BG107824A

BG107824A - Метод за получаване на йопамидол и нови междинни съединения

Info

Publication number: BG107824A
Application number: BG107824A
Authority: BG
Inventors: Pier L. Anelli; Marino Brocchetta; Giovanna Lux; Enrico Cappelletti
Original assignee: Bracco Imaging S.P.A.
Priority date: 2000-12-01
Filing date: 2003-05-19
Publication date: 2004-02-27
Also published as: EP1353899B1; BG66276B1; JP4263910B2; US7368101B2; NZ526188A; CN1478068A; IL156188A0; NO328627B1; AU1706802A; EA200300513A1; AU2002217068B2; AU2002217068B8; MXPA03004774A; KR20030077546A; US7034183B2; EP1353899A1; BR0115785B1; US20060106253A1; UA75956C2; BR0115785A

Description

МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ЙОПАМИДОЛ И НОВИ МЕЖДИННИ СЪЕДИНЕНИЯ ВЪВ ВРЪЗКА С НЕГО

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението се отнася до метод за получаване на (S)-N,N’-6hc[2хидрокси- 1-(хидроксиметил)етил]-5-[(2-хидрокси-1 -оксопропил)амино]-2,4,6трийодо-1,3-бензендикарбоксамид (йопамидол), стартирайки от съответното

5-незаместено амино производно, както и до нови междинни съединения, получени в посочения метод.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА (S)-N,N’-бис[2-хидрокси-1 -(хидроксиметил)етил]-5-[(2-хидрокси-1 оксопропил)амино]-2,4,6-трийодо-1,3-бензендикарбоксамид от формула (I)

(I) известен като Йопамидол, е едно от най-широко използваните в света нейоногенни контрастни средства за радиография.

Най-напред той е описан в GB 1472050, където е описан неговия синтез по метода, отразен на следващата схема:

3. Хлориране

---►

5. Амидиране с 2-амино-1,З-пропан

---► (I)

Горният метод, който все още е широко промишлено приложим, има някои недостатъци.

Един от тях е въвеждането на защитен хирален синтон (S)-2(ацетилокси)пропаноил на 5-амино групата на един ранен етап на общия процес, например преди амидирането с 2-амино-1,3-пропандиол.

Веднага след въвеждането им тази хирална група чрез взаимодействие на 5-амино Х,№-бис-[2-хидрокси-1-(хидроксиметил)етил]-2,4,6-трийодо-1,3бензендикарбоксамид с (8)-2-(ацетилокси)пропаноил хлорид би довела до преференциално ацилиране на повечето реактивни хидрокси групи от карбоксамидо заместителите, като по този начин предизвика значителни загуби на скъп реагент.

WO 00/50385 описва метод за получаване на полихидрокси съединения (вкл. йопамидол), включващ етап на деацилиране в кисела среда на ацилирано съединение със следната формула:

където R4 и R₅ са по избор ацилирани дихидроксиалкилни групи, е алкилна група, R3 е например метална група.

Съгласно WO 00/50385 киселината, използвана в тази реакция на деацилиране след това се отстранява чрез обработка на реакционната смес с поглъщащи киселините смоли. Воден разтвор на така получения продукт се пречиства чрез преминаване през нейоногенни полимерни абсорбционни смоли. Елуатът се концентрира до масло, а маслото кристализира от ацетонитрил/етанол или етанол.

За горният метод е казано, че намалява рацемизацията при хиралния въглерод, който - съгласно WO 00/50385 - се появява винаги когато се използавт алкални условия за отделяне на ЕбСО-защитените групи на хиралния заместител.

Примери за ацилни групи, описани в WO 00/50385 са формилни, ацетилни, пропаноилни, бутаноилни, пивалоилни, трифлуорацетилни и бензоилни.

За йопамидол WO 00/50385 описва получаването на изходното ацилирано съединение чрез въвеждане на ^СО-защитния хирален заместител на 5-амино групата на тетраестер на 5-амино-2,4,6 трийодо-1,3бензендикарбоксамид. Полученият пентаацилиран продукт след това се превръща в йопамидол по метод, който изисква деацилиране при драстични киселинни условия. По точно, фактическите условия описани в WO 00/50385 за йопамидол са нагряване на пентаацетилното производно при температура на кипене на обратен хладник със солна киселина в метанол в продължение на 30 часа.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Първият обект на настоящото изобретение е възможността за провеждане на деацилирането на пентаацилирания йопамидол в алкална среда, при което се получава краен продукт , йопамидол, който има изключително висока оптична чистота.

^w Освен това беше установено, че съгласно метода на настоящото изибретение не е необходимо да се изолира пентаацилирания продукт. Поточно беше установено, че въвеждайки (8)-2-(ацетилокси)пропаноиловия заместител на 5-амино групата на К,№-бис[2-хидрокси-1(хидроксиметил)етил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензендикарбоксамида, в който хидрокси групите на карбоксамидо заместителя са подходящо ацилирани и след това отделяйки всичките ацилни групи в алкална среда без изолиране на междинните съединения, общият процес протича с много висок добив.

Накрая беше установено, че метода съгласно настоящото изобретение ® може да се използва с някои модификации, също когато защитата на хидрокси групите на карбоксамидо заместителите е получена чрез конверсия на тези групи в по избор 2-монозаместени или 2,2-дизаместени N,N’-6hc(1,3диоксан-5-ил)карбоксамиди.

Новите междинни съединения 5-амино-1Ч,М’-бис (по избор 2монозаместени или 2,2-дизаместени-1,3-диоксан-2-ил )-5-[2-ацетилокси-1(оксопропил)амино]-2,4,6-трийодо-1,3-бензенкарбоксамиди (IV) представляват друг специфичен обект на настоящото изобретение.

Първият обект на настоящото изобретение е метод за получаване на йопамидол (I)

изхождайки от съединение с формула (II)

(П)

Процесът включва:

а) взаимодействие на съединението с формула (П) с подходящо защитно средство, при което се получава съединение с формула (III)

(Ш) където -R е група с формула А или В

и където Ri е водороден атом, Ci - С₄ линейна или разклонена алкилна група или Ci - С₄ линейна или разклонена алкокси група, R₂ е водороден атом, Ci - С₄ линейна или разклонена алкилна група или Ci - С₄ линейна или разклонена алкокси група и R₃ е Ci - С₄ линейна или разклонена алкилна група, трифлуорметилна или трихлорметилна група;

б) ацилиране на аминогрупата на 5-то място в междинното съединение с формула (Ш) чрез взаимодействие с (8)-2-(ацетилокси)пропаноил хлорид до получаване на съединение с формула (IV)

където R е както беше дефинирано по-горе; и

в) отделяне на наличните ацилни групи в съединение с формула (IV) в алкална среда с предварително разцепване на цикличните защити на хидрокси карбоксамидо заместителите в кисела среда, когато R е група с формула А.

Съединението с формула (П) е известен продукт и неговото получаване може да се проведе по всеки от известните методи, като тези описани в GB

1472050, CH 627653 или US 5,278,311.

Съгласно етап а) от метода на настоящото изобретение, съединение (П) взаимодейства със съединение, което е подходящо избрано измежду алдехиди, кетони (възможно в съответните цетални или кетални форми), ортоестери или анхидриди в зависимост от типа на защитната група, която трябва да се въведе.

Например, когато -R в съединения (Ш) представлява група с формула А, съединение (П) ще трябва да взаимодейства с ди-(С1-С4)алкокси-метан, когато и двата Ri и R₂ са водород; с подходящ алдехид или кетон с формула R1COR2 (възможно в съответните цетални или кетални форми) в присъствие на малко количество от три-(С1-С4)алкил ортоформат като дехидратиращо средство, когато R1 е водороден атом или С1-С4 е линейна или разклонена алкилна група и R2 е С1-С4 е линейна или разклонена алкилна група или с ортоестери с формула R]C(R2)3, когато поне R2 е алкокси група.

Когато от друга страна -R в съединения (III) представлява група с формула В, посочената група обикновено се въвежда чрез взаимодействие на съединение (II) с подходящо избран анхидрид с формула (КзСО)₂О.

Когато -R в съединения (III) представлява група с формула А, предпочетените съединения са онези, в които и двата Ri и R₂ са С1-С4 линейни или разклонени алкилни групи; по-предпочетени са онези, в които и двата Ri и R₂ са С1-С4 линейни алкилни групи, и най-предпочетени са онези, в които и двата Ri и R₂ са метилни групи.

Друга група от предпочетени съединения (III), в които -R представлява група А са онези, в които Ri е водород и R₂ е С1-С4 линейна алкокси група.

Когато -R в съединения (Ш) представлява група с формула В, предпочетените съединения са онези, в които R3 представлява С1-С4 линейна или разклонена алкилна група; по-предпочетени са онези, в които R3 представлява С1-С4 линейна алкилна група; а най-предпочетени са онези, в които R3 е метилна група.

Взаимодействието на етап а) се провежда в присъствие на органичен разтворител, избран от биполярните органични разтворители - Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ь1-метил-2-пиролидон, инертните апротни органични разтворители и техните смеси.

Взаимодействието се провежда като се използват най-малко стехиометрично количество от реагентите, но за предпочитане е поне малък излишък от реагента, въвеждащ защитните групи по отношение на изходно съединение (П).

Не е необходимо да се подчертава, че ако се цели получаване на съединение с формула (Ш), в което -R е група А, за всеки мол изходно вещество (П) трябва да се използват най-малко два мола от съответния алдехид или кетон (също във вид на съответния ацетал или кетал) или к ортоестер, докато когато се цели получаване на съединение (Ш), в което -R е група В, трябва да се използват най-малко четири мола от съответния анхидрид. Ив двата случая трябва да се използва поне лек излишък, например излишък от около 5% на мол нед стехиометричното количество, като за предпочитане е използването на излишък от около 50%.

Взаимодействието обикновено протича при обикновена температура, но могат да се прилагат и по-ниски и по-високи температури. Например, доказано е, че температури от 5°С до 60°С са подходящи за етап а).

Въвеждането на защитни групи в етап а) за предпочитане се провежда при реакционни условия, зависещи от конкретните реагенти, които се използват. Тези разлики са известни на специалиста в областта и той е в състояние да оптимизира реакционните условия въз основа на неговите персонални знания.

Например, когато в съединение (Ш) -R е група с формула А, за предпочитане е етап а) в горния процес да се осъществи в присъствие на кисел катализатор. По-конкрекно, за предпочитане е взаимодействието да протече в присъствие на около 0.1 до 2 мол киселина за мол от съединение (II). Подходящи киселини, които могат да се използват в този етап са например сярна киселина, солна киселина, метансулфонова киселина, ртолуенсулфонова киселина, или карбоксилни киселини като мравчена киселина, оцетна киселина, или пропионова киселина.

За получаването на най-предпочетеното съединение с формула (Ш), в което -R е група А, в която и двата Ri и R₂ са метални групи, предпочетеният реагент е ацетон в присъствие на малки количества от три(С1-С4)алкил ортоформат или 2,2-диметоксипропан, докато за получаването на съединения с формула (Ш), в които -R е С1-С4 линейна алкокси група, предпочетеният реагент е съответния три-(С1-Сд) линеен алкил ортоформат.

На практика в горния случай взаимодействието се осъществява чрез прикапване на смес на излишък над стехиометричния на подходящо - избрания кетон/кетал или ортоформат заедно с каталитично количество, обикновено около 0.1% за мол от съединение с формула (П) на силна киселина, за предпочитане сярна или метансулфонова киселина, в разтвор на съединение с формула (П) в биполярен апротен разтворител, обикновено Ν,Ν-диметилацетамид.

След завършване на взаимодействието, което може да продължи от няколко минути до 30 часа, защитеното съединение с формула (III), в което -R е група с формула А се изолира чрез неутрализация на киселинния катализатор. Утаяването на желаното съединение (Ш) се осъществява чрез прибавяне на разреден разтвор на бикарбонат. Пречистването на преципитата се осъществява чрез кристализация от етанол и вода.

От друга страна, когато в съединение (III) -R е група с формула В, за предпочитане е по-нататък етап а) на горния процес да се води в присъствие на катализатор. По-конкретно, процесът обикновено се провежда в присъствие на малки, каталитични количества (обикновено 5.10^-4 до 5.10¹мола 4-(диметиламино)пиридин за един мол от изходното съединение (II). Разтворителят може да бъде избран, както беше показано по-горе, измежду биполярните апротни органични разтворители, инертните нехидроксилирани органични разтворители и техни смеси. Когато -R е група В, могат да се използват също и леко алкални органични разтворители, като пиридин.

На практика, реакцията за получаване на съединения с формул (III), в които -R е съединение с формула В се осъществява чрез приканване на смес от излишък над стехиометричния на подходящо избран анхидрид (RsCO^O и каталитични количества, обикновено от 0.01 до 0.1 мол 4(диметиламино)пиридин за мол от съединение с формула (П) в разтвор на изходното съединение с формула (II) в Ν,Ν-диметилацетамид. 4(диметиламино)пиридинът може да се прибави към реакционната среда като такъв или свързан върху смола.

След завършване на взаимодействието, което в зависимост от

- реакционните условия може да продължи от няколко часа до един ден, защитените съединения с формула (Ш), в които -R е група с формула В, се утаяват от реакционната смес чрез разреждане с вода и/или алкохол и се изолират чрез филтруване.

Етап б) в общия метод, скициран по-горе се заключава в реакция на ацилиране на първичната амино група на съединения с формула (Ш) с поне 1 мол (8)-2-(ацетилокси)пропаноил хлорид, при което се получават съединения © с формула (IV).

Взаимодействието обикновено протича в инертен биполярен апротен разтворител като Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид, 1-метил-2пиролидон и други подобни разтворители и в присъствие на киселина.

Киселини, които са подходящи за употреба в етап б) са например хидрохалогенни киселини, които лесно се въвеждат в реакционната смес във вид на халогенидни соли на използваните биполярни апротни разтворители, като например Ν,Ν-диметилацедамид хидрохлорид или за предпочитане, чрез барбутиране на безводен газ хлороводород в реакционната смес.

Обикновено киселината се използва в количество от около 0.1 до около 0.4 мол за 1 мол от продукта с формула (Ш).

Температурата за този етап на взаимодействието е обикнавено между 5 и 60 °C.

За предпочитане е взаимодействието да протича при обикновена температура или малко над обикновена температура (около 45-50 °C).

По време на следващия етап в), всичките ацилни групи, налични в междинното съединение с формула (IV) се отделят в алкална среда, с предварително разцепване на цикличната защита в кисела среда, когато -R е група с формула А.

Конкретно, когато се използва съединение с формула (IV), в което -R е група с формула А, алкалната хидролиза за отделяне на ацетилните защитни - групи на 5-[(2-хидрокси-1-оксопропил)амино] се предхожда от разцепване на цикличните защити на карбоксамидо хидрокси групите в кисела среда.

От друга страна, съединение с формула (IV), в което -R е група с формула В, всички ацилни групи, например ацетилните защитни групи на 5[(2-хидрокси-1-оксопропил)амино] заместителя както и четирите R3COгрупи се отделят в един единствен етап в алкална среда.

Алкалната хидролиза се провежда обикновено във вода или в смес на вода с водоразтворим органичен разтворител, като СрСд линейни или разклонени алканоли или биполярни апротни органични разтворители като Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пиролидон и други подобни разтворители.

pH на реакционната смес се поддържа между 10 и 11 чрез прибавяне на силна неорганична основа като NaOH или КОН, обикновено техни водни разтвори. Реакцията протича при обикновена температура, но е доказано, че температури в интервала между 10°С и 60°С са подходящи.

Както бе отбелязано по-горе, когато в съединението с формула (IV) -R е група с формула А, алкалната хидролиза на ацетилните групи трябва да протече чрез разцепване на цикличната защита на хидрокси групите на карбоксамидо заместителя в кисела среда.

Това е лесно постижимо чрез прибавяне на катионобменна смола, за предпочитане Duolite С20МВ, Amberlite IR120 или Amberjet 1200 (Rohm & Haas), или на водни разтвори на силни минерални киселини, например солна или сярна киселина към разтвора на съединение с формула (IV), в което -R е група А, във вода или в смес на вода с водоразтворим органичен разтворител, като С1-С4 линейни или разклонени алканоли или биполярни апротни органични разтворители като Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, 1-метил-2-пиролидан и други подобни разтворители.

Количеството киселина, необходимо на този етап е между 0.2 до около 0.4 мола киселина за мол от съединение (IV), в което -R е група А. Реакцията - протича при температури малко по-високи от стайната, например между 40°С и 55 °C като завършва за около 2 до 5 часа, в зависимост от използваните реакционни условия.

Хидролизата в алкална среда за получаване на крайния йопамидол се осъществява след това чрез прибавяне на воден разтвор на NaOH или КОН директно в такова количество, че да поддържа pH между 10 и 11.

Отделянето на продукта с формула (I) от така получения алкален воден разтвор, обикновено се осъществява чрез прекарване на разтвора през система от йонообменни смоли и по избор през устройство за нанофилтрация, както е описано например в US-A-5,811,581 или ЕР-А888,190 с последваща кристализация на продукта (I) от нисш алкохол, както е описано в US-A-5,571,941.

Следващ специфичен обект на настоящото изобретение са междинните съединения с формула (Ш) и (IV), в които -R е група с формула А

в които Ri е водороден атом, С1-С4 линейна или разклонена алкилна група или С1-С4 линейна или разклонена алкокси група, и R2 е водороден атом, CjС4 линейна или разклонена алкилна група или С1-С4 линейна или разклонена алкокси група.

Предпочетени сред съединенията с формула (Ш) и (IV), в които -R е група А са онези, в които Ri и R2 са С1-С4 линейна или разклонена алкилна група; по-предпочетени са онези, в които и двата Ri и R2 са С1-С4 линейна алкилна група; и най-предпочетени са онези в които и двата Ri и R2 са метална група.

Друга група от предпочетените съединения (III) и (IV), в които -R е група А са тези, в които Ri е водород и R2 е С1-С4 линейна алкокси група.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Следните примери целят илюстрирането на настоящото изобретение в някои от неговите предпочетени изпълнения, но не трябва да бъдат разглеждани като ограничения на неговия обхват.

Пример 1

Получаване на 5-амино-К,К’-бис(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-2,4,6трийодо-1,3-бензендикарбоксамид ((III):-R=rpvna А, в която и Я^^метилна група)

2,2-диметоксипропан (9.5 мл, 77.8 ммол) и 98%сярна киселина (0.25 г,

2.6 ммол) се прибавят на капки в 0.5 л колба, съдържаща разтвор на съединение (Л) (18.3 г, 25.9 ммол) (получено, както е описано в GB 1472050) в Ν,Ν-диметилацетамид (90 мл) при разбъркване и при обикновена температура. След 20 часа разбъркване, разтворът се неутрализира с NaHCCh и се концентрира под вакуум. След това се прибавят ацетон (250 мл) и 3% воден разтвор на NaHCCh (50 мл) като се получава маслоподобна утайка. Твърдото вещество се извлича чрез филтруване и кристализация от 70% етанол като се получава посоченото съединение (13 г, 16.5 ммол след сушене).

Добив 64 %.

^-NMR, ¹³C-NMR, инфрачервен спектър и масспектър потвърждават

- посочената структура.

Пример 2

Получаване на 5-амино-Ю4’-бис(2-етокси-1.3-диоксан-5-ил)-2,4.6трийодо-ЬЗ-бензендикарбоксамид ((O):-R=rpyna А. в която Ry е водород и R? е етокси група)

Метансулфонова киселина (0.27 г, 2.8 ммол) и триетил ортоформат © (9.25 г, 62.4 ммол) се прибавят на капки за един час към разтвор на съединение с формула (П) (20 г, 28.4 ммол) (получено, както е описано в GB 1472050) в Ν,Ν-диметилацетамид (150 мл) при разбъркване и температура 25°С. След един час разтворът се неутрализира с NaHCOj. Разтворителят се изпарява под вакуум и маслоподобният остатък се обработва с 5% воден разтвор на NaHCO3 (300 мл).

Полученото по този начин твърдо вещество се филтрува и кристализира двукратно от 70% етанол, за да се получи посоченото съединение (14.7 г, 18.7 ммол).

Добив: 66%.

^-NMR, ¹³C-NMR, инфрачервен спектър и масспектър потвърждават посочената структура.

Пример 2 б

Алтернативно получаване на 5-амино-КЬ1’-бис(2-етокси-1.3-диоксан-5ил)-2.4,6-трийодо-1.3-бензендикарбоксамид ((IID>R=rpyna А, в която е водород и R? е етокси група)

Триетил ортоформат (18.6 г, 125.5 ммол) се прибавя за три минути към разтвор на съединението с формула (П) (40 г, 57 ммол) и метансулфонова киселина (0.55 г, 5.7 ммол) в Ν,Ν-диметилацетамид (400 мл) и се разбърква при стайна температура. След 15 минути реакционната смес се неутрализира •с 1 М NaOH (5.7 мл, 5.7 ммол) и Ν,Ν-диметилацетамидът се дестилира до получаване на маслоподобен остатък. Последният се излива в 1% воден разтвор на NaHCO₃, при което се образува бяла утайка, която след 15 часа разбъркване се извлича чрез филтруване, промива се с вода и се суши. След това твърдото вещество се суспендира в абсолютен етанол (600 мл), кипи се на обратен хладник в продължение на три часа и се оставя да изстине да обикновена температура. Твърдото вещество се извлича чрез филтруване, промива се с етанол (30 мл) и се суши до получаване на посоченото съединение (40 г, 48.95 ммол) във вид на бяло твърдо вещество.

Добив: 86%.

¹H-NMR, ¹³C-NMR, инфрачервен спектър и масспектър потвърждават посочената структура.

Пример 3

Получаване на N.N’-6Hci2-aneranoKCH-l-iianeranoKCH)Meranleran1-5амино-2,4.6-трийодо-1,3-бензендикарбоксамид ((ПВ: -R е група В. в която R₃е метална група)

Оцетен анхидрид (9 мл, 95 ммол) се прибавя на капки към суспензия на съединението с формула (П) (7 г, 10 ммол) (получено, както е описано в GB 1472050) в пиридин (40 мл) при разбъркване и температура 25 °C. След три часа полученият разтвор се прибавя на капки към дейонизирана вода (0.3 л) и утайката се извлича чрез филтруване, промива се с 5%-на оцетна киселина, а след това с дейонизирана вода. Накрая се суши под вакуум при темепратура 40°С в продължение на 12 часа до получаване на посоченото съединение (7.86 г, 9 ммол).

Добив: 90%.

Пример 36

Алтернативно получаване на К.]\Г-бис12-ацетилокси-1[(ацетилокси)метил1етил1-5-амино-2 А6-трийодо-1.3-бензендикарбоксамид ((III): -R е група В. в която е метална група)

Съединението с формула (II) (1486 г, 2.1 мол) се зарежда в 10 литров реактор, съдържащ Ν,Ν-диметилацетамид (1.7 л). След това се прибавя и 4диметиламино-пиридин (12.9 г). На капки се прибавя оцетен анхидрид (0.9 кг, 8.82 мол) за около 1 час като температурата се поддържа под 30 °C. Реакционната температура се разбърква при обикновена температура за около 20 часа, след което се разрежда с 96% етанол (7.5 л). Утайката се филтрува, промива се с 96% етанол (2 х 1л) и се суши до получаване на посоченото съединение (1715 г, 1.96 мол).

Добив: 94 %.

^!H-NMR, ¹³C-NMR, инфрачервен спектър и масспектър потвърждават посочената структура.

Пример 4

Получаване на (8)-КК’-бисГ2-ацетилокси-1-[(ацетилокси)метил1етил1-

5-[(2-ацетилокси-1-оксопропил)амино1-2.4.6,-трийодо-1,3бензендикарбоксамид ((IV): -R е група В. в която R₃ е метална група)

Съединението, получено в Пример 3 (11 г, 12.6 ммол) се разтваря в Ν,Ν-диметилацетамид (200 мл), съдържащ газообразен НС1 (0.055 г, 1.5 ммол) и разтворът се държи при температура между 15 и 17 °C. На капки, за около 30 минути се прибавя (8)-2-(ацетилокси)пропаноил хлорид (4.75 г, 31.5 ммол), а получената реакционна смес се разбърква при 23°С в продължение на 20 часа. След това разтворителят се изпарява под вакуум, а маслоподобният остатък се обработва с 4% воден разтвор на NaHCO3 (250 мл). Получената утайка се извлича чрез филтруване, промива се и се суши до получаване на посоченото съединение (9.9 г, 10 ммол).

Добив: 80%.

Пример 5

Получаване на (8)-КН’-бис(2.2-диметал-13-диоксан-5-ил)-5-Г(2ацеталокси-1 -оксопропил)амино1-2.4.6-трийодо-1,3-бензендикарбоксамид ((IV): -R=rpyna А, в която Ri и R? са метални групи)

Съединението, получено в Пример 1 (15 г, 19 ммол) се разтваря в Ν,Νдиметилацетамид (80 мл), съдържащ газообразен НС1 (0.073 г, 2 ммол). На капки, за около 30 минути се прибавя (8)-2-(ацетилокси)пропаноил хлорид (8 г, 53 ммол), а получената реакционна смес се охлажда до 15 °C. След два часа при същата температура, реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква допълнително в продължение на 12 часа. След това разтворителят се изпарява под вакуум и озтатъка се обработва с

4% NaHCCh (130 мл). Полученото твърдо вещество се филтрува, промива и суши, при което се получава посоченото съединение (14 г, 15.6 ммол).

Добив: 82%.

‘Η-NMR, °C-NMR, инфрачервен спектър и масспектър потвърждават посочената структура.

Пример 6

Получаване на (8)-КП’-бис[2-хидрокси-1-(хидроксиметил)етил1-5-[(2хидрокси-1 -оксопропил)амино1-2,4.6-трийодо-1.3-бензендикарбоксамид (D (8)-Н,Н’-бис[2-ацетилокси-1-[(ацетилокси)метил]етил]-5-[(2ацетилокси-1 -оксопропил)амино]-2,4,6,-трийодо-1,3-бензендикарбоксамид (4.9 г, 5 ммол), получен в Пример 4 се смесва с дейонизирана вода (30 мл) и метанол (30 мл). Суспензията се загрява до 50 °C, след което се прибавят на капки 2М NaOH (12.8 мл) в продължение на 4 часа, като pH на сместа се поддържа в интервала 10-11. Разтворът се пречиства чрез преминаване през колони с йонообменни смоли и така полученият неутрален елуат се концентрира под вакуум. Утайката крестализира от етанол като се получава посоченото съединение 2.8 г, 3.6 ммол).

Добив: 72%.

’H-NMR, ¹³C-NMR, инфрачервен спектър и масспектър потвърждават посочената структура.

Пример 7

Алтернативно получаване на (S)-N.N’-6hc[2-xhjipokch-1(хидроксиметил)етил1-5-[(2-хидрокси-1-оксопропил)амино1-2А6-трийодо-

1.3- бензендикарбоксамид (Г)

0.2 М НС1 (15 мл) се прибавя към разтвор на (8)-Н,№-бис(2,2-диметил-

1.3- диоксан-5-ил)-5-[(2-ацетилокси-1-оксопропил)амино]-2,4,6-трийодо-1,3бензендикарбоксамид (9 г, 10 ммол), получен както е описано в Пример 5, в метанол (60 мл). Получената реакционна смес се разбърква при 50 °C в продължение на 2 часа, след което се охлажда до 40 °C. След това на капки се прибавя IM NaOH (14 мл) в продължение на 2 часа, като pH се поддържа между 10.5 и 11. След два часа реакционната смес се охлажда до обикновена температура и се пречиства с йонообменни смоли. Така полученият неутрален елуат се концентрира, а полученият остатък кристализира от етанол (80 мл). Твърдото вещество се филтрува и суши като се получава посоченото съединение (I) (7 г, 9 ммол).

Добив: 90%.

Пример 8

Алтернативно получаване на (S)-N.N’-6hc(2-xhadokch-1(хидроксиметил)етил1-5-1(2-хидрокси-1-оксопропил)амино1-2.4.6-трийодо-

1.3-бензендикарбоксамид (I)

5-амино-М,№-бис(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-2,4,6-трийодо-1,3бензендикарбоксамид, получен както е описано в Пример 1, реагира както е описано в Пример 5. Полученият (8)-Х,№-бис(2,2-диметил-1,3-диоксан-5ил)-5-[(2-ацетилокси-1-оксопропил)амино]-2,4,6-трийодо-1,3бензендикарбоксамид не се изолира от реакционната смес, а директно се освобождава защитата по метода, описан в Пример 7, като се получава посоченото съединение.

Добив: 74%.

‘H-NMR, ¹³C-NMR, инфрачервен спектър и масспектър потвърждават посочената структура.

Пример 9

Алтернативно получаване на (8)-КИ’-бисГ2Хидрокси-1(хидроксиметил)етал]-5-[(2-хидрокси-1-оксопропил)амино1-2А6-трийодо-

1,3-бензендикарбоксамид (I)

Към разтвор на Х,№-бис-[2-ацетилокси-1-[(ацетилокси)метил]етил]-5амино-2,4,6-трийодо-1,3-бензендикарбоксамид (53.3 г, 61.1 ммол) в Ν,Νдиметилацетамид (75 мл), се прибавя в продължение на 20 минути и при разбъркване (8)-2-(ацетилокси)пропаноил хлорид (16.5 г, 110 ммол). Температурата на реакционната смес се поддържа под 30 °C. Допълнително количества от (8)-2-(ацетилокси)пропаноил хлорид (0.9 г, 6.0 ммол) се прибавят след 24 и 30 часа и реакционната смес се разбърква при същата температура още 15 часа. След това реакционната смес се концентрира до половината от обема си и се разрежда със смес 1:1 вода /метанол (360 мл). Получената суспензия се загрява до 45 °C и 2 М NaOH (225 мл, 450 ммол) се прибавя за 30 минути. След два часа хидролизата е завършила, разтворът се концентрира до половината от обема си, екстрахира се с CH2CI2 (6 х 100 мл) и се зарежда в две колони с йонообменни смоли (Dowex® С350, Н+ form, 200 mL; Relite ® MGI, ОН_ form, 160 mL), които се елуират с вода. Елуатът се изпарява и полученият по този начин твърд остатък (49 г) кристализира от етанол (450 мл). Извлеченото твърдо вещество (40.5 г) се разтваря във вода (400 мл) и разтворът се зарежда в колона с йонообменна смола Amberlite ® XAD-16.00 (160 мл), като се елуира с вода. Елуатът се изпарява и остатъкът се суши като се получава Йопамидол (40.0 г, 51.5 ммол) във вид на бяло твърдо вещество.

Добив 84%.

[а]²⁰43б = -5.17(40%Н₂О).

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1.Метод за получаване на (S)-N,N’-6hc[2-xhjjpokch-1 (хидроксиметил)етил]-5-[(2-хидрокси-1 -оксопропил)амино]-2,4,6-трийодо-

1,3-бензендикарбоксамид с формула (I) изхождайки от съединение с формула (П) (П) като процесът включва:

а) взаимодействие на съединението с формула (П) с подходящо защитно средство, при което се получава съединение с формула (III) (Ш) където -R е група с формула А или В и където Ri е водороден атом, Ci - С4 линейна или разклонена алкилна група или Ci - С4 линейна или разклонена алкокси група, R₂ е водороден атом, Ci - С4 линейна или разклонена алкилна група или Ci - С4 линейна или разклонена алкокси група и R₃ е Ci - С₄ линейна или разклонена алкилна група, трифлуорметилна или трихлорметилна група;

б) ацилиране на аминогрупата на 5-то място в междинното съединение с формула (III) чрез взаимодействие с (8)-2-(ацетилокси)пропаноил хлорид до получаване на съединение с формула (IV) (IV) където R е както беше дефинирано по-горе; и

в) отделяне на наличните ацилни групи в съединение с формула (IV) в алкална среда с предварително разцепване на цикличните защити на хидрокси карбоксамидо заместителите в кисела среда, когато R е група с формула А.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че в междинното съединение с формула (Ш), получено на етап a), -R е група А.
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че Ri и R₂ са С1-С4 линейни алкидни групи.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че в междинното съединение с формула (III), получено на етап a), -R е група В.
5. Метод, съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че R3 е Ср * С4 линейна алкидна група.
6. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се това, че етап а) се осъществява чрез взаимодействие на съединение с формула (П) с поне 2 мола за 1 мол от съединение (П) на съединение, избрано от ди-(С1-С₄)алкоксиметан, алдехиди и кетони с формула RjCOR₂ (възможно в съответните ацетални или кетални форми), в които R] е водороден атом или С1-С4 линейна или разклонена алкилна група и R₂ е С1-С4 линейна или разклонена алкидна група и ортоестери RiC(R₂)3, когато поне R₂ е алкокси група, в присъствието на около 0.1 до около 2 мола киселина за 1 мол от съединение с формула (П).
7. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че етап а) се осъществява чрез взаимодействие на съединение с формула (П) с поне 4 мола анхидрид (R3CO)₂O за 1 мол от съединение с формула (П) в присъствие на каталитични количества 4-(диметиламино)пиридин в биполярен апротен органичен разтворител.
8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че ацилирането в етап б) се осъществява чрез взаимодействие на съединение (III) c поне един мол (8)-2-(ацетилокси)-пропаноил хлорид в инертен биполярен апротен органичен разтворител.
9. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че отделянето на ацилната група от съединение с формула (IV), в която -R е група с формула А в алкална среда съгласно етап в) се осъществява във вода или в смес от вода и разтворим във вода органичен разтворител, при поддържане на pH на реакционната смес между 10 и 11, чрез прибавяне на силна неорганична основа, и с предварително разцепване на цикличната защита на карбоксамидо хидрокси групите в кисела среда.
10. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че отделянето на всички ацилни групи в алкални условия в етап в) се осъществява във вода или в смес от вода и разтворим във вода органичен * разтворител, при поддържане на pH на реакционната смес между 10 и 11 чрез прибавяне на силна неорганична основа.
11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че органичният разтворител, разтворим във вода е избран от групата състояща се от С1-С4 линейни или разклонени алканоли и биполярни апротни органични разтворители като pH на реакционната смес се поддържа между 10 и 11 чрез прибавяне на воден разтвор на NaOH или КОН.
12. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че междинното съединение с формула (IV), получено на етап б) след това реагира, без да бъде изолирано.
13. Съединение с формула (Ш) или (IV) където -R е група А, в която Ri е водороден атом, С1-С4 линейна или разклонена алкилна група или С1-С4 линейна или разклонена алкокси група и R2 е водороден атом, С1-С4 линейна или разклонена алкилна група или С1-С4

- линейна или разклонена алкокси група.
14. Съединение съгласно претенция 13, характеризиращо се с това, че и Ri, и R2 са С1-С4 линейна или разклонена алкилна група.
15. Съединение съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че и Ri, и R2 са С1-С4 линейна алкилна група.
16. Съединение съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че и Ri, и R2 са метилни групи.
17. Съединение съгласно претенция 13, характеризиращо се с това, че Ri е водород и R₂ е С1-С4 линейна алкокси група.
18. Използване на съединение от претенция 13 като междинно съединение в процеса на получаване на йопамидол (I).