JPWO2006080484A1

JPWO2006080484A1 - セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩

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Publication number: JPWO2006080484A1
Application number: JP2006520553A
Authority: JP
Inventors: 正朗上仲; 上仲　　正朗; 井出　豊; 豊井出; 繁若原; 修西舘
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2005-01-31
Filing date: 2006-01-30
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2026-01-30
Also published as: KR100872759B1; WO2006080484A1; TWI364282B; CN101111498B; KR20070098893A; TW200637867A; JP3884063B2; CN101111498A

Abstract

セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩およびそれを経由する対応塩酸塩の製造方法を提供する。式：で示される化合物のメタンスルホン酸塩。

Description

本発明は、セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩に関する。詳しくは、該メタンスルホン酸塩を経由するセフカペンピボキシル塩酸塩の製造方法に関する。

式：

で示される化合物（Ｉ）（一般名：セフカペンピボキシル；化学名：７β-［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテノイル］アミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル）は、セフェム系抗菌剤である（参照：特許文献１）。その１塩酸塩１水和物（一般名：塩酸セフカペンピボキシル，参照：特許文献２）を有効成分とする抗菌剤はフロモックス錠（商品名，シオノギ）等として市販されている。特許文献１では、セフカペンピボキシルの７位アミノの保護体からフリー体（セフカペンピボキシル）を経由してトリフルオロ酢酸塩が合成されている（実施例６）。特許文献２では、同じく７位アミノの保護体からフリー体を経由して塩酸塩結晶を単離している（製造例３）。しかしいずれの文献にも、セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩は記載されていない。
特開昭６２−８９号公報特開平４−２９５４８５号公報

特許文献２の製造例３では、セフカペンピボキシルの７位アミノ保護体の脱保護反応後の抽出液を濃縮した後、エタノ−ル、メチルイソブチルケトンおよび塩酸の混液中に滴下して粗塩酸塩を晶析させ、メチルイソブチルケトン等の有機溶媒で洗浄して塩酸塩を得ている。しかし、本発明者らが当該方法を追試した結果、結晶の単離工程における濾過および洗浄後の分離液（以下、各分離液を「母液」および「洗液」、合わせた液を「母洗液」ともいう）中にもセフカペンピボキシル塩酸塩が数％程度残存していることが分かり、大量生産の精製法としては改善が必要であることが判明した。
よって、セフカペンピボキシル１塩酸塩水和物のさらに好ましい製法の確立が望まれている。

そこで本発明者らは、上記母洗液中からのセフカペンピボキシル塩酸塩の回収について種々検討した結果、母洗液中の該塩酸塩を一旦、メタンスルホン酸塩に変換して単離した後、再度、塩酸塩に変換すれば、効率よく回収できることを見出し以下の発明を完成した。
（１）式：

で示されるセフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩。
（２）結晶である、上記１記載のメタンスルホン酸塩。
（３）セフカペンピボキシルの塩酸塩を含有する有機溶媒溶液中にメタンスルホン酸を加えることを特徴とする、上記１または２記載のセフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩の製造方法。
（４）上記１または２記載のメタンスルホン酸塩をセフカペンピボキシルに変換した後、塩酸と反応させる工程を包含する、セフカペンピボキシルの塩酸塩水和物の製造方法。
（５）以下の工程：
（第１工程）
セフカペンピボキシルの塩酸塩を含有する有機溶媒溶液中にメタンスルホン酸を加えることによりセフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩を晶析させる工程；および
（第２工程）
該メタンスルホン酸塩をセフカペンピボキシルに変換した後、塩酸と反応させる工程、
を包含する、上記４記載のセフカペンピボキシルの塩酸塩水和物の製造方法。
（６）有機溶媒がエタノールとメチルイソブチルケトンとの混合溶媒である、上記５記載の製造方法。
（７）有機溶媒中のエタノールとメチルイソブチルケトンの比率が１：０〜１：１００（ｖ/ｖ）である、上記５記載の製造方法。
（８）有機溶媒溶液中のセフカペンピボキシルの塩酸塩の濃度が、０．０５〜１０％である、上記５記載の製造方法。
（９）セフカペンピボキシルの塩酸塩に対してメタンスルホン酸を１〜１００モル当量加える、上記５記載の製造方法。

本発明により、セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩、好ましくはその結晶が提供される。セフカペンピボキシル塩酸塩の精製工程において、母洗浄液等から該メタンスルホン酸塩を晶析させた後、塩酸塩に変換することにより、セフカペンピボキシル塩酸塩を効率よく回収できる。よって本発明は、溶媒中に混在するセフカペンピボキシル塩酸塩の回収方法およびそれを包含する新規製法も提供する。

実施例１で得られたセフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸はピーク強度、横軸は回折角度を示す。実施例１で得られたセフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンをデータ処理した図を示す。縦軸はピーク強度、横軸は回折角度を示す。

（１）メタンスルホン酸塩の調製
本発明のメタンスルホン酸塩は、好ましくは結晶である。該結晶は、溶媒和物であってもよいが、好ましくは非溶媒和物である。溶媒和物の場合、溶媒としては、水、アルコール（例：メタノール、エタノール）、ケトン類（例；メチルイソブチルケトン）等が例示される。
該結晶は粉末Ｘ線回折で好ましくは以下に示す主ピークを示す。
２θ＝１７．９３、１８．６１、１９．６３、２０．１７、２０．９３、２２．３９、２４．７９、２５．７１（単位：度）
該メタンスルホン酸塩の製法は特に限定されないが、好ましくは対応の塩酸塩から製造される。例えば、セフカペンピボキシルの塩酸塩を含有する溶媒、好ましくは有機溶媒の溶液中にメタンスルホン酸を添加して、メタンスルホン酸塩またはその溶媒和物、好ましくはそれらの結晶を析出させればよい。
メタンスルホン酸は純品でもよいし、工業用に販売されている７０％メタンスルホン酸等を使用しても良い。
有機溶媒としては、セフカペンピボキシルの塩酸塩を溶解し得る溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコール、メトキシエタノール、グリセリン、プロピレングリコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチレングルコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、メチルフォルメート、エチルフォルメート、プロピルフォルメート、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロピオネート、エチルプロピオネートなどのエステル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２―ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの有機ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、キノリン、ピリジン類、およびトリエチルアミンなど、またはそれらの混合溶媒が例示され、少量の水が含まれていてもよい。より好ましくは、セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩よりも塩酸塩の方が溶解性の高くなる有機溶媒であり、例えば、エタノール、メチルイソブチルケトンまたはそれらの混合溶媒である。エタノールとメチルイソブチルケトンの混合比率は、通常１：０〜１：１００（ｖ/ｖ）、好ましくは１：０．５〜１：１０、より好ましくは１：１〜１：５、特に好ましくは１：１〜１：３である。
有機溶媒中のセフカペンピボキシル塩酸塩の濃度は、通常０．０１〜２０％、好ましくは０．０５〜１０％、より好ましくは０．１〜５％である。
メタンスルホン酸の添加量は、セフカペンピボキシル塩酸塩に対して、通常１〜１００モル当量、好ましくは５〜５０モル当量、より好ましくは２０〜３０モル当量である。
メタンスルホン酸添加後、所望により反応液を温度調節する。好ましくは０℃〜室温、より好ましくは０℃〜１０℃に冷却し、数十分〜数時間静置すればよい。また所望によりメタンスルホン酸塩の種晶を添加してもよい。このようにして得られる結晶は、次いで、通常の分離手段（例：濾過、遠心分離等）により溶媒から分離し、所望により乾燥することにより単離することができる。
上記有機溶媒の溶液が、セフカペンピボキシル塩酸塩を含む反応液、その抽出液、または母洗液等であるような場合、原料や反応副生物等の不純物が混入してくることも有り得るが、メタンスルホン酸塩、好ましくはその結晶として単離することにより該不純物を除去できる。特にエタノールとメチルイソブチルケトンの混合溶媒中からセフカペンピボキシルを回収する場合、セフカペンピボキシルのフリー体として単離しようとしても、溶解度が高すぎるため回収率が悪い。またセフカペンピボキシルを塩酸塩のままで直接単離しようとしても、不純物の除去効果が低く、またゲル化の危険性もあるので、工業的製法としては望ましくない。これらの方法に対して、本発明のメタンスルホン酸塩による回収方法は、不純物の除去効果が高く、回収率も良い（例：約７０％以上）。よって、セフカペンピボキシルまたはその塩酸塩の工業的な回収法、精製法、または製造法として有用である。

（２）メタンスルホン酸塩の塩酸塩への変換
本発明はさらに、セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩を塩酸塩に変換する方法を提供する。好ましくは、セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩、その溶媒和物またはそれらの結晶を有機溶媒Ａに溶解または懸濁させ、次に塩基を含む水溶液を加えて中和溶解した後、水層を除去してセフカペンピボキシルをフリー体として有機溶媒中に抽出する。より好ましくは該水層を有機溶媒Ｂで逆抽出して、先に得られた有機溶媒の抽出液と合併してもよい。該抽出液を特開平４−２９５４８５号に記載の方法に準じて処理することにより塩酸塩水和物、好ましくはその結晶が得られる。具体的には、該抽出液を濃縮して塩化メチレン等を留去した後、所望により有機溶媒Ｃで希釈し、これを有機溶媒Ｄおよび塩酸の混合液中に滴下することにより、セフカペンピボキシルの塩酸塩またはその水和物結晶を析出させた後、常法により乾燥すればよい（収率例：９０％以上）。得られた塩酸塩水和物はそのまま医薬活性成分として使用してもよいが、所望により再度、精製工程における原料や種晶として再利用してもよい。
有機溶媒Ａ、Ｂ、Ｃは、前記有機溶媒から適宜選択され得るが、好ましくは有機溶媒ＡおよびＢは、ジクロロメタン、アルコール（例：エタノール）またはその混合溶媒であり、有機溶媒ＣおよびＤはアルコール（例：エタノール）、メチルイソブチルケトンまたはその混合溶媒である。
中和用の塩基としては、水酸化アルカリ金属（例：ＮａＯＨ、ＫＯＨ）や炭酸水素アルカリ金属（例：ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３）等が使用される。例えば水酸化ナトリウム水溶液の場合、好ましくは約１５〜２５％、炭酸水素ナトリウム水溶液の場合、好ましくは５〜１０％である。
塩酸の濃度は、通常１０〜５０％、好ましくは３０〜４０％であり、メタンスルホン酸塩に対して通常１〜５０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量使用すればよい。

上記（１）および（２）の方法を行うことにより、セフカペンピボキシルの塩酸塩を効率よく回収できる。即ち本発明は以下の工程を包含することを特徴とする、セフカペンピボキシルの塩酸塩水和物の製造方法も提供する。
（第１工程）
セフカペンピボキシルの塩酸塩を含有する有機溶媒溶液中にメタンスルホン酸を加えることによりセフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩を晶析させる工程。
（第２工程）
該メタンスルホン酸塩をセフカペンピボキシルに変換した後、塩酸と反応させる工程。
上記各工程は、前記（１）および（２）の方法に準じて行われる。上記２工程を含む精製法を採用することにより、反応抽出後の母洗液中に残存する塩酸セフカペンピボキシルを例えば６０％以上の収率で回収できる。よって大量生産を行う上で非常に有利である。
上記の通り本発明のセフカペンピボキシルメタンスルホン酸塩、好ましくはその結晶は、抗菌剤（例：セフカペンピボキシル塩酸塩）の中間体として有用である。また該メタンスルホン酸塩は、それ自身を医薬活性成分として使用してもよい。
以下に実施例を示す。

実施例1（母洗液からメタンスルホン酸塩の回収）
特許第２９６０７９０号公報（対応公開番号：特開平４−２９５４８５号）の製造例３に記載の方法に準じて、セフカペンピボキシルの７位アミノ保護体（７β-［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ブテノイル］アミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル）１０３９ｇを原料とし、溶媒、試薬類は原料の使用量に応じた比率で増加させた条件で、同様の脱保護反応を行い、セフカペンピボキシルの塩酸塩を晶析させ、濾過して結晶を濾取した。得られた結晶をメチルイソブチルケトンとジクロルメタンで順次洗浄した。
上記濾過の過程で分離された濾液（母液）６.９Ｌ及びメチルイソブチルケトンによる洗浄後に分離された洗浄液（洗液）３.１Ｌを混合した母洗液(内在量：セフカペンピボキシル塩酸塩として３８.７ｇ、含有溶媒比エタノール：メチルイソブチルケトン＝１：２．６)を８℃に温度調節後、メタンスルホン酸１５５.６ｇ(２５当量)を添加し、８時間撹拌熟成を行った。得られた結晶を濾取し、結晶を９５％エタノール２００ｍＬで洗浄後、風乾することにより、目的のセフカペンピボキシルメタンスルホン酸塩結晶３２.１ｇを得た（母洗液中からの回収率：７３.１％）。
1H-NMR (d6-DMSO)
1.02(t,3H) 1.17(s,9H) 2.26(t-d,2H,) 2.50(s,3H) 3.61(br-s,2H) 4,73(q,2H)
5.24(d,1H) 5.75-5.97(m,3H,7-H) 6.55(m-t,2H) 9.47(d,1H)
元素分析 C23H29N5O8S2・CH3SO3H
理論値 C 43.20, H 5.04, N 10.49, S 14.41
測定値 C 43.32, H 5.06, N 10.47, S 14.53
粉末Ｘ線回折パターン：図１、２
（Ｘ線回折測定条件：管球ＣｕＫα線、管電圧３０Ｋｖ、管電流１５ｍＡ、ｄｓｉｎθ＝ｎλ（ｎは整数、θは回折角））
実施例2（メタンスルホン酸塩の塩酸塩化）
実施例1で得たセフカペンピボキシルメタンスルホン酸塩２０.０ gを塩化メチレン140 mLにスラリー化し、予め60.5%濃度に調節したエタノール水140 mLを加え、撹拌混合する。このものに20%の水酸化ナトリウム水溶液を5.9 g加え、中和溶解せしめた後、抽出にて水層を除去する。更に2.5%塩化ナトリウム水溶液60 mLで2回抽出洗浄を行い、抽出液を得る。また抽出中に得る水層は塩化メチレン60 mLで逆抽出し、得られた逆抽出塩化メチレン層は抽出液に合併する。合併した抽出液を減圧濃縮し、塩化メチレンを留去せしめ、セフカペンピボキシルのエタノール溶液約48 gを得る。得られた液をメチルイソブチルケトン60mLで希釈し、20±2℃に調節したエタノール8 mL、メチルイソブチルケトン32 mL及び35%塩酸3.4 gの混液中に5分間で滴下して生成物を晶析させる。同温で30分撹拌し、5±2℃で2時間撹拌後、析出する結晶を濾取する。結晶を冷メチルイソブチルケトン60 mLと冷塩化メチレン78 mLで順次洗浄後、風乾して目的のセフカペンピボキシル１塩酸塩水和物16.2 gを得る（収率 91.9%）。化合物の同定は液体クロマトグラフィー法により行った。

Claims

式：

で示されるセフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩。
結晶である、請求項１記載のメタンスルホン酸塩。
セフカペンピボキシルの塩酸塩を含有する有機溶媒溶液中にメタンスルホン酸を加えることを特徴とする、請求項１または２記載のセフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩の製造方法。
請求項１または２記載のメタンスルホン酸塩をセフカペンピボキシルに変換した後、塩酸と反応させる工程を包含する、セフカペンピボキシルの塩酸塩水和物の製造方法。
以下の工程：
（第１工程）
セフカペンピボキシルの塩酸塩を含有する有機溶媒溶液中にメタンスルホン酸を加えることによりセフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩を晶析させる工程；および
（第２工程）
該メタンスルホン酸塩をセフカペンピボキシルに変換した後、塩酸と反応させる工程、
を包含する、請求項４記載のセフカペンピボキシルの塩酸塩水和物の製造方法。
有機溶媒がエタノールとメチルイソブチルケトンとの混合溶媒である、請求項５記載の製造方法。
有機溶媒中のエタノールとメチルイソブチルケトンの比率が、１：０〜１：１００（ｖ/ｖ）である、請求項５記載の製造方法。
有機溶媒溶液中のセフカペンピボキシルの塩酸塩の濃度が、０．０５〜１０％である、請求項５記載の製造方法。
セフカペンピボキシルの塩酸塩に対してメタンスルホン酸を１〜１００モル当量加える、請求項５記載の製造方法。