CN106366016A - 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种碘普罗胺的制备方法及其中间体，所述方法具体包括由式Ⅱ化合物为起始原料，经酰化反应、内酯化反应、进一步酰化反应、还原反应、碘代反应，再次酰化反应和最终水解反应制备得到式Ⅰ的碘普罗胺。其中引入式Ⅶ化合物和式Ⅴ化合物作为中间体，通过引入所述中间体，避免了bismer副产物的生成，且碘代反应过程中内酯环不易开环脱除，同时引入的所述中间体易于分离纯化。因此，本发明能够以高收率制备高纯度的碘普罗胺。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体而言，本发明涉及：N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺的制备方法及其中间体。
背景技术
碘普罗胺(Iopromide)是德国先灵葆雅公司研发的非离子型含碘造影剂，化学名称为N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺，其结构如式Ⅰ所示，碘普罗胺被广泛用于X-射线造影剂领域。
美国专利US4364921公开了三种碘普罗胺的制备方法，反应路线如下：
路线一：
路线二：
路线三：
上述路线一中，由式2化合物制备式3化合物的过程中，容易生成式18所示的二酰化副产物(bismer)；
上述路线二能够避免式18所示的二酰化副产物的生成，但是由式7化合物制备式8化合物的过程中，容易生成四个羟基不完全乙酰化的产物，且难以分离纯化，从而降低后续中间体及终产品的纯度；且由式9化合物制备式10化合物的碘代反应过程中，乙酰基保护基极易被脱掉，从而降低收率，提高成本，不利于工业化生产。
上述路线三同样可以避免式18所示的二酰化副产物的生成，但是碘代反应过程中，式13化合物的乙酰基同样极易被脱掉。
本发明旨在提供一种碘普罗胺新的适于工业化生产的制备方法。
发明内容
一方面，本发明提供了一种碘普罗胺的制备方法，其特征在于包括：
式Ⅶ化合物和甲氧基乙酰氯发生酰化反应，得到式Ⅷ化合物；式Ⅷ化合物发生水解反应，得到碘普罗胺；
其中，X为碳或硫；
R1、R2为甲基或氢，且R1与R2不相同。
在一些实施方案中，上述酰化反应可以在碱和溶剂存在下进行，所述碱包括但不限于吡咯、咪唑、苯胺、喹啉、异喹啉或吡啶，优选吡啶或咪唑，最优选吡啶；所述溶剂包括但不限于DMA、DMF、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、乙二醇二乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，优选乙二醇二甲醚或DMF，最优选乙二醇二甲醚；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在30-70℃下反应，优选45-55℃，最优选50-55℃；在一些实施方案中，上述酰化反应式Ⅶ化合物与甲氧基乙酰氯的投料摩尔比为1:4-7，优选1:4.5-6.5，最优选1:5。
在一些实施方案中，上述水解反应可以在碱和溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于水、异丙醇、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、甲醇或乙醇中的一种或多种混合溶剂，优选水或水与甲醇的混合溶剂，最优选水；所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠或氢氧化钾，最优选氢氧化钠；在一些实施方案中，上述水解反应可以在0-50℃下进行，优选20-30℃，最优选25-30℃。
再一方面，本发明提供了一种式Ⅶ和式Ⅷ化合物，
其中，X为碳或硫；
R1、R2为甲基或氢，且R1与R2不相同。
另一方面，本发明提供了一种式Ⅶ和式Ⅷ化合物在制备碘普罗胺中的用途。
另一方面，本发明提供了一种式Ⅶ化合物的制备方法，其特征在于包括：
式Ⅴ化合物在还原剂的作用下发生还原反应，得到式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物与碘化试剂发生碘化反应，得到式Ⅶ化合物；
其中，X为碳或硫；
R1、R2为甲基或氢，且R1与R2不相同。
在一些实施方案中，上述还原反应在还原剂和溶剂存在下进行，所述还原剂包括但不限于Raney-Ni、Pd/C、锌粉、铁粉、二氯化锡、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，优选Pd/C或锌粉；所述溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水、甲醇或乙醇中的一种或多种混合溶剂，优选甲醇或四氢呋喃，最优选甲醇；在一些实施方案中，上述还原反应可以在3-5MPa下进行，优选4MPa；在一些实施方案中，上述还原反应可以在25-40℃下进行，优选25-35℃，最优选25-30℃；在一些实施方案中，上述10％的Pd/C的投料量为式Ⅴ化合物的质量分数的4％-10％，优选4％-6％，最优选5％；在一些实施方案中，上述锌粉与式Ⅴ化合物的投料摩尔比为4-10:1，优选4-6:1，最优选5:1。
在一些实施方案中，上述碘化反应在碘化试剂和溶剂存在下进行，所述碘化试剂包括但不限于碘单质、碘酸、碘代丁二酰亚胺或NaICl2，优选NaICl2或碘酸，最优选NaICl2；所述溶剂包括但不限于水、C1-C4的低级醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或醋酸中的一种或多种混合溶剂，优选水或水与甲醇的混合溶剂，最优选水；在一些实施方案中，上述碘化反应可以在催化剂催化下进行，所述催化剂包括但不限于硫酸、磷酸或浓盐酸，优选浓盐酸；在一些实施方案中，上述碘化反应可以在50-85℃下进行，优选70-85℃，最优选75-80℃；在一些实施方案中，上述碘化反应式Ⅳ化合物与NaICl2的投料摩尔比为1:3.1-3.5，优选1-1:3.1-3.3，最优选1:3.2。
另一方面，本发明提供了一种式Ⅴ和式Ⅵ化合物，
其中，X为碳或硫；
R1、R2为甲基或氢，且R1与R2不相同。
另一方面，本发明提供了一种式Ⅴ和式Ⅵ化合物在制备式Ⅶ化合物及制备碘普罗胺中的用途。
在一些实施方案中，式Ⅴ化合物可以由以下方法制备得到：
式Ⅱ化合物发生酰化反应，得到式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物发生内酯化反应，得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物和氯化试剂发生氯化反应生成酰氯，然后进一步由酰氯制备式Ⅴ化合物；
其中，X为碳或硫；
R1、R2为甲基或氢，且R1与R2不相同。
在一些实施方案中，R1为氢，R2为甲基，式Ⅱ化合物与3-氨基-1,2-丙二醇发生酰化反应，制备得到式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物发生内酯化反应，制备得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物与氯化试剂反应制备得到酰氯，酰氯进一步与3-甲氨基-1,2-丙二醇发生酰化反应，制备得到式Ⅴ化合物。在一些实施方案中，R1为甲基，R2为氢，式Ⅱ化合物与3-甲氨基-1,2-丙二醇发生酰化反应，制备得到式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物发生内酯化反应，制备得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物与氯化试剂反应制备得到酰氯，酰氯进一步与3-氨基-1,2-丙二醇发生酰化反应，制备得到式Ⅴ化合物。
在一些实施方案中，上述式Ⅱ化合物发生酰化反应可以在溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于DMF、DMA、1,4-二氧六环、乙腈或四氢呋喃，优选乙腈或DMF，最优选乙腈；在一些实施方案中，上述式Ⅱ化合物发生酰化反应可以在60-100℃下进行，优选70-80℃，最优选75-80℃。
在一些实施方案中，上述内酯化反应可以在缩合剂、碱和溶剂存在下进行，所述缩合剂包括但不限于CDI、三光气、氯化亚砜或氯甲酸乙酯，优选CDI、三光气或氯化亚砜；所述碱包括但不限于N-甲基吗啉、三乙胺、三乙烯二胺、DMAP、DBU或四甲基乙二胺，优选三乙胺或四甲基乙二胺，最优选三乙胺；所述溶剂包括但不限于乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或DMF，优选DMF或氯仿，最优选DMF；在一些实施方案中，上述内酯化反应可以在0-40℃下进行，优选25-35℃，最优选25-30℃；在一些实施方案中，上述内酯化反应式Ⅲ化合物与缩合剂的投料摩尔比为1:1-3，优选1:1-2，最优选1:1.5。
在一些实施方案中，上述氯化反应可以在氯化试剂和溶剂存在下进行，所述氯化试剂包括但不限于氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三光气，优选草酰氯或氯化亚砜，最优选草酰氯；所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯或氯仿，优选二氯甲烷或氯仿，最优选二氯甲烷；在一些实施方案中，上述氯化反应可以在0-40℃下进行，优选20-30℃，最优选25-30℃。
在一些实施方案中，上述由酰氯制备式Ⅴ化合物可以在溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿或丙酮中的一种或多种混合溶剂，优选乙醇和二氯甲烷的混合溶剂或异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂，最优选乙醇和二氯甲烷的混合溶剂；在一些实施方案中，上述由酰氯制备式Ⅴ化合物可以在-20-20℃下进行，优选-20-0℃，最优选-10-0℃。
另一方面，本发明提供了一种式Ⅳ化合物；
其中，X为碳或硫；
R1为甲基或氢。
另一方面，本发明提供了一种式Ⅳ化合物在制备式Ⅶ化合物及制备碘普罗胺中的用途。
另一方面，本发明提供了一种碘普罗胺的制备方法，包括如下步骤：
式Ⅱ化合物发生酰化反应，得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物发生内酯化反应，得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物和氯化试剂发生氯化反应生成酰氯，然后进一步由酰氯制备得式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物在还原剂的作用下发生还原反应，得到式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物与碘化试剂发生碘化反应，得到式Ⅶ化合物；式Ⅶ化合物和甲氧基乙酰氯发生酰化反应，得到式Ⅷ化合物；式Ⅷ化合物发生水解反应，得到碘普罗胺；
其中，X为碳或硫；
R1、R2为甲基或氢，且R1与R2不相同。
在一些实施方案中，上述式Ⅱ化合物发生酰化反应可以在溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于DMF、DMA、1,4-二氧六环、乙腈或四氢呋喃，优选乙腈或DMF，最优选乙腈；在一些实施方案中，上述式Ⅱ化合物发生酰化反应可以在60-100℃下进行，优选70-80℃，最优选75-80℃。
在一些实施方案中，上述内酯化反应可以在缩合剂、碱和溶剂存在下进行，所述缩合剂包括但不限于CDI、三光气、氯化亚砜或氯甲酸乙酯，优选CDI、三光气或氯化亚砜；所述碱包括但不限于N-甲基吗啉、三乙胺、三乙烯二胺、DMAP、DBU或四甲基乙二胺，优选三乙胺或四甲基乙二胺，最优选三乙胺；所述溶剂包括但不限于乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或DMF，优选DMF或氯仿，最优选DMF；在一些实施方案中，上述内酯化反应可以在0-40℃下进行，优选25-35℃，最优选25-30℃；在一些实施方案中，上述内酯化反应式Ⅲ化合物与缩合剂的投料摩尔比为1:1-3，优选1:1-2，最优选1:1.5。
在一些实施方案中，上述氯化反应可以在氯化试剂和溶剂存在下进行，所述氯化试剂包括但不限于氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三光气，优选草酰氯或氯化亚砜，最优选草酰氯；所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯或氯仿，优选二氯甲烷或氯仿，最优选二氯甲烷；在一些实施方案中，上述氯化反应可以在0-40℃下进行，优选20-30℃，最优选25-30℃。
在一些实施方案中，上述由酰氯制备式Ⅴ化合物可以在溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿或丙酮中的一种或多种混合溶剂，优选乙醇和二氯甲烷的混合溶剂或异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂，最优选乙醇和二氯甲烷的混合溶剂；在一些实施方案中，上述由酰氯制备式Ⅴ化合物可以在-20-20℃下进行，优选-20-0℃，最优选-10-0℃。
在一些实施方案中，上述还原反应在还原剂和溶剂存在下进行，所述还原剂包括但不限于Raney-Ni、Pd/C、锌粉、铁粉、二氯化锡、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，优选Pd/C或锌粉；所述溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水、甲醇或乙醇中的一种或多种混合溶剂，优选甲醇或四氢呋喃，最优选甲醇；在一些实施方案中，上述还原反应可以在3-5MPa下进行，优选4MPa；在一些实施方案中，上述还原反应可以在25-40℃下进行，优选25-35℃，最优选25-30℃；在一些实施方案中，上述10％的Pd/C的投料量为式Ⅴ化合物的质量分数的4％-10％，优选4％-6％，最优选5％；在一些实施方案中，上述锌粉与式Ⅴ化合物的投料摩尔比为4-10:1，优选4-6:1，最优选5:1。
在一些实施方案中，上述碘化反应在碘化试剂和溶剂存在下进行，所述碘化试剂包括但不限于碘单质、碘酸、碘代丁二酰亚胺或NaICl2，优选NaICl2或碘酸，最优选NaICl2；所述溶剂包括但不限于水、C1-C4的低级醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或醋酸中的一种或多种混合溶剂，优选水或水与甲醇的混合溶剂，最优选水；在一些实施方案中，上述碘化反应可以在催化剂催化下进行，所述催化剂包括但不限于硫酸、磷酸或浓盐酸，优选浓盐酸；在一些实施方案中，上述碘化反应可以在50-85℃下进行，优选70-85℃，最优选75-80℃；在一些实施方案中，上述碘化反应式Ⅳ化合物与NaICl2的投料摩尔比为1:3.1-3.5，优选1-1:3.1-3.3，最优选1:3.2。
在一些实施方案中，上述酰化反应可以在碱和溶剂存在下进行，所述碱包括但不限于吡咯、咪唑、苯胺、喹啉、异喹啉或吡啶，优选吡啶或咪唑，最优选吡啶；所述溶剂包括但不限于DMA、DMF、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、乙二醇二乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，优选乙二醇二甲醚或DMF，最优选乙二醇二甲醚；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在30-70℃下反应，优选45-55℃，最优选50-55℃；在一些实施方案中，上述酰化反应式Ⅶ化合物与甲氧基乙酰氯的投料摩尔比为1:4-7，优选1:4.5-6.5，最优选1:5。
在一些实施方案中，上述水解反应可以在碱和溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于水、异丙醇、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、甲醇或乙醇中的一种或多种混合溶剂，优选水或水与甲醇的混合溶剂，最优选水；所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠或氢氧化钾，最优选氢氧化钠；在一些实施方案中，上述水解反应可以在0-50℃下进行，优选20-30℃，最优选25-30℃。
在一些实施方案中，式Ⅳ化合物的制备还可以包括进一步的精制，所述的精制条件包括但不限于甲醇或乙醇重结晶，优选乙醇。
在一些实施方案中，式Ⅶ化合物的制备还可以包括进一步的精制，所述的精制条件包括但不限于乙醇或异丙醇重结晶，优选异丙醇。
在一些实施方案中，式Ⅷ化合物的制备还可以包括进一步的精制，所述的精制条件包括但不限于乙酸乙酯、四氢呋喃或乙酸异丙酯重结晶，优选乙酸异丙酯。
本发明的一个优选的实施方案中，X为碳，R1为甲基、R2为氢；本发明的一个优选的实施方案中，X为碳，R1为氢、R2为甲基；本发明的一个优选的实施方案中，X为硫，R1为甲基、R2为氢；本发明的一个优选的实施方案中，X为硫，R1为氢、R2为甲基。
本发明还提供了Ⅳ-1化合物、式Ⅳ-2化合物、式Ⅳ-3化合物、式Ⅳ-4化合物；
本发明还提供了式Ⅴ-1化合物、式Ⅴ-2化合物、式Ⅴ-3化合物、式Ⅴ-4化合物；
本发明还提供了式Ⅵ-1化合物、式Ⅵ-2化合物、式Ⅵ-3化合物、式Ⅵ-4化合物；
本发明还提供了式Ⅶ-1化合物、式Ⅶ-2化合物、式Ⅶ-3化合物、式Ⅶ-4化合物；
本发明还提供了式Ⅷ-1化合物、式Ⅷ-2化合物、式Ⅷ-3化合物、式Ⅷ-4化合物；
本发明还提供了式Ⅳ-1化合物、式Ⅳ-2化合物、式Ⅳ-3化合物、式Ⅳ-4化合物、式Ⅴ-1化合物、式Ⅴ-2化合物、式Ⅴ-3化合物、式Ⅴ-4化合物、式Ⅵ-1化合物、式Ⅵ-2化合物、式Ⅵ-3化合物、式Ⅵ-4化合物、式Ⅶ-1化合物、式Ⅶ-2化合物、式Ⅶ-3化合物、式Ⅶ-4化合物、式Ⅷ-1化合物、式Ⅷ-2化合物、式Ⅷ-3化合物、式Ⅷ-4化合物在制备碘普罗胺中的用途。
本发明中，除非另有说明，
术语“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；
术语“CDI”是指N,N-羰基二咪唑；
术语“DMA”是指N,N-二甲基乙酰胺；
术语“DMAP”是指4-二甲氨基吡啶；
术语“DBU”是指1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
术语“室温”是指25-30℃。
本发明提供的由式Ⅴ化合物经还原反应、碘化反应制备式Ⅶ化合物时，碘代反应内酯环不易开环脱落，且式Ⅶ化合物易于分离纯化，有助于提高后续中间体及终产物的收率和纯度；本发明提供的碘普罗胺的制备方法适用于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售化学纯或分析纯产品。
实施例一：3-((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸(式Ⅲ-1)的制备
反应瓶中加入3-甲氧羰基-5-硝基苯甲酸(式Ⅱ，45g，0.2mol)，加入乙腈(180mL)将其溶解，然后加入3-氨基-1,2-丙二醇(54.6g，0.6mol)，反应液升温至75-80℃，反应7小时。反应结束后，将反应液下层加入到500ml 1N盐酸中，0-10℃析晶过夜，过滤，滤饼依次用适量水和乙酸乙酯各洗涤一次，得到3-((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸(式Ⅲ-1，46.6g)，收率82％，纯度≥99％。
实施例二：3-硝基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸(式Ⅳ-1)的制备
将3-((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸(式Ⅲ-1，28.4g，0.1mol)溶于DMF(60mL)中，然后加入三乙胺(10.1g，0.1mol)，反应液降温至0℃，然后分批加入CDI(24.3g，0.15mol)，反应液升温至室温，反应1小时。反应结束后，将反应液加入500ml 1N盐酸中沉淀，过滤，滤饼用水洗涤一次，得到3-硝基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸(式Ⅳ-1，19.2g)，收率为62％，纯度≥98％。
MS m/z[ESI]:311.0[M+1]+。
实施例三：N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-硝基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-1)的制备
反应瓶中加入3-硝基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸(式Ⅳ-1，31g，0.1mol)，加入二氯甲烷(100mL)将其溶解，反应液降温至0℃，滴加草酰氯(19.05g，0.15mol)，滴加完毕后，反应液升温至室温，反应1小时，然后将反应液浓缩，用二氯甲烷(100mL)将浓缩液复溶。将3-甲氨基-1,2-丙二醇(26.25g，0.25mol)溶解于乙醇(50mL)中，于-10℃滴加上述复溶的酰氯溶液，整个滴加过程维持2小时，滴加完毕后继续搅拌0.5小时。反应结束后，反应液用水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-硝基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺粗品(式Ⅴ-1，34.5g)，收率为87％，纯度≥95％。
上述粗品用乙醇(207mL)重结晶精制，得到精制产品(31g)，收率为90％，纯度为99％。
MS m/z[ESI]:398.1[M+1]+。
实施例四：N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-1)的制备
加氢釜内将N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-硝基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-1，39.7g，0.1mol)溶于甲醇(200mL)中，加入10％的Pd/C(2g)，室温下氢气压力4MPa反应5小时。反应结束后抽滤除去Pd/C，滤液浓缩，除去溶剂甲醇，得到N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-1，33g)，收率为90％，纯度为99％。
MS m/z[ESI]:368.2[M+1]+。
实施例五：5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N1-甲基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅶ-1)的制备
将N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-1，36.7g，0.1mol)、水(367mL)、浓盐酸(9mL)于室温下搅拌溶清，然后加入预先制备的NaICl2(51.9g ICl，18.7g NaCl，200mL水)，将反应液升温至80℃，维持反应3-4小时。反应结束后，加入亚硫酸钠(6.3g，0.05mol)淬灭反应，反应液过滤，得到白色固体5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N1-甲基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺粗品(式Ⅶ-1，61.1g)，粗品收率为82％，纯度为97％。
上述粗品用异丙醇(250mL)重结晶精制得到精制产品(52.5g)，收率为86％，纯度≥99％。
MS m/z[ESI]:745.8[M+1]+。
实施例六：3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-N-甲基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)(式Ⅷ-1)的制备
将5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N1-甲基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅶ-1，74.5g，0.1mol)、吡啶(43.5g，0.55mol)和乙二醇二甲醚(200mL)于室温下搅拌溶清，反应液中滴加甲氧基乙酰氯(54.25g，0.5mol)，滴加完毕后，反应液升温至50℃，反应6小时。反应结束后，将反应液浓缩，然后加入乙酸乙酯(500mL)和水(200mL)，分层，有机相用水洗涤三次，每次用水200mL，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-N-甲基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)粗品(式Ⅷ-1，84.6g)，收率为88％，纯度为95％。
上述粗品用乙酸异丙酯(300mL)重结晶得到精品(78.6g)，收率为93％，纯度≥99％。
MS m/z[ESI]:961.9[M+1]+。
实施例七：N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式Ⅰ)的制备
将3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-N-甲基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)(式Ⅷ-1，96.1g，0.1mol)用5％氢氧化钠(400mL)溶解，室温搅拌反应5小时。反应结束后，将反应液用树脂柱除盐，喷雾干燥得到碘普罗胺纯品(68g)，收率为86％，纯度为99％。
MS m/z[ESI]:791.9[M+1]+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝10.07,10.03,9.97,9.90(4s,1H)；8.66,8.57,8.52(3t,1H)；4.76-4.74(m,1H)；4.72,4.67(2t,1H)；4.59-4.58(m,1H)；4.54-4.44(m,1H)；4.00(s,2H)；3.89-3.88(m,1H)；3.69-3.68(m,2H)；3.47(s,3H)；3.44-3.38(m,4H)；3.23-3.17(m,3H)；2.85-2.83(4s,3H)。
实施例八：3-((2,3-二羟基丙基)甲氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸(式Ⅲ-2)的制备
反应瓶中加入3-甲氧羰基-5-硝基苯甲酸(式Ⅱ，45g，0.2mol)，加乙腈(180mL)将其溶解，然后加入3-甲氨基-1,2-丙二醇(63g，0.6mol)，反应液升温至75-80℃反应5小时。反应结束后，将反应液下层加入500ml 1N稀盐酸中，0-10℃析晶过夜，过滤，滤饼用适量水和乙酸乙酯各洗涤一次，得到3-((2,3-二羟基丙基)甲氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸(式Ⅲ-2，47.7g)，收率为80％，纯度≥99％。
实施例九：3-硝基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)甲氨基甲酰基)苯甲酸(式Ⅳ-2)的制备
参照实施例二的制备方法，将3-((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸(式Ⅲ-1)替换成3-((2,3-二羟基丙基)甲氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸(式Ⅲ-2，29.8g，0.1mol)，得到3-硝基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)甲氨基甲酰基)苯甲酸(式Ⅳ-2，19.4g)，收率为60％，纯度≥98％。
MS m/z[ESI]:325.1[M+1]+。
实施例十：N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-甲基-5-硝基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-2)的制备
参照实施例三的制备方法，将3-硝基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸(式Ⅳ-1)替换成3-硝基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)甲氨基甲酰基)苯甲酸(式Ⅳ-2，32.4g，0.1mol),3-甲氨基-1,2-丙二醇替换成3-氨基-1,2-丙二醇(22.75g，0.25mol)，得到N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-甲基-5-硝基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺粗品(式Ⅴ-2，33.7g)，收率为85％，纯度≥95％。
上述粗品用乙醇(207mL)重结晶精制得到精制产品(30.3g)，收率为90％，纯度为99％。MS m/z[ESI]:398.1[M+1]+。
实施例十一：N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-2)的制备
参照实施例四的制备方法，将N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-硝基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-1)替换成N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-甲基-5-硝基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-2，39.7g，0.1mol)，得到N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-2，33g)，收率为90％，纯度为99％。
MS m/z[ESI]:368.2[M+1]+。
实施例十二：5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N3-甲基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅶ-2)的制备
参照实施例五的制备方法，将N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-1)替换成N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-2，36.7g，0.1mol)，得到白色固体5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N3-甲基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺粗品(式Ⅶ-2，59.6g)，收率为80％，纯度为97％。
上述粗品用异丙醇(250mL)重结晶精制，得到精制产品(50.6g)，收率为85％，纯度≥99％。
MS m/z[ESI]:745.8[M+1]+。
实施例十三：3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-5-(甲基((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)(式Ⅷ-2)的制备
参照实施例六的制备方法，将5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N1-甲基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅶ-1)替换成5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N3-甲基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅶ-2，74.5g，0.1mol)，得到3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-5-(甲基((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)粗品(式Ⅷ-2，82.6g)，收率为86％，纯度为95％。
上述粗品用乙酸异丙酯(300mL)重结晶精制得精制产品(76g)，收率为92％，纯度≥99％。
MS m/z[ESI]:961.9[M+1]+。
实施例十四：N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式Ⅰ)的制备
参照实施例七的制备方法，将3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-N-甲基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)(式Ⅷ-1)替换成3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-5-(甲基((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)(式Ⅷ-2，96.1g，0.1mol)，得到碘普罗胺纯品(68g)，收率为86％，纯度为99％。
MS m/z[ESI]:791.9[M+1]+。
实施例十五：3-硝基-5-(((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸(式Ⅳ-3)的制备
反应瓶中加入3-((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸(式Ⅲ-1，28.4g，0.1mol)，DMF(50mL)将其溶解，将反应液降温至0℃左右，滴加氯化亚砜(17.8g，0.15mol)，滴加完毕后，室温继续反应3小时。反应结束后，将反应液加入到水(300mL)中，于0-10℃搅拌1小时，过滤，得到3-硝基-5-(((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸(式Ⅳ-3，28.4g)，收率为86％，纯度为99％。
MS m/z[ESI]:331.0[M+1]+。
实施例十六：N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-硝基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-3)的制备
参照实施例三的制备方法，将3-硝基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸(式Ⅳ-1)替换成3-硝基-5-(((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸(式Ⅳ-3，33g，0.1mol)，得到N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-硝基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺粗品(式Ⅴ-3，33.3g)，收率为80％，纯度≥95％。
上述粗品用乙醇(207mL)重结晶得到精制产品(31g)，收率为93％，纯度为99％。
MS m/z[ESI]:418.1[M+1]+。
实施例十七：N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-3)的制备
反应瓶中加入N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-硝基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-3，41.7g，0.1mol)，用甲醇(500mL)将其溶解，然后加入锌粉(33g，0.5mol)，搅拌10分钟，低温下滴加氯化铵(54g，1mol)，滴加完毕后将反应液升至室温反应6小时。反应结束后，过滤除去锌粉，滤液浓缩除去溶剂甲醇，得到N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-3)的水溶液，纯度为98％。
MS m/z[ESI]:388.1[M+1]+。
实施例十八：5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N1-甲基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅶ-3)的制备
参照实施例五的制备方法，将N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-1)替换成1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-3，38.7g，0.1mol)，得到白色固体5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N1-甲基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺粗品(式Ⅶ-3，60.4g)，收率为79％，纯度为97％。
上述粗品用异丙醇(250mL)重结晶，得到精制产品(52g)，收率为86％，纯度≥99％。
MS m/z[ESI]:765.8[M+1]+。
实施例十九：3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-N-甲基-5-(((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)(式Ⅷ-3)的制备
参照实施例六的制备方法，将5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N1-甲基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅶ-1)替换成5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N1-甲基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅶ-3，76.5g，0.1mol)，得到3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-N-甲基-5-(((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)粗品(式Ⅷ-3，84.4g)，收率为86％，纯度为96％。
上述粗品用乙酸异丙酯(300mL)重结晶得精制产品(75.9g)，收率为90％，纯度≥99％。
MS m/z[ESI]:981.9[M+1]+。
实施例二十：N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式Ⅰ)的制备
参照实施例七的制备方法，将3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-N-甲基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)(式Ⅷ-1)替换成3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-N-甲基-5-(((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)(式Ⅷ-3，98.1g，0.1mol)，得到碘普罗胺纯品(68g)，收率为86％，纯度为99％。
MS m/z[ESI]:791.9[M+1]+。
实施例二十一：3-硝基-5-(((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)甲氨基甲酰基)苯甲酸(式Ⅳ-4)的制备
参照实施例十五的制备方法，将3-((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸(式Ⅲ-1)替换成3-((2,3-二羟基丙基)甲氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸(式Ⅲ-2，29.8g，0.1mol)，得到3-硝基-5-(((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)甲氨基甲酰基)苯甲酸(式Ⅳ-4，30.6g)，收率为89％，纯度≥99％。
MS m/z[ESI]:345.0[M+1]+。
实施例二十二：N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-甲基-5-硝基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-4)的制备
参照实施例三的制备方法，将3-硝基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸替(式Ⅳ-1)换成3-硝基-5-(((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)甲氨基甲酰基)苯甲酸(式Ⅳ-4，34.4g，0.1mol),3-甲氨基-1,2-丙二醇替换成3-氨基-1,2-丙二醇(22.75g，0.25mol)，得到N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-甲基-5-硝基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺粗品(式Ⅴ-4，34.2g)，收率为82％，纯度≥95％。
上述粗品用乙醇(207mL)重结晶得到精制产品(31.5g)，收率为92％，纯度为99％。
MS m/z[ESI]:418.1[M+1]+。
实施例二十三：N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-4)的制备
参照实施例十七的制备方法，将N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-硝基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-3)替换成N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-甲基-5-硝基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-4，41.7g，0.1mol)，得到N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-4)的水溶液，纯度为98％。
MS m/z[ESI]:388.1[M+1]+。
实施例二十四：5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N3-甲基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅶ-4)的制备
参照实施例五的制备方法，将N1-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-1)替换成N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-甲基-5-氨基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅵ-4，38.7g，0.1mol)，得到白色固体5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N3-甲基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺粗品(式Ⅶ-4，59.7g)，收率为78％，纯度为97％。
上述粗品用异丙醇(250mL)重结晶，得到精制产品(51.3g)，收率为86％，纯度≥99％。
MS m/z[ESI]:765.8[M+1]+。
实施例二十五：3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-5-(甲基((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)(式Ⅷ-4)的制备
参照实施例六的制备方法，将5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N1-甲基-N3-((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅶ-1)替换成5-氨-N1-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-N3-甲基-N3-((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅶ-4，76.5g，0.1mol)，得到3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-5-(甲基((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)粗品(式Ⅷ-4，83.4g)，收率为85％，纯度为96％。
上述粗品用乙酸异丙酯(300mL)重结晶得精品(75g)，收率为90％，纯度≥99％。
MS m/z[ESI]:981.9[M+1]+。
实施例二十六：N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式Ⅰ)的制备
参照实施例七的制备方法，将3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-N-甲基-5-(((2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)(式Ⅷ-1)替换成3-(2,4,6-三碘-3-(2-甲氧乙酰氨基)-5-(甲基((2-氧-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-双-(2-甲氧乙酰基)(式Ⅷ-4，98.1g，0.1mol)，得到碘普罗胺纯品(68g)，收率为86％，纯度为99％。
MS m/z[ESI]:791.9[M+1]+。
Claims (36)
1.一种碘普罗胺(式Ⅰ化合物的)的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
步骤一：式Ⅶ化合物在碱和溶剂存在下与甲氧基乙酰氯发生酰化反应，得到式Ⅷ化合物；式Ⅷ化合物经有机溶剂进一步重结晶获得精制的纯品；
步骤二：式Ⅷ化合物在碱和溶剂存在下发生水解反应，得到碘普罗胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X为碳或硫；R1、R2为甲基或氢，且R1与R2不相同。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中所述的碱为吡咯、咪唑、苯胺、喹啉、异喹啉或吡啶，其中优选吡啶或咪唑，最优选吡啶。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中所述的溶剂为DMA、DMF、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、乙二醇二乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，其中优选乙二醇二甲醚或DMF，最优选乙二醇二甲醚。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中式Ⅶ化合物与甲氧基乙酰氯的投料摩尔比为1:4-7，其中优选1:4.5-6.5，最优选1:5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中的精制条件为乙酸乙酯、四氢呋喃或乙酸异丙酯重结晶，其中优选乙酸异丙酯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾，其中优选氢氧化钠或氢氧化钾，最优选氢氧化钠。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的溶剂为水、异丙醇、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、甲醇或乙醇中的一种或多种混合溶剂，其中优选水或水与甲醇的混合溶剂，最优选水。
9.根据权利要求1所述的制备方法，还包括式Ⅶ化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
步骤三：式Ⅴ化合物在还原剂和溶剂存在下发生还原反应，得到式Ⅵ化合物；
步骤四：式Ⅵ化合物在碘化试剂、催化剂和溶剂存在下发生碘化反应，得到式Ⅶ化合物；式Ⅶ化合物经有机溶剂进一步重结晶获得精制的纯品。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，X为碳或硫；R1、R2为甲基或氢，且R1与R2不相同。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的还原剂为Raney-Ni、Pd/C、锌粉、铁粉、二氯化锡、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，其中优选Pd/C或锌粉。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的还原剂为10％Pd/C，占式Ⅴ化合物质量分数的4％-10％，其中优选4％-6％，最优选5％。
13.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的还原剂为锌粉，与式Ⅴ化合物投料摩尔比为4-10:1，其中优选4-6:1，最优选5:1。
14.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水、甲醇或乙醇中的一种或多种混合溶剂，其中优选甲醇或四氢呋喃，最优选甲醇。
15.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的碘化试剂为碘单质、碘酸、碘代丁二酰亚胺或NaICl2，其中优选NaICl2或碘酸，最优选NaICl2。
16.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的式Ⅵ化合物与碘化试剂NaICl2的投料摩尔比为1:3.1-3.5，其中优选1-1:3.1-3.3，最优选1:3.2。
17.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的催化剂为硫酸、磷酸或浓盐酸，其中优选浓盐酸。
18.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的溶剂为水、C1-C4的低级醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或醋酸中的一种或多种混合溶剂，其中优选水或水与甲醇的混合溶剂，最优选水。
19.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的精制条件为乙醇或异丙醇重结晶，其中优选异丙醇。
20.根据权利要求9所述的制备方法，还包括式Ⅴ化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
步骤五：式Ⅱ化合物在溶剂存在下发生酰化反应，得到式Ⅲ化合物；
步骤六：式Ⅲ化合物在缩合剂、碱和溶剂存在下发生内酯化反应，得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物经有机溶剂进一步重结晶获得精制的纯品；
步骤七：式Ⅳ化合物和氯化试剂在溶剂存在下发生氯化反应生成酰氯，然后进一步由酰氯在溶剂存在下发生酰化反应制备式Ⅴ化合物。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，X为碳或硫；R1、R2为甲基或氢，且R1与R2不相同。
22.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤五中所述的溶剂为DMF、DMA、1,4-二氧六环、乙腈或四氢呋喃，其中优选乙腈或DMF，最优选乙腈。
23.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述的缩合剂为CDI、三光气、氯化亚砜或氯甲酸乙酯，其中优选CDI、三光气或氯化亚砜。
24.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述的式Ⅲ化合物与缩合剂的投料摩尔比为1:1-3，其中优选1:1-2，最优选1:1.5。
25.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述的碱为N-甲基吗啉、三乙胺、三乙烯二胺、DMAP、DBU或四甲基乙二胺，其中优选三乙胺或四甲基乙二胺，最优选三乙胺。
26.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或DMF，其中优选DMF或氯仿，最优选DMF。
27.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述的精制条件为甲醇或乙醇重结晶，其中优选乙醇。
28.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤七中所述的氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三光气，其中优选草酰氯或氯化亚砜，最优选草酰氯。
29.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤七中所述的氯化反应中的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯或氯仿，其中优选二氯甲烷或氯仿，最优选二氯甲烷。
30.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤七中所述的酰化反应中的溶剂为二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿或丙酮中的一种或多种混合溶剂，其中优选乙醇和二氯甲烷的混合溶剂或异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂，最优选乙醇和二氯甲烷的混合溶剂。
31.式Ⅳ化合物：
其中X为碳或硫；R1为甲基或氢。
32.式Ⅴ化合物：
其中X为碳或硫；R1、R2为甲基或氢，且R1与R2不相同。
33.式Ⅵ化合物：
其中X为碳或硫；R1、R2为甲基或氢，且R1与R2不相同。
34.式Ⅶ化合物：
其中X为碳或硫；R1、R2为甲基或氢，且R1与R2不相同。
35.式Ⅷ化合物：
其中X为碳或硫；R1、R2为甲基或氢，且R1与R2不相同。
36.式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物、式Ⅵ化合物、式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物在制备碘普罗胺中的用途。
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