタノール中でのEおよびジフェニルホスホリルアジド(DPPA)からのFの合成を評価した。DPPAの使用は、Pb(OAc)4の使用に関連する2つの主要な欠点を潜在的に回避するであろう。第1は、Pb(OAc)4の取り扱いおよび反応液への数回に分けての添加が困難であるということである。この粘着性固体は、空気および/または湿気に曝露される際に徐々に潮解し、黒色になる。Pb(OAc)4を回避する第2の理由は、大量のPbCO3廃棄物が発生し、次にその廃棄が必要になるためである。DPPAが、取り扱い容易な液体であり、かつジフェニルホスフェートを副生成物として生成することから、DPPAを使用することでこれらの問題がいずれも排除されるであろう。E(1.0当量)およびEt3N(1.1当量)のt-ブタノール(20.0体積)溶液にDPPA(1.1当量)を75℃でゆっくりと加えることで、EをFに変換する最初の試みを行った。75℃で16時間後、反応はHPLC分析に基づいて完了した。しかし、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル上でヘプタン中5〜20% EtOAc)によりFを精製する試みの間、微量のFしか単離されなかった[収率26%、99%(AUC)]。低収率は、カラムクロマトグラフィー中にFが結晶化した可能性があることが理由であった。後に、FがEtOAcおよびn-ヘプタン中での低い溶解度を有することが確定したことから、この説明は妥当である。
したがって、反応を繰り返し、完了時点で混合物を1M NaOH水溶液で反応停止させ、周囲温度で3時間攪拌した。ワークアップ後、生成物をEtOH(8.0体積)および水(6.0体積)からの結晶化によって単離した。この方法によりF[55%、88.3%(AUC)]を、単一の不純物[イソプロピルカルバメート誘導体F2、11.7%(AUC)]のみを含有する黄褐色固体として得た。興味深いことに、DPPA副生成物はこの結晶化によって完全に除去された。次に、粗反応混合物中に存在するFの量を定量化する最終実験を行った。水性ワークアップ後、定量的NMR(CDCl3、フマル酸ジメチル使用)は、粗混合物中に存在するFの強度78%を示した。イソプロピルカルバメート不純物F2も存在した[6.8%(AUC)]。この反応はうまくいったが、厄介なイソプロピルカルバメート副生成物F2の形成を回避することはできなかった。
次に、DPPAによって発生する中間体イソシアネートを捕捉するために異なる求核剤を使用する、いくつかのさらなる実験を行った。これらの実験の主要な目標は、市販のt-ブタノールの使用を回避してイソプロピルカルバメート不純物F2の形成を防止することにあった。各反応(表26)は、トルエンまたはTHF(20体積)中、Et3N(1.1当量)の存在下でE(5g、1.0当量)をDPPA(1.1当量)に供することで行った。
（表２６）DPPAによるFの調製に関するイソシアネート反応停止実験
*HCl反応停止後、反応液を75℃に14時間加熱した
6M HCl水溶液反応停止実験の成功に基づいて(表26)、この反応をより大規模で繰り返した。DPPAをトルエン中でEt3Nと共に使用してE(11.9g)をイソシアネートに変換し、6M HCl水溶液で反応停止させた。しかし今回は、高温で終夜攪拌する代わりに、イソシアネート中間体からF-HCl塩への変換をHPLC分析によって定期的にモニタリングした。6M HCl水溶液の存在下、75℃で2.5時間加熱後、HPLC分析はイソシアネート中間体の残留を示さず、反応は完了したと見なされた。次に、水性ワークアップ中に問題が生じ、ひどい乳濁液が形成された。振り返ると、乳濁液は、(小規模実験で行ったようには)6M HClで反応停止した反応混合物を75℃で終夜攪拌しなかったことが理由である可能性がある。2.5時間攪拌しただけでは、DPPA副生成物(ジフェニルホスフェート)が、75℃で終夜加熱された反応液の程度まで十分に加水分解されなかったという可能性がある。HPLC分析によりイソシアネート中間体の消費をモニタリングするという決定により、DPPA副生成物が偶発的に部分加水分解された可能性がある。今後は、反応をDPPA副生成物の消費についても同様にモニタリングすべきである。次に、乳濁液の問題により、正常未満の純度のF-遊離塩基がFに転化した。次に、これにより、この経路からの単離Fの低収率および低純度[80%、79%(AUC)]が生じた。これらの仮説を実証するために、このプロセスは再調査する価値がある。
9bviii) 2'の合成
最初に、Fから2'への変換を、F(5g)を45psiの水素下、MeOH(10体積)中で5%パラジウム炭素(50重量%水湿潤触媒)に供することで行った。17時間攪拌後、反応はHPLC分析に基づいて完了し、混合物をセライト(登録商標)パッドを通じて濾過した。次に濾液を濃縮して2'をほぼ定量的収率(4.6g)で黄色油状物として得た。次に反応をF 29gに規模拡大した。より大規模での可燃性の問題を理由として、MeOHの代わりにEtOH中で反応を実行することを試みたが、EtOH中でのFの溶解度は低かった。折衷案として、EtOH(10体積)中20% MeOHの混合溶媒系を調査した。16時間攪拌後、反応は完了した。濾液を黄色油状物(34g)に濃縮した後、クロマトグラフィー精製(40/60 EtOAc/ヘプタン、シリカゲル)のために5g実験と組み合わせた。2'[30.4g、収率99%、97.7%(AUC)]を黄色油状物として得た。最終170g規模反応をMeOH(10体積)を使用して行い、反応は以前の2つの実験と同様に行った。セライト(登録商標)を通じた濾過後、濾液を濃縮して黄色油状物にし、これを周囲温度で終夜静置することで凝固させた。これにより、単一の不純物[2'のイソプロピルカルバメート誘導体(1.7%)]のみを含有する2'[154g、100%、98.3%(AUC)]を得た。
最初に、Fから2'への変換を、F(5g)を45psiの水素下、MeOH(10体積)中で5%パラジウム炭素(50重量%水湿潤触媒)に供することで行った。17時間攪拌後、反応はHPLC分析に基づいて完了し、混合物をセライト(登録商標)パッドを通じて濾過した。次に濾液を濃縮して2'をほぼ定量的収率(4.6g)で黄色油状物として得た。次に反応をF 29gに規模拡大した。より大規模での可燃性の問題を理由として、MeOHの代わりにEtOH中で反応を実行することを試みたが、EtOH中でのFの溶解度は低かった。折衷案として、EtOH(10体積)中20% MeOHの混合溶媒系を調査した。16時間攪拌後、反応は完了した。濾液を黄色油状物(34g)に濃縮した後、クロマトグラフィー精製(40/60 EtOAc/ヘプタン、シリカゲル)のために5g実験と組み合わせた。2'[30.4g、収率99%、97.7%(AUC)]を黄色油状物として得た。最終170g規模反応をMeOH(10体積)を使用して行い、反応は以前の2つの実験と同様に行った。セライト(登録商標)を通じた濾過後、濾液を濃縮して黄色油状物にし、これを周囲温度で終夜静置することで凝固させた。これにより、単一の不純物[2'のイソプロピルカルバメート誘導体(1.7%)]のみを含有する2'[154g、100%、98.3%(AUC)]を得た。
9bix).Hの合成
本手順は、KOH(5.6当量)、水(0.77体積)、トルエン(7.2体積)、1,3-ジブロモプロパン(1.1当量)、および臭化テトラブチルアンモニウム(0.1当量)の二相混合物にG(1当量)のトルエン(3体積)溶液を50〜85℃でゆっくりと加えることを包含する。添加中に、反応混合物はかなり濃厚になり、著しい量の白色固体が存在した(おそらくはKBr)。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、ヘプタン(10.4体積)で希釈してさらなる固体を析出させた。次にバッチを濾過し、濾液を水(3体積、2回)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより粗製のH[収率＞90%、通常の純度82〜91%(AUC)]を紫色油状物として得た。次にこの材料をさらに精製せずに次の工程に日常的に使用した。おそらく、存在した主要な不純物は、オリゴマー副生成物、およびHBrの脱離を経た非環化中間体からの対応するオレフィン(H2)である。
不純物H2
本手順は、KOH(5.6当量)、水(0.77体積)、トルエン(7.2体積)、1,3-ジブロモプロパン(1.1当量)、および臭化テトラブチルアンモニウム(0.1当量)の二相混合物にG(1当量)のトルエン(3体積)溶液を50〜85℃でゆっくりと加えることを包含する。添加中に、反応混合物はかなり濃厚になり、著しい量の白色固体が存在した(おそらくはKBr)。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、ヘプタン(10.4体積)で希釈してさらなる固体を析出させた。次にバッチを濾過し、濾液を水(3体積、2回)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより粗製のH[収率＞90%、通常の純度82〜91%(AUC)]を紫色油状物として得た。次にこの材料をさらに精製せずに次の工程に日常的に使用した。おそらく、存在した主要な不純物は、オリゴマー副生成物、およびHBrの脱離を経た非環化中間体からの対応するオレフィン(H2)である。
不純物H2
導入した最初の修正は、KOH粉末を50% NaOH水溶液に交換するというものであった。これによりKOHの発熱溶解が回避された。また、これは大規模での操作がより簡単である。残念ながら、50% NaOHは有効ではなく、Hへの変換率16%しか実現されず、数多くの新たな不純物も形成された。調査した第2の修正は、濃厚スラリーを希薄化する試みとして反応液の希釈率を増加させるというものであった。トルエンおよび水の体積を2倍にした際に、スラリーの濃厚さについてわずかな差しか観察されなかった。また、水の量を2倍にすることの意図せざる結果として、還流温度が95℃に抑制され(通常は100〜105℃)、GからHへの変換が生じなかった。100℃に到達するために、還流温度が100℃に到達するまで水を大気圧(Dean-Starkトラップ)で蒸留した。100℃で反応は1時間で完了し、反応によりHが平均的収率および純度で得られた。この結果に基づいて、手順の条件をスケールアップに使用した。3つのより大規模のバッチの結果を表27に要約する。
（表２７）GからHへのより大規模な変換
9bx).Iの合成
Iを調製するために使用した条件は、Dを調製するために使用した条件と同一であった。HOAcおよびH2SO4条件はうまくいったが、これらの条件は、より大規模で混合物を90℃に加熱することに関する安全性の問題を含んでいる。90℃への加熱を回避する試みとして、TFAおよびH2SO4を周囲温度で使用する補完的条件を評価した。H(10g規模)をTFA(4体積)およびH2SO4(1体積)によって周囲温度で処理することで、26時間後にIへの変換率(HPLCに基づく)95%が得られた。次に反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、著しい量の残留TFAを含有する粗製のIを得た。水性ワークアップによってTFAが有効に除去されなかったことから、これらの条件はさらに追求しなかった。
Iを調製するために使用した条件は、Dを調製するために使用した条件と同一であった。HOAcおよびH2SO4条件はうまくいったが、これらの条件は、より大規模で混合物を90℃に加熱することに関する安全性の問題を含んでいる。90℃への加熱を回避する試みとして、TFAおよびH2SO4を周囲温度で使用する補完的条件を評価した。H(10g規模)をTFA(4体積)およびH2SO4(1体積)によって周囲温度で処理することで、26時間後にIへの変換率(HPLCに基づく)95%が得られた。次に反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、著しい量の残留TFAを含有する粗製のIを得た。水性ワークアップによってTFAが有効に除去されなかったことから、これらの条件はさらに追求しなかった。
HOAcおよびH2SO4条件を使用して4つの中間規模のバッチを完了させた。一般的手順に従って、Hが消費される(HPLCに基づいて＜1% AUC)までHをHOAc(4体積)およびH2SO4(2体積)の存在下で90℃に加熱した。次に反応液を周囲温度に冷却し、氷水上に注ぐことでゆっくりと反応停止させた。DCMによる抽出ワークアップ後、粗製のIをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。結果を表28に要約する。
（表２８）Iの大規模生成
1つの場合(表28の第2エントリー)では、粗製のIは周囲温度で静置することで凝固した。次にこの材料をEtOAcから再結晶した。この再結晶戦略は、油状物として単離された粗製のIでも試みたが、成功しなかった。Iは、シリカゲルカラム上にEtOAc/ヘプタンと共に添加されている間にも部分結晶化する。この問題を回避するには、DCMを使用するシリカゲル上に粗製のIを予め吸収させ、次にシリカゲルスラリーを濃縮乾固させた後、カラム上に添加することが有利である。EtOAcおよびヘプタンクロマトグラフィーに代わる選択肢として、MTBEプラグカラムも評価した(表28の第3エントリー)。残念ながら、MTBEプラグカラムは1回しか評価されず、低い回収率(51%)を示した。おそらく、Iはシリカゲルで結晶化した後、容易には再溶解しなかった。
9bxi).2の合成
2の合成はPb(OAc)4を使用して達成された。通常、反応は80〜85℃で90分後に完了した。Iから2への変換が完了した時点で、反応スラリーを周囲温度に冷却し、固体Na2CO3(1重量当量)、続いてMTBE(7.5体積)で処理した。30分間攪拌後、固体(PbCO3)を濾去し、濾液をNaHCO3水溶液で洗浄した。水性ワークアップ、乾燥、および濃縮の後、粗製の2を10/90 MTBE/ヘプタン(5体積)中、周囲温度で再スラリー化することで精製した。通常、この方法により2[収率64〜86%、94〜97%(AUC)]を帯黄白色固体として得た。この段階で存在した唯一の著しい不純物は2のイソプロピルカルバメート誘導体(2A)であった。
不純物2A
2の合成はPb(OAc)4を使用して達成された。通常、反応は80〜85℃で90分後に完了した。Iから2への変換が完了した時点で、反応スラリーを周囲温度に冷却し、固体Na2CO3(1重量当量)、続いてMTBE(7.5体積)で処理した。30分間攪拌後、固体(PbCO3)を濾去し、濾液をNaHCO3水溶液で洗浄した。水性ワークアップ、乾燥、および濃縮の後、粗製の2を10/90 MTBE/ヘプタン(5体積)中、周囲温度で再スラリー化することで精製した。通常、この方法により2[収率64〜86%、94〜97%(AUC)]を帯黄白色固体として得た。この段階で存在した唯一の著しい不純物は2のイソプロピルカルバメート誘導体(2A)であった。
不純物2A
この望ましくない副生成物は、2'化学反応と類似しており、イソシアネート中間体と市販のt-ブタノールに存在する微量のイソプロパノールとが反応することの結果であると推定された。通常、10/90 MTBE/ヘプタン再スラリー化後に不純物2Aは2中に3〜4%(AUC)存在した。化合物2のより大規模の調製の結果を表29に要約する。
（表２９）2の大規模生成
最終実験(表29、実験4)中に新たな主要不純物が出現した(RRT＝0.75)。各実験において同じロットのt-ブタノールおよびPb(OAc)4を使用したことから、この新たな不純物の出所は不明であった。以前の反応に関する調査によって、この不純物が通常存在したが、そのレベルは3〜5%を超えなかったことが確認された。幸運にも、この新たな不純物(RRT＝0.75)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル上で1/99 MeOH/DCM)で除去することで、2A(2.8%AUC)を唯一の不純物として含有する2を得ることができた。
Pb(OAc)4条件に代わる選択肢として、ホフマン転位条件およびインサイチューヨードソベンゼン条件の両方を調査した。標準的ホフマン転位条件を使用して、I(1当量)をNaOH水溶液中でスラリー化し、臭素(1当量)を滴下して処理した。臭素添加後、反応混合物を60℃に加熱し、最初の希薄スラリーを、攪拌困難な油状固体の球に変換した。2時間後、(試料をHClで反応停止させた後で)反応をHPLCでアッセイしたところ、複数のピークの複雑な混合が示された。著しい量(25%)の未反応のIも存在しており、反応は放棄された。ヨードベンゼンに対するオキソン(登録商標)の作用によってインサイチューで発生したヨードソベンゼンを使用する第2の一組の条件も評価した。この反応の速度は相当に遅いことがわかった。また、この反応によってHPLCに基づく複数の種が生成された。その結果、これらの条件はさらに追求しなかった。
9bxii).2の精製
次に、イソプロピルカルバメート不純物(2A)を除去するための2の精製に関するいくつかの戦略を調査した。第1の実験群は、粗製の2[純度95%、2Aを4%含有(AUC)]をアセトニトリルおよび水の混合物中にて周囲温度で再スラリー化するというものであった(表30)。表13の結果に基づけば、アセトニトリル中水25〜50%の混合物によって、回収率と純度との間の最善のバランスが得られる。
次に、イソプロピルカルバメート不純物(2A)を除去するための2の精製に関するいくつかの戦略を調査した。第1の実験群は、粗製の2[純度95%、2Aを4%含有(AUC)]をアセトニトリルおよび水の混合物中にて周囲温度で再スラリー化するというものであった(表30)。表13の結果に基づけば、アセトニトリル中水25〜50%の混合物によって、回収率と純度との間の最善のバランスが得られる。
（表３０）化合物2の再スラリー化の結果
次の実験は、アセトニトリルおよび水からの2の再結晶を評価するというものであった(表30)。この試験では2(純度97.3%、不純物2A 2.7%)を使用した。これらの再結晶による、表31の再スラリー化の結果に比べて有意な純度向上はなかった。
（表３１）化合物2の再結晶の結果
次に、2-PrOHおよびヘプタンを使用する第2の再スラリー化溶媒系を評価した。中程度の純度向上(表31)が観察されたが、回収率は表30および表31の対応する水およびアセトニトリル実験に比べて低かった。
（表３２）化合物2のさらなる再スラリー化の試み
多くの不純物(不純物2Aを除く)の極性が化合物2よりも高いことから、シリカゲルプラグカラムを予備精製方法として使用することができた。このプラグカラムを実行するために、粗製の2を1/99 MeOH/DCMに溶解させた後、同じ溶媒系を充填したシリカゲルカラム上に添加した。次に化合物2を速やかに溶離したところ(RF＝0.9〜1.0)、高極性不純物が残った。次に高濃度画分を濃縮乾固させ、MTBE(2体積)およびヘプタン(6体積)中にて周囲温度でスラリー化することでブレンドして、均一のロットを得た。この方法を使用して500gロットの2を調製することができる。これにより、化合物2A(2.8% AUC)を唯一存在する不純物として含有する2[97.2%(AUC)]を得た。
9c).2'方法から製造への移行
2'を製造する方法の開発に基づいて、合計2kgの2'の調製を追求した。純粋なBを得るためのワークアップおよび蒸留を理由とする、Bの調製の規模拡大に関する何らかの問題が存在した。トルエンからDMSOへの切り替えを行ったところ、反応はより均一になったが、B2の形成が依然として観察され、カラムクロマトグラフィーが必要であった。この手順を使用して900gのBを調製し、これを持ち越して応用向け材料を得て、GLP毒性試験に供給される最初の約500gのAPIを調製した。残りの工程の応用はうまくいき、驚くべきことに、開発の障害になりかつ2の500g合成において観察された、イソプロピルカルバメート不純物(F2)の問題は存在しなかった。大規模製造業者が、異なる供給源から、反応してF2を形成する可能性がある2-PrOHを含有しないt-ブタノールを得たということがありうる。合成された900gのBによって、477gの2'をHPLCに基づく純度99.5%で得た。
2'を製造する方法の開発に基づいて、合計2kgの2'の調製を追求した。純粋なBを得るためのワークアップおよび蒸留を理由とする、Bの調製の規模拡大に関する何らかの問題が存在した。トルエンからDMSOへの切り替えを行ったところ、反応はより均一になったが、B2の形成が依然として観察され、カラムクロマトグラフィーが必要であった。この手順を使用して900gのBを調製し、これを持ち越して応用向け材料を得て、GLP毒性試験に供給される最初の約500gのAPIを調製した。残りの工程の応用はうまくいき、驚くべきことに、開発の障害になりかつ2の500g合成において観察された、イソプロピルカルバメート不純物(F2)の問題は存在しなかった。大規模製造業者が、異なる供給源から、反応してF2を形成する可能性がある2-PrOHを含有しないt-ブタノールを得たということがありうる。合成された900gのBによって、477gの2'をHPLCに基づく純度99.5%で得た。
Bの商業的供給源を同定した後、購入したBを使用して1.61kgの2'を調製した。2'の大規模合成の実験手順は実施例の節に見ることができる。
実施例10
高いPdレベルを有する6および7の精製に関する実験
クロスカップリング反応によって調製された3から発生した6のロットのアリコートから、少量の7遊離塩基を調製した。遊離塩基を単離した後、パラジウムレベルは206ppmから281ppmに減少した。
高いPdレベルを有する6および7の精製に関する実験
クロスカップリング反応によって調製された3から発生した6のロットのアリコートから、少量の7遊離塩基を調製した。遊離塩基を単離した後、パラジウムレベルは206ppmから281ppmに減少した。
5つの安価な市販のスカベンジャーおよび活性炭を評価した。スクリーニングプロセスを促進するために、選択されたスカベンジャーの計算量の少なくとも4倍を使用して、短時間での成功の可能性を増加させた。比較用に、2回の増量添加(20倍および40倍)実験を同様に試験した。
（表３３）スカベンジャーによる6の処理の結果
通常の実験では、6(または7、500mg)のDCM(5mL)溶液にスカベンジャー(＞28mg、計算に基づく必要量の4倍超)を加えた。混合物を35℃で2.5時間攪拌し、周囲温度に冷却し、0.45uM円板を通じて濾過して予備秤量バイアルに入れた。次に濾液を濃縮し、回収率を記録し、パラジウムレベルを分析した(表33および表34)。
（表３４）スカベンジャーによる7(遊離塩基)の処理の結果
これらのデータは、スカベンジャーが6よりも7遊離塩基の場合でより効率的であることを示唆している。予想通り、スカベンジャーの使用量が多いほど基質の回収率が低い。最善のスカベンジャーはQuadraSil MPであった。これは7遊離塩基の処理用の最も安価なスカベンジャーでもある。
実施例11
6の調製用の代替酸化剤のスクリーニング
本来の方法では、6の調製用の酸化剤として空気を使用した。中間体6'から6への芳香族化には酸化剤としての空気が必要であったが、緩慢な芳香族化工程が理由で、最終生成物6から(M+16)N-オキシドへのゆっくりとした過剰酸化も観察された。反応完了を実現するプロセスにおいて、(M+16)N-オキシドが反応中に形成されかつ増加することが観察された。この特定の不純物は、この工程またはさらなる下流において一掃することができず、このプロセスフレンドリーな結晶化/再結晶手順における大きな問題となった。この工程の酸化段階に対する制御を高めるために、空気酸化に代わる選択肢を検討した。目標は、環化中間体6'を6に選択的に芳香族化するが6を(M+16)N-オキシドに過剰酸化しないことにあった。6'から6への酸化を触媒/促進するために、酢酸銅(Cu(OAc)2・H2O)、過ホウ酸ナトリウム(NaBO3・4H2O)、塩化第二鉄(FeCl3・6H2O)、パラジウム炭素(10% Pd/C)を含む異なる金属系または非金属系酸化剤を使用した。反応は、密閉キャップ付きの4つのドラムバイアル中にて室温で行った。反応液を攪拌するために磁気攪拌子を使用した。外部の空気バブリングまたは窒素雰囲気は適用しなかった。反応規模は4に関して100mgで選択された。この試験の結果を表1で詳述する。
6の調製用の代替酸化剤のスクリーニング
本来の方法では、6の調製用の酸化剤として空気を使用した。中間体6'から6への芳香族化には酸化剤としての空気が必要であったが、緩慢な芳香族化工程が理由で、最終生成物6から(M+16)N-オキシドへのゆっくりとした過剰酸化も観察された。反応完了を実現するプロセスにおいて、(M+16)N-オキシドが反応中に形成されかつ増加することが観察された。この特定の不純物は、この工程またはさらなる下流において一掃することができず、このプロセスフレンドリーな結晶化/再結晶手順における大きな問題となった。この工程の酸化段階に対する制御を高めるために、空気酸化に代わる選択肢を検討した。目標は、環化中間体6'を6に選択的に芳香族化するが6を(M+16)N-オキシドに過剰酸化しないことにあった。6'から6への酸化を触媒/促進するために、酢酸銅(Cu(OAc)2・H2O)、過ホウ酸ナトリウム(NaBO3・4H2O)、塩化第二鉄(FeCl3・6H2O)、パラジウム炭素(10% Pd/C)を含む異なる金属系または非金属系酸化剤を使用した。反応は、密閉キャップ付きの4つのドラムバイアル中にて室温で行った。反応液を攪拌するために磁気攪拌子を使用した。外部の空気バブリングまたは窒素雰囲気は適用しなかった。反応規模は4に関して100mgで選択された。この試験の結果を表1で詳述する。
（表３５）外部酸化剤を使用する6の調製
反応条件: 1当量の4、1.05当量の5、10体積のAcOH/MeOH(9:1比)溶液、室温で異なる酸化剤(1当量)と共に攪拌。
反応は概して12〜15時間で完了した(これに対して空気酸化条件下では35〜40時間)。水(10体積)を加えることで、生成物6(純度97〜98% AUC)を反応混合物から析出させた。単離生成物中でM+16 N-オキシドが0.1〜0.5% AUCで観察された。本方法をさらに簡略化するために、本方法の工程2および工程3をここで組み合わせる(工程2')。3から4への変換が完了した時点で、得られた4のTHF溶液をMeOHに溶媒交換することで、過ホウ酸ナトリウムを酸化剤とする4を6に変換するための最適化された条件に適応する。現行の詳細な方法を以下に記載する。
工程1
3の合成
22L反応フラスコを加熱マントル内に据え、窒素で掃流した後、1'(1.20kg)、2'(1.48kg)、炭酸ナトリウム(1.09kg)、およびジメチルアセトアミド(7.3kg)を添加した。反応混合物を約91℃に昇温させ、窒素下、この温度で攪拌した。20時間後、HPLCによる分析用に混合物を試料採取したところ、結果は約2% AUC(生成物に対して)の1'の残留を示した。24時間後の試料の分析は、生成物に対して約1.5% AUCの1'の残留を示した。約26時間の加熱後に加熱を停止し、反応混合物を終夜冷却した(HPLC分析: 1.1% AUCの1')。冷却後、反応混合物を100L反応器に移した。反応フラスコを2-MeTHF 20.6kgですすいで100L反応器中に入れ、バッチを5%塩化ナトリウム水溶液(22.1kg)で洗浄した。層を分離し、水層を2-MeTHF 14.7kgで逆抽出した。層を分離した後、著しい量の塩/炭酸ナトリウムが反応器中に残留した。水層を反応器に添加し、30℃に昇温させた。水5.0kgをさらに添加して塩の大部分を溶解させ(混濁溶液)、水層を2-MeTHF 15.0kgで抽出した。週末にかけて保管した後、著しい量の生成物が第1および第2の有機層から結晶化された。有機層を反応器に添加し、残りの固体を2-MeTHF 5.0kgに溶解させ、反応器中の有機層と一緒にした。一緒にした有機層を5%塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した(各洗浄で12.0kg)。1H-NMRによる有機層の分析はジメチルアセトアミド0.1モルパーセントの残留を示した。有機層を18Lに蒸留した後、試料の分析は、水分レベルが0.15%であることを示した。バッチを2-MeTHF(25.5kg)で希釈し、28℃に冷却した後、0.22ミクロンフィルターを通じて清澄濾過した。100L反応器を清澄濾過2-MeTHFですすいだ後、濾過バッチを再添加した。次にバッチを10.8Lに減圧蒸留し、72℃に昇温させた。ヘプタン(7.4kg)を75分かけて添加し、温度を66〜72℃に維持した。66℃で16分間攪拌後、バッチを2時間45分かけて25℃に冷却した。バッチをこの温度で15.5時間攪拌した後、試料採取した。試料を濾過し、濾液をHPLCで分析したところ、濾液中4mg/mLの生成物が示された。バッチを濾過し、2-MeTHFのヘプタン中1:3(v/v)混合物で2回洗浄し(各洗浄で4.4kg)、ヘプタン4.1kgで1回洗浄した。生成物を窒素下、フィルター上で1時間18分乾燥させ、乾燥トレーに移した(2.31kg湿潤)。25〜30℃で終夜乾燥後、重量は一定になり、生成物を包装して2.17kgの3(収率92%、99.8% AUC)を得た。
3の合成
工程2'
6の合成
圧力チェックを行い、窒素で不活性化した後、10ガロン反応器に1.89kgの3、続いて95gの10% Pd/C(50%湿潤)を添加した。次に反応器を窒素で3回掃流した後、テトラヒドロフラン(THF)10.3kgを添加した。反応器を密封し、-20インチHgまで排気した後、水素で30psiに加圧した。初期反応温度を15℃とし、バッチは反応が進行するに従って30℃に自己加熱された。3.75時間の反応時間後、バッチをHPLC分析用に試料採取した(分析中、水素化が30psiで続いた)。この時点での分析は0.43% AUCの出発原料(3)の残留を示し、5時間の総反応時間後、反応器をガス抜きし、窒素で掃流した。触媒を濾過した後の分析は0.23% AUCの出発原料(3)の残留を示した。反応器をTHF 8.0kgですすぎ、このすすぎ液を、フィルターをすすいでバッチ中に入れるためにも使用した。バッチを100Lジャケット付き反応器に添加し、THF 1.6kgを使用してカーボイをすすいで100Lジャケット付き反応器中に入れた。バッチ(約34L)を25℃で9Lまで減圧蒸留した後、メタノール6.4kgを添加した。減圧蒸留を8Lまで続け、メタノール6.6kgを添加し、蒸留を8Lまで続けた。1H-NMRによる分析が、メタノールに対して4.5モル%のTHFの残留を示したことから、メタノールによる2回のさらなる追い出し(6.6kgおよび6.4kg)を行い、その後、メタノールに対するTHFのモル%は0.1モルパーセントとなった。バッチに527gの5および632gの過ホウ酸ナトリウム四水和物を添加した。バッチを40℃に昇温させ、2時間攪拌した後、最初のIPC用に試料採取した。HPLCによる分析は5.6% AUCの4が未反応であることを示した。攪拌を40℃で終夜続けた。19時間後および22時間後に採取した試料の分析は、中間体6'と同様の保持時間でピーク(1.6% AUCの6')の変化を示さなかった。反応液を水(29.8kg)で反応停止させ、35〜40℃で1時間攪拌した。バッチを2時間かけて24℃に冷却し、15〜25℃で終夜(17時間)攪拌した。生成物を濾過し、水で2回洗浄し(各洗浄で13.6kg)、続いてヘプタン(9.3kg)で洗浄した。粗中間体を45℃で一定重量まで乾燥させるためには47時間を要した。中間体の分析は、純度が97.2% AUCであることを示した。この材料(1.84kg)を窒素下で酢酸イソプロピル(IPAc、12.8kg)と共に100Lジャケット付き反応器に添加した。混合物を70℃に加熱し(1時間12分を要した)、1時間攪拌した後、10時間かけて20℃に冷却した。スラリーを20℃で54時間攪拌した後、濾過した。生成物をIPAc 1.6kg、続いて50%(v/v)IPAc/ヘプタン(1.8L)で洗浄した。生成物を40〜45℃で18時間乾燥させて1.33kgの6(収率61%、99.3% AUC)を得た。
6の合成
工程3'
7の合成
前工程の中間体(6、1.33kg)を窒素下で100Lジャケット付き反応器に添加した後、ジクロロメタン(18.6kg)を加えた。この溶液に20℃でメタンスルホン酸(1.27kg)を34分かけて加え、結果として温度が24℃に上昇した。混合物を20〜23℃で攪拌し、HPLCでモニタリングした。4.5時間後の試料の分析は0.3% AUCの出発原料を示した。水(1.4kg)を反応液に添加し、反応液を20℃で終夜攪拌した。生成物が析出したことから、さらなるジクロロメタン(9.1kg)を添加し、その後6N水酸化ナトリウム(3.0kg)を添加してpHを13に調整した。15分間攪拌後、混合物を沈降させ、下層の有機層を排出した。水層をジクロロメタン(15.0kg)で抽出した。一緒にした有機層を水(8.0kg)で洗浄した。有機層のカールフィッシャー分析が、含水量が水分0.2%であることを示したことから、硫酸ナトリウムによるさらなる乾燥は不要であった。100Lジャケット付き反応器中の有機層にQuadrasil MP(191g)を添加し、これを30℃に昇温させ、この温度で15.5時間攪拌した。このスカベンジャーを濾過し、ジクロロメタン(2x1.9kg)で2回洗浄し、清潔な100L反応器に戻した。バッチを約4Lに減圧蒸留した後、酢酸イソプロピル(8.6kg)を添加し、減圧蒸留を約5Lまで続けた。体積を酢酸イソプロピルで所望のレベル(約10L)に調整した後、混合物を1H-NMR用に試料採取した。1H-NMRによって確定したジクロロメタンレベルは2.3モルパーセントであった。酢酸イソプロピル(4.7kg)を添加し、減圧蒸留を最終体積9Lまで続けた。1H-NMRによる分析は0.5モルパーセントのジクロロメタンの残留を示した(規格は1%未満)。酢酸イソプロピル(1.6kg)を添加し、混合物を20〜25℃で16時間攪拌した。次に混合物を濾過し、固体をフィルター上にて酢酸イソプロピル(2.3kgおよび2.5kg)で2回洗浄した。固体を42℃で1日間乾燥させて805gの7(収率70%、99.5% AUC)を得た。
7の合成
Claims (30)
- 以下の工程を含む、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンを調製する方法:
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートと2-アミノニコチンアルデヒドとを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程。 - 以下の工程を含む、請求項1記載の方法:
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程; ならびに
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートと2-アミノニコチンアルデヒドとを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程。 - 以下の工程を含む、請求項2記載の方法:
工程1、すなわち2-クロロ-3-ニトロ-6-フェニルピリジンとtert-ブチル (1-(4-アミノフェニル)シクロブチル)カルバメートとを極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程;
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程; ならびに
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートと2-アミノニコチンアルデヒドとを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程。 - 以下の工程を含む、請求項2記載の方法:
工程1a、すなわち3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-アミンとtert-ブチル (1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル)カルバメートとを極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒およびリン配位子の存在下でカップリングさせてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程;
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程; ならびに
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートと2-アミノニコチンアルデヒドとを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程。 - 以下の工程を含む、請求項3記載の方法:
工程1、すなわち2-クロロ-3-ニトロ-6-フェニルピリジンとtert-ブチル (1-(4-アミノフェニル)シクロブチル)カルバメートとを極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程;
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程;
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートと2-アミノニコチンアルデヒドとを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程; ならびに
工程4、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンを形成する工程。 - 以下の工程を含む、請求項4記載の方法:
工程1a、すなわち3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-アミンとtert-ブチル (1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル)カルバメートとを極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒およびリン配位子の存在下でカップリングさせてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程;
工程2、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程;
工程3、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートと2-アミノニコチンアルデヒドとを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程; ならびに
工程4、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンを形成する工程。 - 以下の工程を含む、3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンを調製する方法:
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートと2-アミノニコチンアルデヒドとを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程。 - 以下の工程を含む、請求項7記載の方法:
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートと2-アミノニコチンアルデヒドとを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程; ならびに
工程3'、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンを形成する工程。 - 以下の工程を含む、請求項8記載の方法:
工程1、すなわち2-クロロ-3-ニトロ-6-フェニルピリジンとtert-ブチル (1-(4-アミノフェニル)シクロブチル)カルバメートとを極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程;
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートと2-アミノニコチンアルデヒドとを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程; ならびに
工程3'、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンを形成する工程。 - 以下の工程を含む、請求項8記載の方法:
工程1a、すなわち3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-アミンとtert-ブチル (1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル)カルバメートとを極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒およびリン配位子の存在下でカップリングさせてtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程;
工程2'、すなわちtert-ブチル (1-(4-((3-ニトロ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを極性非プロトン性溶媒中、還元剤で処理してtert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成し、極性非プロトン性溶媒を極性プロトン性溶媒に交換し、かつ、tert-ブチル (1-(4-((3-アミノ-6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブチル)カルバメートと2-アミノニコチンアルデヒドとを極性プロトン性溶媒中、酸化剤および酸の存在下で反応させてtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを形成する工程; ならびに
工程3'、すなわちtert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを極性非プロトン性溶媒中、酸で処理して3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンを形成する工程。 - 極性プロトン性溶媒がメタノールである、請求項1または7記載の方法。
- 酸が酢酸である、請求項1または7記載の方法。
- 酸対溶媒の比が約9:1である、請求項1または7記載の方法。
- 酸化剤が空気である、請求項1または7記載の方法。
- 酸化剤が金属系または非金属系の塩または触媒である、請求項1または7記載の方法。
- 酸化剤が金属酢酸塩、金属過ホウ酸塩、金属塩化物、パラジウム系触媒、およびそれらの水和物からなる群より選択される、請求項15記載の方法。
- 酸化剤がCu(OAc)2・H2O、NaBO3・4H2O、FeCl3・6H2O、および10% Pd/C、ならびにそれらの水和物からなる群より選択される、請求項16記載の方法。
- 酸化剤がNaBO3・4H2Oである、請求項17記載の方法。
- 工程2において、極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランまたは2-メチルテトラヒドロフランである、請求項2記載の方法。
- 工程2'において、極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランまたは2-メチルテトラヒドロフランである、請求項8記載の方法。
- 工程1において、極性非プロトン性溶媒がジメチルアセトアミドである、請求項3または9記載の方法。
- 工程1において、塩基がNa2CO3である、請求項3または9記載の方法。
- 工程1aにおいて、リン配位子が4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンである、請求項4または10記載の方法。
- 工程1aにおいて、極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項4または10記載の方法。
- 工程4において、極性非プロトン性溶媒がジクロロメタンである、請求項5記載の方法。
- 工程4において、酸がメタンスルホン酸である、請求項5記載の方法。
- 工程4において、酸対tert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートの比が約5:1である、請求項5記載の方法。
- 工程3'において、極性非プロトン性溶媒がジクロロメタンである、請求項9記載の方法。
- 工程3'において、酸がメタンスルホン酸である、請求項9記載の方法。
- 工程3'において、酸対tert-ブチル (1-(4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートの比が約5:1である、請求項9記載の方法。
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