JP2019527228A - 新規化合物および方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
本発明は、ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン化合物の新規なニトリル誘導体に関する。本発明はさらに、ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン化合物のニトリル誘導体の製造方法に関する。本発明はまた、ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン化合物の製造に有用なさらなる方法に関する。
RPL554(9,10−ジメトキシ−2−(2,4,6−トリメチルフェニルイミノ)−3−(N−カルバモイル−2−アミノエチル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン)はPDE3/PDE4二重阻害剤であり、WO00/58308に記載されており、その全体が参照により組み込まれる。PDE3/PDE4複合阻害剤として、RPL554は抗炎症活性および気管支拡張活性の両方を有し、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの呼吸器疾患の治療に有用である。RPL554の構造を以下に示す。
新規なニトリル中間体を介して進行するピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン化合物を製造するための改良された方法が開発された。この新しい方法は、好ましい収率を有し、原子効率が良く、そしてより大量のピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン化合物の製造のために容易に拡張可能である。
R1およびR2は、同一または異なり、それぞれ独立して、C1−C6アルキル基またはC2−C7アシル基であり、またはR1およびR2は、一緒になってC1−C6アルキレン基を形成する。
R3およびR4は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキル基である。
R5およびR6は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキル基である。
XはCHR7、OまたはNR7であり、R7は水素またはC1−C6アルキル基であり、Arは0〜4個の置換基で置換されたC6−C10アリール基であり、各置換基は独立してハロゲンまたはC1−C6アルキル基である)の化合物である。
この方法は、式(I)の化合物を式(II)の化合物と反応させることを含む:
R1およびR2は、同一または異なり、それぞれ独立して、C1−C6アルキル基またはC2−C7アシル基、またはR1およびR2は、一緒になってC1−C6アルキレン基を形成する;
R3およびR4は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキル基;
R5およびR6は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキル基;
Xは、CHR7、OまたはNR7、およびR7は水素またはC1−C6アルキル基;
Arは0〜4個の置換基で置換されたC6−C10アリール基であり、各置換基は独立してハロゲンまたはC1−C6アルキル基;ならびに
Yは脱離基である。
(i)本明細書で定義される式(A)の化合物の調製;および/または
(ii)本明細書で定義される式(A)の化合物の還元。
本明細書中で使用される場合、C1−C6アルキル基または部分は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状アルキル基または部分である。典型的には、C1−C6アルキル基または部分は、C1−C4アルキル基または部分である。C1−C4アルキル基または部分は、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基または部分である。C1−C6アルキル基および部分の例として、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチルおよび3−メチル−ブチルが挙げられる。C1−C4アルキル基および部分の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチルが挙げられる。疑問を回避するため、基の中に2個のアルキル部分が存在する場合、アルキル部分は同一であってもよいしまたは異なっていてもよい。
R1およびR2は、同一または異なり、それぞれメチルまたはエチル;
R3およびR4は、同一または異なり、それぞれ独立して水素またはメチル;
R5およびR6は、同一または異なり、それぞれ独立して水素またはメチル;
XはCHR7、R7は水素、メチルまたはエチル;
Arは0〜4個の置換基で置換されたフェニル基であり、各置換基は独立してメチルまたはエチル;および
Yは脱離基である。
R1およびR2はメチル;
R3およびR4は水素;
R5およびR6は水素;
XはCH2;および
Arは2,4,6−トリメチルフェニルである。
式(I)の化合物は、公知の合成方法、例えばWO00/58308に記載されている方法によって得ることができる。
R1およびR2は、同一または異なり、それぞれメチルまたはエチル;
R3およびR4は、同一または異なり、それぞれ独立して水素またはメチル;
R5およびR6は、同一または異なり、それぞれ独立して水素またはメチル;
Xは、CHR7、およびR7は水素、メチルまたはエチル;ならびに
Arは0〜4個の置換基で置換されたフェニル基であり、各置換基は独立してメチルまたはエチルである。
9,10−ジメトキシ−2−(2,4,6−トリメチルフェニルイミノ)−3−(2−N−フタルイミドエチル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オンの調製:
9,10−ジメトキシ−2−(2,4,6−トリメチルフェニルイミノ)−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン(スキーム1のステージ4、60.0g、0.153mol)、炭酸カリウム(191g、1.38mol)、ヨウ化ナトリウム(137g、0.92mol)およびN−(2−ブロモエチル)フタルイミド(234g、0.92mol)の2−ブタノン(1500ml)中の混合物を撹拌し、窒素下で4日間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣をメタノール(1000 ml)で処理し、固体を濾別し、メタノールで洗浄し、酢酸エチルから再結晶して、スキーム1のステージ5化合物を淡黄色固体として得た(収率40.0g、46%)。母液の蒸発およびシリカゲル上の残渣のカラムクロマトグラフィー(CΗ2Cl2/MeOH 95:5)により、さらなる生成物11.7g、13.5%を得た。
シクロペンタノン中の炭酸ナトリウムの存在下で大過剰(8当量)のブロモアセトニトリルを使用する最初のアルキル化反応は、出発物質(式(Ia)の化合物、スキーム1のステージ4の完全な消費を与え、LCによって示されるような2つの位置異性体生成物、それぞれ72%および12%を生じた。反応条件を変えて、より良好な反応プロフィールを得た。ブロモアセトニトリルの当量を8から2.2に減少させ、反応物を2時間110℃に加熱した。LCは、87%および8%の2つの位置異性体を示し、これらは後にスキーム1における所望のステージ5’(N−アルキル化)生成物(主要異性体87%)およびO−アルキル化異性体(以下に示す副異性体8%)として同定された。
ブロモアセトニトリルを用いた多くの反応を、反応プロフィールを改善するために行った。第1の一連の試験反応としては、RPL554ステージ4と、THF中のブロモアセトニトリルと、種々の塩基との反応が挙げられた。THFは、かなり安価であり、強塩基と共に使用することができ、次のステージで使用されるメタノールと容易に溶媒交換することができるので、シクロペンタノン(以前に使用された)より選択した。その結果を表1に示す。「LC」は液体クロマトグラフィーを表す。
次の一連の反応では、これらの塩基、酢酸ナトリウムおよび炭酸リチウムを使用し、溶媒の量を変え、ブロモアセトニトリルの当量数を変えて、より高いスループットの反応の可能性を調べた。結果を表3に示す。
次の一連の反応は、アルキル化剤としてのヨードアセトニトリルの使用に注目した。結果は表5に示す。
さらなる一連の反応は、2−MeTHF(より高い反応温度の達成、したがって原則としてより迅速な反応の達成を促進するより高い沸点の溶媒)中の炭酸リチウム(以前の実験で観察された最も効果的な塩基)を、可変量のブロモアセトニトリルおよび溶媒で調べた。結果を表6に示す。
アルキル化剤をブロモアセトニトリルに戻して、5%水:THF中の炭酸リチウムおよび酢酸リチウムを溶媒として使用して、2つの小規模反応を行った。酢酸リチウムを使用する反応は、生成物への転換の点であまり好ましくなく、炭酸リチウムを使用する反応は、予想より高いレベルの望ましくないO−アルキル化異性体を与えた。これらの反応はまた、水が反応に負の影響を有し得ることを示唆する。結果を表7に示す。
酢酸リチウムおよび炭酸リチウムをそれぞれ塩基として用いて、THF中で2つの10gアルキル化反応を行った。反応は、以前の実験(例えば、表9)に基づいて予想されるよりも遅かった。16時間後の転換率を表8に示す。以前の小規模反応における撹拌棒の粉砕効果は、無機塩基のより小さい粒子を作り、したがって反応に利用可能な表面積を増加させることによって反応を促進する可能性があると仮定された。
より極性の高い溶媒の使用を検討して。アセトニトリルおよびジオキサン中の炭酸リチウムを用いて2つの10g反応を行った。これらの反応はより迅速であったが、ステージ4の出発物質および炭酸リチウムは両方とも、これらの反応に使用する前に粉砕されたことに留意すべきである。結果を表10に示す。
塩基としての炭酸リチウムと一緒にTHF、アセトニトリルおよびジオキサンを使用する3つの10gブロモアセトニトリルアルキル化反応を、THFスラリー後に組み合わせた。有機残渣をジクロロメタン:メタノール(500mL:50mL)に溶解し、混合物を濾過して不溶性物質(主に炭酸リチウム)を除去した。有機物をほぼ乾燥するまで濃縮した後、THF(400 mL)中でスラリー化した。
炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを塩基として、アセトニトリル中の10gブロモアセトニトリルアルキル化反応をさらに3つ行った。この一連の反応では、ステージ4出発原料も塩基も使用前に粉砕されなかったことに留意すべきである。結果を表12に示す。
溶媒としてアセトニトリルを用い、塩基として炭酸リチウムを用いて大規模反応を行った。
100g規模のアルキル化反応を、2.2当量のブロモアセトニトリル(全反応時間を短縮するためにより高いレベル)を用いて行った。反応物をアセトニトリル中で還流下において一晩撹拌した。この時間後のLC完了は、91%の生成物および4%の出発物質を示した。反応物を室温に冷却し、濾過して塩基を除去した。濾液を濃縮し、残渣を熱THF中でスラリー化し、濾過し;生成物を乾燥して、無機物質の同伴を示唆するNMRによる77%のアッセイを有する123gの生成物を得た。得られた物質のNMRアッセイは、>95%の活性を示し、これは、RPL554ステージ5を用いたHPLC分析によって確認され、LC法は、単一の不純物を含まない(>0.7%)96%の純度を示した。
実施例11からの77%純度の固体の一定量を水で処理し、pHはpH3〜4と測定されたが、これはおそらく微量の酸(HBr)を示していた。したがって、無機物を除去するためにさらなる処理を行った。実施例12からのより大きなスケールのバッチ(Li2CO3/MeCN)をジクロロメタン(20vol)に溶解し、10%炭酸カリウム溶液(20vol)で洗浄した。次いで、有機物を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この時点で材料をNMRでアッセイしたところ、>95%の純度を示した。この物質の試料は、RPL554ステージ5と分析され、LC方法は、94%の純度を示し、唯一の不純物が1%を超え、これはステージ4の出発物質(3.4%)、すなわち式(Ia)の化合物であった。合計95g(緑色の固体)がこの反応で得られた(収率86%)。
2Lのジャケット付き容器に、RPL554ステージ4(100g)、アセトニトリル(2000mL)、炭酸リチウム(43.4g)およびブロモアセトニトリル(39.2mL)を加えた。一晩81℃に加熱した。LC分析は、91%の生成物および4%の出発物質を示した。反応物を室温に冷却し、濾過して炭酸リチウムを除去した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をTHF(2L)中において室温で3時間スラリー化した。固形物を濾過して123gを得、1H NMRアッセイは77%の活性を示した。固体をジクロロメタン(2.4L)に溶解し、10%炭酸カリウム(2.4L)で洗浄した。有機物を分離し、乾燥し、濾過し、濃縮した。合計95gを緑色固体として得た(86%)。LC分析は、93.9%の生成物および3.4%の出発物質を示した。
好結果のブロモアセトニトリルアルキル化反応からの物質の一部を、ラネーNiおよび7Nメタノール性アンモニアを用いた大気水素化に供した(すなわち、スキーム1のステージ6を生成するために)。後にTHFを添加して溶解度を改善した。2時間後にLCにより反応を分析したところ、既知のステージ6の化合物3−(2−アミノエチル)−2−(メシチルイミノ)−9,10−ジメトキシ−2,3,6,7−テトラヒドロ−4H−ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン(9.589分vs9.657分)と同様の保持時間を有する化合物の形成が示された。反応物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。多くの溶媒が一晩で蒸発したことが観察され、従ってさらにTHFおよび7Nメタノール性アンモニアを添加した。LC分析は、8%のステージ6生成物を示した。混合物を5barに加圧し、3時間撹拌したところ、LCは、2種の不純物が8%であるステージ6の化合物42%を示した。反応を一晩続けたが、LCは更なる変化を示さなかった。
実施例15の反応を、50volの7Nメタノール性アンモニア(以前に使用した20vol)および増加した量のラネーNi(100wt%対14wt%)を使用して繰り返した。反応物を9barの水素下で一晩撹拌し、LCは92.6%の生成物を示した。試料を採取し、1H NMRによって分析した。これは、所望の第6ステージアミンと同様のプロファイルを示した。反応物を酸性後処理にかけた。NaHCO3を用いて生成物を沈殿させ、濾過した。固形物の一部を乾燥し、1H NMRにより分析したところ、ステージ6の生成物と一致した。
実施例16から得られた生成物の一部をさらに反応させてRPL554を形成し、すなわち4−ニトロフェニルクロロホルメート、続いてアンモニアと反応させてRPL554を得た。LCは、1.5%の最大単一不純物を伴う97%の純度を示した。1H NMR、13C NMRおよびLC保持時間は、以前に製造したRPL554のものと同一であり、したがって、RPL554を首尾よく合成するためにこの経路を使用できることを証明した。
水性アンモニアとメタノールの混合物の使用も、メタノール性アンモニアの代替物として調べた。結果を表13に示す。
多数の小規模還元反応を溶媒の量をメタノール性アンモニアのモル濃度の変化と共に変化させることにより実施した。反応物を9barの水素下で60℃に加熱した。結果を表15に示す。
他の溶媒が、出発原料により大きな溶解度を付与し、おそらくより少ない溶媒容積を使用できるようにすることによって、反応を促進するかどうかを調べるために実験を行った。したがって、2Nメタノール性アンモニアとTHF、DMFおよびDMAとの混合物中で、多数の小規模(60mg)ニトリル還元を行った。これらの反応の結果を表18に示す。
実施例20で詳述したものと同様の反応を、その後の調査のために精製ステージ5’化合物(2−(2−(メシチルイミノ)−9,10−ジメトキシ−4−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピリミド[6,1−a]イソキノリン−3(4H)−イル)アセトニトリル)を用いて行った。溶媒の容積数を減らした。この投入材料を用いた結果を表19に示す。
実施例21の反応は、9barの水素下で60℃で行った以外は、繰り返した。結果を表20に示す。これらの反応において温度が上昇するにつれて、二量体化の量が有意に増加することが明らかに分かる。
二量体形成を軽減するために、実施例22の方法をより高い希釈で繰り返した。1gのラネーニッケル反応を、7N MeOH:NH3(50容積の)中の50wt%触媒を用いて、精製2−(2−(メシチルイミノ)−9,10−ジメトキシ−4−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピリミド[6,1−a]イソキノリン−3(4H)−イル)アセトニトリル(ステージ5’)について行った。反応物を9barの水素下で2日間撹拌し、LCは、71%の生成物、3.9%のイミン、11.6%の出発物質を示した。
中間スケールでの水素化に対する3つのパラメーター:溶媒の量(30容積または50容積);メタノール性アンモニアのモル濃度(1N対7N);およびラネーニッケル触媒の量(50wt%、75wt%の100wt%)の効果を調べた。50wt%の活性触媒をそれぞれ30および50容積を用いた最初の2つの反応の後、50容積の溶媒が30容積の溶媒よりも良好であることが明らかになった。
還元反応は、50容積の7Nメタノール性アンモニアと一緒に、75wt%触媒を用いて行った。20℃下で一晩、能動的に維持した。反応は84.5%の生成物に達した(さらに完了への転換は十分に長い撹拌時間で期待される)。結果を表23に示す。この反応は、触媒充填量の減少が温度の上昇によって補い得ることを示した。
50容積の7Nおよび1Nメタノール性アンモニアを用いて30℃で撹拌しながら、より低い触媒充填(50wt%活性触媒)で2つのさらなる反応を行った。7N反応物を週末にかけて30℃で加熱した。
これまでに記載されたニトリル水素化反応の全ては、ラネーニッケル(水中50%スラリー、Acros)を使用した。ニトリル還元における二量体不純物の形成を最小限に抑えるために特別に開発された触媒であるエボニクラネーニッケル触媒MC512から開始して、代替触媒の使用を検討した。エボニク触媒は56%の生成物を与え、31%の出発物質が残った(1N MeOH/NH3中の50wt%の触媒、24時間、20℃)。
Parr水素化装置に、50%湿潤ラネーニッケル触媒(2g)、7Nメタノール性アンモニア(50mL)および2−(2−(メシチルイミノ)−9,10−ジメトキシ−4−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピリミド[6,1−a]イソキノリン−3(4H)−イル)アセトニトリル(ステージ5’中間体、1g、>95%純度、NMRアッセイ)を加えた。この反応物を20℃まで温め、9barの水素に一晩加圧した。LCは、出発物質(91.7%の生成物)の完全な消費を示した。
・ブロモエチルフタルイミド(8当量)は、はるかに安価でより容易に入手可能なブロモアセトニトリル(2.2当量)で置き換えることができる。
・アルキル化反応のための溶媒は、非常に高価なシクロペンタノン(商品のコストに大きく寄与する)からアセトニトリルに変更することができる。
・古い手順の長い、難しい、そして低い収率(〜40%)の後処理は、より簡単な手順で置き換えることができ、そして新しいアルキル化反応の収率は85%を超える。
・新プロセスは、より迅速で、より安価で、より高いスループットの反応をはるかに良好な収率で与える。
・オリジナルの方法における潜在的アミン官能基のマスキング解除は、フタルイミド保護基を除去するための高毒性(および遺伝毒性)ヒドラジンの使用を必要とした(典型的な収率85%)。新しいアミンアンマスキング法は、ラネーニッケルでニトリル基を還元して、フタルイミド脱保護ルートに由来する生成物と同様の純度で〜70%の収率でアミンを得ることを含む。
・90%を超える基質転換率は、容易に達成することができる。ラネーニッケルは安価であり、必要に応じてリサイクルすることができるので、高い触媒充填は必ずしも主要な関心事ではない。
LC条件:
システム:Agilent 1100シリーズ液体クロマトグラフまたは同等品
カラム:Acquity BEH Phenyl 4.6 x 30 mm; 1.7 μm 粒子径
(Ex. Waters #186004644)
移動相A:Water:TFA (100:0.03)
移動相B:アセトニトリル:TFA (100:0.03)
流速:2.0 ml.min-1
インジェクション体積:5μl
検出:UV検出(デフォルト254 nm、波長プロジェクトに依存)
カラム温度:40℃
ポストラン:2.3 mins
グラジエント:
システム:Bruker Esquire 3000 Plus Ion Trap MS
イオン極性:正
イオン源の種類:ESI
ネブライザー:50 psi
ドライガス:10 l/min
ドライ温度:350℃
ターゲット質量:400 m/z
スキャン範囲:50 m/z -1000 m/z
デフォルトの調製は、MeCN: 水(1:1)中約0.5mg.ml-1であり、超音波処理を用いて試料を完全に溶解する。
Claims (19)
- ニトリル化合物が、式(A):
R1およびR2が、同一または異なり、それぞれ独立して、C1−C6アルキル基またはC2−C7アシル基であり、またはR1およびR2は、一緒になってC1−C6アルキレン基を形成する;
R3およびR4が、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキル基;
R5およびR6が、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキル基;
Xが、CHR7、OまたはNR7;
R7が、水素またはC1−C6アルキル基;および
Arが、0〜4個の置換基で置換されたC6−C10アリール基であり、各置換基は独立してハロゲンまたはC1−C6アルキル基である。)の化合物である、ニトリル化合物またはその塩。 - R1およびR2がメチル、
R3およびR4が水素、
R5およびR6が水素、
XがCH2、ならびに
Arが2,4,6−トリメチルフェニルである、
請求項3に記載の方法。 - Yが、Cl、Br、I、−OC(O)RY、−OS(O)2RYおよび−S(O)2RY(式中、RYが水素、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基またはC6−C10アリール基であり、アルキル、アルコキシまたはアリール基は硝酸塩およびハロゲン化物から選択される1〜6個の基で任意に置換される)である離脱基であり、好ましくはYがBr、I、OMs、OTs、ONs、OAcまたはOTfである脱離基であり、より好ましくはYがBrである脱離基である、請求項3または4に記載の方法。
- 式(II)の化合物の量が、式(I)の化合物の0.5〜10.0当量であり、好ましくは、式(II)の化合物の量が、式(I)の化合物の1.0〜2.5当量である、請求項3〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基の存在下で式(I)の化合物および式(II)の化合物を反応させることを含む、請求項3〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基が、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、カルボン酸塩またはアミンを含み、好ましくは塩基が炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムであり、より好ましくは塩基が炭酸リチウムまたは酢酸ナトリウムである、請求項7に記載の方法。
- 塩基の量が、式(I)の化合物の1.0〜10.0当量であり、好ましくは、塩基の量が、式(I)の化合物の1.5〜3.0当量である、請求項7または8に記載の方法。
- 溶媒の存在下で式(I)の化合物および式(II)の化合物を反応させることを含み、好ましくは溶媒が極性非プロトン性溶媒を含み、より好ましくは溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジオキサンを含む、請求項3〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)の化合物および式(II)の化合物を少なくとも5時間反応させることを含む、請求項3〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 50〜100℃の温度で式(I)の化合物および式(II)の化合物を反応させることを含み、好ましくは還流下で溶媒の存在下で式(I)の化合物および式(II)の化合物を反応させることを含む、請求項3〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 式(A)の化合物の還元が、ニッケル、ラネーニッケル、パラジウム、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、白金および二酸化白金、好ましくはラネーニッケルの存在下で式(A)の化合物を水素化することを含む、請求項13に記載の方法。
- 請求項3〜12のいずれか一項に記載の方法により式(A)の化合物を製造することをさらに含む、請求項13または14に記載の方法。
- (a)請求項13〜15のいずれか一項に定義の式(A)の化合物を還元することによって式(B)の化合物を調製すること、および
(b)さらに式(B)の化合物を反応させて式(C)の化合物を得ること、
を含む請求項16に記載の方法。 - 工程(b)が尿素化反応であり、好ましくは式(B)の化合物を化合物O=C=N−Z+(式中、Z+は金属カチオンであり、より好ましくはZ+はナトリウムまたはカリウムである)と反応させることにより尿素化反応が行われる、請求項17に記載の方法。
- R1およびR2がメチル、
R3およびR4が水素、
R5およびR6が水素、
XがCH2、
Arが2,4,6−トリメチルフェニル、および
QがOである、
請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
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