CN118026876A - 一种碘佛醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碘佛醇的制备方法,该制备方法包括以下步骤1)以化合物Ⅰ为原料,与氯乙酰氯进行酰胺化反应后得到化合物Ⅱ,2)化合物Ⅱ与卤代试剂,在无机碱催化作用下,水体系中进行烷基化反应得到化合物Ⅲ,3)将化合物Ⅲ与甲醇进行酯化反应,得到化合物Ⅳ,4)化合物Ⅳ与氨基甘油在甲醇中进行氨解反应得到化合物Ⅴ,5)化合物Ⅴ在醋酸钠水溶液中水解得到目标化合物Ⅵ,
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法,具体为碘佛醇的制备方法。
背景技术
碘佛醇,化学名:N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-5-[(羟基乙酰基)-(2-羟乙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺;英文名:Ioversol;CAS号:87771-40-2;分子式:C18H24I3N3O9;分子量:807.11;结构式:
碘佛醇作为一种常用的CT造影剂,目前国内外常用的碘佛醇合成工艺主要为以下路线:
目前国内外常见的碘佛醇合成工艺多是先合成化合物Ⅱ,化合物Ⅱ再经过N-烷基化反应后,得到化合物Ⅰ即目标产物碘佛醇粗品,再进一步的大孔树脂分离提纯得到碘佛醇的成品。
在该反应中,烷基化常用手段大多是采用氯乙醇,溴乙醇等卤代试剂以及环氧乙烷,在强碱性的环境下,与酰胺键进行烷基化反应得到目标产物。
但不论采用卤代试剂或者是环氧乙烷,均存在以下缺点,即N-烷基化作为最后一步反应时,虽然通过对温度,时间,溶剂,PH等参数的选择可以尽可能的降低副反应的产生,但仍不可避免的发生以下副反应,并产生其他副产物。
如上所述,在碘佛醇工艺中,由于烷基化反应机理及反应条件的特殊性,随着反应的进行,不可避免的会在-OH及-NHR这两个基团上,分别发生N-烷基化及O-烷基化,从而产生A/B/C/D这四个杂质,以至于后续的分离提纯过程中,为了去除这一系列杂质,只能采用大孔吸附树脂或者制备液相色谱等工艺手段进行分离纯化,才可以得到纯度较高的目标产物。也因此不可避免的需要耗费大量的溶剂来进行柱洗脱分离使用,因此极大的影响了产能及成本,并产生大量的三废。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种碘佛醇的制备方法,该制备方法采用新的合成工艺,以避免碘佛醇的四个杂质A/B/C/D的产生。
为解决以上技术问题,本发明公开了一种碘佛醇的制备方法,该制备方法包括以下步骤
1)以化合物Ⅰ所示的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸为原料,与氯乙酰氯进行酰胺化反应后得到化合物Ⅱ所示的5-氯乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸,
2)化合物Ⅱ与卤代试剂,在无机碱催化作用下,水体系中进行烷基化反应得到化合物Ⅲ所示的5-氯乙酰基(2-羟基乙基)氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸,
3)将化合物Ⅲ与甲醇进行酯化反应,得到化合物Ⅳ所示的5-氯乙酰基(2-羟基乙基)氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸甲酯,
4)化合物Ⅳ与氨基甘油在甲醇中进行氨解反应得到化合物Ⅴ所示的N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-5-[(氯乙酰基)-(2-羟乙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,
5)化合物Ⅴ在醋酸钠水溶液中水解得到目标化合物Ⅵ所示的N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-5-[(羟基乙酰基)-(2-羟乙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,即碘佛醇,
进一步地,步骤2)中,卤代试剂与化合物Ⅱ的摩尔用量比为1~5:1。
进一步地,步骤2)中,卤代试剂与化合物Ⅱ的摩尔用量比为2~3:1。
进一步地,步骤2)中,卤代试剂为卤代乙醇。
进一步地,步骤2)中,卤代乙醇为氯乙醇、溴乙醇或碘乙醇。
进一步地,步骤2)中,烷基化反应的体系pH值为10~13。
进一步地,步骤2)中,烷基化反应的体系pH值为10~12。
进一步地,步骤2)中,烷基化反应的体系pH值为10~11。
进一步地,步骤4)中,氨解反应的温度为0~30℃。
进一步地,步骤4)中,氨解反应的温度为25℃。
该路线相较于其他路线而言,存在以下几个优点:
优点一,化合物Ⅱ经烷基化反应合成化合物III,反应过程中整个化合物II的官能团除酰胺键与氯乙醇反应生成化合物Ⅲ外,其余官能团不与氯乙醇反应,所以避免了相对应碘佛醇的杂质A/B/C/D的产生。提高了碘佛醇粗品的纯度,降低后续除杂难度,从而提高产品的质量及收率。
优点二,由于本发明将老路线中的最后一步烷基化反应提前至第二步,避免了主要杂质的产生,从而不需要再进行传统工艺中大孔吸附树脂纯化,大大的减少了大孔吸附树脂产生的三废及能耗成本。
整体而言,本发明的工艺路线解决了当下传统工艺中三废大(废水及固废),能耗高,产能低,收率低以及质量不稳定等问题。
附图说明
图1为按照背景技术反应路线所得碘佛醇粗品的HPLC图;
图2为按照本发明反应路线实施例1所得碘佛醇粗品的HPLC图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明,但并不用来限定本发明的实施范围。
实施例1
1)化合物Ⅱ5-氯乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酸合成
在250mL反应瓶内,投入56g(0.1mol)的化合物Ⅰ5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸,加入50mL的二氧六环作为溶剂,加入22.6g(0.2mol)的氯乙酰氯,升温至75~80℃,保温反应3小时,反应结束,滴加水250mL,降温至5℃,保温搅拌2小时,过滤,湿品烘干,得到固体化合物Ⅱ5-氯乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酸60.5g(0.095mol),摩尔收率(以化合物Ⅰ5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸计算)95.22%。
2):化合物Ⅲ5-氯乙酰基(2-羟基乙基)胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸的合成
将步骤1)得到的固体化合物Ⅱ60.5g(0.095mol)加入250mL反应瓶内,加入120mL水作为溶剂,滴加质量浓度为30%的氢氧化钠溶液,调pH至10~11,搅拌溶清,溶解后,加入氯乙醇15.3g(0.19mol),升温至50℃,随时滴加质量浓度为30%的氢氧化钠溶液控制反应液pH至10~11,50℃保温反应5h后,反应结束,滴加盐酸调pH至2~3,降温至5℃,保温析晶2小时,过滤,湿品烘干,得到固体化合物Ⅲ63.2g,摩尔收率(以化合物Ⅱ计算)97.92%。
3):化合物Ⅳ5-氯乙酰基(2-羟基乙基)胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸甲酯的合成
将上述得到的固体化合物Ⅲ63.2g(0.093mol)加入500mL反应瓶内,加入300mL的甲苯,搅拌溶解,加入6g(0.186mol)甲醇,加入浓硫酸3g,搅拌,升温至甲苯回流分水,回流搅拌反应12h后,反应结束,降温至常温,大量白色固体析出,过滤,湿品烘干,得到化合物Ⅳ64g,摩尔收率(以化合物Ⅲ计算)97.28%。
4):化合物ⅤN,N’-双(2,3-二羟基丙基)-5-[(氯乙酰基)-(2-羟乙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成
将上述实施例中得到的化合物Ⅳ64g(0.090mol)加入500mL反应瓶内,加入甲醇128mL,搅拌溶解,加入18g(0.198mol)氨基甘油,控温在20~30℃,加入30%甲醇钠甲醇溶液8g,保温反应4-5h,反应结束,滴加醋酸,调pH值至中性,降温至0~5℃,滴加三氯甲烷192mL,析出大量白色固体,保温搅拌析晶2h,抽滤,固体使用三氯甲烷淋洗,60℃烘干,得到化合物Ⅴ白色固体71g(0.086mol),摩尔收率(以化合物Ⅳ计)95.56%。
5):化合物Ⅵ碘佛醇的合成
将步骤4)得到的化合物Ⅴ71g(0.086mol)加入反应瓶内,加入355mL的水,溶解后,加入7.1g无水醋酸钠,搅拌升温至回流,回流反应12小时,反应结束,降至常温,通过电渗析设备,除去无机盐(醋酸钠、氯化钠),料液电导率<100μs/cm,电渗析结束。转出料液,减压浓缩至干,得碘佛醇粗品。
加无水乙醇213mL,升温至回流,搅拌结晶12h,降至常温,过滤,得到白色固体,用无水乙醇35mL淋洗,烘干,得到碘佛醇成品65g(0.080mol),摩尔收率(以化合物Ⅴ计算)93%,USP-NF2021药典方法HPLC含量为99.90%。
实施例2
步骤2):化合物Ⅲ5-氯乙酰基(2-羟基乙基)胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸的合成
按照实施例1步骤1)得到的固体化合物Ⅱ60.5g(0.095mol)加入250mL反应瓶内,加入120mL水作为溶剂,滴加质量浓度为30%的氢氧化钾溶液,调pH至10~11,搅拌溶清,溶解后,加入氯乙醇38.23g(0.475mol),升温至50℃,随时滴加30%氢氧化钠溶液控制反应液pH至10~11,50℃保温反应2h后,反应结束,滴加盐酸调pH至2~3,降温至5℃,保温析晶2小时,过滤,湿品烘干,得到化合物Ⅲ61.9g,摩尔收率(以化合物Ⅲ计算)95.90%。
实施例3
步骤2):化合物Ⅲ5-氯乙酰基(2-羟基乙基)胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸的合成
按照实施例1步骤1)得到的固体化合物Ⅱ60.5g(0.095mol)加入250mL反应瓶内,加入120mL水作为溶剂,滴加质量浓度为30%的氢氧化钾溶液,调pH至12~13,搅拌溶清,溶解后,加入氯乙醇15.3g(0.19mol),升温至50℃,随时滴加30%氢氧化钠溶液控制反应液pH至12~13,50℃保温反应2h后,反应结束,滴加盐酸调pH至2~3,降温至5℃,保温析晶2小时,过滤,湿品烘干,得到化合物Ⅲ59.0g,摩尔收率(以化合物Ⅲ计算)91.41%。
实施例4
步骤2):化合物Ⅲ5-氯乙酰基(2-羟基乙基)胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸的合成
按照实施例1步骤1)得到的固体化合物Ⅱ60.5g(0.095mol)加入250mL反应瓶内,加入120mL水作为溶剂,滴加质量浓度为30%的氢氧化钠溶液,调pH至10~11,搅拌溶清,溶解后,加入溴乙醇23.8g(0.19mol)(或相同摩尔量的碘乙醇),升温至50℃,随时滴加质量浓度为30%的氢氧化钠溶液控制反应液pH至10~11,50℃保温反应5h后,反应结束,滴加盐酸调pH至2~3,降温至5℃,保温析晶2小时,过滤,湿品烘干,得到固体化合物Ⅲ63.5g,摩尔收率(以化合物Ⅱ计算)98.38%。
实施例5
步骤4):化合物ⅤN,N’-双(2,3-二羟基丙基)-5-[(氯乙酰基)-(2-羟乙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成
将实施例1步骤3)得到的化合物Ⅳ64g(0.090mol)加入500mL反应瓶内,加入甲醇128mL,搅拌溶解,加入18g(0.198mol)氨基甘油,控温在0~5℃,加入30%甲醇钠甲醇溶液8g,保温反应18h,反应结束,滴加醋酸,调pH值至中性,降温至0~5℃,滴加三氯甲烷192mL,析出大量白色固体,保温搅拌析晶2h,抽滤,固体使用三氯甲烷淋洗,60℃烘干,得到化合物Ⅴ白色固体70.3g,摩尔收率(以化合物Ⅳ计)94.16%。
图1为按照背景技术反应路线所得产物碘佛醇粗品的HPLC图,由图可以看出旧的碘佛醇工艺路线反应有效转化率只有91%,主峰后的主要杂质A、B、C、D所有含量达8.355%,只能通过大孔树脂纯化去除杂质,成品收率低。
图2为按照实施例1所得产物碘佛醇粗品的HPLC图,由图可以看出本发明碘佛醇工艺路线反应有效转化率有97.738%,杂质含量低,可通过乙醇结晶直接去除杂质,成品收率高。
Claims (10)
1.一种碘佛醇的制备方法,其特征在于:该制备方法包括以下步骤
1)以化合物Ⅰ为原料,与氯乙酰氯进行酰胺化反应后得到化合物Ⅱ,
2)化合物Ⅱ与卤代试剂,在无机碱催化作用下,水体系中进行烷基化反应得到化合物Ⅲ,
3)将化合物Ⅲ与甲醇进行酯化反应,得到化合物Ⅳ,
4)化合物Ⅳ与氨基甘油在甲醇中进行氨解反应得到化合物Ⅴ,
5)化合物Ⅴ在醋酸钠水溶液中水解得到目标化合物Ⅵ,
2.根据权利要求1所述碘佛醇的制备方法,其特征在于:步骤2)中,卤代试剂与化合物Ⅱ的摩尔用量比为1~5:1。
3.根据权利要求2所述碘佛醇的制备方法,其特征在于:步骤2)中,卤代试剂与化合物Ⅱ的摩尔用量比为2~3:1。
4.根据权利要求1-3任意一项权利要求所述碘佛醇的制备方法,其特征在于:步骤2)中,卤代试剂为卤代乙醇。
5.根据权利要求4所述碘佛醇的制备方法,其特征在于:步骤2)中,卤代乙醇为氯乙醇、溴乙醇或碘乙醇。
6.根据权利要求1所述碘佛醇的制备方法,其特征在于:步骤2)中,烷基化反应的体系pH值为10~13。
7.根据权利要求6所述碘佛醇的制备方法,其特征在于:步骤2)中,烷基化反应的体系pH值为10~12。
8.根据权利要求7所述碘佛醇的制备方法,其特征在于:步骤2)中,烷基化反应的体系pH值为10~11。
9.根据权利要求1所述碘佛醇的制备方法,其特征在于:步骤4)中,氨解反应的温度为0~30℃。
10.根据权利要求1所述碘佛醇的制备方法,其特征在于:步骤4)中,氨解反应的温度为25℃。
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