CN1478068A - 制备碘帕醇的方法和其中的新中间体 - Google Patents

制备碘帕醇的方法和其中的新中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN1478068A
CN1478068A CNA01819785XA CN01819785A CN1478068A CN 1478068 A CN1478068 A CN 1478068A CN A01819785X A CNA01819785X A CN A01819785XA CN 01819785 A CN01819785 A CN 01819785A CN 1478068 A CN1478068 A CN 1478068A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
group
straight
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA01819785XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN100345821C (zh
Inventor
Pl
P·L·阿内利
ʿ
M·布朗克查塔
G·卢克斯
E·卡佩莱蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bracco Imaging SpA
Original Assignee
Bracco Imaging SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bracco Imaging SpA filed Critical Bracco Imaging SpA
Publication of CN1478068A publication Critical patent/CN1478068A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100345821C publication Critical patent/CN100345821C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

一种从5－氨基－N，N’－双[2－羟基－1－(羟甲基)乙基]－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酰胺(II)开始制备(S)－N，N’－双[2－羟基－1－(羟甲基)乙基]－5－[(2－羟基－1－氧代丙基)氨基]－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酰胺(碘帕醇)的方法，该方法包括a)将式(II)化合物与适合的保护剂反应，得到式(III)化合物，其中R是式A或B的基团，其中R1是氢原子、C1－C4直链或支链烷氧基，R2是氢、C1－C4直链或支链烷氧基，以及R3是C1－C4直链或支链烷基、三氟甲基或三氯甲基；b)通过将式(III)的中间体化合物与(S)－2－(乙酰氧基)丙酰氯反应而使其5位上的氨基酰化，得到式(IV)化合物，其中R如上所定义；以及c)在碱性条件下，除去式(IV)化合物中存在的所有酰基，当R是式A基团时，首先在酸性条件下解离羧酰胺基取代基中羟基的环保护。本发明还涉及其中－R是基团A的式(III)和(IV)的新中间体。

Description

制备碘帕醇的方法和其中的新中间体
本发明涉及一种从相应的5-未取代氨基衍生物开始来制备碘帕醇(即(S)-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺)的新方法和在所述方法中获得的新中间体。
                            发明背景
公知为碘帕醇的式(I)的(S)-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺
Figure A0181978500051
是世界上最广泛应用的非离子型射线照相造影剂之一。
它首先描述在GB 1472050中，其中报道了它通过下列方案中概述的方法来合成：
Figure A0181978500052
上述方法在工业上仍旧广泛应用，然而它有几个缺点。
缺点之一是在整个方法的早期阶段，即在用2-氨基-1，3-丙二醇酰胺化之前，要在5-氨基上引入被保护的手性合成子(synton)(S)-2-(乙酰氧基)丙酰基。
正是通过5-氨基-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应引入这一手性基团会导致羧酰胺基取代基中更具反应性的羟基的优先酰化，从而导致昂贵反应物的大量浪费。
WO 00/50385近来描述了一种制备多羟基化合物(尤其包括碘帕醇)的方法，它包括将下式的酰化化合物在酸性条件下脱酰的步骤：
Figure A0181978500061
其中R4和R5是任选酰化的二羟基烷基，R6是烷基且R3尤其是甲基。
根据WO 00/50385，然后用除酸树脂通过分批处理除去脱酰反应中所用的酸；将这样获得的产物的水溶液通过非离子型聚合物吸附树脂而提纯；将洗出液浓缩成油；以及将该油从乙腈/乙醇或乙醇中结晶。
上述方法据说会降低手性碳上的外消旋化，根据WO 00/50385，这在利用碱性条件除去手性取代基的R6CO-保护基团的任何时候发生。
WO 00/50385中报道的酰基的实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、戊酰基、三氟乙酰基和苯甲酰基。
对于碘帕醇，WO 00/50385描述了通过在5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的四酯的5-氨基上引入R6CO-保护的手性取代基来制备起始的酰化化合物。然后，将分离出来的五酰化(pentacylated)产物通过要求保护的方法(其需要在深度酸性条件下脱酰)转化成碘帕醇。更具体地讲，WO00/50385中对碘帕醇示例的实际条件是在回流温度下用盐酸的甲醇溶液将五乙酰基衍生物加热30小时。
                        发明概述
已发现且代表本发明的第一个目的是可在碱性条件下进行五酰化碘帕醇的脱酰作用，得到具有极高光学纯度的终产物-碘帕醇。
此外，还发现根据本发明方法不必分离所述五酰化产物；
更具体地讲，已发现将(S)-2-(乙酰氧基)丙酰基取代基引入到其中羧酰胺基取代基的羟基已经适当酰化的N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的5-氨基上，然后在不分离中间体产物的情况下在碱性条件下除去所有酰基，这整个方法的确具有非常高的产率。
最后，已发现本发明方法经过一些改变后还可在通过将羧酰胺基取代基的羟基转化成任选2-单取代或2，2-二取代的N，N’-双(1，3-二噁烷-5-基)甲酰胺而使这些基团获得保护时使用。
新中间体-5-氨基-N，N’-双[任选2-单取代或2，2-二取代的1，3-二噁烷-2-基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(III)以及(S)-N，N’-双[任选2-单取代或2，2-二取代的1，3-二噁烷-2-基]-5-[2-乙酰氧基-1-(氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(IV)代表本发明的另一特定目的。
                        发明详述
本发明的第一个目的因而是一种制备碘帕醇(I)的方法：它从式(II)化合物开始：该方法包括：
a)将式(II)化合物与适合的保护剂反应，得到式(III)化合物
Figure A0181978500081
其中-R是式A或B的基团：
Figure A0181978500082
其中R1是氢原子，C1-C4直链或支链烷基或C1-C4直链或支链烷氧基；R2是氢原子，C1-C4直链或支链烷基或C1-C4直链或支链烷氧基；以及R3是C1-C4直链或支链烷基、三氟甲基或三氯甲基；
b)通过将式(III)的中间体化合物与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应而使其5位上的氨基酰化，得到式(IV)化合物：
Figure A0181978500083
其中R如上所定义；以及
c)在碱性条件下，除去式(IV)化合物中存在的所有酰基，当R是式A基团时，首先在酸性条件下解离羟基羧酰胺基取代基的环保护。
式(II)化合物为已知产物，它的制备可通过任何已知方法如那些描述在GB 1472050、CH 627653或US 5,278,311中的方法进行。
根据本发明方法的步骤a)，将式(II)化合物与适当选自醛、酮(可为相应的缩醛或缩酮相关形式)、原酸酯或酸酐的化合物反应，这取决于待引入的保护基团的类型。
例如，当化合物(III)中的-R代表式A基团时，将化合物(II)与二(C1-C4)烷氧基甲烷反应，此时R1和R2都是氢；与适当选定的式R1COR2的醛或酮(可为相应的缩醛或缩酮相关形式)在少量作为脱水剂的原甲酸三(C1-C4)烷基酯存在下反应，此时，R1是氢原子或C1-C4直链或支链烷基，且R2是C1-C4直链或支链烷基；或与式R1C(R2)3的原酸酯反应，此时至少R2是烷氧基。
另一方面，当化合物(III)中的-R代表式B基团时，所述基团一般通过将化合物(II)与适当选定的式(R3CO)2O的酸酐反应而引入。
当化合物(III)中的-R代表式A基团时，优选的化合物是那些其中R1和R2都是C1-C4直链或支链烷基的化合物；更优选的是那些其中R1和R2都是C1-C4直链烷基的化合物；以及甚至更优选的是那些其中R1和R2都是甲基的化合物。
另一组其中-R代表基团A的优选化合物(III)是那些其中R1是氢且R2是C1-C4直链烷氧基的化合物。
当化合物(III)中的-R代表式B基团时，优选的化合物是那些其中R3代表C1-C4直链或支链烷基的化合物；更优选的是那些其中R3代表C1-C4直链烷基的化合物；以及甚至更优选的是那些其中R3是甲基的化合物。
步骤a)的反应在选自偶极有机溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮)、惰性非质子有机溶剂及其混合物的有机溶剂存在下进行。
反应使用至少化学计算量的反应物进行，但优选使用至少稍微过量的对起始化合物(II)引入保护基团的反应物来进行。
不必说，如果需要其中-R是基团A的式(III)化合物，则每摩尔起始化合物(II)必须使用至少两摩尔相应的醛或酮(也可为相应的缩醛或缩酮形式)或原酸酯；而当需要其中-R是基团B的式(III)化合物时，则每摩尔起始化合物(II)必须使用至少四摩尔相应的酸酐。然而，在两种情况下一般都使用至少稍微过量，例如比化学计算量至少过量约5摩尔％，优选摩尔过量至多约50％。
反应一般在室温下进行，但也可在更低或更高的温度下进行。例如，约5℃-约60℃的温度证明是适合步骤a)的。
步骤a)中保护基团的引入优选在因所用的特定反应物而稍微不同的反应条件下进行。本领域熟练技术人员应当知道这些差异，并根据他个人的知识能优化反应条件。
例如，当式化合物(III)中的-R是式A基团时，那么上述方法中的步骤a)将优选在酸性催化剂存在下进行。更具体地讲，反应将优选在约0.1-约2摩尔酸/1摩尔式(II)化合物存在下进行。该步骤中可使用的适合的酸例如是硫酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或羧酸如甲酸、乙酸或丙酸。
为了制备其中-R是其中R1和R2都是甲基的基团A的最优选式(III)化合物，优选的反应物是其中存在少量原甲酸三(C1-C4)烷基酯的丙酮或2，2-二甲氧基丙烷，而为了制备其中-R是其中R1是氢且R2是C1-C4直链烷氧基的基团A的式(III)化合物，优选的反应物是相应的原甲酸三(C1-C4)直链烷基酯。
实际上，在上述情况下，反应将优选通过将化学计算量过量的适当选定的酮/缩酮或原甲酸酯与催化量(一般约0.1摩尔/1摩尔式(II)化合物)的强酸，优选硫酸或甲磺酸一起的混合物滴加入式(II)化合物在偶极非质子溶剂(通常为N，N-二甲基乙酰胺)中的溶液中来进行。
反应可能花几分钟至30小时完成，一旦反应结束，就通过中和所述酸性催化剂，加入稀释的碳酸氢盐溶液(一般3重量％)来沉淀所需化合物(III)以及从乙醇和水中结晶来提纯所述沉淀而将其中-R是式A基团的被保护的式(III)化合物分离出来。
另一方面，当化合物III)中的-R是式B基团时，那么上述方法中的步骤a)将优选在催化剂存在下进行。更具体地讲，反应一般将在小催化量(一般为5×10-4-5×10-1摩尔/1摩尔起始化合物(II))的4-(二甲基氨基)吡啶存在下进行。如上所述，反应溶剂可选自偶极非质子有机溶剂、惰性非羟基化的有机溶剂及其混合物。当-R是基团B时，也可使用弱碱性有机溶剂如吡啶。
实际上，得到其中-R是式B基团的式(III)化合物的反应将优选通过将化学计算量过量的适当选定的酸酐(R3CO)2O与催化量(一般为0.01-0.1摩尔/1摩尔式(II)化合物)的4-(二甲基氨基)吡啶的混合物滴加入起始的式(III)化合物的N，N-二甲基乙酰胺溶液中来进行。4-(二甲基氨基)吡啶可以原样或载于树脂上加入反应混合物中。
反应一般可能花几小时至一天，这取决于采用的反应条件，一旦反应结束，就用水或/和乙醇稀释，将其中-R是式B基团的被保护的式(III)化合物从反应混合物中沉淀出来，并过滤分离。
上面概述的整个方法中的步骤b)在于用至少1摩尔(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯对式(III)化合物中伯氨基的酰化反应，得到式(IV)化合物。
该反应通常在惰性偶极非质子溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮以及类似溶剂中且在酸存在下进行。
可适合在步骤b)中使用的酸例如是可以以所用偶极非质子溶剂的氢卤酸盐如N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐或优选地通过向反应混合物中通入无水氯化氢气体而容易地引入反应混合物中的氢卤酸。
酸的用量一般为约0.1-约0.4摩尔/1摩尔式(III)产物。
该反应步骤的温度一般为约5-约60℃。
然而，优选反应在室温或稍高于室温的温度(约45-50℃)下进行。
步骤b)的反应一般在约2-约20小时内完成，这取决于使用的溶剂和采用的反应条件。
在接下来的步骤c)中，将式(IV)中间体化合物中存在的所有酰基在碱性条件下除去，当-R是式A基团时，首先在酸性条件下解离环保护。
尤其当使用其中-R是式A基团的化合物(IV)时，在除去5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]的乙酰基保护基的碱性水解之前在酸性条件下解离羧酰胺基羟基的环保护。
另一方面，当使用其中-R是式B基团的化合物(IV)时，将所有酰基，即5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]取代基的乙酰基保护基以及四个R3CO-基在碱性条件下一步除去。
碱性水解一般在水中或在水与可与水混溶的有机溶剂如C1-C4直链或支链链烷醇或偶极非质子有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮以及类似溶剂的混合物中进行。
反应混合物的pH通过添加强无机碱如NaOH或KOH(通常以其水溶液形式)保持在10-11之间。反应优选在室温下进行，但约10-约60℃的温度证明是有用的。
如上所述，当式(IV)化合物中的-R是式A基团时，必须在乙酰基的碱性水解之前在酸性条件下解离羧酰胺基取代基中羟基的环保护。
所述环保护的解离通过将强阳离子交换树脂，优选Duolite C20MB、Amberlite IR120或Amberjet 1200(Rohm & Haas)或将强无机酸如盐酸或硫酸的水溶液加入其中-R是基团A的式(IV)化合物在水中或在水与可与水混溶的有机溶剂如C1-C4直链或支链链烷醇或偶极非质子有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮以及类似溶剂的混合物中的溶液中来进行。
该步骤所需的酸量为每摩尔其中-R是基团A的式(IV)化合物需要约0.2-约0.4摩尔酸。反应优选在稍高于室温的温度，如约40-约55℃的温度下进行，并且一般在2-5小时内完成，后者取决于采用的反应条件。
然后，在碱性条件下得到终产物碘帕醇的水解通过直接向其中添加NaOH或KOH水溶液进行，添加量应使pH保持在约10-约11之间。
式(I)产物从这样获得的碱性水溶液中的分离通常通过将该溶液通过离子交换树脂体系以及任选通过超微过滤单元(例如如US-A-5,811,581或EP-A-888,190所述)，然后通过将产物(I)从低级链烷醇中结晶(例如如US-A-5,571,941所述)来进行。
本发明的另一特定目的是式(III)和(IV)的中间体化合物，其中-R为式A基团：
Figure A0181978500121
其中R1是氢原子，C1-C4直链或支链烷基或C1-C4直链或支链烷氧基；且R2是氢，C1-C4直链或支链烷基或C1-C4直链或支链烷氧基。
其中-R是基团A的式(III)和(IV)化合物优选是那些其中R1和R2都是C1-C4直链或支链烷基的化合物；更优选的是那些其中R1和R2都是C1-C4直链烷基的化合物；以及甚至更优选的是那些其中R1和R2都是甲基的化合物。
另一组其中-R是基团A的优选化合物(III)和(IV)是那些其中R1是氢且R2是C1-C4直链烷氧基的化合物。
下列实施例的目的仅在于以本发明的一些优选实施方案来解释本发明，但不应认为是对其范围的限制。
                      实施例15-氨基-N，N’-双(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(III)：-R是其中R1和R2都为甲基的基团A)的制备
在室温下，在搅拌下将2，2-二甲氧基丙烷(9.5ml，77.8mmol)和98％的硫酸(0.25g，2.6mmol)滴加入含有式(II)化合物(18.3g，25.9mmol)(按GB1472050所述制备)的二甲基乙酰胺(90ml)溶液的0.5升容器中。搅拌20小时后，用NaHCO3中和该溶液，并在真空下浓缩。然后向所获得的油状残余物中加入丙酮(250ml)和3％的NaHCO3水溶液(50ml)，过滤回收固体，并从70％乙醇中结晶，得到标题化合物(干燥后：13g，16.5mmol)。
产率：64％
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与所示结构一致。
                      实施例25-氨基-N，N’-双(2-乙氧基-1，3-二噁烷-5-基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺((III)：-R是其中R1为氢且R2为乙氧基的基团A)的制备
在25℃下，在搅拌下将甲磺酸(0.27g，2.8mmol)和原甲酸三乙基酯(9.25g，62.4mmol)在1小时内滴加入式(II)化合物(20g，28.4mmol)(按GB1472050所述制备)的N，N-二甲基乙酰胺(150ml)溶液中。1小时后，用NaHCO3中和该溶液。在真空下蒸发溶剂，并将油状残余物用5％的NaHCO3水溶液(300ml)溶解。
过滤这样获得的固体，并从70％乙醇中结晶两次，得到标题化合物(14.7g，18.7mmol)。
产率：66％
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与所示结构一致。
                       实施例2’5-氨基-N，N’-双(2-乙氧基-1，3-二噁烷-5-基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺((III)：-R是其中R1为氢且R2为乙氧基的基团A)的另一制备方法
在室温下，在搅拌下将原甲酸三乙基酯(18.6g，125.5mmol)在3分钟内加入式(II)化合物(40g，57mmol)与甲磺酸(0.55g，5.7mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(400ml)溶液中。15分钟后，用1M的NaOH(5.7ml，5.7mmol)中和反应混合物，并蒸馏除去N，N-二甲基乙酰胺得到油状残余物。将后者倒入1％的NaHCO3水溶液中，生成白色沉淀，搅拌15小时后，过滤回收该沉淀，用H2O洗涤，并干燥。然后将固体悬浮在无水乙醇(600ml)中，回流3小时，让其冷却至室温。过滤回收固体，用EtOH(30ml)洗涤，干燥，得到标题化合物(40g，48.95mmol)，为白色固体。
产率：86％
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与所示结构一致。
                      实施例3N，N’-双[2-乙酰氧基-1-[(乙酰氧基)甲基]乙基]-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺((III)：-R是其中R3为甲基的基团B)的制备
在25℃下，在搅拌下将乙酸酐(9ml，95mmol)滴加入式(II)化合物(7g，10mmol)(按GB 1472050所述制备)的吡啶(40ml)悬浮液中。3小时后，将所得溶液滴加入去离子水(0.3升)中，并过滤回收沉淀，用5％的乙酸洗涤，然后用去离子水洗涤，最后于40℃下在真空中干燥12小时，得到标题化合物(7.86g，9mmol)。
产率：90％
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与所示结构一致。
                     实施例3’N，N’-双[2-乙酰氧基-1-[(乙酰氧基)甲基]乙基]-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺((III)：-R是其中R3为甲基的基团B)的另一制备方法
将式(II)化合物(1486g，2.1mol)装入含有N，N-二甲基乙酰胺(1.7升)的10升反应器中，然后向其中加入4-(二甲基氨基)吡啶(12.9g)。在约1小时内向其中滴加入乙酸酐(0.9kg，8.82mol)，同时将温度保持在30℃以下。在室温下将反应混合物搅拌20小时，然后用96％的乙醇(7.5升)稀释。过滤沉淀，用96％的乙醇(2×1升)洗涤，干燥，得到标题化合物(1715g，1.96mol)。
产率：94％
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与所示结构一致。
                              实施例4(S)-N，N’-双[2-乙酰氧基-1-[(乙酰氧基)甲基]乙基]-5-[(2-乙酰氧基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺((IV)：-R是其中R3为甲基的基团B)的制备
将实施例3制备的化合物(11g，12.6mmol)溶于含有气态HCl(0.055g，1.5mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(200ml)中，并将该溶液保持在15-17℃的温度之间。将(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(4.75g，31.5mmol)在30分钟内滴加入其中，并将所获得的反应混合物在23℃下搅拌20小时。然后在真空下蒸发溶剂，并将油状残余物用4％的NaHCO3水溶液(250ml)溶解。过滤回收所得沉淀，洗涤，干燥，得到标题化合物(9.9g，10mmol)。
产率：80％
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与所示结构一致。
                    实施例5(S)-N N’-双(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-5-[(2-乙酰氧基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺((IV)：-R是其中R1和R2都为甲基的基团A)的制备
将实施例1制备的化合物(15g，19mmol)溶于含有HCl气体(0.073g，2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(80ml)中。将(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(8g，53mmol)在30分钟内滴加入冷却至15℃的所得溶液中。在相同温度下2小时后，将反应混合物温热至室温，并搅拌另外的12小时。然后在真空下蒸发溶剂，并将残余物用4％的NaHCO3(130ml)溶解。过滤所得固体，洗涤，干燥，得到标题化合物(14g，15.6mmol)。
产率：82％
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与所示结构一致。
                    实施例6(S)-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三 碘-1，3-苯二甲酰胺(I)的制备
将实施例4制备的(S)-N，N’-双[2-乙酰氧基-1-[(乙酰氧基)甲基]乙基]-5-[(2-乙酰氧基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4.9g，5mmol)与去离子水(30ml)和甲醇(30ml)混合。将悬浮液温热至50℃，然后在4小时内向其中滴加入2M的NaOH(12.8ml)，同时将混合物的pH保持在10-11之间。将溶液在离子交换树脂柱上提纯，将这样获得的中性洗出液在真空下浓缩，并将残余物从乙醇中结晶，得到标题化合物(2.8g，3.6mmol)。
产率：72％
[α]436 20＝-5.15(40％H2O)
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与所示结构一致。
                             实施例7(S)-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三 碘-1，3-苯二甲酰胺(I)的另一制备方法
将0.2M的HCl(15ml)加入按实施例5所述制备的(S)-N，N’-双(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-5-[(2-乙酰氧基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(9g，10mmol)的甲醇(60ml)溶液中，并将所得混合物在50℃下搅拌2小时，然后冷却至40℃。然后在2小时内向其中滴加入1M的NaOH(14ml)以将pH保持在10.5-11之间。
2小时后，将反应混合物冷却至室温，并在离子交换树脂上提纯。浓缩这样获得的中性洗出液，并将所得残余物从乙醇(80ml)中结晶。过滤固体，干燥，得到标题化合物(I)(7g，9mmol)。
产率：90％
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与所示结构一致。
                             实施例8(S)-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三 碘-1，3-苯二甲酰胺(I)的另一制备方法
将如实施例1制备的5-氨基-N，N’-双[2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺按实施例5中所述那样反应。不分离反应所获得的(S)-N，N’-双(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-5-[(2-乙酰氧基-1-氧代丙基)-氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，但根据上述实施例7中所述的方法直接去保护，得到标题化合物。
产率：74％
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与所示结构一致。
                             实施例9(S)-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三 碘-1，3-苯二甲酰胺(I)的另一制备方法
在20分钟内，将(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(16.5g，110mmol)加入搅拌的N，N’-双[2-乙酰氧基-1-[(乙酰氧基)甲基]乙基]-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(53.3g，61.1mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(75ml)溶液中，同时将反应混合物的温度保持在30℃以下。在24小时和30小时后加入另外量的(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(0.9g，6.0mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌另外15小时。然后，将反应混合物浓缩至一半体积，并用水/甲醇的1∶1混合物(360ml)稀释。将所得悬浮液加热至45℃，并在30分钟内加入2M的NaOH(225ml，450mmol)。2小时后，水解完成，将溶液浓缩至一半体积，用CH2Cl2(6×100ml)萃取，并将其载于两个用水洗脱的离子交换树脂柱(DowexC350，H+形式，200ml；ReliteMG1，OH-形式，160ml)上。蒸发洗出液，并从乙醇(450ml)中结晶这样获得的固体残余物(49g)。将回收的固体(40.5g)溶解在H2O(400ml)中，并将所得溶液载于用水洗脱的AmberlitXAD-16.00树脂柱(160ml)上。蒸发洗出液，干燥残余物，得到碘帕醇(40.0g，51.5mmol)，为白色固体。
产率：84％
[α]436 20＝-5.17(40％H2O)。
                      实施例10(S)-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三 碘-1，3-苯二甲酰胺(I)的另一制备方法
在20分钟内，将(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(16.5g，110mmol)加入搅拌的N，N’-双[2-乙酰氧基-1-[(乙酰氧基)甲基]乙基]-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(53.3g，61.1mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(75ml)溶液中，同时将反应混合物的温度保持在30℃以下。在24小时和30小时后加入另外量的(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(0.9g，6.0mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌另外15小时。在45℃下，在2小时内将5M的NaOH(90ml，450mmol)滴加入剧烈搅拌的反应混合物中。2小时后，将反应混合物在真空下浓缩，并重新溶于另外的N，N-二甲基乙酰胺(200ml)中。2小时后，在室温下过滤所得悬浮液，并用N，N-二甲基乙酰胺(2×20ml)洗涤固体。将与洗液合并的母液浓缩成油状残余物，并将该残余物用水(200ml)稀释和纳米过滤。将残留物载于用水洗脱的AmberliteXAD-16.00树脂柱(160ml)上。浓缩洗出液，并载于两个离子交换树脂柱(DowexC350 15ml，ReliteMG1 10ml)上。浓缩洗出液，并将固体残余物从乙醇中结晶，得到碘帕醇(41.2g，53mmol)。
产率：87％
[α]436 20＝-5.19(40％H2O)。

Claims (18)

1.一种制备式(I)的(S)-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的方法：它从式(II)化合物开始：该方法包括：
a)将式(II)化合物与适合的保护剂反应，得到式(III)化合物
Figure A0181978500023
其中-R是式A或B的基团其中R1是氢原子，C1-C4直链或支链烷基或C1-C4直链或支链烷氧基；R2是氢，C1-C4直链或支链烷基或C1-C4直链或支链烷氧基；以及R3是C1-C4直链或支链烷基、三氟甲基或三氯甲基；
b)将通过式(III)的中间体化合物与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应而使其5位上的氨基酰化，得到式(IV)化合物：
Figure A0181978500031
其中R如上所定义；以及
c)在碱性条件下，除去式(IV)化合物中存在的所有酰基，当R是式A基团时，首先在酸性条件下解离环保护。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤a)中所获得的式(III)中间体化合物中，-R是基团A。
3.如权利要求2所述的方法，其中R1和R2都是C1-C4直链烷基。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤a)中所获得的式(III)中间体化合物中，-R是基团B。
5.如权利要求4所述的方法，其中R3是C1-C4直链烷基。
6.如权利要求2所述的方法，其中步骤a)通过在约0.1-约2摩尔/1摩尔式(II)化合物的酸存在下，将式(II)化合物与每摩尔式(II)化合物至少2摩尔选自如下的化合物反应来进行：二(C1-C4)烷氧基甲烷；式R1COR2的醛或酮(可为相应的缩醛或缩酮的相关形式)，其中R1是氢原子或C1-C4直链或支链烷基，且R2是C1-C4直链或支链烷基；以及原酸酯R1C(R2)3，此时至少R2是烷氧基。
7.如权利要求4所述的方法，其中步骤a)通过在催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下在偶极非质子有机溶剂中将式(II)化合物与每摩尔式(II)化合物至少4摩尔的酸酐(R3CO)2O反应来进行。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤b)的酰化通过在惰性偶极非质子溶剂中在约0.1-约0.4摩尔/1摩尔式(III)产物的酸存在下将化合物(III)与每摩尔化合物(III)至少1摩尔的(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应来进行。
9.如权利要求2所述的方法，其中-R是式A基团的式(IV)化合物中酰基根据步骤c)在碱性条件下的除去在水中或在水与可与水混溶的有机溶剂的混合物中进行，同时通过添加强无机碱将反应混合物的pH保持在10-11之间，并且首先在酸性条件下解离羧酰胺基羟基的环保护。
10.如权利要求4所述的方法，其中所有酰基在步骤c)的碱性条件下的除去在水中或在水与可与水混溶的有机溶剂的混合物中进行，同时通过添加强无机碱将反应混合物的pH保持在10-11之间。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述可与水混溶的有机溶剂选自C1-C4直链或支链链烷醇和偶极非质子有机溶剂，且反应混合物的pH通过添加NaOH或KOH水溶液保持在10-11之间。
12.如权利要去1所述的方法，其中将步骤b)中获得的式(IV)中间体不经分离就进一步反应。
13.一种式(III)或(IV)的化合物：其中-R为式A基团，其中R1是氢原子、C1-C4直链或支链烷基或C1-C4直链或支链烷氧基，且R2是氢、C1-C4直链或支链烷基或C1-C4直链或支链烷氧基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R1和R2都是C1-C4直链或支链烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R1和R2都是C1-C4直链烷基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R1和R2都是甲基。
17.如权利要求13所述的化合物，其中R1是氢且R2是C1-C4直链烷氧基。
18.如权利要求13所述的化合物在生产碘帕醇(I)的方法中作为中间体的用途。
CNB01819785XA 2000-12-01 2001-11-29 制备碘帕醇的方法和其中的新中间体 Expired - Lifetime CN100345821C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI002601A IT1319671B1 (it) 2000-12-01 2000-12-01 Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)
ITMI2000A002601 2000-12-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1478068A true CN1478068A (zh) 2004-02-25
CN100345821C CN100345821C (zh) 2007-10-31

Family

ID=11446159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB01819785XA Expired - Lifetime CN100345821C (zh) 2000-12-01 2001-11-29 制备碘帕醇的方法和其中的新中间体

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7034183B2 (zh)
EP (2) EP2975021B1 (zh)
JP (1) JP4263910B2 (zh)
KR (1) KR100855765B1 (zh)
CN (1) CN100345821C (zh)
AU (1) AU2002217068B8 (zh)
BG (1) BG66276B1 (zh)
BR (1) BRPI0115785B8 (zh)
CA (1) CA2430339C (zh)
CZ (1) CZ304015B6 (zh)
EA (1) EA005922B1 (zh)
HU (1) HU230702B1 (zh)
IL (2) IL156188A0 (zh)
IT (1) IT1319671B1 (zh)
MX (1) MXPA03004774A (zh)
NO (1) NO328627B1 (zh)
NZ (1) NZ526188A (zh)
PL (1) PL204819B1 (zh)
SK (1) SK287570B6 (zh)
UA (1) UA75956C2 (zh)
WO (1) WO2002044132A1 (zh)
ZA (1) ZA200304199B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102325748A (zh) * 2009-03-20 2012-01-18 伯拉考成像股份公司 制备三碘化羧酸芳香族衍生物的方法
CN103781758A (zh) * 2011-06-24 2014-05-07 霍维奥恩联合有限公司 三碘化造影剂的生产
CN104098484A (zh) * 2014-07-21 2014-10-15 杭州杜易科技有限公司 一种碘帕醇的制备方法
CN106366016A (zh) * 2015-07-22 2017-02-01 连云港润众制药有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
CN106366015A (zh) * 2015-07-22 2017-02-01 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
CN110023279A (zh) * 2016-12-05 2019-07-16 伯拉考成像股份公司 放射照相剂中间体的机械化学合成
CN115010617A (zh) * 2022-07-11 2022-09-06 安徽普利药业有限公司 一种碘帕醇的制备方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5536087B2 (ja) 2008-11-18 2014-07-02 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ ヨウ化造影剤の製造方法
US20110021833A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As Crystallization of an intermediate for synthesizing non-ionic x-ray contrast agents
US20110021822A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As continuous deacetylation and purification process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents
CN103382160B (zh) * 2012-05-02 2017-10-27 上海海神化学生物科技有限公司 碘帕醇的合成及其合成中间体的制备
MX2016005829A (es) 2013-11-05 2017-03-10 Bracco Imaging Spa Procedimiento para la preparacion de iopamidol.
GB202009917D0 (en) 2020-06-29 2020-08-12 Ge Healthcare As Process for the preparation of iopamidol

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH608189A5 (zh) 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
CH616403A5 (en) * 1975-10-29 1980-03-31 Bracco Ind Chimica Spa Process for the preparation of 2,4,6-triodoisophthalamides which are readily soluble in water.
CH627653A5 (en) 1977-03-28 1982-01-29 Bracco Ind Chimica Spa Non-ionic X-ray contrast media and process for the preparation of their radiopaque components
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
IT1207226B (it) * 1979-08-09 1989-05-17 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono.
US4396598A (en) * 1982-01-11 1983-08-02 Mallinckrodt, Inc. Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent
US5278311A (en) 1992-06-05 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Nonionic radiographic contrast agents
IL110391A (en) 1993-07-30 1998-12-06 Zambon Spa Process for the formation of infamidol
US5811581A (en) 1994-08-04 1998-09-22 Dibra S.P.A. Process for the purification of opacifying contrast agents
IT1282653B1 (it) 1996-02-20 1998-03-31 Bracco Spa Dispositivo e metodo per la rigenerazione di letti misti di resine a scambio ionico
US6803485B2 (en) 1999-02-26 2004-10-12 Bracco Imaging S.P.A. Process for the preparation of iopamidol

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102325748A (zh) * 2009-03-20 2012-01-18 伯拉考成像股份公司 制备三碘化羧酸芳香族衍生物的方法
CN102325748B (zh) * 2009-03-20 2015-05-20 伯拉考成像股份公司 制备三碘化羧酸芳香族衍生物的方法
US9096495B2 (en) 2009-03-20 2015-08-04 Bracco Imaging S.P.A. Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives
CN103781758A (zh) * 2011-06-24 2014-05-07 霍维奥恩联合有限公司 三碘化造影剂的生产
CN107445858A (zh) * 2011-06-24 2017-12-08 霍维奥恩联合有限公司 三碘化造影剂的生产
CN104098484A (zh) * 2014-07-21 2014-10-15 杭州杜易科技有限公司 一种碘帕醇的制备方法
CN106366015A (zh) * 2015-07-22 2017-02-01 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
CN106366016A (zh) * 2015-07-22 2017-02-01 连云港润众制药有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
CN106366015B (zh) * 2015-07-22 2019-01-25 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
CN106366016B (zh) * 2015-07-22 2019-03-05 连云港润众制药有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
CN110023279A (zh) * 2016-12-05 2019-07-16 伯拉考成像股份公司 放射照相剂中间体的机械化学合成
CN110023279B (zh) * 2016-12-05 2022-03-11 伯拉考成像股份公司 放射照相剂中间体的机械化学合成
CN115010617A (zh) * 2022-07-11 2022-09-06 安徽普利药业有限公司 一种碘帕醇的制备方法
CN115010617B (zh) * 2022-07-11 2024-06-11 安徽普利药业有限公司 一种碘帕醇的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR0115785B1 (pt) 2014-11-04
SK287570B6 (sk) 2011-03-04
US7368101B2 (en) 2008-05-06
JP4263910B2 (ja) 2009-05-13
HUP0302758A2 (hu) 2003-12-29
CA2430339A1 (en) 2002-06-06
BG66276B1 (bg) 2012-12-28
SK6562003A3 (en) 2003-10-07
WO2002044132A1 (en) 2002-06-06
KR100855765B1 (ko) 2008-09-01
EP1353899B1 (en) 2016-01-20
NO20032440D0 (no) 2003-05-28
US20060106253A1 (en) 2006-05-18
EP1353899A1 (en) 2003-10-22
IT1319671B1 (it) 2003-10-23
BR0115785A (pt) 2003-10-21
HU230702B1 (hu) 2017-10-30
IL156188A (en) 2008-12-29
AU1706802A (en) 2002-06-11
EP2975021B1 (en) 2017-07-26
PL204819B1 (pl) 2010-02-26
MXPA03004774A (es) 2004-03-26
AU2002217068B2 (en) 2006-11-02
CZ304015B6 (cs) 2013-08-21
NO20032440L (no) 2003-05-28
US20040082812A1 (en) 2004-04-29
CZ20031506A3 (cs) 2003-08-13
BG107824A (bg) 2004-02-27
BRPI0115785B8 (pt) 2021-05-25
NO328627B1 (no) 2010-04-12
EA005922B1 (ru) 2005-08-25
AU2002217068B8 (en) 2007-02-01
IL156188A0 (en) 2003-12-23
US7034183B2 (en) 2006-04-25
ITMI20002601A1 (it) 2002-06-01
JP2004514705A (ja) 2004-05-20
HUP0302758A3 (en) 2005-04-28
PL363799A1 (en) 2004-11-29
CN100345821C (zh) 2007-10-31
EP2975021A1 (en) 2016-01-20
KR20030077546A (ko) 2003-10-01
ZA200304199B (en) 2004-06-24
UA75956C2 (en) 2006-06-15
CA2430339C (en) 2011-01-25
EA200300513A1 (ru) 2003-12-25
NZ526188A (en) 2004-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100345821C (zh) 制备碘帕醇的方法和其中的新中间体
JP5156862B2 (ja) イオプロミドの新規な製造方法
CN1956953A (zh) 旋光纯4－羟基－2－氧化－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN1561341A (zh) 用氢氧化钙水解[R(R*,R*)]－2－(4－氟代苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[（苯基氨基）羰基]－1H－吡咯－1－庚酸酯
CA2490205C (en) Process for the preparation of dioxane acetic acid esters
JPH04211075A (ja) アルキレンカーボネートの製造法
CN1314660C (zh) 一种合成肉桂酰胺类化合物的方法
CN87105804A (zh) 卤化-3-卤代-2-羟基丙基三甲基铵的制备方法
CN1173928C (zh) 制备(1r,2s,4r)-(-)-2-[(2′-({n,n-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1,7,7三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐的方法
CN100336800C (zh) S－n,n′－双[2－羟基－1－(羟甲基)乙基]－5－[(2－羟基－1－氧代丙基)氨基]－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺的制备方法
CN1244532C (zh) 制备中间体的方法
WO2010089343A1 (en) Method for the synthesis of chiral alpha-aryl propionic acid derivatives
CN1093355A (zh) 苯乙酸衍生物的制备方法
CN1803777A (zh) 一种嘧啶硫酮的化学合成方法
CN1149197C (zh) 合成4-取代n-[(链-2-烯-1-基)氧基]-和n-芳烷氧基-2,2,6,6-四烷基哌啶的方法
CN1227227C (zh) 新的偶合方法
CN1228312C (zh) 以酮为原料合成β—氨基酸的方法
CN1279035C (zh) 光学对映体6－氟－3，4－二氢－2h－1－苯骈吡喃－2－羧酸及6－氟－3，4－二氢－2h－1－苯骈吡喃－2－羧酸酯的合成方法
CN1247525C (zh) N－(取代苯基)丙氨酸及其酯的制备方法及其旋光构型体的消旋方法
CN1681768A (zh) 高纯度烯胺类的制备方法
CN101830823A (zh) 一种n-丁氧草酰氨基酸丁酯的化学合成方法
JP4211484B2 (ja) 光学活性ナフチルアルコール類、その製造方法およびその中間体
JPH023641A (ja) カルボキサミド類の合成法
WO2004069815A1 (ja) 光学活性なビスオキサゾリン化合物、その製造方法およびその用途
CN1826329A (zh) 烷氧基－(四唑－1－基)苯甲醛化合物及其生产方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20071031