CN110446704A - 用于制备磺酰胺结构化的激酶抑制剂的方法 - Google Patents

用于制备磺酰胺结构化的激酶抑制剂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备磺酰胺结构化的激酶抑制剂、即N‑(2′，4′‑二氟‑5‑(5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)‑[1，1′‑联苯]‑3‑基)环丙烷磺酰胺(1A)及其药学上可接受的盐的改进方法。式(1A)的化合物为FGFR/VEGFR激酶家族的选择性抑制剂并且用于治疗癌症。

Description

用于制备磺酰胺结构化的激酶抑制剂的方法
技术领域
本发明涉及用于制备磺酰胺结构化的激酶抑制剂即N-(2′，4′-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1，1′-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(1A)及其药学上可接受的盐的改进方法。
发明背景
式(1A)的化合物N-(2′，4′-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1，1′-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺及其衍生物已经公开在WO 2013/053983中。式(1A)的化合物及其药学上可接受的盐为FGFR/VEGFR激酶家族的选择性抑制剂并且用于治疗癌症。
WO 2013/053983公开了用于制备式(1A)的化合物的方法，根据方案1进行：
方案1的方法存在几个缺点。与4-溴-1-氟-2-硝基苯的第一反应步骤涉及苛刻的条件，释放有害的氟化氢，必须通过色谱法纯化产物并且收率低(45％)。随后通过用NH4Cl/Zn还原硝基，然后用HCOOH闭环将化合物(2′)转化为化合物(4′)需要分离中间体化合物(3′)。向化合物(4′)中加入1-甲基-1H-吡唑-4-基环得到化合物(5′)需要大量昂贵的钯催化剂，同时收率仍然很低。此外，化合物(6′)的水解反应和产生磺胺键的最后步骤也存在低收率。
因此，需要一种更经济的方法，该方法适用于大规模制备式(1A)化合物。
发明概述
现已发现，式(1A)化合物可使用更实用和经济且适用于大规模的方法制备。可以在很大程度上避免WO 2013/053983中公开的方法的缺点。
因此，本发明提供了用于制备式(1A)的化合物或其药学上可接受的盐的方法
包含下列步骤：
a)使式(V)的2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺
与4-溴-2-氟苯在有机碱和有机硅烷存在下反应，得到式(IV)的化合物
b)用有机酸后处理从步骤(a)得到的产物并且分离形成的有机盐；
c)使式(IV)的化合物从其盐形式中释放；
d)(i)使式(IV)的化合物与环丙烷磺酰氯反应，得到式(III)的化合物
且随后使式(III)的化合物与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑反应；
或
(ii)使式(IV)的化合物与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到式(IIIb)的化合物
且随后使式(IIIb)的化合物与环丙烷磺酰氯反应；
得到式(II)的化合物；
e)在催化剂存在下，在甲酸中氢化式(II)的化合物，得到式(1A)的化合物，任选地将其转化成其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了用于制备式(IV)的化合物的方法
包含下列步骤：
a)使式(V)的2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺
与4-溴-2-氟硝基苯在有机碱和有机硅烷存在下反应，得到式(IV)的化合物
b)用有机酸处理从步骤(a)得到的产物并且分离形成的有机盐；
c)使式(IV)的化合物从其盐形式中释放。
在另一个方面，本发明提供了式(IV)的化合物在制备式(1A)的化合物中的用途，其中式(IV)的化合物根据上述方法制备。
在另一个方面，本发明提供了用于制备式(1A)的化合物或其药学上可接受的盐的方法
包含下列步骤：在催化剂存在下，在甲酸中氢化式(II)的化合物，
得到式(1A)的化合物，任选地将其转化成其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了式(V)、(IV)、(III)、(IIIb)和(II)的新中间体。
在另一个方面，本发明提供了式(V)、(IV)、(III)、(IIIb)和(II)的任意中间体在制备式(1A)的化合物或其药学上可接受的盐中的用途。
发明详述
根据本发明，使式(V)的2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺
首先与4-溴-2-氟硝基苯在有机碱和有机硅烷存在下反应，得到式(IV)的化合物
其为高收率，无需萃取和蒸馏步骤，且无需通过色谱法纯化。
该反应在升温下在适合的溶剂如二甲基亚砜中进行。有机碱可以是本领域已知的任何适合的有机碱，例如N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。已经发现该反应可便利地在有机硅烷化合物存在下进行，该化合物消除了在反应中释放的有害和高腐蚀性的氟化氢。可以使用任何适合的有机硅烷化合物，优选乙氧基三甲基硅烷。该反应在升温如80-110℃、例如90-100℃下进行，直至反应完成，典型地少于8h，例如5h。然后可以冷却反应混合物，适当地加入水和甲醇，并使产物在例如20℃下沉淀。然后可以分离得到的式(IV)化合物，例如通过过滤，用水和甲醇洗涤并在约60℃下减压干燥。
得到的式(IV)的化合物通常含有过量反应产物，其在式(V)化合物与4-溴-2-氟硝基苯反应两次时形成。该过量反应产物难以从化合物(IV)中分离，并且在该方法的后续步骤中存在问题。
已经发现，通过用有机酸处理由前面获得的式(IV)的化合物并分离形成的有机盐，可以便利地除去过量反应产物。适合的有机盐包括，例如，磺酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸和乙磺酸，或苯磺酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸等。优选甲磺酸或对甲苯磺酸，最优选甲磺酸。通过将化合物(IV)溶解在适合的有机溶剂中，例如通过在甲苯和2-丁酮的混合物中加热，例如加热至约70-80℃下进行盐的形成。然后可以相对于化合物(IV)加入约1当量的有机酸，例如甲磺酸，然后搅拌，例如约30-60分钟。然后将混合物冷却至化合物(IV)的有机盐开始沉淀的温度。当使用甲磺酸时，将该混合物适当冷却至约55-65℃。然后可以例如通过过滤采集沉淀的盐。
然后通过在适合的有机溶剂中加热盐，例如在甲苯和2-丁酮的混合物中，例如加热至约70-80℃，向该混合物中加入有机碱，例如三乙胺，将化合物(IV)从其盐形式中释放出来。然后通过将混合物冷却至例如约15-25℃使化合物(IV)沉淀。可以例如通过过滤、用2-丙醇洗涤并在真空中例如在约60℃下干燥，能够分离现在基本上不含过量反应产物的沉淀的化合物(IV)。
将化合物(IV)转化成化合物(II)包括将1-甲基-1H-吡唑基团和环丙烷磺酰基基团添加到化合物(IV)的结构上。这两个步骤可以以任何顺序依次进行。因此，将式(IV)的化合物转化成化合物(II)可以通过下列步骤进行：(i)用环丙烷磺酰氯处理式(IV)的化合物，得到式(III)的化合物
且随后使式(III)的化合物与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑反应；
或
(ii)用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑处理式(IV)的化合物，得到式(IIIb)的化合物
且随后使式(IIIb)的化合物与环丙烷磺酰氯反应。
通过在碱、便利地在吡啶(其任选地也可以用作溶剂)存在下，任选地在适合的溶剂、例如乙酸乙酯中，在约10℃至约65℃的温度下用环丙烷磺酰氯处理化合物(IV)，得到化合物(III)，可以高收率获得化合物(III)而无需萃取和蒸馏步骤，并且无需通过色谱法纯化。通过加入酸，例如乙酸、水和乙醇或2-丙醇，将混合物加热至例如约40-75℃，然后冷却，例如冷却至约0-25℃，可以从反应混合物中适当地沉淀出化合物(III)。例如，可以通过过滤、用水和乙醇或2-丙醇洗涤、并在升温下例如在60℃下真空干燥分离化合物(III)。
可以通过下列步骤获得高收率的化合物(II)，而无需萃取和蒸馏步骤，并且无需通过色谱法纯化：用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑处理化合物(III)，在适合的溶剂中，例如在水和DMSO的混合物中，在碱、催化剂和活性炭的存在下。适合的碱包括碳酸盐如碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠，优选碳酸钾。适合的催化剂包括钯催化剂，例如可以与三苯基膦配合的乙酸钯(II)。典型地，发现0.0050-0.01当量的乙酸钯(II)就足够。优选将反应混合物在数小时内加热至约90-110℃，历时几小时，例如4小时，此后，将该混合物冷却至例如约75-85℃，然后加入乙醇。然后可以过滤反应混合物。将滤液冷却至例如约55-65℃，然后加入水。然后可以将混合物进一步冷却，例如冷却至约0-10℃，并且可以分离沉淀的化合物(II)，例如通过过滤、用水和乙醇洗涤，并在升温例如在60℃下真空干燥。
可以通过使用与上述制备化合物(III)所述相同的方法，用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑处理化合物(IV)，得到化合物(IIIb)。
可以通过使用与上述制备化合物(III)所述相同的方法，用环丙烷磺酰氯处理化合物(IIIb)，从化合物(IIIb)获得化合物(II)。
最终，化合物(II)可以通过在催化剂存在下在甲酸中氢化化合物(II)直接转化为式(1A)化合物，而不需要将具有还原为胺基的硝基的中间体化合物分离。适合的催化剂包括钯催化剂，例如5％钯炭。将化合物(II)、甲酸和催化剂加入到用氮气惰性化的反应器中，然后导入氢气。将反应器加热至约30℃并继续氢化直至反应完成。滤除催化剂并将滤液加热，例如加热至约100℃。可以在减压下蒸馏出一些甲酸。然后将适合的2-丙醇和水加入到反应混合物中，同时保持温度高于约70℃。通过缓慢冷却混合物，例如在约8-10小时期间冷却至约0℃，可任选地接种，沉淀化合物(1A)。例如，可以通过过滤，用2-丙醇洗涤，并在升温例如在60℃下真空干燥分离化合物(IA)。
得到的化合物(1A)典型地为与甲酸的1∶1的溶剂化物形式。可以从化合物(1A)中除去甲酸，例如通过在适合的有机溶剂(例如2-丁酮、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷)中加热溶剂化物来进行。例如，在约75℃下将溶剂化物在2-丁酮中加热约2h，然后冷却该混合物，通过过滤分离沉淀，用2-丁酮洗涤并在约60℃下真空干燥，得到化合物(1A)，其不合甲酸。
如果期望，可以通过本领域公知的方法将化合物(1A)转化成其药学上可接受的盐。
例如，可以通过下列步骤制备起始化合物(V)
a)使式(VII)的1-溴-3，5-二硝基苯
与2，4-二氟苯基硼酸在升温下在催化剂例如钯催化剂和碱例如三甲胺存在下，在适合的溶剂例如乙腈-水溶剂中反应，得到式(VI)的2，4-二氟-3′，5′-二硝基-1，1′-联苯
和
b)通过用氢气在催化剂例如钯催化剂存在下在适合的溶剂例如乙酸乙酯中氢化还原式(VI)的化合物，得到式(V)的化合物。
通过下列非限制性实施例进一步示例本发明。
实施例1. 1-溴-3，5-二硝基苯(VII)的制备
向惰性化的(N2)烧瓶中加入浓硫酸(500mL)，然后加入1，3-二硝基苯(100g，1当量)。将该物质搅拌至完全溶解。将该物质冷却至15±5℃，加入乙酸(200mL)。将该物质进一步冷却至0±5℃。分5等份加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(130.9g，0.77当量)，间隔15min。将该物质搅拌1h，然后温热至25±5℃，历时几小时，然后搅拌24h。
向另一个烧瓶中加入水(1L)，冷却至5±5℃。将该反应物质加入到冷水中，历时1-2h，同时维持温度＜20℃。将得到的浆液在25±5℃搅拌1h。通过过滤采集产物，用水(500mL)洗涤。
在25±5℃向烧瓶中加入水(1L)，随后加入碳酸氢钠(100g)，搅拌至完全溶解。将上述得到的湿饼状物加入到碳酸氢盐溶液中。将该物质搅拌30-40min。通过过滤采集产物，用水(500mL)洗涤。
将湿饼状物与水(1L)一起加入到烧瓶中。将该物质加热至50±5℃，搅拌1h。过滤该物质，用水(500mL)洗涤。在真空烘箱中在45±5℃干燥，得到135g(91.9％)黄色结晶物质，为99.4HPLC a-％纯度。
实施例2. 2，4-二氟-3′，5′-二硝基-1，1′-联苯(VI)的制备
向惰性化的(N2)烧瓶中加入乙腈(600mL)、水(10mL)和三乙胺(169.5mL，3当量)。加入1-溴-3，5-二硝基苯(VII)(100g，1当量)，将该物质在氮气气氛中加热至70±5℃。将该溶液搅拌30min，然后冷却至15±5℃。加入2，4-二氟苯基硼酸(76.7g，1.2当量)，然后加入乙酸钯(II)(1.28g，0.0047当量)。将该混合物加热至回流(80-85℃)，历时2h，维持5-6h。将该物质冷却至25±5℃，然后添加二乙醇胺(68.1g，1.6当量)和水(550mL)。将该物质搅拌1h，此后，通过过滤采集固体，用水(210mL)洗涤。在真空烘箱中在45±5℃将粗产物干燥6h。
向惰性化的烧瓶中加入乙腈(210mL)和粗产物。将该物质加热至回流(85±5℃)，搅拌30min。将该物质在3h过程中冷却至25±5℃，再搅拌1小时。过滤该物质，用己烷(100mL)洗涤。在真空烘箱中在45±5℃干燥该物质，得到86.0g(75.8％)淡黄色至棕色结晶物质，为98.5HPLC a-％纯度。
实施例3. 2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺(V)的制备
将乙酸乙酯(1000mL)、2，4-二氟-3′，5′-二硝基-1，1′-联苯(VI)(100g，1当量)和Pd/C(5g，10％披Pd碳，50％水湿润)加入到惰性化的(N2)高压反应器中。给该系统充氮气几次，然后导入氢气(5巴)。将该反应物质加热至40-45℃，搅拌5-7h。反应完成后，给该系统充分充氮气，将该系统冷却至25±5℃。过滤出催化剂，用乙酸乙酯(250mL)洗涤。用水(2x700mL)洗涤滤液。加入活性炭(5g，5w-％)，将该混合物搅拌1h。过滤出活性炭，用乙酸乙酯(250mL)洗涤。真空蒸馏出乙酸乙酯(T＜45℃)。加入甲苯(200mL)，真空蒸馏出来(T＜45℃)。加入甲苯(200mL)，将该混合物加热至40±5℃。将该物质搅拌10min，然后冷却至25±5℃，历时2h。通过过滤采集产物，用甲苯(100mL)洗涤。在真空烘箱中在45±5℃干燥产物，得到70.0g(89.0％)黄色结晶物质。
实施例4.N3-(4-溴-2-硝基苯基)-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺(IV)的制备
向用N2惰性化的烧瓶中加入二甲亚砜(250mL)，随后加入2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺(V)(50g，1.0当量)。然后随即加入N，N-二异丙基乙胺(9.79mL，0.3当量)、乙氧基三甲基硅烷(38.7mL，1.1当量)，最终加入4-溴-2-氟硝基苯(1.0当量)。将浴温调整至100℃(浴温96-99℃)，将深红色溶液搅拌5h。将内容物冷却至60±5℃，此后加入甲醇(250mL)。加入水(250mL)，历时40min，同时保持浴温在60±5℃。然后将物质冷却至20±5℃，历时1h，然后在该温度下再搅拌2-3h。通过过滤采集产物。用水(200mL)、然后用甲醇(200mL)洗涤滤饼。在真空烘箱中在60℃干燥产物，得到86.2g(92.5％)红棕色固体，为93.9HPLC a-％纯度。
实施例5.通过形成甲磺酸盐中间体(IVb)纯化N3-(4-溴-2-硝基苯基)-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺(IV)
向用N2惰性化的烧瓶中加入甲苯(860mL)和2-丁酮(430mL)，然后加入N3-(4-溴-2-硝基苯基)-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺(IV)(87.4g，1.0当量)。将该混合物加热至75±5℃，搅拌至完全溶解。加入甲磺酸(14.86mL，1.1当量)，历时17min。将得到的橙色浆液搅拌40min，然后冷却至60±5℃。搅拌60min后，通过过滤采集N3-(4-溴-2-硝基苯基)-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺甲磺酸盐(IVb)，用甲苯(160mL)洗涤。
将甲磺酸盐的湿饼状物(IVb)与2-丙醇(570mL)和甲苯(285mL)一起加入到惰性化的烧瓶中。将浓稠浆液加热至75±5℃。然后加入三乙胺(31.9mL，1.1当量)，历时30min。现在将亮红色物质冷却至20±5℃过夜。通过过滤采集产物，用冰冷2-丙醇将饼状物(85mL)洗涤2次。在真空烘箱中在60℃干燥产物，得到75.4g(86.3％)的N3-(4-溴-2-硝基苯基)-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺(IV)，为99.95HPLC a-％纯度。
实施例6.N-(5-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(III)的制备
向用N2惰性化的烧瓶中加入干吡啶(110mL)，然后加入N3-(4-溴-2-硝基苯基)-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺(IV)(36.4g)。将红色浆液冷却至10±2℃，此后加入环丙烷磺酰氯(9.71mL，1.1当量)，历时10min。在添加后，将该混合物搅拌1h，然后在20±5℃再搅拌1h。到目前为止，向深红色溶液中加入水(7.80mL，5当量)，将得到的混合物搅拌30min。
在另一个烧瓶中制备由AcOH(127mL)、2-丙醇(110mL)和水(145mL)组成的溶液。将该溶液加热至45±5℃，加入N-(5-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(III)种晶。将反应物质缓慢地加入到该混合物中，同时维持温度在45±5℃。然后将该物质加热至70±5℃，搅拌1h，然后冷却至20±5℃。通过过滤采集产物，用2x100mL水和45mL冰冷2-丙醇洗涤。在真空烘箱中在60℃干燥产物，得到42.9g(94.5％)橙色结晶固体，为98.4HPLC a-％纯度。
实施例7.N-(5-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(III)的制备(备选方法)
向用氮气惰性化的1L反应器中加入乙酸乙酯(210mL)、吡啶(67.1mL，5当量)和N3-(4-溴-2-硝基苯基)-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺(IV)(70g，1当量)。向该浓稠物质中加入环丙烷磺酰氯(20.37mL，1.2当量)，历时10min。将得到的混合物加热至60±2.5℃。反应完成后(约4h)，加入乙酸(冰醋酸，66.8mL，7当量)，然后加入乙醇(420mL)。缓慢地加入水(175mL)，同时保持温度在60±5℃。给该溶液接种，然后冷却至40℃，历时2h。将得到的物质冷却至0℃，历时3h，搅拌30min，然后过滤。用水(210mL)和甲醇(210mL)洗涤饼状物。真空干燥(60℃)后，得到78.2g亮橙色结晶固体，为99.8HPLC a-％纯度。
实施例8. 2′，4′-二氟-N3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)-[1，1′-联苯]-3，5-二胺(IIIb)的制备
向用N2惰性化的烧瓶中加入二甲亚砜(140mL)和水(40mL)。向该溶液中加入N3-(4-溴-2-硝基苯基)-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺(IV)(20.0g，1当量)，然后加入碳酸钾(8.55g，1.3当量)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(12.38g，1.25当量)和活性炭(2g，CN1)。通过将压力调整至100mbar几分钟并反给烧瓶充氮气给得到的混合物脱气。重复该操作两次。最后加入乙酸钯(II)(0.08g，0.0075当量)和三苯膦(0.281g，0.0225当量)，将该混合物加热至100±5℃，历时4h。达到100±5℃后，将该混合物冷却回80±5℃，加入乙醇(60mL)。过滤该物质，用乙醇(20mL)洗涤饼状物。
将滤液温度调整至80±5℃，加入水(80mL)，历时30min。将该物质搅拌30min，然后冷却至20±5℃。通过过滤分离产物，用水(40mL)和乙醇(40mL)洗涤饼状物。在真空烘箱中在60℃干燥产物，得到20.55g红色固体，为99.9HPLC a-％纯度。
实施例9.由化合物(III)制备N-(2′，4′-二氟-5-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)-[1，1′-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(II)
向用N2惰性化的烧瓶中加入二甲亚砜(600mL)和水(170mL)。向该溶液中加入N-(5-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺)(III)(85.0g，1当量)，然后加入碳酸钾(29.1g，1.3当量)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(42.2g，1.25当量)和活性炭(8.5g，Norit CN1或SX Ultra)。通过将压力调整至100mbar几分钟并反给烧瓶充氮气给得到的混合物脱气。将该操作重复2次。最终加入乙酸钯(II)(0.27g，0.0075当量)和三苯膦(0.96g，0.0225当量)，将该混合物加热至100±5℃，历时4h。达到100±5℃后，将该混合物冷却回80±5℃，加入乙醇(255mL)。过滤该物质，用乙醇(85mL)洗涤饼状物。将滤液温度调整至60±5℃，加入水(467mL)，历时1h。将该物质搅拌1h，然后以10℃/min冷却至5±5℃。通过过滤分离产物，用水(2x 60mL)和乙醇(2x 85mL)洗涤饼状物。在真空烘箱中在60℃干燥产物，得到76.9g(90.2％)红色固体，为98.3HPLC a-％纯度。
实施例10.由化合物(IIIb)制备N-(2′，4′-二氟-5-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)-[1，1′-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(II)
向惰性化的烧瓶中加入吡啶(20mL)和2′，4′-二氟-N3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)-[1，1′-联苯]-3，5-二胺(IIIb)(5g，1当量)。用20mL吡啶稀释凝胶状物质。向该混合物中加入环丙烷磺酰氯(1.33mL，1.1当量)，历时1min。1h后，再加入1.33mL环丙烷磺酰氯。再经过1h搅拌后，加入水(1.07mL，5当量)，将该物质搅拌15min。加入乙酸(20mL)，将该混合物加热至45±5℃。加入2-丙醇(20mL)，然后加入水(20mL)。将该物质冷却至20±5℃。通过过滤采集产物，用水(2x 20mL)和2-丙醇(20mL)洗涤。在真空烘箱中在60℃干燥产物，得到N-(2′，4′-二氟-5-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)-[1，1′-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(II)(5.65g，90.6％)，为99.2a-％纯度。
实施例11.N-(2′，4′-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1，1′-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(1A)的制备
用氮气使反应器惰性化，加入甲酸(280mL)、N-(2′，4′-二氟-5-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)-[1，1′-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(40g)和5％钯炭(4.86g，50％水湿润，0.015当量Pd)。通过充氮气后导入氢气(2巴)，将反应器内容物加热至30±2℃。当反应进行时深红色浆液完全溶解。当液体从红色变成无色时(4h)，通过用氮气替代氢气终止反应。过滤出催化剂，将滤液加热至100±5℃1h。
减压蒸馏出120mL甲酸(100mbar，46℃)。加入2-丙醇(106mL)，将该溶液加热至80±5℃。加入水(240mL)，同时保持温度＞70℃。给该溶液接种，首先将该混合物以5℃/h冷却至50℃，然后以10℃/h冷却至20℃。再将该物质冷却至0±5℃，历时2h，然后通过过滤采集产物。用2-丙醇(50mL)洗涤饼状物，在60℃在真空烘箱中干燥。收率为37.4g(89.0％)淡黄褐色结晶固体，为99.51HPLC a-％纯度。得到的化合物(1A)为与甲酸的1∶1溶剂化物形式。
从1∶1甲酸溶剂化物(12.3g)中除去甲酸，通过将其与2-丁酮(98.4mL)一起加入到烧瓶中进行。将该混合物加热至75℃，搅拌2h。将该物质冷却至RT，此后，过滤，用2-丁酮(12.3mL)洗涤。在真空烘箱中在60℃干燥产物，得到10.62g(94.2％)化合物(1A)，为黄白色粉末。通过1H-NMR发现化合物不含甲酸。

Claims (18)

1.用于制备式(1A)的化合物或其药学上可接受的盐的方法
包含下列步骤：
a)使式(V)的2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺
与4-溴-2-氟硝基苯在有机碱和有机硅烷存在下反应，得到式(IV)的化合物
b)用有机酸处理从步骤(a)得到的产物并且分离形成的有机盐；
c)使式(IV)的化合物从其盐形式中释放；
d)(i)使式(IV)的化合物与环丙烷磺酰氯反应，得到式(III)的化合物
且随后使式(III)的化合物与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑反应；
或
(ii)使式(IV)的化合物与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到式(IIIb)的化合物
且随后使式(IIIb)的化合物与环丙烷磺酰氯反应；
得到式(II)的化合物；
e)在催化剂存在下在甲酸中氢化式(II)的化合物，得到式(1A)的化合物，任选地将其转化成其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中使用的有机碱为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤a)中使用的有机硅烷为乙氧基三甲基硅烷。
4.根据上述权利要求任一项的方法，其中步骤b)中使用的有机酸为磺酸。
5.根据权利要求4的方法，其中所述有机酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸、乙磺酸或苯磺酸。
6.根据权利要求5的方法，其中所述磺酸为甲磺酸或对甲苯磺酸，优选甲磺酸。
7.根据上述权利要求任一项的方法，其中步骤c)通过在有机碱存在下在有机溶剂中加热盐进行。
8.根据上述权利要求任一项的方法，其中步骤d)通过下列步骤进行：使式(IV)的化合物与环丙烷磺酰氯反应，得到式(III)的化合物，且随后使式(III)的化合物与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到式(II)的化合物。
9.根据权利要求8的方法，其中使式(IV)的化合物与环丙烷磺酰氯在碱、优选吡啶存在下反应。
10.根据权利要求8或9的方法，其中使式(III)的化合物与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑在碱和催化剂存在下反应。
11.根据权利要求10的方法，其中所述碱为碳酸盐，优选碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠。
12.根据权利要求10或11的方法，其中所述催化剂为钯催化剂，优选与三苯膦配合的乙酸钯(II)。
13.根据上述权利要求任一项的方法，其中步骤d)通过下列步骤进行：使式(IV)的化合物与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到式(IIIb)的化合物，且随后使式(IIIb)的化合物与环丙烷磺酰氯反应，得到式(II)的化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中使式(IV)的化合物与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑在碱和催化剂存在下反应。
15.根据权利要求14的方法，其中所述碱为碳酸盐，优选碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠。
16.根据权利要求14或15的方法，其中所述催化剂为钯催化剂，优选与三苯膦配合的乙酸钯(II)。
17.根据权利要求13-16任一项的方法，其中使式(IIIb)的化合物与环丙烷磺酰氯在碱、优选吡啶存在下反应。
18.根据上述权利要求任一项的方法，其中步骤e)中使用的催化剂为钯催化剂，优选钯炭。
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