JP2005502651A - 高純度セフロキシムアキセチルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
高純度セフロキシムアキセチルの製造方法が記述される。本方法は、試剤である1−アセトキシエチルブロミド中に存在し、セフロキシム二量化誘導体生成の原因である不純物を分離可能にするある処理法を利用する。前記不純物の除去により結晶性セフロキシムアキセチルを回収することが容易となり、すぐれた品質の製品を得ることが可能となる。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は高純度セフロキシムアキセチルの製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
セフロキシムアキセチルは、グラム陽性およびグラム陰性菌に対するさまざまな活性を特徴とする、第2世代の半合成セフアロスポリンであるセフロキシムの1−アセトキシエチルエステルである。このものは経口で効き目があり、非晶質の形で販売され、この物理的状態の方が結晶物より良好な薬物動力学的/薬力学的特性を有している。
【0003】
セフロキシムアキセチル(式I)の慣用的な製造方法は、米国特許US4,267,320に開示されているように、通常条件では結晶生成物を与える1−アセトキシエチルブロミド(酢酸1-ブロモエチル)によるセフロキシムのエステル化である。後者の結晶物は、例えばUS4,562,181;4,820,833;4,994,467;及び5,103,833に記載のように、特別な方法を使用して非晶質の形(無定形)に変えられる。
【0004】
【化1】
【0005】
非晶質セフロキシムアキセチルの好ましい製造方法は噴霧乾燥方法を利用する。これらの条件では、非晶質生成物の品質は結晶性前駆体の品質に直接関係し、それ故その品質は純度及び力価の見地から最も重要である。
【0006】
1−アセトキシエチルブロミドの合成に使用する試剤が、異なる量の式(II)のビス(1−ブロモエチル)エーテルで汚染されることがわかった。
【0007】
【化2】
【0008】
1−アセトキシエチルブロミド中に存在するビス(1−ブロモエチル)エーテルの量は貯蔵により増加し、その生成と時間による増加は合成方法に関係なく起こる。
【0009】
ビス(1−ブロモエチル)エーテルの存在は、分析技術(例えば分光法又はクロマトグラフイー)及び文献データ(Tetrahederon Letters,29,6489(1988))との比較によって証明された。
【0010】
化合物IIは、次ぎの図式にしたがってセフロキシムと反応して式(II)の二量体不純物を生成する:
【0011】
【化3】
【0012】
セフロキシムとビス(1−ブロモエチル)エーテルの反応は理論的に4つのジアステレオマー(ジアステレオ異性体)を与える: これらの4つのものは分光法で検出され、同定されている。
【0013】
式(III)の前記二量化誘導体の存在はセフロキシムアキセチルの結晶化を困難にし、とりわけ、得られる結晶性セフロキシムアキセチルの品質を変化させる。結晶生成物の非晶質生成物、すなわち販売形態のもの、への転換法(噴霧乾燥、凍結乾燥、ローラー乾燥法又は溶媒結晶法による)は品質を改善することはない。したがって最高品質の結晶性セフロキシムアキセチルを得ることが最も重要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0014】
さてビス(1−ブロモエチル)エーテルが分離でき、かつ、その生成が式(IV)の誘導体による粗1−アセトキシエチルブロミドの処理によって防止できることがわかった。
【0015】
(R−COO)nM (IV)
[式中、 nは1又は2,
Mはアルカリ、アルカリ土類金属又はアンモニウム,
Rは水素,場合によりC1〜C6アルキル、フエニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルアミノ、カルボキシ、
-(CO2)nM,-(SO3)nMから選ばれる1つ以上の置換体で置換されることもあるアルキル又はアリール,
又はRは対イオンとしてMで塩化される(salified)こともあるカルボキシ基である。]。
【0016】
特に好ましい式(IV)の化合物はナトリウム2-エチルヘキサノエートである。
【0017】
粗1−アセトキシエチルブロミドの式(IV)の誘導体による処理は、液体生成物そのもの又は適当な有機溶媒中に溶解した生成物のどちらに対しても実施できる。好適な有機溶媒の例にはハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタン)、カルボン酸エステル(例えばエチルアセテート)、エーテル(例えばt−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン)、カルボン酸アミド(例えばN,N-ジメtルアセトアミド、N-メチルピロリドン)、ケトン(例えばメチルエチルケトン)、ジメチルカーボネート、スルホランを含む。
【0018】
この処理は、−20℃〜+40℃範囲の温度で、数分から数日又はそれ以上の時間で実施できる。
【0019】
使用する式(IV)の誘導体の量は1−アセトキシエチルブロミド中に存在するビス(1−ブロモエチル)エーテルの量を基礎にしてはかられる。前記量は慣用の分析方法又は試験によって計算できる。通常、この量は、1−アセトキシエチルブロミドと比較して重量で数部/1000部〜数部/100部の範囲にある。
【0020】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明する。
比較例
146mlの塩化メチレン、87.5g(0.704モル)の臭化アセチル及び0.15g(0.0011モル)の塩化亜鉛が室温で無水の雰囲気の下に円底フラスコに入れられる。この反応混合物が0〜2℃に冷却され、反応温度を5℃以下に保持して、攪拌しながら31.5g(0.232モル)のパラアルデヒドが約45分で加えられる。
反応混合物が1時間攪拌され、次いで5℃に予冷された146mlの水で洗浄される。水溶層を除去後、有機層が再び2回洗浄され、次いで浴温を25℃以下に保持して、減圧濃縮される。
このようにして得られた残留物が減圧蒸留によって精製される。
純度が>90%(GC)で無色の液体の形で約100gの1−アセトキシエチルブロミドが得られる。 収率78%。
【0021】
得られた生成物のアリコート(12.5g)が、US5,013,833のNo.1製造に報告されているように、セフロキシムアキセチルの合成に使用される。
18.8gのセフロキシムアキセチルが得られ、式(II)に相当する種類の総量は2%(HLPCで測定して)である。
実施例1
146mlの塩化メチレン、87.5g(0.704モル)の臭化アセチル及び0.15g(0.0011モル)の塩化亜鉛が、室温で無水の雰囲気にある円底フラスコ中に加えられる。
この反応混合物が0〜2℃に冷却され、31.5g(0.232モル)のパラアルデヒドが、反応温度を5℃以下に保持しながら、攪拌下に約45分間で加えられる。
この反応混合物が1時間攪拌され、次いで5℃の水146mlで洗浄され、得られた相が分離される。
有機相が再び2回洗浄され、次いで浴温を25℃以下に保持して減圧下に濃縮される。
このようにして得られた残留物が減圧下蒸留によって精製される。
純度が>90%(GC)の無色液体の形で約100gの1−アセトキシエチルブロミドが得られた。 収率78%。
【0022】
生成物は室温で100gのN,N-ジメチルアセトアミドで稀釈され、この溶液に3g(0.018モル)のナトリウム2-エチルヘキサノエートが加えられ、このものは使用前0℃で24時間放置される。
【0023】
セフロキシムアキセチルの合成にはUS5,013,833のNo.1製造に報告されているようにこの溶液のアリコート(25g)が使用される。
19.2gのセフロキシムアキセチルが得られ、式(II)に相当する種類は存在しなかった(HPLCで測定して)。
【0001】
本発明は高純度セフロキシムアキセチルの製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
セフロキシムアキセチルは、グラム陽性およびグラム陰性菌に対するさまざまな活性を特徴とする、第2世代の半合成セフアロスポリンであるセフロキシムの1−アセトキシエチルエステルである。このものは経口で効き目があり、非晶質の形で販売され、この物理的状態の方が結晶物より良好な薬物動力学的/薬力学的特性を有している。
【0003】
セフロキシムアキセチル(式I)の慣用的な製造方法は、米国特許US4,267,320に開示されているように、通常条件では結晶生成物を与える1−アセトキシエチルブロミド(酢酸1-ブロモエチル)によるセフロキシムのエステル化である。後者の結晶物は、例えばUS4,562,181;4,820,833;4,994,467;及び5,103,833に記載のように、特別な方法を使用して非晶質の形(無定形)に変えられる。
【0004】
【化1】
【0005】
非晶質セフロキシムアキセチルの好ましい製造方法は噴霧乾燥方法を利用する。これらの条件では、非晶質生成物の品質は結晶性前駆体の品質に直接関係し、それ故その品質は純度及び力価の見地から最も重要である。
【0006】
1−アセトキシエチルブロミドの合成に使用する試剤が、異なる量の式(II)のビス(1−ブロモエチル)エーテルで汚染されることがわかった。
【0007】
【化2】
【0008】
1−アセトキシエチルブロミド中に存在するビス(1−ブロモエチル)エーテルの量は貯蔵により増加し、その生成と時間による増加は合成方法に関係なく起こる。
【0009】
ビス(1−ブロモエチル)エーテルの存在は、分析技術(例えば分光法又はクロマトグラフイー)及び文献データ(Tetrahederon Letters,29,6489(1988))との比較によって証明された。
【0010】
化合物IIは、次ぎの図式にしたがってセフロキシムと反応して式(II)の二量体不純物を生成する:
【0011】
【化3】
【0012】
セフロキシムとビス(1−ブロモエチル)エーテルの反応は理論的に4つのジアステレオマー(ジアステレオ異性体)を与える: これらの4つのものは分光法で検出され、同定されている。
【0013】
式(III)の前記二量化誘導体の存在はセフロキシムアキセチルの結晶化を困難にし、とりわけ、得られる結晶性セフロキシムアキセチルの品質を変化させる。結晶生成物の非晶質生成物、すなわち販売形態のもの、への転換法(噴霧乾燥、凍結乾燥、ローラー乾燥法又は溶媒結晶法による)は品質を改善することはない。したがって最高品質の結晶性セフロキシムアキセチルを得ることが最も重要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0014】
さてビス(1−ブロモエチル)エーテルが分離でき、かつ、その生成が式(IV)の誘導体による粗1−アセトキシエチルブロミドの処理によって防止できることがわかった。
【0015】
(R−COO)nM (IV)
[式中、 nは1又は2,
Mはアルカリ、アルカリ土類金属又はアンモニウム,
Rは水素,場合によりC1〜C6アルキル、フエニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルアミノ、カルボキシ、
-(CO2)nM,-(SO3)nMから選ばれる1つ以上の置換体で置換されることもあるアルキル又はアリール,
又はRは対イオンとしてMで塩化される(salified)こともあるカルボキシ基である。]。
【0016】
特に好ましい式(IV)の化合物はナトリウム2-エチルヘキサノエートである。
【0017】
粗1−アセトキシエチルブロミドの式(IV)の誘導体による処理は、液体生成物そのもの又は適当な有機溶媒中に溶解した生成物のどちらに対しても実施できる。好適な有機溶媒の例にはハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタン)、カルボン酸エステル(例えばエチルアセテート)、エーテル(例えばt−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン)、カルボン酸アミド(例えばN,N-ジメtルアセトアミド、N-メチルピロリドン)、ケトン(例えばメチルエチルケトン)、ジメチルカーボネート、スルホランを含む。
【0018】
この処理は、−20℃〜+40℃範囲の温度で、数分から数日又はそれ以上の時間で実施できる。
【0019】
使用する式(IV)の誘導体の量は1−アセトキシエチルブロミド中に存在するビス(1−ブロモエチル)エーテルの量を基礎にしてはかられる。前記量は慣用の分析方法又は試験によって計算できる。通常、この量は、1−アセトキシエチルブロミドと比較して重量で数部/1000部〜数部/100部の範囲にある。
【0020】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明する。
比較例
146mlの塩化メチレン、87.5g(0.704モル)の臭化アセチル及び0.15g(0.0011モル)の塩化亜鉛が室温で無水の雰囲気の下に円底フラスコに入れられる。この反応混合物が0〜2℃に冷却され、反応温度を5℃以下に保持して、攪拌しながら31.5g(0.232モル)のパラアルデヒドが約45分で加えられる。
反応混合物が1時間攪拌され、次いで5℃に予冷された146mlの水で洗浄される。水溶層を除去後、有機層が再び2回洗浄され、次いで浴温を25℃以下に保持して、減圧濃縮される。
このようにして得られた残留物が減圧蒸留によって精製される。
純度が>90%(GC)で無色の液体の形で約100gの1−アセトキシエチルブロミドが得られる。 収率78%。
【0021】
得られた生成物のアリコート(12.5g)が、US5,013,833のNo.1製造に報告されているように、セフロキシムアキセチルの合成に使用される。
18.8gのセフロキシムアキセチルが得られ、式(II)に相当する種類の総量は2%(HLPCで測定して)である。
実施例1
146mlの塩化メチレン、87.5g(0.704モル)の臭化アセチル及び0.15g(0.0011モル)の塩化亜鉛が、室温で無水の雰囲気にある円底フラスコ中に加えられる。
この反応混合物が0〜2℃に冷却され、31.5g(0.232モル)のパラアルデヒドが、反応温度を5℃以下に保持しながら、攪拌下に約45分間で加えられる。
この反応混合物が1時間攪拌され、次いで5℃の水146mlで洗浄され、得られた相が分離される。
有機相が再び2回洗浄され、次いで浴温を25℃以下に保持して減圧下に濃縮される。
このようにして得られた残留物が減圧下蒸留によって精製される。
純度が>90%(GC)の無色液体の形で約100gの1−アセトキシエチルブロミドが得られた。 収率78%。
【0022】
生成物は室温で100gのN,N-ジメチルアセトアミドで稀釈され、この溶液に3g(0.018モル)のナトリウム2-エチルヘキサノエートが加えられ、このものは使用前0℃で24時間放置される。
【0023】
セフロキシムアキセチルの合成にはUS5,013,833のNo.1製造に報告されているようにこの溶液のアリコート(25g)が使用される。
19.2gのセフロキシムアキセチルが得られ、式(II)に相当する種類は存在しなかった(HPLCで測定して)。
Claims (4)
- 1−アセトキシエチルブロミドが式(IV)の化合物で前処理されていることを特徴と
する、セフロキシムと1−アセトキシエチルブロミドとの反応によるセフロキシムアキセチルの製造方法:
(R-COO)nM (IV)
[式中、nは1又は2であり、
Mはアルカリ、アルカリ-土類金属又はアンモニウムであり、
Rは水素,C1〜C6アルキル、フエニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、カルボキシから選ばれる1つ以上の置換基で置換されることもあるアルキル又はアリールであるか、
又は式-(CO2)nM、-(SO3)nMの基(M及びnは上に定義のとうり)である。]。 - 式(IV)の生成物がナトリウム2-エチルヘキサノエートである、請求項1に記載の方
法。 - 前記処理がN,N-ジメチルアセトアミド中で実施される、請求項1又は2に記載の方法。
- 式(III)の二量化誘導体を実質的に含まないセフロキシムアキセチル。
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- 2001-08-10 IT IT2001MI001763A patent/ITMI20011763A1/it unknown
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- 2002-08-01 KR KR10-2004-7001969A patent/KR20040043184A/ko not_active Application Discontinuation
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- 2002-08-01 EP EP02794534A patent/EP1423395A1/en not_active Withdrawn
- 2002-08-01 US US10/486,098 patent/US20040210050A1/en not_active Abandoned
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