CN118026876A - 一种碘佛醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碘佛醇的制备方法，该制备方法包括以下步骤1)以化合物Ⅰ为原料，与氯乙酰氯进行酰胺化反应后得到化合物Ⅱ，2)化合物Ⅱ与卤代试剂，在无机碱催化作用下，水体系中进行烷基化反应得到化合物Ⅲ，3)将化合物Ⅲ与甲醇进行酯化反应，得到化合物Ⅳ，4)化合物Ⅳ与氨基甘油在甲醇中进行氨解反应得到化合物Ⅴ，5)化合物Ⅴ在醋酸钠水溶液中水解得到目标化合物Ⅵ，
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体为碘佛醇的制备方法。
背景技术
碘佛醇，化学名：N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-5-[(羟基乙酰基)-(2-羟乙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；英文名：Ioversol；CAS号：87771-40-2；分子式：C18H24I3N3O9；分子量：807.11；结构式：
碘佛醇作为一种常用的CT造影剂，目前国内外常用的碘佛醇合成工艺主要为以下路线：
目前国内外常见的碘佛醇合成工艺多是先合成化合物Ⅱ，化合物Ⅱ再经过N-烷基化反应后，得到化合物Ⅰ即目标产物碘佛醇粗品，再进一步的大孔树脂分离提纯得到碘佛醇的成品。
在该反应中，烷基化常用手段大多是采用氯乙醇，溴乙醇等卤代试剂以及环氧乙烷，在强碱性的环境下，与酰胺键进行烷基化反应得到目标产物。
但不论采用卤代试剂或者是环氧乙烷，均存在以下缺点，即N-烷基化作为最后一步反应时，虽然通过对温度，时间，溶剂，PH等参数的选择可以尽可能的降低副反应的产生，但仍不可避免的发生以下副反应，并产生其他副产物。
如上所述，在碘佛醇工艺中，由于烷基化反应机理及反应条件的特殊性，随着反应的进行，不可避免的会在-OH及-NHR这两个基团上，分别发生N-烷基化及O-烷基化，从而产生A/B/C/D这四个杂质，以至于后续的分离提纯过程中，为了去除这一系列杂质，只能采用大孔吸附树脂或者制备液相色谱等工艺手段进行分离纯化，才可以得到纯度较高的目标产物。也因此不可避免的需要耗费大量的溶剂来进行柱洗脱分离使用，因此极大的影响了产能及成本，并产生大量的三废。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种碘佛醇的制备方法，该制备方法采用新的合成工艺，以避免碘佛醇的四个杂质A/B/C/D的产生。
为解决以上技术问题，本发明公开了一种碘佛醇的制备方法，该制备方法包括以下步骤
1)以化合物Ⅰ所示的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸为原料，与氯乙酰氯进行酰胺化反应后得到化合物Ⅱ所示的5-氯乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸，
2)化合物Ⅱ与卤代试剂，在无机碱催化作用下，水体系中进行烷基化反应得到化合物Ⅲ所示的5-氯乙酰基(2-羟基乙基)氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸，
3)将化合物Ⅲ与甲醇进行酯化反应，得到化合物Ⅳ所示的5-氯乙酰基(2-羟基乙基)氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸甲酯，
4)化合物Ⅳ与氨基甘油在甲醇中进行氨解反应得到化合物Ⅴ所示的N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-5-[(氯乙酰基)-(2-羟乙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，
5)化合物Ⅴ在醋酸钠水溶液中水解得到目标化合物Ⅵ所示的N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-5-[(羟基乙酰基)-(2-羟乙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，即碘佛醇，
进一步地，步骤2)中，卤代试剂与化合物Ⅱ的摩尔用量比为1～5:1。
进一步地，步骤2)中，卤代试剂与化合物Ⅱ的摩尔用量比为2～3:1。
进一步地，步骤2)中，卤代试剂为卤代乙醇。
进一步地，步骤2)中，卤代乙醇为氯乙醇、溴乙醇或碘乙醇。
进一步地，步骤2)中，烷基化反应的体系pH值为10～13。
进一步地，步骤2)中，烷基化反应的体系pH值为10～12。
进一步地，步骤2)中，烷基化反应的体系pH值为10～11。
进一步地，步骤4)中，氨解反应的温度为0～30℃。
进一步地，步骤4)中，氨解反应的温度为25℃。
该路线相较于其他路线而言，存在以下几个优点：
优点一，化合物Ⅱ经烷基化反应合成化合物III，反应过程中整个化合物II的官能团除酰胺键与氯乙醇反应生成化合物Ⅲ外，其余官能团不与氯乙醇反应，所以避免了相对应碘佛醇的杂质A/B/C/D的产生。提高了碘佛醇粗品的纯度，降低后续除杂难度，从而提高产品的质量及收率。
优点二，由于本发明将老路线中的最后一步烷基化反应提前至第二步，避免了主要杂质的产生，从而不需要再进行传统工艺中大孔吸附树脂纯化，大大的减少了大孔吸附树脂产生的三废及能耗成本。
整体而言，本发明的工艺路线解决了当下传统工艺中三废大(废水及固废)，能耗高，产能低，收率低以及质量不稳定等问题。
附图说明
图1为按照背景技术反应路线所得碘佛醇粗品的HPLC图；
图2为按照本发明反应路线实施例1所得碘佛醇粗品的HPLC图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
实施例1
1)化合物Ⅱ5-氯乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酸合成
在250mL反应瓶内，投入56g(0.1mol)的化合物Ⅰ5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸，加入50mL的二氧六环作为溶剂，加入22.6g(0.2mol)的氯乙酰氯，升温至75～80℃，保温反应3小时，反应结束，滴加水250mL，降温至5℃，保温搅拌2小时，过滤，湿品烘干，得到固体化合物Ⅱ5-氯乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酸60.5g(0.095mol)，摩尔收率(以化合物Ⅰ5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸计算)95.22％。
2)：化合物Ⅲ5-氯乙酰基(2-羟基乙基)胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸的合成
将步骤1)得到的固体化合物Ⅱ60.5g(0.095mol)加入250mL反应瓶内，加入120mL水作为溶剂，滴加质量浓度为30％的氢氧化钠溶液，调pH至10～11，搅拌溶清，溶解后，加入氯乙醇15.3g(0.19mol)，升温至50℃，随时滴加质量浓度为30％的氢氧化钠溶液控制反应液pH至10～11，50℃保温反应5h后，反应结束，滴加盐酸调pH至2～3，降温至5℃，保温析晶2小时，过滤，湿品烘干，得到固体化合物Ⅲ63.2g，摩尔收率(以化合物Ⅱ计算)97.92％。
3)：化合物Ⅳ5-氯乙酰基(2-羟基乙基)胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸甲酯的合成
将上述得到的固体化合物Ⅲ63.2g(0.093mol)加入500mL反应瓶内，加入300mL的甲苯，搅拌溶解，加入6g(0.186mol)甲醇，加入浓硫酸3g，搅拌，升温至甲苯回流分水，回流搅拌反应12h后，反应结束，降温至常温，大量白色固体析出，过滤，湿品烘干，得到化合物Ⅳ64g，摩尔收率(以化合物Ⅲ计算)97.28％。
4)：化合物ⅤN,N’-双(2,3-二羟基丙基)-5-[(氯乙酰基)-(2-羟乙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成
将上述实施例中得到的化合物Ⅳ64g(0.090mol)加入500mL反应瓶内，加入甲醇128mL，搅拌溶解，加入18g(0.198mol)氨基甘油，控温在20～30℃，加入30％甲醇钠甲醇溶液8g，保温反应4-5h，反应结束，滴加醋酸，调pH值至中性，降温至0～5℃，滴加三氯甲烷192mL，析出大量白色固体，保温搅拌析晶2h，抽滤，固体使用三氯甲烷淋洗，60℃烘干，得到化合物Ⅴ白色固体71g(0.086mol)，摩尔收率(以化合物Ⅳ计)95.56％。
5)：化合物Ⅵ碘佛醇的合成
将步骤4)得到的化合物Ⅴ71g(0.086mol)加入反应瓶内，加入355mL的水，溶解后，加入7.1g无水醋酸钠，搅拌升温至回流，回流反应12小时，反应结束，降至常温，通过电渗析设备，除去无机盐(醋酸钠、氯化钠)，料液电导率＜100μs/cm，电渗析结束。转出料液，减压浓缩至干，得碘佛醇粗品。
加无水乙醇213mL，升温至回流，搅拌结晶12h，降至常温，过滤，得到白色固体，用无水乙醇35mL淋洗，烘干，得到碘佛醇成品65g(0.080mol)，摩尔收率(以化合物Ⅴ计算)93％，USP-NF2021药典方法HPLC含量为99.90％。
实施例2
步骤2)：化合物Ⅲ5-氯乙酰基(2-羟基乙基)胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸的合成
按照实施例1步骤1)得到的固体化合物Ⅱ60.5g(0.095mol)加入250mL反应瓶内，加入120mL水作为溶剂，滴加质量浓度为30％的氢氧化钾溶液，调pH至10～11，搅拌溶清，溶解后，加入氯乙醇38.23g(0.475mol)，升温至50℃，随时滴加30％氢氧化钠溶液控制反应液pH至10～11，50℃保温反应2h后，反应结束，滴加盐酸调pH至2～3，降温至5℃，保温析晶2小时，过滤，湿品烘干，得到化合物Ⅲ61.9g，摩尔收率(以化合物Ⅲ计算)95.90％。
实施例3
步骤2)：化合物Ⅲ5-氯乙酰基(2-羟基乙基)胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸的合成
按照实施例1步骤1)得到的固体化合物Ⅱ60.5g(0.095mol)加入250mL反应瓶内，加入120mL水作为溶剂，滴加质量浓度为30％的氢氧化钾溶液，调pH至12～13，搅拌溶清，溶解后，加入氯乙醇15.3g(0.19mol)，升温至50℃，随时滴加30％氢氧化钠溶液控制反应液pH至12～13，50℃保温反应2h后，反应结束，滴加盐酸调pH至2～3，降温至5℃，保温析晶2小时，过滤，湿品烘干，得到化合物Ⅲ59.0g，摩尔收率(以化合物Ⅲ计算)91.41％。
实施例4
步骤2)：化合物Ⅲ5-氯乙酰基(2-羟基乙基)胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸的合成
按照实施例1步骤1)得到的固体化合物Ⅱ60.5g(0.095mol)加入250mL反应瓶内，加入120mL水作为溶剂，滴加质量浓度为30％的氢氧化钠溶液，调pH至10～11，搅拌溶清，溶解后，加入溴乙醇23.8g(0.19mol)(或相同摩尔量的碘乙醇)，升温至50℃，随时滴加质量浓度为30％的氢氧化钠溶液控制反应液pH至10～11，50℃保温反应5h后，反应结束，滴加盐酸调pH至2～3，降温至5℃，保温析晶2小时，过滤，湿品烘干，得到固体化合物Ⅲ63.5g，摩尔收率(以化合物Ⅱ计算)98.38％。
实施例5
步骤4)：化合物ⅤN,N’-双(2,3-二羟基丙基)-5-[(氯乙酰基)-(2-羟乙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成
将实施例1步骤3)得到的化合物Ⅳ64g(0.090mol)加入500mL反应瓶内，加入甲醇128mL，搅拌溶解，加入18g(0.198mol)氨基甘油，控温在0～5℃，加入30％甲醇钠甲醇溶液8g，保温反应18h，反应结束，滴加醋酸，调pH值至中性，降温至0～5℃，滴加三氯甲烷192mL，析出大量白色固体，保温搅拌析晶2h，抽滤，固体使用三氯甲烷淋洗，60℃烘干，得到化合物Ⅴ白色固体70.3g，摩尔收率(以化合物Ⅳ计)94.16％。
图1为按照背景技术反应路线所得产物碘佛醇粗品的HPLC图，由图可以看出旧的碘佛醇工艺路线反应有效转化率只有91％，主峰后的主要杂质A、B、C、D所有含量达8.355％，只能通过大孔树脂纯化去除杂质，成品收率低。
图2为按照实施例1所得产物碘佛醇粗品的HPLC图，由图可以看出本发明碘佛醇工艺路线反应有效转化率有97.738％，杂质含量低，可通过乙醇结晶直接去除杂质，成品收率高。
Claims (10)
1.一种碘佛醇的制备方法，其特征在于：该制备方法包括以下步骤
1)以化合物Ⅰ为原料，与氯乙酰氯进行酰胺化反应后得到化合物Ⅱ，
2)化合物Ⅱ与卤代试剂，在无机碱催化作用下，水体系中进行烷基化反应得到化合物Ⅲ，
3)将化合物Ⅲ与甲醇进行酯化反应，得到化合物Ⅳ，
4)化合物Ⅳ与氨基甘油在甲醇中进行氨解反应得到化合物Ⅴ，
5)化合物Ⅴ在醋酸钠水溶液中水解得到目标化合物Ⅵ，
2.根据权利要求1所述碘佛醇的制备方法，其特征在于：步骤2)中，卤代试剂与化合物Ⅱ的摩尔用量比为1～5:1。
3.根据权利要求2所述碘佛醇的制备方法，其特征在于：步骤2)中，卤代试剂与化合物Ⅱ的摩尔用量比为2～3:1。
4.根据权利要求1-3任意一项权利要求所述碘佛醇的制备方法，其特征在于：步骤2)中，卤代试剂为卤代乙醇。
5.根据权利要求4所述碘佛醇的制备方法，其特征在于：步骤2)中，卤代乙醇为氯乙醇、溴乙醇或碘乙醇。
6.根据权利要求1所述碘佛醇的制备方法，其特征在于：步骤2)中，烷基化反应的体系pH值为10～13。
7.根据权利要求6所述碘佛醇的制备方法，其特征在于：步骤2)中，烷基化反应的体系pH值为10～12。
8.根据权利要求7所述碘佛醇的制备方法，其特征在于：步骤2)中，烷基化反应的体系pH值为10～11。
9.根据权利要求1所述碘佛醇的制备方法，其特征在于：步骤4)中，氨解反应的温度为0～30℃。
10.根据权利要求1所述碘佛醇的制备方法，其特征在于：步骤4)中，氨解反应的温度为25℃。
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