JP2005516011A - 結晶二水化セフニディールカリウム - Google Patents
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Abstract
本発明は新規な結晶二水化セフディニールカリウムと、その製造方法と、その結晶塩から純粋セフディニールを製造する方法とに関する。
Description
本発明は新規な結晶二水化セフニディールカリウム(crystalline cefdinir potassium dihydrate)の製造方法並びにその塩からの純粋セフディニールの製造方法に関する。
セフディニールカリウムは化学的には化学式Iの7-[2-(2-アミノチアゾール-4-yl)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-ビニル-3-セフェム-4-カルボキシレート(synイソマー)として知られ、米国特許4559334で解説されている。
化学式I
セフディニールは経口投薬用の第三世代セファロスポリン抗生剤(cephalosporin antibiotic)であり、他の経口投薬抗生剤よりも幅広い抗生作用域を有している。セフディニールはブドウ球菌と連鎖球菌に対して特に有効である。
米国特許4559334はクロマトグラフィ処理と続く親液性化処理によるセフディニールナトリウムの製造及びその単離を解説する。この特許に基く方法により得られた塩は無形のヒグロスコピン系であり、薬剤製造には向いておらず、商業ベースでの製造や保存の観点からは取り扱いが容易ではない。
従って、薬剤製造に適した純粋で安定したセフディニールの結晶塩が必要とされている。
従って、薬剤製造に適した純粋で安定したセフディニールの結晶塩が必要とされている。
セフディニールのカリウム塩は単純で効率的な方法によって純粋な結晶二水化化合物として得られることが発見された。この結晶塩は錠剤、懸濁液体、注射液等に容易に形態化できる。さらに、セフィディニールの効率的な純粋化が、二水化セフディニールカリウムとしての結晶化及び引き続く純粋セフディニールへの変換で達成されることが発見された。
本発明は化学構造式IIの新規な結晶二水化セフディニールカリウムを提供する。二水化セフディニールカリウムの特徴的なIR及びXRDスペクトルは図Iと図IIにそれぞれ提供されている。
本発明は二水化セフディニールカリウムの製造方法も提供する。この製造法は適当な溶媒中のセフィディニールカリウム溶液を準備し、その溶液から二水化セフディニールカリウムを結晶化させるステップを含んでいる。セフディニールカリウム溶液は適当な溶媒内のセフディニール懸濁液または溶液に弱酸物のカリウム塩を加えることで準備できる。セフディニール溶液は適当な溶媒でセフディニールを溶解させるか、セフディニールが形成される反応から直接的に得ることができる。
弱酸物のナトリウム塩が適当な溶媒内のセフディニール懸濁液に加えられると、しばしば二水化セフディニールカリウムは、セフディニールが完全に溶解する前に結晶化を開始する。このことも本発明の範囲内である。
開始物質として使用されるセフディニールは従来方式で準備できる。例えば、米国特許4559334、4870168、6093814、またはWO92/7840、日本特許願4-173781、1-238587、2-000790において解説されている。
そのカリウム塩がセフディニールのカリウム塩を形成させる弱酸物は有機酸でも無機酸でも構わない。適当なカリウム塩とは酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム等である。
本発明によれば、“適当な溶媒”は水と混合されたどのような混水性有機溶媒であってもよい。適当な混水性有機溶媒とはアセトンやエチルメチルケトンのごときケトン類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのごとき低級アルコール類、アセトニトリルのごときニトリル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのごとき環式エーテル類、それらの混合物等である。
結晶化は溶媒の種類を考慮したいかなる温度でも構わない。しかし、好適には結晶化は約0℃から約30℃、さらに好適には約5℃から10℃で実施される。
本発明の別な特徴では純粋セフディニールの製造方法が提供される。この製造法は原料セフディニールから結晶二水化セフディニールカリウムを製造するステップと、オプションでの再結晶化反復ステップと、セフディニールである遊離酸への変換ステップとを含んでいる。得られた物体は米国特許4935507で解説されている結晶Aであろう。あるいは、米国特許4559334で解説されている方法で製造されるセフディニールの無形物が本発明の純粋化過程で製造されるであろう。
“原料セフディニール”とは従来方法で製造されるセフディニールであり、製造時または保管時に混入するであろうアンチ異性体、ポリマー性不純物あるいは他の異物を含むであろう。原料セフディニールは固体またはセフディニールの合成反応から直接的に得られる混合物内等の溶媒中に存在するであろう。
本発明で得られたセフディニールは純度99%以上である。
本発明のさらに別な特徴では薬剤に利用可能な基体や賦形剤または希釈剤との組み合わせによる二水化セフディニールカリウムまたはセフディニールを含んだ薬剤組成物が提供される。
以下において本発明の好適実施例を解説する。これら実施例は本発明を制限するものではない。
二水化セフディニールカリウムの製造方法
二水化セフディニールカリウムの製造方法
実施例1
カリウム7-(Z)-[2-(2-アミノチアゾール-4-yl)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-ビニル-3-セフェム-4-カルボキシレート、二水化基
カリウム7-(Z)-[2-(2-アミノチアゾール-4-yl)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-ビニル-3-セフェム-4-カルボキシレート、二水化基
水(25ml)とアセトン(25ml)との混合物内のセフディニール(5g)の懸濁液に25℃から30℃で酢酸カリウム(1.75g)が加えられた。この反応混合物はこの温度で2、3時間攪拌されて完全に塩形成された。生成物は酢酸カリウムの追加30分後程度で結晶化を開始した。反応混合物は5℃から10℃に冷却され、1.5時間攪拌された。結晶物は濾過され、アセトンで洗浄されて乾燥され、5.4gの上記化合物が得られた。
生産効率は91%、HPLCによる純度は99.85%、水は(w/w)8.1%、Kの含有量は(w/w)8.3%であった。
1H-HMR(DMSO-d6,300MHz):11.4(H,s),9.42(1H,d,j=8.1Hz),7.16(2H,s),6.99(1H,dd,j=11.1Hz,17.7Hz),6.64(1H,s),5.6(1H,dd,j=4.8Hz,8.1Hz),5.14(1H,d,j=17.7Hz),5.03(1H,d,j=11.4Hz),3.4-3.8(4H,m)
IR(KBr,cm-1):3261,1757,1699,1617,1586
IR(KBr,cm-1):3261,1757,1699,1617,1586
実施例2
カリウム7-(Z)-[2-(2-アミノチアゾール-4-yl)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-ビニル-3-セフェム-4-カルボキシレート、二水化基
カリウム7-(Z)-[2-(2-アミノチアゾール-4-yl)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-ビニル-3-セフェム-4-カルボキシレート、二水化基
原料セフディニール(5g)が水(25ml)とイソプロパノール(25ml)の混合物内で30℃にて懸濁された。この懸濁液に酢酸カリウム(1.75g)が加えられ、2、3時間攪拌されて完全な塩形成が得られた。結晶物は濾過され、アセトンで洗浄されて乾燥され、5.1gの上記化合物が得られた(生産効率は86%、HPLCによる純度は99.5%であった。)。
実施例3
カリウム7-(Z)-[2-(2-アミノチアゾール-4-yl)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-ビニル-3-セフェム-4-カルボキシレート、二水化基
カリウム7-(Z)-[2-(2-アミノチアゾール-4-yl)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-ビニル-3-セフェム-4-カルボキシレート、二水化基
原料セフディニール(25g,純度94.5%)が水(125ml)とアセトン(125ml)の混合物内で25℃から30℃にて懸濁された。この懸濁液に酢酸カリウム(8.75g)が加えられ、2、3時間攪拌されて完全な塩形成が得られた。結晶物は濾過され、アセトンで洗浄されて乾燥され、22.5gの上記化合物が得られた(生産効率は76%、HPLCによる純度は99.5%であった。)。
実施例4
7-(Z)-[2-(2-アミノチアゾール-4-yl)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-ビニル-3-セフェム-4-カルボキシル酸(セフディニール)
7-(Z)-[2-(2-アミノチアゾール-4-yl)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-ビニル-3-セフェム-4-カルボキシル酸(セフディニール)
実施例3で得られた二水化セフディニールカリウム(10g)が水(250ml)内で30℃から35℃にて溶解された。この溶液に活性炭素(1g)とメタビスルファイト(0.5g)が加えられ、混合物は25分から30分間攪拌された。セライトで溶液は濾過され、溶液のpHは2.4から2.6に30℃にて調整され、この温度で攪拌されて結晶セフディニールが得られた(生産効率は76%、HPLCによる純度は99.5%であった。)。
IR(KBr,cm―1):3295,1767,1683,1622,1519
本発明を特定実施例で解説したが、本発明の範囲内でのそれら実施例の変更は可能であり、本発明の範囲に含まれる。
Claims (19)
- セフディニールカリウム溶液は弱酸物のカリウム塩を溶媒中のセフディニール懸濁液または溶液に加えることで準備されることを特徴とする請求項2記載の製造方法。
- セフディニール溶液はセフディニールが形成される反応から直接的に準備されることを特徴とする請求項3記載の製造方法。
- 弱酸物のカリウム塩は酢酸カリウム、炭酸カリウム、あるいは重炭酸カリウムであることを特徴とする請求項2記載の製造方法。
- 溶媒は水との混合物内の混水性有機溶媒であることを特徴とする請求項2記載の製造方法。
- 混水性有機溶媒はケトン、低級アルコール、ニトリル、環式エーテルあるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項6記載の製造方法。
- ケトンはアセトン、エチルメチルケトン、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項7記載の製造方法。
- 低級アルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項7記載の製造方法。
- ニトリルはアセトニトリルであることを特徴とする請求項7記載の製造方法。
- 環式エーテルはテトラヒドロフラン、ジオキサン、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項7記載の製造方法。
- 結晶二水化セフディニールカリウムを酸による処理でセフディニールに変換するステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項2記載の製造方法。
- 結晶二水化セフディニールカリウムは酸による処理の前に水中に溶解されることを特徴とする請求項12記載の製造方法。
- 純粋セフディニールの製造方法であって、原料セフディニールから結晶二水化セフディニールカリウムを準備するステップと、それをセフディニールに変換するステップとを含んでいることを特徴とする製造方法。
- 原料セフディニールはセフディニールの合成反応から直接的に得られる溶液内に存在することを特徴とする請求項14記載の製造方法。
- 請求項14記載の製造方法で得られる純粋セフディニール。
- 純度99%以上である請求項16記載の製造方法で得られるセフディニール。
- 薬剤で利用できる基体、賦形剤あるいは希釈剤と請求項16記載の製造方法で得られるセフディニールとが含まれて成る薬剤組成物。
- 薬剤で利用できる基体、賦形剤あるいは希釈剤と二水化セフディニールカリウムとが含まれて成る薬剤組成物。
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