NO328627B1 - Fremgangsmate for fremstillingen av iopamidol og de nye intermediater deri - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstillingen av iopamidol (dvs. ( S)- N, N'- bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)etyl]-5-[(2-hydroksy-l-oksopropyl)amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid) startende fra det tilsvarende 5-usubstituerte aminoderivat og de nye intermediater oppnådd i fremgangsmåten.

Oppfinnelsens bakgrunn

( S)- N, N'- his[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl]-5-[(2-hydroksy-l-oksopropyl) amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid) med formel (I)

som er kjent som Iopamidol, er ett av de mest anvendte ikke-ioniske radiografiske kontrastmidler i verden.

Det ble først beskrevet i GB1472050, hvor dens syntese ved fremgangsmåten skisset i det følgende skjema har blitt rapportert :

Fremgangsmåten over, som fremdeles er mye brukt indus-trielt, har uansett flere ulemper.

En av dem er introduksjonen av det beskyttede kirale synton (S)-2-(acetyloksy)propanoyl på 5-aminogruppen i et tidlig stadium av den totale fremgangsmåte, dvs. før amidering med 2-amino-l,3-propandiol.

Bare introduksjon av denne kirale gruppe via reaksjon av 5-amino-N, W-bis [2-hydroksy-l- (hydroksymetyl) etyl] -2, 4, 6-tri-jod-1,3-benzendikarboksamidet med (S)-2-(acetyloksy)pro-panoylklorid ville føre til den preferensielle acylering av de mer reaktive hydroksygrupper i karboksamidosubstituentene, og således forårsaker bemerkelsesverdig sløsing med kostbar reaktant.

WO 00/50385 har nylig beskrevet en fremgangsmåte for fremstillingen av polyhydroksyforbindelser (inklusive blant annet iopamidol) omfattende trinnet å deacylere, under syrebetingelser, en acylert forbindelse med formelen:

hvori R4og R5eventuelt er acylerte dihydroksyalkylgrup-per, R6er alkyl og R3er blant annet en metylgruppe.

Ifølge WO 00/50385 fjernes syren anvendt i denne deacy-leringsreaksjon deretter ved satsvisbehandling med et syre-fangende resin; en vandig løsning av det således oppnådde produkt renses ved strømning gjennom et ikke-ionisk poly- mert adsorbent resin; eluatet konsentreres til en olje; og oljen krystalliseres fra acetonitril/etanol eller etanol.

Fremgangsmåten over sies å redusere racemisering av det kirale karbon som - i henhold til WO 00/50385 - forekommer når basiske betingelser anvendes for å fjerne den R6CO-be-skyttende gruppe på den kirale substituent.

Eksempler på acylgrupper rapportert i WO 00/50385 er for-myl, acetyl, propanoyl, butanoyl, pivaloyl, pentanoyl, tri-fluoracetyl, og benzoyl.

For iopamidol, beskriver WO 00/50385 fremstillingen av den startende acylerte forbindelse gjennom introduksjon av den R6CO-beskyttede kiral substituent på 5-aminogruppen i en tetraester av 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboks-amidet. Det isolerte pentacylerte produkt omdannes deretter til iopamidol ved den krevde fremgangsmåte som krever de-acylering under drastiske syrebetingelser. Mer spesielt er de faktiske betingelser eksemplifisert i WO 00/50385 for iopamidol oppvarming av pentacetylderivatet ved reflukstem-peraturen med saltsyre i metanol i 30 timer.

Oppsummering av oppfinnelsen

Det har nå blitt funnet og representerer en første gjenstand av den foreliggende oppfinnelse, at det er mulig å utføre deacyleringen av en pentacylert iopamidol, under basiske betingelser som gir et sluttprodukt, iopamidol, som har en ekstremt høy optisk renhet.

Videre har det blitt funnet at i henhold til fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er det ikke nødvendig å isolere det pentacylerte produkt;

mer spesielt, har det blitt funnet at introduksjonen av (S)-2-(acetyloksy)propanoylsubstituenten inn i 5-aminogruppen i et N, N'- bis[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl]-2, 4, 6-

trijod-1,3-benzendikarboksamid hvori hydroksygruppene på karboksamidosubstituentene har blitt passende acylert og deretter fjerning av alle acylgruppene under basiske betingelser uten isolering av mellomproduktet, går totalpro-sessen med svært høyt utbytte.

Detaljert beskrivelse av den foreliggende oppfinnelse

En første gjenstand av den foreliggende oppfinnelse er der-for en fremgangsmåte for fremstillingen av iopamidol (I)

startende fra forbindelsen med formel (II)

hvilken fremgangsmåte omfatter

a) å reagere forbindelsen med formel (II) med et passende beskyttelsesmiddel, for å gi en forbindelse med formel

(III)

hvori -R er en gruppe med formel B hvori R3er en C1-C4rett eller forgrenet alkylgruppe, en trifluormetyl-, eller en triklormetylgruppe; b) å aceylere aminogruppen i 5-stilling på intermediatforbindelsen med formel (III), ved reaksjon med et ( S)- 2-(acetyloksy)propanoylklorid for å gi en forbindelse med formel (IV)

hvori R er som definert over; og

c) å fjerne alle acylgruppene tilstede i forbindelsen med formel (IV) under basiske betingelser.

Forbindelsen med formel (II) er et kjent produkt og dens fremstilling kan utføres ved enhver av de kjente fremgangs-måter, slik som dem som beskrevet i GB 1472050, CH 627653 eller US 5,278,311.

I henhold til trinn a) i fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse reageres forbindelsen (II) med en forbindelse som er passende valgt blant aldehyder, ketoner (eventuelt i de tilsvarende acetal- eller ketal-relaterte former), orto-esterer, eller anhydrider, avhengig av typen av beskyttel-sesgruppe som skal introduseres.

Når -R i forbindelsene (III) representerer en gruppe med formel B, introduseres gruppen typisk ved å reagere forbindelsen (II) med det passende valgte anhydrid med formel (R3CO)20.

Når -R i forbindelsene (III) representerer en gruppe med formel B, er foretrukne forbindelser de hvori R3representerer en C1-C4rett eller forgrenet alkylgruppe; mer foretrukket er de hvori R3representerer en C1-C4rett alkylgruppe; enda mer foretrukne er de hvori R3er metyl.

Reaksjonen i trinn a) utføres i nærvær av et organisk løsningsmiddel valgt fra de dipolare organiske løsnings-midler, for eksempel N,N-dimetylformamid, N,A7-dimetylace-tamid, og N-metyl-2-pyrrolidon, de inerte aprotiske organiske løsningsmidler, og blandingene derav.

Reaksjonen utføres ved å anvende i det minste den støkio-metriske mengde med reaktantene, men fortrinnvis i det minste et svært overskudd av reaktanten som introduserer beskyttelsesgruppen med hensyn på startforbindelsen (II).

Selvfølgelig når en forbindelse (III) er ønsket hvori -R er en gruppe B, så må i det minste fire mol av det tilsvarende anhydrid anvendes. I tilfellet anvendes i det minste et svært overskudd, for eksempel i det minste et overskudd på cirka 5 mol % over den støkiometriske mengde typisk, et molart overskudd på opp til cirka 50 % er foretrukket.

Reaksjonen utføres typisk ved romtemperatur, men lavere eller høyere temperaturer kan like godt anvendes. Som et eksempel viste temperaturer i området fra cirka 5 °C til cirka 60 °C til å være egnet for trinn a).

Introduksjonen av beskyttelsesgruppen i trinn a) utføres fortrinnsvis under svakt forskjellige reaksjonsbetingelser avhengig av den spesielle reaktant anvendt. Fagmannen vil være klar over disse forskjeller og vil være i stand til å optimalisere reaksjonsbetingelsene på grunnlag av hans/- hennes personlige kunnskaper.

Når -R i forbindelsen (III) er en gruppe med formel B, så vil trinn a) i fremgangsmåten over fortrinnsvis utføres i nærvær av en katalysator. Mer spesielt vil den generelt utføres i nærvær av en liten katalytisk mengde (typisk fra 5 x 10~<4>til 5 x 10<_1>mol per mol startforbindelse (II)) av 4-(dimetylamino)pyridin. Reaksjonsløsningsmidlet kan velges - som indikert over - blant de dipolare aprotiske organiske løsningsmidler, de inerte ikke-hydroksylerte organiske løsningsmidler og blandingene derav. Når -R er en gruppe B, kan også svakt basiske organiske løsningsmidler, slik som pyridin, anvendes.

I den faktiske utøvelse vil reaksjonen for å få forbindelsene med formel (III) hvori -R er en forbindelse med formel B fortrinnsvis utføres ved å dryppe en blanding av et overskudd over den støkiometriske mengde av det egnede valgte anhydrid (R3CO) 20 og en katalytisk mengde, typisk fra 0,01 til 0,1 mol per mol av forbindelse med formel (II), av 4-(dimetylamino)pyridin i en løsning av startforbindelsen med formel (III) i N,A/-dimetylacetamid. 4-(dimetylamino)pyri-dinet kan tilsettes til reaksjonsblandingen som sådan eller bæres på et resin.

Straks reaksjonen, som typisk tar fra noen timer til en dag, avhengig av de anvendte reaksjonsbetingelser, er full-ført, presipiteres de beskyttede forbindelser med formel (III) hvori -R er en gruppe med formel B fra reaksjons blandingen ved fortynning med vann og/eller etanol og iso-leres ved filtrering.

Trinn b) i den totale fremgangsmåte skisset over består i acyleringsreaksjonen av den primære aminogruppe i forbindelsene med formel (III), med i det minste 1 mol ( S)- 2-(acetyloksy)propanoylklorid for å gi forbindelsene med formel (IV).

Reaksjonen utføres vanligvis i et inert dipolart aprotisk løsningsmiddel slik som N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, l-metyl-2-pyrrolidon og lignende løsningsmiddel og i nærvær av en syre.

Syrer som passende kan anvendes i trinn b) er for eksempel hydrohalosyre som lett kan introduseres i reaksjonsblandingen som hydrohalidsaltene av de anvendte dipolare aprotiske løsningsmidler, slik som N,N-dimetylacetamid-hydrokloridet eller - fortrinnsvis - ved å boble den vann-frie hydrogenkloridgass i reaksjonsblandingen.

Syren anvendes typisk i en mengde fra cirka 0,1 til cirka 0,4 mol per mol av produkt med formel (III).

Temperaturen for dette trinn i reaksjonen er generelt mellom cirka 5 og cirka 60 °C.

Fortrinnsvis utføres imidlertid reaksjonen ved romtemperatur eller en temperatur litt over romtemperatur (cirka 45-50 °C).

Reaksjonen i trinn b) fullføres typisk på en tid mellom cirka 2 og cirka 2 0 timer, avhengig av det anvendte løsningsmidlet og reaksjonsbetingelsene tatt i bruk.

I det følgende trinn c) fjernes alle acylgruppene som er tilstede i intermediatforbindelsen med formel (IV) under basiske betingelser.

Når en forbindelse (IV) anvendes hvori

-R er en gruppe med formel B, fjernes alle acylgruppene, dvs. acetylbeskyttelsesgruppen i 5-[(2-hydroksy-l-oksopro-pyl) amino] substituenten samt de fire R3CO-grupper i et en-kelt trinn under basiske betingelser.

Den basiske hydrolyse utføres typisk i vann eller i en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel blandbart derved slik som en C1-C4rett eller forgrenet alkanol, eller et dipolart aprotisk organisk løsningsmiddel slik som N, A/-dimetylformamid, A/,N-dimetylacetamid, l-metyl-2-pyr-rolidon, og lignende løsningsmidler.

pH i reaksjonsblandingen opprettholdes mellom 10 og 11 ved tilsetningen av en sterk uorganisk base slik som NaOH eller KOH, typisk som en vandig løsning derav. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur, men temperaturer fra cirka 10 °C til cirk 60 °C viste seg å være brukbare.

Isoleringen av produktet med formel (I) fra den således oppnådde basiske vandige oppløsning utføres vanligvis ved å passere løsningen for et system av ionebytteresiner og eventuelt gjennom en nanofiltreringsenhet, som beskrevet for eksempel i US-A-5,811,581 eller EP-A-888,190, etter-fulgt av krystallisasjon av produktet (I) fra en lavere alkanol, som beskrevet for eksempel i US-A-5,571,941.

De følgende eksempler har vært til hensikt å ytterligere illustrere den foreliggende oppfinnelse i neon av dens foretrukne utførelser, men skal ikke tolkes som en begrensning av rammet derav.

Eksempel 3

Fremstilling av N , N '- bis [ 2- acetyloksy- l-[( acetyloksy) metyl] etyl]- 5- amino- 2, 4, 6- trijod- l, 3- benzendikarboksamid (( III) : - R er en gruppe B hvori R3er metyl)

Eddikanhydrid (9 ml, 95 mmol) dryppes til en suspensjon av forbindelsen med formel (II) (7 g, 10 mmol) (fremstilt som beskrevet i GB1472050) i pyridin (40 ml) omrørt ved 25 °C. Etter 3 timer tilsettes den oppnådde løsning dråpevis til deionisert vann (0,3 1) og presipitatet gjenvinnes ved filtrering, vaskes med 5 % eddiksyre, deretter med deionisert vann, og tørkes til sist under vakuum ved temperaturen på 40 °C i 12 timer for å oppnå tittelforbindelsen (7,86 g, 9 mmol).

Utbytte: 90 %

<1>H-NMR,<13>C-NMR, IR og MS stemmer overens med den indikerte struktur.

Eksempel 3 bis

Alternativ fremstilling av N , N f- bis[ 2- acetyloksy- l-[( acetyloksy) metyl] etyl]- 5- amino- 2, 4, 6- trijod- l, 3- benzendikarboksamid (( III) : - R er en gruppe B hvori R3er metyl)

Forbindelsen med formel (II) (1.486 g, 2,1 mmol) fylles i en 10 1 reaktor inneholdende N,A7-dimetylacetamid (1,7 1) og 4-dimetylaminopyridin (12,9 1) tilsettes dertil. Eddikanhydrid (0,9 kg, 8,82 mol) dryppes deri over cirka 1 time som holder temperaturen under 30 °C. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 20 timer, og fortynnes deretter med 96 % etanol (7,5 1). Presipitatet filtreres, vaskes med 96 % etanol (2x11) og tørkes for å gi tittelforbindelsen (1.715 g, 1,96 mol).

Utbytte: 94 %

<1>H-NMR,<13>C-NMR, IR og MS stemmer overens med den indikerte struktur.

Eksempel 4

Fremstilling av ( S ) - N , N '- bis [ 2- acetyloksy- l-[( acetyloksy) - metyl] etyl]- 5-[( 2- acetyloksy- l- oksypropyl) amino]- 2, 4, 6- tri-jod- l, 3- benzendikarboksamid ( IV) : - R er en gruppe B hvori R3er metyl)

Forbindelsen fremstilt i eksempel 3 (11 g, 12,6 mmol) løses i N,A7-dimetylacetamid (200 ml) inneholdende gassformig HC1 (0,055 g, 1,5 mmol) og løsningen holdes ved en temperatur mellom 15 og 17 °C. ( S)- 2-(acetyloksy)propanoylklorid (4,75 g, 31,5 mmol) dryppes deri over 30 minutter og den erholdte reaksjonsblandingen omrøres ved 23 °C i 20 timer. Løsnings-midlet fordampes deretter under vakuum og det oljeaktige residu tas opp med 4 % aq. NaHC03(250 ml) . Det oppnådde presipitat gjenvinnes ved filtrering, vaskes og tørkes for å gi tittelforbindelsen (9,9 g, 10 mmol).

Utbytte: 80 %

<1>H-NMR,<13>C-NMR, IR og MS stemmer overens med den indikerte struktur.

Eksempel 6

Fremstilling av ( S )- N , N '- bis [ 2- hydroksy- l-( hydroksymetyl)-etyl]- 5-[( 2- hydroksy- l- oksopropyl) amino]- 2, 4, 6- trijod- l, 3-benzendikarboksamid ( I)

( S)- N, N'- his[2-acetyloksy-l-[(acetyloksy)metyl]etyl]-5-[(2-acetyloksy-l-oksopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (4,9 g, 5 mmol) fremstilt i eksempel 4 blandes med deionisert vann (30 ml) og metanol (30 ml). Suspen-sjonen varmes til 50 °C, deretter dryppes 2M NaOH (12,8 ml) deri over en periode på 4 timer, som holder pH i blandingen

i området fra 10 til 11. Løsningen renses på ionebytteresinkolonner og det således oppnådde nøytrale eluat konsentreres under vakuum og residuet krystalliseres fra etanol for å gi tittelforbindelsen (2,8 g, 3,6 mmol).

Utbytte: 72 %

[ cc] f36<=>-5, 15 (40% H20)

<1>H-NMR,<13>C-NMR, IR og MS stemmer overens med den indikerte struktur.

Eksempel 9

Alternativ fremstilling av ( S ) - N , N '- bis [ 2- hydroksy- l-( hy-droksymetyl) etyl]- 5-[( 2- hydroksy- l- oksopropyl) amino]- 2, 4, 6-trij od- 1, 3- benzendikarboksamid ( I)

( S)-(2-acetyloksy-propanoylklorid (16,5 g, 110 mmol) tilsettes, over en periode på 10 minutter, til en omrørt løsning av N, N'- bis[2-acetyloksy-l-[(acetyloksy)metyl]-etyl]-5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (53,3 g, 61,1 mmol) i N,N-dimetylacetamid (75 ml) mens temperaturen i reaksjonsblandingen holdes under 30 °C. En ytterligere mengde ( S)- 2-(acetyloksy)propanoylklorid (0,9 g, 6,0 mmol) tilsettes etter 24 og 30 timer og reaksjonsblandingen omrøres ved den samme temperatur i ytterligere 15 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til det halve volum og fortynnes med 1:1 blanding av vann/metanol (360 ml). Den resulterende suspensjon varmes til 45 °C og 2M NaOH (225 ml, 450 mmol) tilsettes over 30 minutter. Etter 2 timer er hydrolysen fullstendig, løsningen konsentreres til halve volumet, ekstraheres med CH2C12(6 x 100 ml) og fylles på to ionebytteresinkolonner (Dowex® C350, H+<->form, 200 ml; Relite® MG1, OH~-form, 160 ml) som elueres med vann. Eluatet dampes inn og det faste residu (49 g) således oppnådd krystalliseres fra etanol (450 ml). Det gjenvunnede faste stoff (40,5 g) løses i H20 (400 ml) og løsningen fyl-

les på en Amberlite® XAD-16.00 resinkolonne (160 ml) som elueres med vann. Eluatet dampes inn og residuet tørkes for å gi iopamidol (40,0 g, 51,5 mmol) som et hvitt faststoff.

Utbytte: 84 %

[a] «6="5,15 (40% H20)

Eksempel 10

Fremstilling av ( S )- N , N '- bis [ 2- hydroksy- l-( hydroksymetyl)-etyl]- 5-[( 2- hydroksy- l- oksopropyl) amino]- 2, 4, 6- trijod- l, 3-benzendikarboksamid ( I)

( S)- 2-(acetyloksy)propanoylklorid (16,5 g, 110 mmol) tilsettes, over 20 minutter, til en omrørt løsning av N, N'-bis[2-acetyloksy-l-[(acetyloksy)metyl]etyl]-5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid (53,3 g, 61,1 mmol) i N,N-dimetylacetamid (75 ml) mens temperaturen i reaksjonsblandingen holdes under 30 °C. En ytterligere mengde ( S)- 2-(acetyloksy)propanoylklorid (0,9 g, 6,0 mmol) tilsettes etter 24 og 30 timer og reaksjonsblandingen omrøres ved den samme temperatur i ytterligere 15 timer. 5M NaOH (90 ml, 450 mmol) dryppes over en periode på 2 timer i reaksjonsblandingen kraftig omrørt ved 45 °C. Etter to timer konsentreres blandingen under vakuum og forenes igjen med ytterligere N,N-dimetylacetamid (200 ml). Etter to timer ved romtemperatur filtreres den resulterende suspensjon og det faste stoffet vaskes med N,N-dimetylacetamid (2 x 20 ml). Moderløsningene, kombinert med vaskende, konsentreres til et oljeaktig residu, som fortynnes med vann (200 ml) og nanofUtreres. Retentatet fylles på en Amberlite® XAD-16.00 resinkolonne (160 ml) som elueres med vann. Eluatet konsentreres og fylles på to ionebytteresinkolonner (Dowex® C350 15ml, Relite® MG1 10 ml). Eluatet konsentreres og det faste residu krystalliseres fra etanol for å gi iopamidol (41,2 g, 53 mmol).

Utbytte: 87 %

[<«>]<«>s 88~5'19 (40% H20)

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstillingen av ( S)- N,W-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)etyl]-5-[(2-hydroksy-l-oksopropyl)-amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid med formel (I) startende fra forbindelsen med formel (II)

hvilken fremgangsmåte omfatter a) å reagere forbindelsen med formel (II) med et passende beskyttelsesmiddel, for å gi en forbindelse med formel (III) hvori -R er en gruppe med formel B

hvori Ri er et hydrogenatom, en C1-C4rett eller forgrenet alkylgruppe eller en C1-C4rett eller forgrenet alkoksygruppe, R2er hydrogen, en C1-C4rett eller forgrenet alkylgruppe eller en C1-C4rett eller forgrenet alkoksygruppe og R3er en C1-C4rett eller forgrenet alkylgruppe, en trifluormetyl-, eller en triklormetylgruppe; b) å aceylere aminogruppen i 5-stilling på intermediatforbindelsen med formel (III), ved reaksjon med et ( S)- 2-(acetyloksy)propanoylklorid for å gi en forbindelse med formel (IV)

hvori R er som definert over; og c) å fjerne alle acylgruppene tilstede i forbindelsen med formel (IV) under basiske betingelser, uten isolering av forbindelsen med formel (IV).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori R3er en C1-C4rett alkylgruppe.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvori trinn a) utføres ved å reagere forbindelsen med formel (II) med i det minste fire mol av et anhydrid (R3CO)20 per mol av forbindelse med formel (II) i nærvær av katalytiske mengder 4-(dimetylami-no) pyridin i et dipolart aprotisk organisk løsningsmiddel.

4. Fremgangsmåte ifølge ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvori acyleringen i trinn b) utføres ved å reagere forbindelsen (III) med i det minste ett mol ( S)- 2-(acetyloksy)-propanoylklorid i et inert dipolart aprotisk løsningsmiddel og i nærvær av fra cirka 0,1 til cirka 0,4 mol per mol av produkt med formel (III) av en syre.

5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 4, hvori fjerning av alle acylgruppene under basiske betingelser i trinn c) utføres i vann eller i en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel blandbart dermed som holder pH i reaksjonsblandingen mellom 10 og 11 ved tilsetningen av en sterk uorganisk base.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvori det organiske løsningsmiddel blandbart med vann velges fra gruppen bestående av C1-C4rette eller forgrenede alkanoler og de dipolare aprotisk organiske løsningsmidler og pH i reaksjonsblandingen opprettholdes mellom 10 og 11 ved tilsetningen av en vandig løsning av NaOH eller KOH.