JP2008525531A - セフジニルカリウム塩の結晶形 - Google Patents

セフジニルカリウム塩の結晶形 Download PDF

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Abstract

本発明は、セフジニルカリウム塩の固体化学を包含する。

Description

本発明は、セフジニル・カリウム塩の固体化学に関する。
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、２００５年１０月３１に出願された米国仮特許出願第60/732,001号の優先権を主張し、当該出願は本明細書に援用される。
セフジニルは経口投与用の第三世代セファロスポリン系抗生物質であり、そして経口投与用の他の抗生物質よりも広い一般的なグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌にわたる抗菌スペクトルを有する。ＯＭＮＩＣＥＦ(登録商標)として現在市販されているセフジニルは、３００ｍｇの経口用カプセル又は１２５ｍｇ/５ｍｌの懸濁液で処方された抗生物質である。ＯＭＮＩＣＥＦ(登録商標)は、呼吸器及び耳感染に対して処方される。セフジニルは、７-(Ｚ)[２-(２-アミノチアゾール-４-イル)-２-ヒドロキシイミノアセトアミド]-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボン酸であり、そして以下の構造：
Figure 2008525531
 を有する。
米国特許4,559,334号の実施例１４及び１６はセフジニルの合成を開示する。実施例１４では、セフジニルは、ジクロロメタン及び酢酸中でベンズヒドリル７-(４-ブロモアセトアセトアミド)-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボキシレートを硝酸イソアミルと-３℃〜-５℃で反応させて、続いてアセチルアセトンを添加することにより得られる。チオウレアを加え、そしてベンズヒドリル(benzyhydryl)基をトリフルオロ酢酸で分解した。操作後に有機層を酸性にし、そして０℃で冷却して結晶セフジニルを得た。実施例２の化合物９は、セフジニルのナトリウム塩を開示する。
米国特許第4,935,507号は、セフジニル結晶を得る２つの方法を開示する。結晶セフジニルは、メタノールから結晶化することができ、セフジニルＡ型結晶を得ることができる。或いは、当該結晶形は段階的に精製される。段階的な方法において、非晶形を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、酸性にし、カラムクロマトグラフィーに通し、そして活性炭で処理した。得られた溶液のｐＨを３５℃で１.８に調節し、そして得られたセフジニルＡ型結晶を回収した。当該‘５０７特許は‘３３４特許との間で１人の共同発明者を共有し、そして譲受人が同一である。‘５０７特許は、‘３３４特許の実施例１４及び１６の生成物を結晶物質としてではなく、結晶様非晶物質として特徴決定している。‘５０７特許はさらに、「当該非晶物質は、体積が大きく（bulky)、精製度がそれほど良くなく、不安定であり、そしてろ過速度の点で不十分であるという欠点を有し、その結果、医薬品に適していないか、又は医薬品、その大規模製造若しくは貯蔵の取り扱いが簡単ではない。」と記載する。
ＰＣＴ公開WO98/45299号は、セフジニル・ジシクロヘキシルアミン塩を開示し、そしてセフジニルは、当該ジシクロヘキシルアミン塩を経て精製されうるということを開示する。
ＰＣＴ公開WO02/098884号によると、セフジニルは、セフジニル中間体をギ酸-硫酸混合物又はギ酸-メタンスルホン酸混合物で処理してセフジニルの塩の結晶を得ること、そして当該塩の結晶をある溶媒中で塩基と反応させることにより調製される。
ＰＣＴ公開WO03/050124号は、セフジニルカリウム二水和物の新規結晶を記載し、その製造方法、及びセフジニルの製造における当該結晶の使用を記載する。
米国出願公開US2004/0242556号は、セフジニル、つまり７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-ヒドロキシイミノアセトアミド]-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボン酸、の結晶形(Ｂ型結晶と名付ける)、その調製方法、及び医薬組成物中でのセフジニルＢ型結晶の使用を開示する。
医薬として有用な化合物の新たな多形及び溶媒和物の発見は、医薬品の性能特性を改善するための新たな機会を提供する。また、セフジニル組成物は、しばしば多量の不純物を含む。所望される純度でセフジニルを調製する必要性が当該技術分野に存在している。
一の実施態様では、本発明は、約１１.５、１２.３、２３.９、２４.６、及び２７.０±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられるセフジニル・カリウム塩の結晶形(Ｅ型)を包含する。
別の実施態様では、本発明は、セフジニルを水及びＨ3ＰＯ4と混合して溶液を得て、当該溶液と塩基及びカリウムイオンの供給源とを混合して沈殿を取得し、そして結晶形を回収することを含む、セフジニルカリウム塩Ｅ型の製造方法を包含する。
別の実施態様では、本発明は、セフジニルを水、ピリジン、及び有機溶媒の混合物中に溶解し、塩基及びカリウムイオンの供給源をそれらと混合して沈殿を取得し、沈殿物を取得し、結晶形を回収し、そして当該結晶形を乾燥させることを含む、セフジニルカリウム塩Ｅ型の製造方法を包含する。
別の実施態様では、本発明は、セフジニルカリウム塩Ｉ型を乾燥させることを含む、セフジニル・カリウム塩Ｅ型の製造方法を包含する。
別の実施態様では、本発明は、約８.５、１１.５、１６.７、及び１８.４±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられるセフジニルカリウム塩の結晶形(Ｉ型)を包含する。
別の実施態様では、本発明は、セフジニルを水、ピリジン、及び有機溶媒の混合物中に溶解し、当該溶液を塩基及びカリウムイオンの供給源と混合して沈殿を取得し、そして結晶形を回収すること含む、セフジニルカリウム塩Ｉ型の製造方法を包含する。
別の実施態様では、本発明は、約８.３、１１.２、１１.５、１８.４、及び２６.３±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられるセフジニルカリウム塩の結晶形(Ｊ型)を包含する。
別の実施態様では、本発明は、セフジニル、水、及びピリジンを混合して反応混合物を得て、塩基及びカリウムイオンの供給源とそれらを混合して沈殿を取得し、そして結晶形を回収することを含む、セフジニルカリウム塩Ｊ型の製造方法を包含する。
別の実施態様では、本発明は、約８.２、１１.１、２２.４、２３.７、２４.２、及び２６.３±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられるセフジニルカリウム塩の結晶形(Ｋ型)を包含する。
別の実施態様では、本発明は、セフジニル、水、及び以下の：硫酸、ギ酸、ｐトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、及びｐ-トルエンスルホン酸(ＰＴＳＡ)からなる群から選ばれる酸を混合して溶液を取得し、塩基及びカリウムイオンの供給源とそれらを混合して沈殿を取得し、そして結晶形を回収することを含む、セフジニルカリウム塩Ｋ型の製造方法を包含する。
別の実施態様では、本発明は、セフジニル及び水を混合して懸濁液を得て、塩基及びカリウムイオンの供給源とそれらを混合して沈殿を取得し、そして結晶形を回収することを含むセフジニルカリウム塩Ｋ型の製造方法を包含する。
別の実施態様では、本発明は、約１２.９、１６.６、１９.８、２２.０、及び２３.６±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられるセフジニルカリウム塩の結晶形(Ｌ型)を包含する。
別の実施態様では、本発明は、セフジニルカリウム塩Ｋ型を乾燥させることを含む、セフジニルカリウム塩Ｌが田の製造方法を包含する。
別の実施態様では、本発明は、６.０、９.７、１４.３、１５.３、２３.２、及び２５.９±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられるセフジニルカリウム塩の結晶形(Ｓ型)を包含する。
別の実施態様では、本発明は、セフジニルカリウム塩をジメチルアセトアミド中に溶解し、得られた溶液を沈殿が形成されるまで維持し、そして結晶形を回収することを含むセフジニルカリウム塩Ｓ型を製造する方法を包含する。
別の実施態様では、本発明は、６.０、９.８、１４.４、及び２１.１±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられるセフジニルカリウム塩(Ｔ型)の結晶形を包含する。
別の実施態様では、本発明は、セフジニルカリウム塩Ｋ型をＮ-メチルピロリドンと混合して沈殿を取得し、そして結晶形を回収することを含む、セフジニルカリウムＴ型の製造方法を包含する。
別の実施態様では、本発明はセフジニルカリウムをセフジニルへと変換することを含むセフジニルの製造方法を包含する。
本発明は、工業スケールでセフジニル・カリウムを製造する方法を提供する。本発明のカリウム塩は、結晶化過程のために不純物及び副生成物が取り除かれ、その後当該塩をセフジニルへと変換するので、所望される純度を有するセフジニルを取得することを可能にし、高純度のプロファイルが得られる。
本発明は、本明細書でＥ型と定義されるセフジニルカリウム塩の結晶形であって、約１１.５、１２.３、２３.９、２４.６、及び２７.０±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる結晶形を包含する。当該結晶形は、さらに約８.５、１５.６、１８.５、１９.５、２１.０、２２.８、２６.６、２７.５及び２８.２±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークによりさらに特徴付けられてもよい。当該結晶形は、図５に示されるＰＸＲＤパターンにより実質的に同定されてもよい。当該結晶形は、ＬＯＤ値及びＴＧＡにより測定される約１０％の水の含水量により特徴付けられるセフジニル２.５水和物(hemi-pentahydrate)であってもよい。
本発明は、セフジニルを水及びＨ3ＰＯ4と混合して溶液を取得し、当該溶液と塩基及びカリウムイオンの供給源を混合して沈殿を取得し、そして結晶形を回収することを含む、セフジニルカリウム塩Ｅ型の製造方法を包含する。好ましくは、当該塩基及びカリウムイオンの供給源と混合する前に、溶液を約３０℃〜約５０℃、より好ましくは約４０℃の温度に熱する。好ましくは、約７〜約８のｐＨ、より好ましくは約７〜約７.５のｐＨとなるまで塩基を加える。好ましくは、当該塩基は、カリウムイオンの供給源である。好ましくは、当該塩基は炭酸カリウム又は炭酸水素カリウムを含む水溶液である。好ましくは、塩基は滴下により加えられる。沈殿は水で洗浄されてもよい。沈殿は、ろ過などの慣用技術により回収されてもよい。
本発明は、水、ピリジン、及び有機溶媒の混合物中にセフジニルを溶解させ、塩基及びカリウムイオンの供給源をそれらと混合して沈殿を取得し、結晶形を回収し、そして結晶形を乾燥することを含む、セフジニル・カリウム塩Ｅ型を製造する方法を包含する。好ましくは、有機溶媒は、Ｃ1-Ｃ4アルコールであり、より好ましくは当該有機溶媒はエタノールである。好ましくは、約７〜９のｐＨ、より好ましくは約８のｐＨになるまで当該塩基を加える。好ましくは、当該塩基がカリウムイオンの供給源でもある。好ましくは、当該塩基は、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウムを含む水溶液である。好ましくは、当該塩基は滴下により加えられる。沈殿をろ過などの慣用技術により回収してもよい。沈殿を水で洗浄してもよい。乾燥過程を促進するために、乾燥を減圧下で行ってもよく及び／又は高温で行ってもよい。好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力で乾燥を行う。好ましくは、乾燥は、少なくとも約３０℃、より好ましくは約４０℃の温度で行われる。
本発明は、セフジニル・カリウム塩Ｉ型を乾燥させることを含むセフジニル・カリウム塩Ｅ型を調製する別の方法を包含する。好ましくは乾燥は少なくとも約３０℃、より好ましくは約４０度の温度で行われる。好ましくは、乾燥は、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力で行われる。
本発明は、本明細書でＩ型と定義されるセフジニル・カリウム塩の結晶形であって、約８.５、１１.５、１６.７、及び１８.４±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる結晶形を包含する。当該結晶形は、さらに約８.３、２４.９、２８.０、及び３０.１±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークによりさらに特徴付けられてもよい。当該結晶形は、図６に示されるＰＸＲＤパターンにより実質的に同定されてもよい。
本発明は、セフジニルを水、ピリミジン、及び有機溶媒の混合物中に溶解し、当該溶液を塩基及びカリウムイオンの供給源と混合して沈殿を取得し、そして結晶形を回収することを含む、セフジニルカリウム塩Ｉ型を調製する方法を包含する。好ましくは、当該有機溶媒は、Ｃ1-Ｃ4アルコールであり、そしてより好ましくは、当該有機溶媒はエタノールである。好ましくは、当該塩基は、約７〜約９のｐＨ、より好ましくは約８のｐＨになるまで加えられる。好ましくは、当該塩基もカリウムイオンの供給源である。好ましくは、当該塩基は炭酸カリウム又は炭酸水素カリウムを含む水溶液である。当該沈殿は、ろ過などの慣用技術により回収されてもよい。沈殿は、水で洗浄されてもよい。
本発明は、本明細書でＪ型として定義されるセフジニルカリウム塩の結晶形であって、約８.３、１１.２、１１.５、１８.４、及び２６.３±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる結晶形を包含する。結晶形は、約１９.５、２１.２、２５.２、２８.１、及び３０.３±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークによりさらに特徴付けられてもよい。当該結晶形は、図４に示されるＰＸＲＤパターンにより実質的に同定されてもよい。
本発明は、セフジニル、水及びピリジンを混合して反応混合物を取得し、塩基及びカリウムイオンの溶液とそれらを混合して沈殿を取得し、そして結晶形を回収することを含む、セフジニル・カリウム塩Ｊ型の製造方法を包含する。好ましくは、当該塩基は上に記載される通りである。
本発明は、本明細書でＫ型と定義されるセフジニル・カリウム塩の結晶形であって、約８.２、１１.１、２２.４、２３.７、２４.２、及び２６.３±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる結晶形を包含する。当該結晶形は、さらに約１３.５、１４.５、１５.４、１６.１、１８.２、１９.５、２０.８、２６.７、及び２７.３±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークによりさらに特徴付けされてもよい。当該結晶形は、図２及び３に示されるＰＸＲＤパターンにより実質的に同定されてもよい。当該結晶形は、以下の：８１３、１０４８、１１３４、１１９０、１４２８、１５３３、及び３２９９ｃｍ-1のピークのＩＲスペクトルによりさらに特徴付けることができる。当該結晶形は、以下の：６９０、７３９、７５９、７９２、８６６、９４６、９８３、１０１４、１０６９、１１０５、１２８０、１３０５、１３４９、１４６８、１６６７、１７８２、２９７５、及び３５８６ｃｍ-1のピークを有するＩＲスペクトルによりさらに特徴付けることができる。当該結晶形は、図１に示されるＩＲスペクトルにより実質的に同定されても良い。当該結晶形は、約１０重量％〜約３０重量％の含水量により特徴付けられてもよい。好ましくは、当該結晶形は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ分析により又はＬＯＤにより計測した際に、約１３重量％〜約２６重量％の含水量により、より好ましくは、約１３％〜約１５％の含水量、最も好ましくは約１４.４重量％の含水量により特徴付けられてもよい。
本発明は、セフジニル、水、及び以下の：硫酸、ギ酸、ｐ-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、及びｐ-トルエンスルホン酸(ＰＴＳＡ)からなる群から選ばれる酸を混合して溶液を取得し、塩基及びカリウムイオンの供給源とこれらを混合して沈殿を取得し、そして結晶形を回収することを含むセフジニル・カリウム塩Ｋ型を調製する方法を包含する。場合により、水不混和性溶媒が当該溶液に加えられる。好ましくは当該溶媒はアセトンである。好ましくは当該溶液は、約４０℃の温度に熱せられる。好ましくは、当該塩基は、約６〜９のｐＨ、より好ましくは約７.５〜約８.５のｐＨになるまで加えられる。好ましくは、当該塩基を伴う反応混合物を約４度未満の温度に冷却する。好ましくは、塩基は上に記載される通りである。沈殿は、ろ過などの慣用技術により回収されてもよい。沈殿は水で洗浄されてもよい。沈殿は乾燥されてもよい。圧力は、低減されるか、又は温度は乾燥過程を促進するために増加されてもよい。乾燥は約１００ｍｍＨｇ未満の圧力及び０℃〜約５０℃の温度で行われうる。
本発明は、セフジニル及び水を混合して懸濁液を取得し、塩基及びカリウムイオン供給源をそれと混合して沈殿を取得し、そして結晶形を回収することを含むセフジニル・カリウム塩Ｋ型の製造方法を包含する。場合により、水不混和性溶媒を懸濁液に加える。好ましくは、水不混和性溶媒はアセトンである。好ましくは、当該懸濁液を少なくとも約４０℃の温度に熱する。好ましくは、約６〜約９のｐＨ、より好ましくは約７.５〜約８.５のｐＨになるように当該塩基を加える。好ましくは、当該塩基を伴う反応混合液を約４度未満の温度に冷却する。好ましくは、当該塩基は、上に記載される通りである。当該沈殿はろ過などの慣用技術により回収されてもよい。沈殿は水で洗浄されてもよい。沈殿は乾燥されてもよい。乾燥過程を促進するために圧力が低減されるか、又は温度は増加されてもよい。乾燥は、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力及び約３０℃〜約５０℃の温度未満の圧力で行われうる。
本発明は、本明細書でＬ型と定義されるセフジニル・カリウム塩の結晶形であって、約１２.９、１６.６、１９.８、２２.０、及び２３.６±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる結晶形を包含する。結晶形はさらに、約９.９、１６.１、１７.８、２６.１、及び２７.６±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークによりさらに特徴付けらてもよい。結晶形は、図９に示されるＰＸＲＤパターンにより実質的に同定されてもよい。
本発明は、セフジニル・カリウム塩Ｋ型を乾燥させることを含む、セフジニル・カリウム塩Ｌ型を調製する方法を包含する。好ましくは、乾燥は少なくとも約３０℃、より好ましくは４０℃の温度で行われる。好ましくは、乾燥は、約１０ｍｍＨｇ未満の圧力で行われる。
本発明は、本明細書でＳ型と定義されるセフジニル・カリウム塩の結晶形であって、約６.０、９.７、１４.３、１５.３、２３.２、及び２５.９±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる結晶形を包含する。結晶形は、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡＣ)溶媒和物であってもよい。Ｓ型は、約１６.５、１８.３、２１.５、２２.２、及び２２.６±０.２度２θによりさらに特徴付けられてもよい。結晶形は、図７に示されるＰＸＲＤパターンにより実質的に同定されてもよい。
本発明は、セフジニル・カリウム塩をジメチルアセトアミド中に溶解し、沈殿が形成するまで得られた溶液を維持し、そして結晶形を回収することを含むセフジニルカリウム塩Ｓ型の製造方法を包含する。好ましくは、反応混合物は、約２５℃〜約３０℃の温度で行われる。好ましくは、反応混合物は沈殿の形成に先立って攪拌される。当該沈殿をアセトンで洗浄してもよい。当該沈殿は乾燥されてもよい。乾燥過程を促進するために圧力が低減されるか、又は温度が増加されてもよい。乾燥は、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力及び約３０℃〜約５０℃の温度で行われてもよい。
本発明は、本明細書中で結晶型Ｔと定義されるセフジニルカリウム塩の結晶形であって、６.０、９.８、１４.４、及び２１.１±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる結晶形を包含する。結晶形は、Ｎ-メチルピロリドン(ＮＭＰ)溶媒和物であってもよい。結晶形は、１４.４、１５.４、１８.３、２１.８、及び２２.６±０.２度２θでのＸ線粉末回折ピークによりさらに特徴付けられてもよい。結晶形は、図８に記載されるＰＸＲＤパターンにより実質的に同定されてもよい。
本発明は、セフジニルカリウム塩Ｋ型をＮ-メチルピロリドンと混合して沈澱を取得し、そして結晶形を回収することを含む、セフジニルカリウム塩Ｔ型を製造する方法を包含する。好ましくは、当該反応を約２５℃〜約３０℃の温度で行う。好ましくは、当該反応液を沈澱が形成する前に攪拌する。沈澱はアセトンで洗浄されてもよい。沈澱を乾燥してもよい。乾燥過程を促進するために圧力を低減するか又は温度を増加させてもよい。乾燥は、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力で及び約３０℃〜約５０℃の温度で行われてもよい。
本発明の方法おいて用いられるセフジニルは、実施例において提供される方法により、又は任意の適切な方法により作成されるセフジニルを用いることにより調製されてもよい。開始物質として使用されるセフジニルは、例えば、米国特許第4,559,334号、第4,870,168号、第6,093,818号、第7,105,659号、又はWO 92/7840号に記載される方法により取得することができる。これらの参考文献は、本明細書に援用される。
本発明の別の態様では、どのような多形相(polymorphic form)であっても、カリウム塩は、酸を用いることによりセフジニルへと変換されうる。カリウム塩溶液は、水中で、又は水と水不混和性有機溶媒の混合物中で調製することができる。好ましくは、カリウム塩の溶液は、水中で調製される。溶液の不純物は、活性炭、キレート剤、及びフィルターを用いることにより取り除かれうる。セフジニルの水への実質的な不溶性のため、溶液のｐＨは、遊離酸を得て、そしてセフジニルを沈殿させるように低下される。適切なｐＨは約１〜約４である。適切な酸は、塩酸及び硫酸を含む。好ましくは、当該酸は硫酸である。溶液の温度は、低下されてもよいし、又はさらに結晶を誘導するために種結晶を入れられてもよい。適切な温度は約５℃〜約１５℃である。
どのような多形相(polymorphic form)であっても、カリウム塩は、米国特許4,935,507号に記載されるセフジニルへと変換されうる。
カリウム塩の形成は、セフジニルの製造用の工業的方法、特に７-アミノ-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボン酸(７-ＡＶＮＡ、０.４４１９ｍｏｌ)をＯ-アセチルチオエステルと反応させる合成方法に組み込まれうる。
一の態様では、本発明は、以下の式：
Figure 2008525531
 [式中、Ｚは、オキシム保護基を表す]
で表される保護チオエステルである７-アミノ-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボン酸、及び有機塩基を、水及び水混和性溶媒の存在下で反応させ；当該保護セフジニルをセフジニルカリウム及びセフジニルセシウムからなる群から選ばれるセフジニル塩へと変換し；そしてセフジニル塩をセフジニルへと変換することを含むセフジニルの製造方法を提供する。一の実施態様では、７-アミノ-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボン酸を、テトラヒドロフラン及び水の混合物中でＯ-アセチル・チオエステルと反応させ、その間当該反応混合物を攪拌し、当該混合物を約１５〜２０℃に冷却し、トリメチルアミンを当該反応液に加えて約８.０〜８.２のｐＨにし、塩化メチレンを反応混合物に加え、その間温度を維持しそして攪拌し、当該反応混合液に水を加え、その間温度を維持しそして攪拌し、有機相と水相を分離し、塩化アンモニウムを水相に加えて、ｐＨを約７.８〜約８.２に維持し、炭酸カリウム溶液を水相に加え、そして沈殿した結晶セフジニルカリウム塩を取得する。
本発明は、本発明のセフジニル及び医薬として許容されるセフジニルを含む医薬製剤も包含しうる。
哺乳動物に投与するための医薬組成物は、当該セフジニルを、少なくとも１の医薬として許容される賦形剤と混合することにより得られるセフジニルから調製することができる。医薬組成物は、好ましくは、感染、特に呼吸器及び耳感染の治療又は予防のために経口投与される。
本発明は、医薬製剤を製造する方法であって、本発明のセフジニルを少なくとも１の医薬として許容される賦形剤と混合することを含む、方法をさらに包含する。
本発明は、本発明のセフジニルを医薬組成物の製造のために使用することをさらに包含する。
本発明の医薬組成物の投与方法は、患者の年齢、性別、及び症状に依存した様々なｐ製剤で投与することができる。当該医薬組成物は、例えば、錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、乳濁液、顆粒、カプセル、座剤、注射製剤(溶液及び懸濁液)などとして投与することができる。
本発明の医薬組成物は、場合により、セフジニルの異なる形態及び/又は他の活性成分と混合することもできる。さらに、本発明の医薬組成物は、希釈剤、担体、賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、崩壊阻害剤、吸収促進剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、表面活性剤、香味剤などの不活性成分を含むことができる。
希釈剤は、固体の医薬組成物のかさを増加させ、そして当該組成物を含む医薬投与形態の患者及び介護人による取り扱いをより簡単にする。固体組成物の希釈剤は、例えば、微結晶セルロース(例えば、ＡＶＩＣＥＬ(登録商標))、微粒子セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストラート(dextrate)、デキストリン、デキストロース、リン酸二水素カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ(登録商標))、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクを含む。
錠剤などの投与形態に成形される固体医薬組成物は、その機能が加圧後に活性成分と他の賦形剤との結合を手助けすることを含む賦形剤を含んでもよい。固体医薬組成物についての結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー(例えば、カルボポール)、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、ＫＬＵＣＥＬ(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ(登録商標))、ブドウ糖液、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン(例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ(登録商標)、ＰＬＡＳＤＯＮＥ(登録商標))、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンを含む。
患者の胃の中における成形固体医薬組成物の崩壊比は、組成物に崩壊剤を加えることにより増加されうる。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(例えば、ＡＣ-ＤＩ-ＳＯＬ(登録商標)、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ(登録商標))、コロイド性二酸化ケイ素、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン(例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ(登録商標)、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ(登録商標))、グアガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリン・カリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムスターチ(例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ(登録商標))及びデンプンを含む。
流動促進剤は、非成形固体組成物の流動性を改善し、そして用量の正確性を改善するために加えることができる。流動促進剤として機能しうる賦形剤は、コロイド性二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及びリン酸カルシウムを含む。
錠剤などの投与形態は、粉末化組成物の成形により作成される場合、当該組成物はパンチ(punch)及びダイ(dye)からの圧力にかけられる。幾つかの賦形剤及び活性成分は、パンチ及びダイの表面に付着する傾向を有し、これにより製品が孔及び他の表面の凹凸を有するようになる。付着を低減し、そしてダイからの製品の放出を容易にするために、潤滑剤が当該組成物に加えられうる。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセリル、水素添加ひまし油、水素添加植物油、ミネラルオイル、ポリエチレン・グリコール、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸フマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛を含む。
香味剤及び香味増強剤は、投与形態をより口当たりのよい物にする。本発明の組成物中に含まれる一般的な香味剤及び香味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。
任意の医薬として許容される着色剤を用いて固体及び液体組成物は着色されて、その外見を改善し、及び/又は患者による製品及び単位用量レベルの同定を容易にする。
本発明の液体医薬組成物において、セフジニル及び他の任意の固体賦形剤は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、又はグリセリンなどの液体担体中に溶解又は懸濁される。
液体医薬組成物は、組成物中において液体担体中に溶解しない活性成分又は他の賦形剤を均一に分散させるために乳濁剤を含んでもよい。本発明の液体組成物において有用である乳濁剤は、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガント、コンドルス(chondrus)、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールを含む。
本発明の液体医薬組成物は、製品の口当たりを改善するため及び/又は胃腸管のライニングを被膜するため、粘度増強剤を含んでもよい。このような物質は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース・カルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングァガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプントラガント、及びキサンタンガムを含む。
ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖などの甘味料が味を改善するために加えられてもよい。
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸などの保存剤及びキレート剤が貯蔵安定性を改善するために安全なレベルで加えられてもよい。
本発明に従って、液体組成物は、グコン酸(guconic acid)、乳酸、クエン酸、又は酢酸、グコン酸ナトリウム(sodium guconate)、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムなどの緩衝剤を含んでもよい。使用される賦形剤及びその量の選択は、経験並びに当該技術分野における標準方法及び参考資料の考慮に基づいて、製剤科学の科学者によって容易に決定することができる。
注射用(非経口)医薬組成物を製造する場合、溶液及び懸濁液は安定化され、そして好ましくは血液と等張にされる。注射製剤は、当該技術分野において一般的に知られた担体を用いることができる。例えば注射製剤要の担体は、非限定的に、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシル化イソステアリルアルコール、及びポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルを含む。当業者の一人は、注射製剤を等張とするために必要な塩化ナトリウム、グルコース、又はグリセリンの量を、少しの実験又は全く実験しないで容易に決定することができる。溶解剤、緩衝剤、及び鎮痛薬などの追加成分が加えられてもよい。
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体、及び成形組成物を含む。当該投与形態は、経口、頬側、直腸、非経口(皮下、筋肉内、及び静脈内)、吸入、及び点眼投与に適した形態を含む。任意の所定の場合において最も適した経路は、治療される症状の性質及び重篤度に依存するであろうが、本発明の最も好ましい経路は経口である。用量は、単位用量で都合よく存在してもよく、そして製薬技術において周知の方法のいずれかにより調製されうる。
投与形態は、錠剤、粉末、カプセル、懸濁液、サチェット、トローチ、及びロゼンジなどの固体投与形態、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリクシルなどを含む。
本発明の投与形態は、ハード又はソフトシェルのいずれかの中に組成物、好ましくは本発明の粉末又は顆粒の固体組成物を含むカプセルであってもよい。シェルは、ゼラチンから作られてもよく、そして場合によりグリセリン及びソルビトールなどの可塑剤、そして乳白剤又は着色剤を含んでもよい。
活性成分及び賦形剤は、当該技術分野に知られている方法に従って組成物及び投与形態に剤形されうる。
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿潤顆粒化により製造されうる。湿潤顆粒化において、粉末形態の活性成分及び賦形剤の幾つか又は全てが混合され、そしてさらに粉末を顆粒へと凝集させる液体、典型的に水の存在下で混合される。顆粒を選別し、及び/又は粉末化し、乾燥し、そして次に所望の粒子サイズへと選別し及び/又は粉末化した。顆粒を次に錠剤化し、又は他の賦形剤、例えば流動促進剤及び/又は潤滑剤などの賦形剤を錠剤化前に加えてもよい。
錠剤組成物は、乾燥混合により慣用的に調製されてもよい。例えば、活性成分と賦形剤の混合組成物は、スラグ又はシートへと凝集され、次に小型顆粒に粉砕されてもよい。小型顆粒は、実質的に錠剤へと固められてもよい。
乾燥顆粒の代わりとして、混合組成物は、直接加圧技術を用いて小型投与形態へと直接加圧されてもよい。直接加圧は、顆粒を伴わないさらに均一な錠剤を産生する。直接加圧錠剤化により適した賦形剤は、微結晶セルロース、スプレー乾燥ラクトース、第二リン酸カルシウム二水和物、及びコロイド状シリカを含む。直接加圧錠剤化におけるこれらの及び他の賦形剤の適切な使用は、特に直接加圧錠剤化の製剤化における経験及び技術を有する当業者に知られている。
本発明を充填するカプセルは、錠剤化に関して記載された前述の混合物及び顆粒のいずれも含んでもよいが、それらは最終的な錠剤化ステップにかけられてない。
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体、及び小型組成物を含む。投与形態は、経口、頬側、直腸、非経口(皮下、筋肉内、及び静脈内)吸入、及び点眼投与に適している投与形態を含む。任意の所定の場合における最も適した経路は、治療される症状の性質及び重篤度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。用量は、都合よく単位用量で存在してもよいし、そして製剤技術において周知の方法のいずれかにより調製することができる。
本発明は、特定の実施例及び好ましい実施態様について記載される一方、本発明がこれらの実施例及び実施態様に限定されないということが理解される。特許請求される本発明は、その結果、当業者のうちの一人に明らかであるように、本明細書に記載される特定の実施例及び好ましい実施態様からのバリエーションを含む。
図３〜６に記載されるＸ線粉末回折を、Philips Ｘ線粉末回折機、ジェネレーター・タイプ：ＰＷ１８３０、ゴニメーター・タイプ：ＰＷ３０２０、モノクロメーター・タイプ：１７５２／００で行い、Ｃｕ標的陽極ＬＦＦを用いた。スキャン・パラメーターは、２〜４０°２θ、３°／分の速度であった。
図２に記載されるＸ線粉末回折を、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ ５０００で行い、１.２ＫＶで作動させ、Ｃｕチューブを用い、スキャンパラメーターは２〜５０°２θであり、ステップ時間：０.５秒であった。
Thermoelectronにより製造されたＮｉｃｏｌｅｔ、ＡＶＴＡＲ、３７０ＤＴＧＳによりＦＴＩＲを行った(カリウム塩のＩＲをＫＢｒパラート(ＫＢｒ palate)を調製した後に行った)。
実施例１：結晶セフジニル・カリウム塩Ｋ型の製造
７-アミノ-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボン酸(「７-ＡＶＮＡ」１００ｇ、０.４４１９ｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(１０００ｍｌ)に加え、続いて攪拌しながらＯ-アセチルチオエステル(１８０ｇ、０.４７９３ｍｏｌ)及び水(５００ｍＬ)を加えた。反応集合を１５℃〜２０℃に冷却した。当該反応混合液に、約８.０〜８.２のｐＨでトリエチルアミン(６２ｍｌ)をゆっくり加えた。攪拌を続け、そして７-ＡＶＮＡが１％未満になるまで反応の進行を定量的ＨＰＬＣによりモニターした。この段階で塩化メチレン(１０００ｍｌ)を加え、そして反応混合液を１５分間２０℃〜２５℃で攪拌した。水(１０００ｍｌ)を反応集合に加え、そして２０℃〜２５℃で１５分間攪拌した。水相を分離し、そして塩化メチレン(５００ｍｌ)で抽出した。その後、塩化アンモニウム(６６ｇ)を２０〜２５℃で１ロットの水性部分に加え、そして２０％ｗ／ｖ水性炭酸カリウム溶液を加えることによりｐＨを８.０〜８.２に維持した。Ｏ-アセチルセフジニルが面積で０.５％未満となるまで、定量的ＨＰＬＣによりモニターした。加水分解の完了後、結晶セフジニルカリウム塩が沈殿した。セフジニルカリウム塩を沈殿させるために種結晶が必要とされることもある。混合物を１時間攪拌し、その後５℃〜１０℃に冷却し、そして１時間その温度に維持した。沈殿をろ過により回収し、そして結晶を１：１アセトン：水の溶液で洗浄した。水分が焼く１４.７％ｗ／ｗとなるまで大気圧下で生成物を乾燥させた。セフジニルカリウム塩Ｋ型(１３５.２ｇ)を９９.０％の純度(ＨＰＬＣ)で得た。
実施例２：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
セフジニル(１０ｇ)を２５℃〜３０℃の温度で水(８０ｍｌ)中に懸濁した。炭酸カリウム溶液(４０％)をｐＨを８.０〜８.２に調節するために加えた。溶液を６０〜１８０分間攪拌した後、結晶セフジニルカリウム塩を溶液から沈殿させた。必要がある場合、溶液に結晶セフジニルカリウム塩を撒いた。スラリーを５℃〜１０℃に冷却し、そして６０分間攪拌した。沈殿を回収し、アセトンで洗浄し、そして乾燥してセフジニルカリウム塩Ｋ型(７.５ｇ)(ＨＰＬＣ純度９９.０％超)を得た。
実施例３：結晶セフジニル・カリウムからの結晶セフジニルの調製
Ａ.米国特許第4,935,507号に従った結晶セフジニルＡ型の調製
上記実施例(１及び２)から取得したセフジニルカリウム(１５ｇ)を２５℃〜３０℃で水(４５０ｍｌ)に溶解した。溶液を活性炭(１.５ｇ)及びＥＤＴＡ(０.１５ｇ)で処理し、そして混合液を１５〜３０分間攪拌した。溶液をセライトに通してろ過し、そして希硫酸を加えることによりｐＨを１.８〜２.４に調節した。形成した沈殿物を回収し、そして結晶セフジニルＡ型と同定した(収量１１.３ｇ、ＨＰＬＣ９９.５％)。
Ｂ.US2003/204082及びUS2004/24556に記載の結晶セフジニルＢ型の調製
上記実施例(１及び２)から得られるセフジニル・カリウム(１５ｇ)を、２５℃〜３０℃で水(４５０ｍｌ)に溶解した。溶液を活性炭(１.５ｇ)及びＥＤＴＡ(０.１５ｇ)で処理し、そして混合物を１５〜３０分間攪拌した。溶液をセライトを通してろ過し、そして８℃〜１２℃で希硫酸を加えることによりｐＨを１.８〜２.４に調節した。溶液を攪拌し、沈殿を回収し、そして結晶セフジニルＢ型と同定した(収量１１.３ｇ、ＨＰＬＣ９９.５％)。
実施例４：セフジニルからの結晶セフジニルカリウムＩ型の調製
水(２５ｍｌ)、ピリジン(１０ｍｌ)、及びエタノール(２５ｍｌ)をセフジニル(５ｇ)に加えた。ｐＨが８になるまで炭酸カリウム溶液(２.５ｍｌ、４０％)を加えることによりｐＨを調節した。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいでセフジニルＩ型(２.５ｇ)を得た。
実施例５：セフジニルからの結晶セフジニルカリウムＪ型の調製
水(２５ｍｌ)及びピリジン(１０ｍｌ)をセフジニル(５ｇ)に加えた。炭酸カリウム溶液(２.８ｍｌ、４０％)を加えることによりｐＨを８.５に調節した。沈殿をろ過により回収し、水ですすぎ、そして乾燥させてウェットフォームのセフジニルＪ型を得た。
実施例６：セフジニルからの結晶セフジニルカリウムＫ型の調製
水(７５ｍｌ)及び濃硫酸(５ｍｌ)をセフジニル(５ｇ)に加えた。炭酸カリウム溶液(３３ｍｌ、４０％)を加えることによりｐＨを７に調節した。沈殿をろ過により回収し、水ですすぎ、そして乾燥させてセフジニルＫ型(２.８ｇ)をウェットフォームで得た。
実施例７：セフジニルからの結晶セフジニルカリウムＫ型の調製
７５ｍｌの水と５ｍｌの濃硫酸を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。３３ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液を攪拌しながら加えた。得られたｐＨは７.５〜８であった。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニルカリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例８：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
７５ｍｌの水及び５ｍｌの濃硫酸を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。３３ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液を攪拌しながら加えた。得られたｐＨは８〜８.５であった。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすぎ、セフジニルカリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例９：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
１０ｍｌの水、２５ｍｌのアセトン、及び２５ｍｌのギ酸を５ｇのセフジニルに加えた。攪拌しながら溶液を連続して９８ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液を用いて滴定した。得られたｐＨは８.５であった。
生成された沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニル・カリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例１０：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
１０ｍｌの水、２５ｍｌのアセトン、及び２５ｍｌのギ酸を５ｇのセフジニルに加えた。攪拌しながら９５ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で連続して溶液を滴定した。得られたｐＨは６.５〜７であった。混合液を冷蔵温度(４℃)に３日間維持した。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニルカリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例１１：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
１０ｍｌの水、２５ｍｌのアセトン、及び２５ｍｌのギ酸を５ｇのセフジニルに加えた。攪拌しながら９４ｍｌの４０％炭酸カリウムで溶液を連続して滴定した。得られたｐＨは７.５〜８であった。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニ・カリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例１２：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
２５ｍｌの水及び１５ｍｌのＨ3ＰＯ4を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。溶液を攪拌しながら５９ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で滴定した。得られたｐＨは６.５〜７であった。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニルカリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例１３：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
２５ｍｌの水及び１５ｍｌのＨ3ＰＯ4を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。攪拌しながら、溶液を８９.２ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で滴定した。得られたｐＨは８.５〜９であった。生成した沈殿をろ過紙、そして水ですすいだ。セフジニルカリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例１４：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
５ｍｌの水を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。２５ｍｌの５０％ｐ-トルエンスルホン酸の水溶液を完全な溶解が生じるまで加えた。溶液を１０.６ｍｌの４０％炭酸カリウム水溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは８〜８.５であった。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、水ですすいだ。セフジニルカリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例１５：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
５ｍｌの水を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。２５ｍｌの５０％ｐトルエンスルホン酸の水溶液を完全に溶解するまで加えた。溶液を１０.４ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは７.５であった。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過紙、そして水ですすいだ。セフジニルカリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例１６：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
５ｍｌの水を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。２５ｍｌの５０％ｐ-トルエンスルホン酸水溶液を完全に溶解するまで加えた。溶液を１０.６ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは８であった。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過紙、そして水ですすいだ。セフジニルカリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例１７：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
５ｍｌの水を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。２５ｍｌの５０％ｐ-トルエンスルホン酸水溶液を完全に溶解するまで加えた。溶液を９.４ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは４.５であった。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニルＡ型及びセフジニルカリウムＫ型の混合物を得た(ウェット)。
実施例１８：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
２５ｍｌの水及び４.５ｍｌのトリフルオロ酢酸を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。溶液を１０.５ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは３.９〜４.２であった。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニルＡ型及びセフジニルカリウムＫ型の混合物を得た(ウェット)。
実施例１９：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
２５ｍｌの水及び４ｍｌのトリフルオロ酢酸を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。溶液を９.２ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは７.５であった。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニルカリウムＫ型の混合物を得た(ウェット)。
実施例２０：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
２５ｍｌの水及び４ｍｌのトリフルオロ酢酸を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。溶液を１０.６ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは８〜８.５であった。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、水ですすぎ、そして乾燥した。セフジニルカリウムＫ型を得た(ドライ)。
実施例２１：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
２５ｍｌの水を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。３ｍｌのメタンスルホン酸を加えた。完全な溶解がもたらされた。溶液を９.９ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは８.５であった。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニルカリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例２２：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
２５ｍｌの水を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。３ｍｌのメタンスルホン酸を加えた。完全な溶解がもたらされた。溶液を８.４ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは４.５であった。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニルカリウムＫ型を得た( ウェット)。
実施例２３：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
２５ｍｌの水を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。３ｍｌのメタンスルホン酸を加えた。完全な溶解がもたらされた。溶液を１０.２ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは８.５であった。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニルカリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例２４：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
２５ｍｌの水を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。３ｍｌのメタンスルホン酸を加えた。完全な溶解がもたらされた。溶液を９.９ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは８.５であった。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニルカリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例２５：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
２５ｍｌの水及び４.５ｍｌのトリフルオロ酢酸を５ｇのセフジニルに加えた。溶液を８.４ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは５.５であった。混合液を２時間攪拌した。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニルカリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例２６：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
２５ｍｌの水及び３ｍｌのメタンスルホン酸を５ｇのセフジニルに加えた。溶液を６.４ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは５.５であった。混合液を２時間攪拌した。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニルＡ型及びセフジニルカリウムＫ型の混合物を得た(ウェット)。
実施例２７：セフジニルからの結晶セフジニルカリウム塩Ｋ型の調製
５ｍｌの水及び３８.５ｍｌのＰＴＳＡを５ｇのセフジニルに５０℃で加えた。溶液を９ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは６〜６.５であった。混合液を２時間攪拌し、そして一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニルカリウムＫ型を得た(ウェット)。
実施例２８：セフジニルからの結晶セフジニルカリウムＫ型及びＬ型の調製
５ｍｌの水を５ｇのセフジニルに加えた。次に２５ｍｌのギ酸、さらに５ｍｌの水、そして２５ｍｌのアセトンを加えた。溶液を６５.１ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で滴定し、そして３時間攪拌した。得られたｐＨは５.５であった。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすぎ、そして高吸引下で４０℃で乾燥した。セフジニルカリウムＫ型をウェット生成物として得た。セフジニルカリウムＬ型を乾燥生成物として得た。
実施例２９：セフジニルからのセフジニルカリウムＫ型及びＬ型の調製
２５ｍｌの水及び１５ｍｌのリン酸を４０℃で５ｇのセフジニルに加えた。溶液を３５.１ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液を用いて滴定し、そして２時間攪拌した。得られたｐＨは５.５であった。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすぎ、そして高吸引下で４０℃で乾燥させた。セフジニル・カリウムＫ型をウェット産物として得た。セフジニルカリウムＬ型を乾燥産物として得た。
実施例３０：セフジニルからの結晶セフジニルカリウムＬ型の調製
１２ｍｌの８５％ギ酸溶液を５ｇのセフジニルに加えた。透明な溶液を得た。１２ｍｌのアセトンを加えた。溶液を１８.９ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で滴定した。得られたｐＨは４であった。混合液を冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、水ですすぎ、そして４０℃で高吸引下で乾燥した。セフジニルカリウムＬ型を乾燥産物として得た。
実施例３１：セフジニルからの結晶セフジニルカリウムＬ型の調製
１０ｍｌの水及び２５ｍｌの８５％ギ酸溶液を５ｇのセフジニルに加えた。透明な溶液を得た。２５ｍｌのアセトンを加えた。溶液を７５ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で滴定した。得られたｐＨは７であった。混合液を一晩冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすぎ、そして吸引下で４０℃で乾燥した。セフジニルカリウムＬ型を乾燥産物として得た。
実施例３２：セフジニルからの結晶セフジニルカリウムＥ型の調製
２５ｍｌの水及び１５ｍｌのＨ3ＰＯ4を５ｇのセフジニルに加えた。混合液を４０℃に熱した。溶液を７２.５ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは７〜７.５であった。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすいだ。セフジニルカリウムＥ型を得た(ウェット)。
実施例３３：セフジニルからの結晶セフジニルカリウムＥ型及びＩ型の調製
２５ｍｌの水、１０ｍｌのピリジン、及び２５ｍｌのＣ2Ｈ5ＯＨを５ｇのセフジニルに加えた。溶液を攪拌しながら２.７ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で滴定した。得られたｐＨは８〜８.５であった。混合液を３日間冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、水ですすぎ、そして高吸引下で４０℃で乾燥した。セフジニルカリウムＩ型をウェット産物として得た。セフジニルカリウムＥ型を乾燥産物として得た。
実施例３４：セフジニルからの結晶セフジニルカリウムＥ型及びＩ型の調製
２５ｍｌの水、１０ｍｌのピリミジン、及び２５ｍｌのＣ2Ｈ5ＯＨを５ｇのセフジニルに加えた。溶液を２.４ｍｌの４０％炭酸カリウム溶液で攪拌しながら滴定した。得られたｐＨは７.５〜８であった。混合液を３日間冷蔵した(４℃)。生成した沈殿をろ過し、そして水ですすぎ、そして高吸引下で４０℃で乾燥した。セフジニルカリウムＩ型を乾燥産物として得た。セフジニルカリウムＥ型を乾燥産物として得た。
実施例３５：セフジニルカリウム塩からのセフジニルカリウムジメチルアセトアミド溶媒和物Ｓ型の調製
実施例１から得たセフジニルカリウム塩(１０ｇｍ)を攪拌しながらジメチルアセトン(８０ｍｌ)中で２５〜３０℃にて溶解させた。結晶セフジニルカリウム塩溶媒和物を晶出させ、そして窒素雰囲気下でろ過した。生成物をアセトン(１００ｍｌ)で洗浄し、そして減圧下で４０〜４５℃にて４〜５時間乾燥させた(水分：２.１％、収率０.９２ｗ/ｗ)。
実施例３６：セフジニルカリウム塩からのセフジニルカリウムＮ-メチルピロリドン溶媒和物Ｔ型の調製
実施例１から得られたセフジニルカリウム塩(１０ｇｍ)を攪拌しながら２５℃〜３０℃でＮ-メチルピロリドン(８０ｍｌ)に溶解させた。結晶セフジニルカリウム塩溶媒和物を晶出させて、そして窒素雰囲気下でろ過した。生成物をアセトン(１００ｍｌ)で洗浄し、そして減圧下で４０〜４５℃にて４〜５時間乾燥させた(水分：１.８％、収率０.７５ｗ/ｗ)。
図１は、実施例１に従って調製されたセフジニル・カリウム塩Ｋ型のＩＲスペクトルを示す。 図２は、実施例１に従って調製されたセフジニル・カリウム塩Ｋ型のＰＸＲＤパターンを示す。 図３は、実施例７に従って調製されたセフジニル・カリウムＫ型のＰＸＲＤパターンを示す。 図４は、セフジニル・カリウムＪ型のＰＸＲＤパターンを示す。 図５は、セフジニル・カリウムＥ型のＰＸＲＤパターンを示す。 図６は、セフジニル・カリウムＩ型のＰＸＲＤパターンを示す。 図７は、セフジニル・カリウム塩Ｓ型のＰＸＲＤパターンを示す。 図８は、セフジニル・カリウム塩Ｔ型のＰＸＲＤパターンを示す。 図９は、セフジニル・カリウム塩Ｌ型のＰＸＲＤパターンを示す。

Claims (78)

  1. 約１１.５、１２.３、２３.９、２４.６、及び２７.０±０.２°２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられるセフジニルカリウム塩の結晶形(Ｅ型)。
  2. 約８.５、１５.６、１８.５、１９.５、２１.０、２２.８、２６.６、２７.５、及び２８.２±０.２°２θでのＸ線粉末回折ピークによりさらに特徴付けられる請求項１に記載の結晶形。
  3. 図５において示されるＰＸＲＤパターンにより実質的に同定される、請求項１又は２に記載の結晶形。
  4. 前記結晶形が、ＬＯＤ値及びＴＧＡにより測定される場合に約１０％の水の含水量により特徴付けられる２.５水和物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形。
  5. セフジニルと水及びＨ3ＰＯ４を混合して溶液を得て、当該溶液を塩基及びカリウムイオンの供給源と混合して沈殿を得て、そして結晶形を回収することを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のセフジニルカリウム塩の製造方法。
  6. 前記塩基及びカリウムイオンの供給源と混合する前に、前記溶液を約３０℃〜約５０℃の温度に熱する、請求項５に記載の方法。
  7. 前記塩基を、約７〜約８のｐＨになるまで加える、請求項５又は６に記載の方法。
  8. 前記塩基がまた、カリウムイオンの供給源である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記塩基が、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウムを含む水溶液である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
  10. 水、ピリジン、及び有機溶媒の混合液中にセフジニルを溶解し、塩基及びカリウムイオンの供給源をそれらと混合して沈殿を得て、結晶形を回収し、そして結晶形を乾燥させることを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のセフジニルカリウム塩の製造方法。
  11. 前記有機溶媒がＣ1-Ｃ4アルコールである、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記有機溶媒がエタノールである、請求項１０又は１１に記載の方法。
  13. 前記塩基を約７〜約９のｐＨになるまで加える、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記ｐＨが約８である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記塩基がカリウムイオンの供給源でもある、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記塩基が炭酸カリウム又は炭酸水素カリウムを含む水溶液である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記塩基を滴下して加える、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 乾燥を減圧下で及び/又は高温で行い、乾燥過程を促進する、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 乾燥を約１００ｍｍＨｇ未満の圧力で行う、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 乾燥を少なくとも約３０℃の温度で行う、請求項１９に記載の方法。
  21. セフジニルカリウム塩Ｉ型を乾燥させることを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のセフジニルカリウム塩の製造方法。
  22. 前記乾燥が少なくとも約３０℃の温度で行われる、請求項２１に記載の方法。
  23. 約８.５、１１.５、１６.７、及び１８.４±０.２°２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、セフジニルカリウム塩の結晶形(Ｉ型)。
  24. 約８.３、２４.９、２８.０、及び３０.１±０.２°２θでのＸ線粉末回折ピークによりさらに特徴付けられる、請求項２３に記載の結晶形。
  25. 図６に示されるＰＸＲＤパターンにより実質的に同定される、請求項２３に記載の結晶形。
  26. 水、ピリジン、及び有機溶媒の混合液中にセフジニルを溶解させ、当該溶液を塩基及びカリウムイオンの供給源と混合して沈殿を得て、そして結晶形を回収することを含む、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の結晶形を製造する方法。
  27. 前記有機溶媒がＣ1-Ｃ4アルコールである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記有機溶媒がエタノールである、請求項２６又は２７に記載の方法。
  29. 約７〜約９のｐＨとなるまで前記塩基を加える、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記塩基がカリウムイオンの供給源でもある、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記塩基が、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウムを含む水溶液である、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 約８.３、１１.２、１１.５、１８.４、及び２６.３±０.２°２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、セフジニルカリウム塩の結晶形(Ｊ型)。
  33. 約１９.５、２１.２、２５.２、２８.１、及び３０.３±０.２°２θでのＸ線粉末回折ピークによりさらに特徴付けられる、請求項３２に記載の結晶形。
  34. 図４に示されるＰＸＲＤパターンにより実質的に同定される、請求項３２又は３３に記載の結晶形。
  35. セフジニル、水、及びピリジンを混合して反応混合液を得て、塩基及びカリウムイオンの供給源をそれらと混合して沈殿を得て、そして結晶形を回収することを含む、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載のセフジニルカリウム塩を製造する方法。
  36. 約８.２、１１.１、２２.４、２３.７、２４.２、及び２６.３±０.２°２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、セフジニルカリウム塩の結晶形(Ｋ型)。
  37. 約１３.５、１４.５、１５.４、１６.１、１８.２、１９.５、２０.８、２６.７、及び２７.３±０.２°２θでのＸ線粉末回折ピークによりさらに特徴付けられる、請求項３６に記載の結晶形。
  38. 前記結晶形が、図２及び３に示されるＰＸＲＤパターンにより実質的に同定される、請求項３６又は３７の結晶形。
  39. ８１３、１０４８、１１３４、１１９０、１４２８、１５３３、及び３２９９ｃｍ-1でピークを有するＩＲスペクトルによりさらに特徴付けられる、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の結晶形。
  40. ６９０、７３９、７５９、７９２、８６６、９４６、９８３、１０１４、１０６９、１１０５、１２８０、１３０５、１３４９、１４６８、１６６７、１７８２、２９７５及び３５８６ｃｍ-1でのピークを有するＩＲスペクトルによりさらに特徴付けられる、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の結晶形。
  41. 図１に示されるＩＲスペクトルにより実質的に同定される、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の結晶形。
  42. 約１０重量％〜約３０重量％の含水量により特徴付けられる、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の結晶形。
  43. セフジニル、水、及び以下の：硫酸、ギ酸、ｐ-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、及びｐ-トルエンスルホン酸(ＰＴＳＡ)からなる群から選ばれる酸を混合して溶液を得て、塩基及びカリウムイオンの供給源をそれらと混合して沈殿を得て、そして結晶形を回収することを含む、請求項３６〜４２のいずれか一項に記載のセフジニルカリウム塩の製造方法。
  44. 前記溶液に水不混和性溶媒を加える、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記溶媒がアセトンである、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記溶液を少なくとも約４０℃の温度に熱する、請求項４３〜４６のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記塩基を約６〜約９のｐＨとなるように加える、請求項４３〜４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記塩基を伴う反応混合液を約４℃未満の温度に冷却する、請求項４３〜４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 約１００ｍｍＨｇ未満の圧力、そして約３０℃〜約５０℃の温度で乾燥させることをさらに含む、請求項４３〜４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. セフジニル及び水を混合して懸濁液を得て、塩基及びカリウムイオンの供給源をそれらと混合して沈殿を得て、そして結晶形を回収することを含む、請求項３６〜４２のいずれか一項に記載のセフジニルカリウム塩の製造方法。
  51. 前記懸濁液に水不混和性溶媒を加える、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記水不混和性溶媒がアセトンである、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記懸濁液を少なくとも約４０℃の温度に熱する、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記塩基を約６〜約９のｐＨとなるように加える、請求項５０〜５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記塩基を伴う反応混合液を約４℃未満の温度に冷却する、請求項５０〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 約１００ｍｍＨｇ未満の圧力、そして約３０℃〜約５０℃の温度で乾燥を行う、請求項５０〜５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 約１２.９、１６.６、１９.８、２２.０、及び２３.６±０.２°２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、セフジニルカリウム塩の結晶形(Ｌ型)。
  58. 約９.９、１６.１、１７.８、２６.１、及び２７.６±０.２°２θでのＸ線粉末回折ピークによりさらに特徴付けられる、請求項５７に記載の結晶形。
  59. 図９に示されるＰＸＲＤパターンにより実質的に同定される、請求項５７又は５８に記載の結晶形。
  60. セフジニルカリウム塩Ｋ型を乾燥させることを含む、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載のセフジニルカリウム塩の製造方法。
  61. 前記乾燥を少なくとも約３０℃の温度で行う、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記乾燥を約１０ｍｍＨｇ以下の圧力で行う、請求項６０又は６１に記載の方法。
  63. 約６.０、９.７、１４.３、１５.３、２３.２、及び２５.９±０.２°２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、セフジニルカリウム塩の結晶形(Ｓ型)。
  64. 前記結晶形が、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡＣ)溶媒和物である、請求項６３に記載の結晶形。
  65. 約１６.５、１８.３、２１.５、２２.２、及び２２.６±０.２°２θでのＸ線粉末回折ピークによりさらに特徴付けられる、請求項６３又は６４に記載の結晶形。
  66. 図７に示されるＰＸＲＤパターンにより実質的に同定されるＰＸＲＤパターンを有する、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の結晶形。
  67. セフジニルカリウム塩をジメチルアセトアミドに溶解し、沈殿が生成されるまで得られた溶液を維持し、そして結晶形を回収する、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載のセフジニルカリウム塩の製造方法。
  68. 前記反応混合液が約２５℃〜約３０℃の温度である、請求項６７に記載の方法。
  69. 乾燥が、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力、そして約３０℃〜約５０℃の温度で行われる、請求項６７又は６８に記載の方法。
  70. ６.０、９.８、１４.４、及び２１.１±０.２°２θでのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、セフジニルカリウム塩の結晶形(Ｔ型)。
  71. 前記結晶形がＮ-メチルピロリドン(ＮＭＰ)溶媒和物である、請求項７０に記載の結晶形。
  72. １４.４、１５.４、１８.３、２１.８、及び２２.６±０.２°２θでのＸ線粉末回折ピークによりさらに特徴付けられる、請求項７０又は７１に記載の結晶形。
  73. 図８に示されるＰＸＲＤパターンにより実質的に同定される、請求項７０〜７２のいずれか一項に記載の結晶形。
  74. セフジニルカリウム塩Ｋ型をＮ-メチルピロリドンと混合して沈殿を得て、そして結晶形を回収することを含む、請求項７０〜７３のいずれか一項に記載のセフジニルカリウムの製造方法。
  75. セフジニルカリウムをセフジニルへと変換することを含む、セフジニルの製造方法。
  76. 前記セフジニルカリウムが先の請求項に記載の結晶形のうちのいずれか一つであり、例えばＥ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、又はＴ型結晶である、請求項７５に記載の製造方法。
  77. 前記セフジニルカリウムが、７-アミノ-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボン酸を、Ｏ-アセチルチオエステルと反応させてセフジニルを得て、そして当該セフジニルを塩基及びカリウムの供給源と反応させてセフジニルを得ることにより製造される、請求項７５又は７６に記載の方法。
  78. 前記セフジニルカリウムが酸との反応によりセフジニルへと変換される、請求項７５〜７７のいずれか一項に記載の方法。
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