KR20130090472A - 디플루오로메틸티오아세트산의 신규한 염, 이의 제조방법 및 상기 염을 이용한 （７Ｒ）―벤즈히드릴 ７―（２―（디플루오로메틸티오）아세트아미노）―３―（클로로메틸）―７―메톡시―８―옥소―５―옥사―１―아자―비시클로［４.２.０］ｏｃｔ―２―엔―２―카르복실레이트의 제조방법 - Google Patents

디플루오로메틸티오아세트산의 신규한 염, 이의 제조방법 및 상기 염을 이용한 （７Ｒ）―벤즈히드릴 ７―（２―（디플루오로메틸티오）아세트아미노）―３―（클로로메틸）―７―메톡시―８―옥소―５―옥사―１―아자―비시클로［４.２.０］ｏｃｔ―２―엔―２―카르복실레이트의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는 DFMTA의 암모늄염이 제공된다. DFMTA의 암모늄염은 그 제조공정이 단순하고, DFMTA이 유리산 또는 이의 알칼리 금속염을 제조할 때와 비교하여 고진공 분별증류가 필요없으며 또는 결정화용매를 사용하지 않는 등, 공정상의 이점이 있다. 또한, DFMTA의 암모늄 염을 이용해서 플로목세프의 중간체 화합물인 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 제조하는 때에는 높은 수율로 순도가 높은 화합물의 제조가 가능하다.

Description

디플루오로메틸티오아세트산의 신규한 염, 이의 제조방법 및 상기 염을 이용한 （７Ｒ）―벤즈히드릴 ７―（２―（디플루오로메틸티오）아세트아미노）―３―（클로로메틸）―７―메톡시―８―옥소―５―옥사―１―아자―비시클로［４.２.０］ｏｃｔ―２―엔―２―카르복실레이트의 제조방법 {NOVEL SALTS OF DIFLUOROMETHYLTHIOACETIC ACID, THE PREPARATION METHOD THEREOF AND THE PREPARATION METHOD OF (7R)-BENZHYDRIL-(2-(DIFLUOROMETHYLTHIO)ACETAMINO)-3-(CHLOROMETHYL)-7-METHOXY-8-OXO-5-OXA-1-AZA-BICYCLO[4.2.0]OCT-2-ENE-CARBOXYLATE USING SAID SALTS AS INTERMEDIATE METERIAL}
본 발명은 디플루오로메틸티오아세트산(Difluoromethylthioacetic acid, 이하 ‘DFMTA’라 한다)의 신규한 염과 그 제조방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 DFMTA의 암모늄염 및 그 제조방법에 관한 것이고, 보다 상세하게는 DFMTA의 암모늄염을 이용해서 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 상기 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 중간체로 하여 플로목세프를 제조하는 방법에 관한 것이다.
DFMTA는 베타락탐 고리를 함유하는 항생물질, 예를들면, 세팔로스포린 또는 페니실린 계열의 항생물질을 합성하는 과정에서 베타락탐 고리의 7β 위치에 아실기를 제공하는 제공원으로서 알려져 있다. 이외에도, 다양한 유기용매 또는 농업분야에 사용되는 화학물질을 합성하는 과정에서도 필수적인 중간체로서 알려져 있다.
DFMTA는 에틸 머캅토아세테이트와 디플루오로카르벤, 예들 들면, 디플루오로클로로메탄과 같은 디플루오메틸할라이드를 반응시켜서 얻을 수 있다. 디플루오로카르벤은 예를들면, 클로로디플루오로메탄과 염기, 예를들면, 알칼리 금속, 알카리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리금속 알콕시드, 알칼리 금속 페녹시드, 보다 구체적으로는, 소디움 에톡사이드를 반응시켜 생성할 수 있다.
에틸 머캅토아세테이트와 디플루오로메탄의 반응은 에틸 머캅토아세테이트를 불활성 용매에 녹인 후 염기를 첨가하여 교반한 후, 가스상의 디플루오로클로로메탄을 천천히 투입하고, 이어서 용매, 미반응 물질 및 불순물을 통상의 방법, 예를들면, 중화, 농축, 추출, 증류, 세척등을 이용해서 제거하고, 결과된 최종 산물을 건조, 증류, 크로마토그래피, 결정화등의 방법을 이용해서 정제함으로서 얻어진다.
그러나, 위 DFMTA의 제법에 있어서는, 디플루오로클로로메탄과 에틸 머캅토아세테이트를 반응시킨 후 진공상태에서 분별증류를 하여야 하는데, 이는 고순도로 DFMTA를 얻을 수 있다는 장점은 있지만, 이와 같은 감압 분별증류는 실험실적으로는 가능하나 산업현장에서 고진공 분별증류를 실시하기는 어렵고, 또한, 높은 온도로 인해서 분해가 발생하므로 수율이 낮다는 문제점이 있었다. 또한, DFMTA는 물성이 불안정하므로, 장기보관이 어렵다는 단점이 있었다.
이에, DFMTA를 제공하는 방법으로서, DFMTA의 카르복시기에 각종 기능기를 도입하여 DFMTA의 할라이드, 에스테르, 티올에스테르, 아미드등의 형태로 제공하려는 시도가 행해져 왔다.
예를들면, 미국특허 제 4491547호에서는, DFMTA의 할라이드 형태, 구체적으로는 디플루오로메틸티오아세틸 클로라이드의 형태로 DFMTA를 제공하려는 시도를 하고 있지만, 이 역시 감압 증류의 공정이 필요하므로 산업적으로 이용가능한 공정이라고 볼 수는 없었다. 또한, 위 특허에서는 DFMTA의 할라이드로부터 각종 에스테르 및 아민화합물을 합성하지만, 이 역시 감압증류공정을 거쳐야 한다는 점에서 산업적으로 이용가능한 DFMTA의 제공방법을 제시하고 있다고 보기는 어렵다.
한편, 위 문제점을 해결하기 위해서, DFMTA을 칼륨염 또는 소디움염과 같은 알칼리 금속의 염형태로 제공하려는 시도도 행해지고 있으나, 이와 같이 DFMTA를 알칼리 금속염의 형태로 제공하는 경우, 증류공정이 필요없으므로 대량생산이 가능하다는 점 및 염의 형태로 보관하므로 안정성이 높아져 장기간 보관이 가능하다는 이점이 있음에도 불구하고, 공정상 염을 결정화하기 위한 결정화 용매의 사용량이 많으며, 염을 만들기 위해서 강염기(NaOH, KOH)를 사용해야 하는데, 이에 의한 불순물 생성이 증가하므로 고순도의 DFMTA를 얻기는 매우 어렵다는 단점이 있었다.
따라서, 위에 기재된 단점을 극복하면서 실제 산업현장에서 이용가능한 형태로 DFMTA를 제공할 수 있는 수단에 대한 수요가 여전히 절실하게 요구되고 있는 상황이다.
미국특허 제 4491547호 한국특허공보 제 1989-95호
이에, 본 발명에서는 DFMTA를 유리산(free acid)의 형태로 제공할 때의 단점인 낮은 수율, 장기 보관상의 문제 및 고진공 분별증류를 행해야 한다는 문제를 회피하고, 또한, DFMTA를 칼륨염이나 소디움염으로 제공할 때의 문제점인 결정화 용매의 과다한 사용 및 불순물 생성이라는 단점을 극복할 수 있는 수단으로서, DFMTA를 신규한 염의 형태로 제공하는 것을 해결하려는 목적으로 한다. 아울러, 이 염의 제조방법 및 이를 이용해서 플로목세프의 제조에 있어서의 주요한 중간체 화합물인 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 제공하는 것을 해결하려는 과제로 한다.
이에 본 발명에서는 하기 화학식으로 표시되는 디플루오로메틸티오아세트산의 암모늄염이 제공된다.
Figure pat00001
또한, 본 발명에서는, 위 디플루오로메틸티오아세트산의 암모늄염을 제조하는 방법으로서,
(a) 염기의 존재하에서 에틸 머캅토아세테이트와 디플루오로클로로메탄을 반응시키는 단계 ;
(b) (a)단계의 결과물에 알칼리 처리 및 산 처리를 행하여 생성물을 추출하는 단계 ; 및
(c) (b)단계의 결과물에 암모니아 가스를 투입하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에서는 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 제조하기 위한 방법으로서, 디플루오로메틸티오아세트산의 암모늄염으로부터 얻어진 디플루오로메틸티오아세트산과 (7R)-벤즈히드릴 7-아미노-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 반응시키는 것을 특징으로 하는 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 의한 DFMTA의 암모늄염은 DFMTA를 유리산(free acid)의 형태로 얻을 때와 비교하여 고진공 분별증류가 필요하지 않다는 점에서 공정상의 이점이 있다. 또한, DFMTA를 소디움염 및 칼륨염의 형태로 얻을 때와 비교하여 결정화 용매나 강염기를 사용하지 않으므로 공정상의 이점이 있다. 나아가, 본 발명의 DFMTA의 암모늄염을 이용하여 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 제조하는 경우, 높은 수율로 생성물을 얻을 수 있으며 순도도 증가한다.
플로목세프는 하기 화학식으로 나타내어지는 세팔로스포린 계열의 항생물질로서,
Figure pat00002
위 화합물은 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 테트라졸릴티오 화합물과 반응시킨 후 탈 카르복시 보호반응을 거쳐 제조할 수 있으며, 따라서, (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트는 플로목세프를 제조하기 위한 주요한 중간체 화합물이다.
한편, (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 제조하기 위해서는 (7R)-벤즈히드릴 7β-아미노-7α-메톡시-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 에스테르의 7β 위치에 디플루오로메틸티오아세트아미노기가 도입되어야 하는데, 이때 DFMTA가 필요하게 된다. 따라서, DFMTA는 플로목세프의 중간체 화합물인 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 제조함에 있어서, β 락탐고리에 도입되는 아실기를 제공하는 중요한 제공원으로서 사용된다.
이와 같은 DFMTA는, 종래에는 DFMTA의 유리산(free acid) 형태, 또는 이의 소디움염 또는 칼륨염의 형태로 제공되어져 왔으나, 상술한 바와 같이, 유리산의 형태로 DFMTA를 제공하는 때에는 고진공 분별증류를 행해야 한다는 점 및 수율이 낮다는 점 및 불안정한 물성으로 인하여 장기보관이 어렵다는 단점이 있었으며, 소디움 염이나 칼륨염의 형태로 DFMTA를 제공하는 때에는 염을 결정화하기 위한 결정화 용매의 사용량이 많았으며, 염을 만들기 위해서 강염기(NaOH, KOH)를 사용해야 하는데 이 경우 불순물의 생성이 늘어나 고순도의 DFMTA를 제공할 수 없다는 문제점이 존재하였다.
이에, 본 발명자들은, DFMTA를 제공하는 새로운 형태로서, DMFTA의 암모늄염의 형태를 이용하는 경우, 기존의 소디움염이나 칼륨염보다 훨씬 더 고순도로(분별증류와 동일하거나 또는 그 이상의 수준으로) DFMTA를 얻을 수 있다는 지견을 얻었으며, 나아가, 암모늄염으로 제조하는 경우 결정화용매가 필요없으며, 또한, 기존의 소디움염이나 칼륨염과 동일한 안정성을 나타내므로 장기보관도 가능하다는 점, 그리고, 이로 인해서 대량생산에 적합한 공정을 구성할 수 있다는 지견을 얻어 본 발명에 이르렀다.
이에, 본 발명의 가장 중요한 특징은, (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 제조함에 있어서 필수물질인 DFMTA를 암모늄염의 형태로 제공하는 것이다.
본 발명에서 사용하는 DFMTA의 암모늄염의 제조방법은 다음과 같다.
Figure pat00003
즉, 에틸 머캅토아세테이트(2)를 염기의 존재하에서 디플루오로클로로메탄(1)과 반응시켜 에틸디플루오로메틸티오아세테이트(3)를 얻은 후, 알칼리 처리 및 산 처리를 거쳐 디플루오로메틸티오아세트산을 얻고 여기에 NH3가스를 통과시켜 DFMTA의 암모늄 염을 얻는다.
여기에서 에틸 머캅토아세테이트(2)를 염기의 존재하에서 디플루오로클로로메탄(1)과 반응시킬 때의 반응온도는 -20 내지 100℃에서 행할 수 있으며, 사용하는 염기의 종류로서는 알칼리 금속, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 페녹사이드, C3 내지 C12의 3급 또는 4급 아민을 이용할 수 있다. 구체적으로는, 소디움에톡사이드를 이용할 수 있다. 이 반응은 불활성 용매에서 행해질 수 있으며, 예를들면, 알코올, 에테르, 아미드, 술폴시드, 니트로하이드로카본 또는 이들의 혼합물도 좋다.
에틸 머캅토아세테이트(2)와 디플루오로클로로메탄(1)의 반응이 종료된 후에는 용매, 미반응물질 및 불순물을 제거하기 위한 통상적인 방법이 행해질 수 있다. 예를 들어, 중화, 농축, 추출, 증류, 세척등을 행할 수 있으며, 이어서, 통상적인 정제법, 예를 들면, 건조, 증류, 크로마토그래피 및 결정화를 행할 수 있다.
본 발명에서는, 에틸 머캅토아세테이트(2)와 디플루오로클로로메탄(1)의 반응이 종료된 후, 수산화칼륨에 의한 알칼리 처리 및 염산에 의한 산 처리를 행하여 디플루오로메틸티오아세트산을 추출하는 방법을 이용할 수 있다. 이렇게 하여 얻어진 생성물에 암모니아 가스를 투입하면 DFMTA의 암모늄염을 얻을 수 있다.
이와 같은 본 발명의 공정에서는, DFMTA를 유리산(free acid)의 형태로 얻을 때 필수적으로 행해지는 감압 분별증류공정이 필요치 않으며, 또한, DFMTA를 소디움염이나 칼륨염으로 얻을 때 사용해야 하는 결정화용매를 사용하지 않는다. 또한, 알칼리성 금속염을 형성하기 위한 강염기(NaOH등)을 사용하지 않으므로, 최종 생성물에 있어서의 불순물의 함량을 크게 줄일 수 있다.
또한, DFMTA의 암모늄염을 이용하여 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 제조하는 경우, 최종 생성물의 순도 및 수율이 높아지게 되며, 이는 본 발명의 주요한 기술적 특징의 하나이다. 즉, (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 제조함에 있어서 동일한 당량의 DFMTA를 각각 암모늄염과 칼륨염의 형태로 제공하는 경우, 암모늄염의 형태로 제공하는 것이 칼륨염의 형태로 제공하는 것에 비해서, 보다 높은 수율로 얻는 것이 가능하며 불순물의 함량에서도 차이가 나게 된다. 나아가 본 발명의 또 다른 기술적 특징은, DFMTA의 암모늄염을 사용하여 합성한 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 중간체 화합물로 사용하여서 플로목세프를 제조하는 방법이다. 플로목세프는 그 화학명이 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-[1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-7-메톡시-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산로 나타내지며, 이는 상기 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 테트라졸릴티오화합물과 반응시켜 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-[1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-7-메톡시-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트를 얻은 후, 카르복시기 탈보호반응을 거쳐 제조된다. 여기에서 카르복시기 탈보호반응이란 카르복시기에 결합되어 있는 치환기인 벤즈히드릴기를 제거하는 것으로서, 이는 공지의 방법에 의해서 수행될 수 있다. 이와 같이 하여 제조된 플로목세프는, 최종 생성물을 기준으로 하여, 유연물질의 함량에서 차이를 보이게 된다. 구체적으로는, DFMTA를 칼륨염의 형태로 제공했을 경우에는 유연물질이 10~12% 포함되게 되는 반면, DFMTA를 암모늄염의 형태로 제공했을 경우에는 유연물질의 함량이 0.05%~0.1%로 포함되게 되는데, 의약품 허가기준에서 유연물질의 함량이 0.1% 이하를 적합으로 판정하고 있다는 점을 고려하면, 본 발명의 DFMTA의 암모늄염을 이용하여 플로목세프를 제조하는 경우, DFMTA를 칼륨염이나 소디움염으로 제공하는 때에 비해서 산업적으로 크게 유리함은 명백하다.
이하, 실시예를 통해서 본 발명을 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 본 발명의 구체적인 태양중 하나를 나타낸 것으로서, 본 발명의 권리범위를 제한하는 것은 아니며, 본 발명은 특허청구범위에 기재된 기술사상의 범위내에서 다양한 변형예가 존재할 수 있음을 유의하여야 한다.
실시예 1. 암모늄 디플루오로메틸티오아세테이트의 합성
에틸 머캅토아세테이트 100g을 1L 3구 플라스크에 넣고 -10℃ 에서 21% 소디움 에톡사이드 333g(1.25당량)를 천천히 첨가한 후 0±5℃ 에서 10분간 교반한다. 상기 용액에 20℃에서 클로로디플루오로메탄 143.9g을 1시간 동안 첨가한다. 반응이 종결되면 0±5℃에서 800mL의 3N 포타슘 하이드록사이드 수용액를 천천히 첨가 후 30분간 교반 후 증류수 800mL 와 디클로로메탄 500mL를 사용하여 추출하고 물 층을 수거한다.
물층에 6N 염산 수용액 540mL를 첨가 후 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 후 유기층을 회수하여 탈수 후 농축한다. 농축된 반응액에 에틸 아세테이트 700mL를 넣고 암모니아 가스를 17g을 불어 넣고 10분간 교반 후 결정을 필터 한 후 진공 하여 91%의 수율로 암모늄 디플루오로메틸티오아세테이트 120g를 얻었다.
실시예 2. 암모늄 디플루오로메틸티오아세테이트를 사용한 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-( 디플루오로메틸티오 ) 아세트아미노 )-3-( 클로로메틸 )-7- 메톡시 -8-옥소-5-옥사-1- 아자 - 비시클로 [4.2.0] oct -2-엔-2- 카르복실레이트의 합성
암모늄 디플루오로메틸티오아세테이트 18.6g(1당량)을 먼저 물 100mL에 녹이고 에틸아세테이트 100mL를 첨가하여 교반한다. 용액을 0 ~5℃로 냉각 한 후 진한염산 18.6mL를 첨가하여 10분간 교반한다. 10분간 정치 후 유기층을 취하고 물층은 에틸아세테이트 50mL를 사용하여 세척한다. 모아 진 유기층을 다시 증류수 100mL로 세척하고 20% 소금물로 한번 더 세척 한 후 탈수 한 뒤 감압 농축하여 디플루오로메틸티오아세트산을 얻는다.
플라스크에 감압 농축한 디플루오로메틸티오아세트산을 첨가 후 에틸아세테이트 100mL 을 첨가하여 -30~-20℃로 냉각한다. 여기에 메탄설포닐클로라이드 16g을 적가하고 온도를 유지하면서 디이소프로필에틸아민 18g을 천천히 적가한 후 두 시간 동안 -30 ~ -20℃이하에서 교반하여 메탄설포닐 디플루오로메틸티오아세테이트를 합성한다.
플라스크에 (7R)-벤즈히드릴 7-아미노-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트 50g을 디클로로메탄 300mL에 녹이고 -10±3℃로 냉각 시킨 후 프로필렌옥사이드 48g를 가하고 여기에 메탄설포닐 디플루오로메틸티오아세테이트를 -25℃이하에서 적가한다.
여기에 디이소프로필에틸아민 8.2g을 온도를 유지하면서 천천히 적가한 후 0~5℃에서 1시간동안 교반한다. 반응이 종결되면 정제수 240mL으로 추출하고 분리된 유기층을 20% 염화나트륨 수용액 240mL으로 추출해준다. 무수황산마그네슘 12g으로 탈수 후 디클로로메탄 10mL으로 세척한다. 반응액이 80%정도 농축되면 여기에 에탄올 250mL를 첨가하여 다시 200mL 이상 농축한다. 다시 250mL의 에탄올을 더 첨가 후 -10℃에서 2시간 동안 교반하고 생성된 고체를 여과한 뒤 에탄올로 세척하고 건조하여 67.3g(수득량 94%, 순도 98.8%)의(7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 3. 포타슘 디플루오로메틸티오아세테이트를 사용한 (7R)- 벤즈히드릴 7-(2-(디 플루오로메 틸티오) 아세트아미노 )-3-( 클로로메틸 )-7- 메톡시 -8-옥소-5-옥사-1- 아자 - 비시클로 [4.2.0] oct -2-엔-2- 카르복실레이트의 합성
암모늄 디플루오로메틸티오아세테이트 대신 디플루오로메틸티오아세트산 칼륨염을 21g(1당량)으로 이용하는 것 외에는 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 제조한다. 그 결과 65.2g(수득량 91%, 순도 87.8%)의 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 4. 소디움 디플루오로메틸티오아세테이트를 사용한 (7R)- 벤즈히드릴 7-(2-(디 플루오로메 틸티오) 아세트아미노 )-3-( 클로로메틸 )-7- 메톡시 -8-옥소-5-옥사-1- 아자 - 비시클로 [4.2.0] oct -2-엔-2- 카르복실레이트의 합성
암모늄 디플루오로메틸티오아세테이트 대신 디플루오로메틸티오아세트산 나트륨염을 19g(1당량)으로 이용하는 것 외에는 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 제조한다. 그 결과 64.7g(수득량 90%, 순도 88.1%)의 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 5. (7R)- 벤즈히드릴 7-(2-( 디플루오로메틸티오 ) 아세트아미노 )-3-( 클로로메틸 )-7- 메톡시 -8-옥소-5-옥사-1- 아자 - 비시클로 [4.2.0] oct -2-엔-2- 카르복실레이트를 이용한 7-(2-( 디플루오로메틸티오 ) 아세트아미노 )-3-[1-(2- 히드록시알킬 )-1H- 테트라졸 -5-일] 티오메틸 -7- 메톡시 -1- 데티아 -1-옥사-3- 세펨 -4- 카르복실산(플로목세프)의 합성
실시예 2 내지 실시예 4중 어느 하나에 기재된 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 N,N'-디메틸포름아미드에 녹인 용액에 소디움 1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일티올레이트를 N,N'-디메틸포름아미드 또는 에탄올에 녹인 용액을 가한다음 혼합물을 교반한다. 반응혼합물을 수세하고, 건조시킨 다음 진공 건조시켜 농축시킨다. 잔류물을 재결정하여 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-[1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-7-메톡시-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트를 얻었다. 이어서, 카르복시 보호기인 벤즈히드릴기를 제거하기 위해서, (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-[1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-7-메톡시-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트를 디클로로메탄에 녹인 용액에 아니솔 및 티타늄 테트라클로라이드 또는 알루미늄 클로라이드를 가하고 혼합물을 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 묽은 염산 및 물로 세정하고, 건조시킨 다음, 진공농축시킨다. 산성부분을 수거하여 에틸아세테이트, 아세톤-디클로로메탄, 또는 메탄올-에테르를 사용하여 결정화시켜서 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-[1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-7-메톡시-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산(플로목세프)를 얻었다.
이상의 실시예로부터, (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 제조함에 있어서, 동일한 DFMTA의 당량을 사용한다 하더라도, DFMTA의 암모늄의 형태로 제공하는 경우에는 94%의 수율 및 98.8%의 순도로 최종 생성물을 얻을 수 있었던 반면, DFMTA의 칼륨염(나트륨염)의 형태로 제공하는 경우에는 91%(90%)의 수율 및 87.8%(88.1%)의 순도를 나타냄을 알 수 있었다. 따라서, DFMTA의 암모늄염은 그 제조공정상에서의 이점과 더불어 이를 이용하여 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 제조하는 경우, 생성물의 순도 및 수율을 개선시킴을 확인할 수 있었다. 또한, 위와 같이 제조된 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 테트라졸릴티오화합물과 반응시킨 후 탈카르복시보호기를 행하여 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-[1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-7-메톡시-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산(플로목세프)를 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다.
본 발명의 DFMTA의 암모늄염은 DFMTA의 칼륨염이나 소디움염과 비교하여 기존의 공정상의 단점들이 개선되었고, 특히, 대량생산의 산업화가 가능하다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 디플루오로메틸티오아세트산의 암모늄염.
    Figure pat00004
  2. 디플루오로메틸티오아세트산의 암모늄염을 제조하는 방법으로서,
    (a) 염기의 존재하에서 에틸 머캅토아세테이트와 클로로디플루오로메탄을 반응시키는 단계 ;
    (b) (a)단계의 결과물에 알칼리 처리 및 산 처리를 행하여 생성물을 추출하는 단계 ; 및
    (c) (b)단계의 결과물에 암모니아 가스를 투입하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 제조하기 위한 방법으로서, 디플루오로메틸티오아세트산의 암모늄염으로부터 얻어진 디플루오로메틸티오아세트산과 (7R)-벤즈히드릴 7-아미노-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 반응시키는 것을 특징으로 하는 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트의 제조방법.
  4. 제 3항의 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]oct-2-엔-2-카르복실레이트를 테트라졸릴티오화합물과 반응시켜 (7R)-벤즈히드릴 7-(2-(디플루오로메틸티오)아세트아미노)-3-[1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-7-메톡시-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트를 얻은 후, 카르복시기 탈보호반응을 거쳐 플로목세프를 제조하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104327100A (zh) * 2014-09-30 2015-02-04 华北制药河北华民药业有限责任公司 高纯度氟氧头孢钠制备工艺
CN109608478A (zh) * 2018-11-15 2019-04-12 山东晶辉生物技术有限公司 一种氟氧头孢酸的合成方法
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CN111646930A (zh) * 2020-06-18 2020-09-11 山西千岫制药有限公司 一种氟氧头孢7位侧链的制备方法
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104327100A (zh) * 2014-09-30 2015-02-04 华北制药河北华民药业有限责任公司 高纯度氟氧头孢钠制备工艺
US10533019B2 (en) * 2017-09-13 2020-01-14 Dongdo Co., Ltd. Method for manufacturing 7alpha-alkoxyoxacephem intermediate compound
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