KR20150092236A - (s)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드의 제조를 위한 연속식 공정 - Google Patents

(s)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드의 제조를 위한 연속식 공정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아세트산에서, 락트산의 수용액 및 아세트산 무수물로부터 (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 제조를 위한 연속식 방법에 관한 것이다. (S)-2-아세틸옥시프로피온산은 아이오파미돌의 제조를 위한 필수 중간 화합물인 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드의 제조를 위해 사용되고, 약전 필요조건에 따라 아이오파미돌을 제조하기 위해 고순도 및 적당한 품질로 산업적으로 제조되어야 한다. 그러므로, 발명에 따르는 연속식 공정은 또한 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 싸이오닐 클로라이드로 염소처리하여 해당하는 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드를 제공하고, 그것은 추가로 증류되어 아이오파미돌과 같은 비-이온성 요오드화된 조영제의 제조를 위해 사용하기에 적당한 순도 특성을 제공한다.

Description

(S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드의 제조를 위한 연속식 공정{CONTINUOUS PROCESS FOR THE PREPARATION OF (S)-2-ACETYLOXYPROPIONIC ACID CHLORIDE}
본 발명은 X-선 요오드화 화합물에 대한 조영제의 합성시 핵심 시약의 제조에 관한 것이다.
아이오파미돌(The Merck Index, XIII Ed., 2001, No. 5073)(N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-5-[[(2S)-2-하이드록시-1-옥소프로필]-아미노]-2,4,6-트라이요오도-1,3-벤젠다이카르복사미드(아래 식 참조))은 X-선에 의한 진단용 조사에 광범위하게 사용되는 조영제이다.
Figure pct00001
그것의 합성은 1980년대 이래로 알려져 있고 GB1472050에 개시되어 있다. 그 이후로, 그것을 제조하기 위한 대체 방법들이 개발되어 왔는데, 예를 들면 5-니트로아이소프탈산으로부터 출발하여, 예를 들면 촉매적 수소화에 의하여 해당하는 아미노 유도체로 적절하게 환원시킨 후, 벤젠 고리 상에서 요오드화시켜서 해당하는 2,4,6-트라이요오도 유도체를 형성하는 방법이 있다. 이것은 그런 다음 예를 들면 싸이오닐 클로라이드의 존재 하에 5-아미노-2,4,6-트라이요오도아이소프탈산의 해당하는 다이클로라이드로 전환된다(WO 96/037458, WO 96/037459, WO 96/016927 및 WO 96/036590 참조).
5-아미노-2,4,6-트라이요오도아이소프탈산(I) 및 그것의 변이체들로부터 아이오파미돌을 합성하는 방법(예를 들면 WO 96/037460, US 5,362,905, WO 97/047590, WO 98/24757, WO 98/028259 및 WO 99/058494 참조)은 개략적으로 다음과 같이 표시될 수 있다:
Figure pct00002

(I)은 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드의 존재 하에 식 (II)의 해당 화합물로 전환된다. 그렇게 제조된 식 (II)의 중간체 화합물은 그런 다음 2-아미노-1,3-프로판다이올(세리놀)의 존재 하에 식 (III)의 아세틸-아이오파미돌로 전환된다.
반응이 끝날 때 식 (III)의 화합물의 가수분해 및 이어서 얻어진 생성물의 정제는 식 (IV)의 화합물인 아이오파미돌의 분리를 허용한다(유럽 약전 6.0 Ed. 01/2008: 1115).
상이한 과정 변이체들이 개시되어 있고 아이오파미돌 제조를 위해 사용되긴 하지만, 모든 합성에 공통적인, 필수 시약들 중 하나는 여전히 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드이고, 그것의 순도는 최종 목적 생성물에 대한 약전 필요조건을 이루기 위해서 중요하다.
이 시약의 제조는 예를 들면 EP773925에 개시되는데, 출발 시약은 아세트산 중의 HCl 및 아세트산 무수물의 존재 하에 락트산 나트륨이고, 그렇게 얻어진 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 중간체는 그런 다음 싸이오닐 클로라이드로 염소처리되어 해당하는 클로라이드가 얻어진다. 상업적으로 활용될 수 있지만 꽤 값비싼 락트산 나트륨은 처음에는, 염산 가스를 첨가함으로써 락트산으로 전환된 후에 아세틸화되어야 한다. HCl의 첨가는 기계적 수단에 의해, 보통은 여과에 의해 제거될 염화 나트륨의 형성을 유발한다. 이들 단계는 EP2230227에 요약되어 있다(선행 기술 논의).
선행 기술은 또한 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 합성 및 그것의 염소처리의 몇몇 변형을 개시한다. 예를 들어 Zhang J. et al., Fine and Specialty Chemicals, 2011, 6:26-29에는 락트산으로부터 출발하고, 아세틸화제로서 아세틸 클로라이드를 사용한 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드의 제조가 개시된다. 그러나 저수율은 산업적 규모의 개발로 이어지지 못하였다.
WO2012/155676에는 톨루엔 중의 락트산(85%)으로부터, 촉매로서 아세트산과 황산의 존재 하에 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 합성하는 것이 개시되어 있는데, 그 반응은 환류 온도에서 여러 시간을 필요로 한다.
US 2,299,595는 아세트산 무수물과 아세트산의 존재 하에, 락트산(순수하거나 80% 수용액)으로부터 출발하여 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 합성하기 위한 몇몇 접근법을 설명한다. 이들 접근법에서, 시약은 HCl 또는 H2SO4와 같은 산 촉매가 사용되거나 및/또는 물을 제거하기 위해 유기 용매가 반응에 첨가되는 때에도 매우 초과량으로 사용된다. 수율은 매우 가변적이고, 어떠한 경우든지 80%를 초과하지 않는다.
US 2004/0110974는 아세트산 중의 85% 락트산으로부터 및 H2SO4를 사용하여연속식 방식으로 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 합성하는 것을 설명하는데; 그럼에도 불구하고 아세틸 클로라이드나 아세트산 무수물과 같은 아세틸화제의 부재는 이량체 및 중합체 부산물의 형성을 유발하는 높은 반응 온도를 필요로 한다.
그러므로, 대부분의 이들 접근법은 상당히 비효율적으로, 그리고 대량의 시약 폐기물을 생성하면서 수행된다. 실제로 물이 출발 시약에 존재할 때에는 그것이 미량이라 할지라도, 반응의 효율은 크게 감소된다. 나아가 선행 기술 공정 중 어떤 것에서도 출발 반응에 과잉량의 시약이 재활용되지 않는다.
발명의 요약
본 발명은 락트산 수용액으로부터 출발하고 아세트산 중에서 아세트산 무수물을 사용하여 아세틸화 반응을 수행하여 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 제조하기 위한 연속식 공정에 관한 것이다. 나아가 발명은 요오드화된 X-선 조영제의 제조에 사용하기 위한 고품질의 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드를 제공하기 위한 아세틸옥시프로피온산의 염소처리 및 그것의 정제를 포함한다.
상업적 락트산은 통상적으로 수용액으로서(일반적으로 50% 또는 88 내지 90% 농도로 시판된다) 산업적 규모로 활용될 수 있기 때문에, 아세트산 중의 최종 락트산 용액을 얻기 위해, 물은 증류되어야 하고 본 발명의 공정의 단계 a')에 따라 아세트산에 의해 대체되어야 한다. 이 단계에 의해 얻어진 락트산의 최종 농도는 10 중량% 내지 80 중량%로 구성되고, 보다 바람직하게는 20 중량% 내지 60 중량%로 구성된다.
아세트산 중의 락트산이 아세트산 무수물로 아세틸화되는 단계 a)는 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 반응 혼합물을 제공하고, 그것으로부터 아세트산과 잔류 아세트산 무수물이 단계 b)에 따라 증류되어 (S)-2-아세틸옥시프로피온산이 얻어진다.
공정에서, 락트산 아세틸화는 바람직하게는 산성 촉매, 보다 바람직하게는 브론스테드 산 및 루이스산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불균일 촉매의 존재하에 수행된다. 특히 바람직한 것은 설폰산 형태의 설폰산 수지, 제올라이트 및 몬모릴로나이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산성 촉매이다.
바람직한 구체예에 따르면, 단계 b)에서 아세트산 증류는 두 단계로 일어난다.
공정은 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드의 제조에 사용되고, 따라서 싸이오닐 클로라이드의 존재 하에 연속적인 2-아세틸옥시프로피온산의 염소처리와 그것의 증류를 포함한다. 싸이오닐 클로라이드를 사용한 염소처리는 적어도 2, 바람직하게는 3개의 구별되는/독립적인 반응기에서 일어나는데, 염소처리 반응이 일어나는 각 반응기에는 자체 축합 장치 및 자체의 독립적인 축합물 재순환 시스템이 제공되어 있다.
도 1은 합성 반응의 계획도를 도시한다.
도 2는 염소처리 반응을 도시한다.
도 3은 연속식 공정으로, 단계 a')-a)-b)-c)-d)를 포함하는 구체예의 계획도를 도시한다.
도 4는 연속식 공정으로, 동일한 반응기에서 수행되는 물 증류와 아세틸화를 포함하는 구체예의 계획도를 도시한다.
도 5는 연속식 공정으로, 바람직한 재활용을 나타내는 구체예의 계획도를 도시한다.
본 발명은 락트산의 수용액으로부터 출발하고 아세트산 중에서 아세트산 무수물로의 아세틸화 반응을 수행하는, (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 제조를 위한 연속식 공정에 관한 것이다.
그것의 전환시에, (S)-2-아세틸옥시프로피온산은 아이오파미돌 제조를 위한 중요한 중간체 화합물인 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드의 제조를 위한 출발 물질이다. (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드는 약전 필요조건에 따르는 아이오파미돌을 제조하기 위해 고순도 및 적절한 품질을 가지도록 제조되어야 한다.
발명에 따르는 연속식 공정은
a') 상업적인 락트산 수용액과 아세트산의 스트림이 증류 칼럼에 공급됨으로써 수행되는, 락트산 용액 중에서 아세트산으로 물을 대체하는 단계, 이때 물은 증류되어 아세트산 중에서 락트산의 최종 용액이 얻어지고;
a) 아세트산 무수물의 존재 하에 아세트산 중의 락트산이 아세틸화되는 반응기에서 락트산의 아세틸화가 수행됨으로써 (S)-2-아세틸옥시프로피온산이 얻어지는 단계;
b) 아세트산 중에 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 포함하는, a)에서 얻어진 용액으로부터 아세트산을 증류하여 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 얻는 단계를 포함한다. 이 증류는 또한 과잉량의 아세트산 무수물을 제거한다.
아세트산 무수물로 락트산을 아세틸화하는 것은 이전에도 US 2,399,595에서와 같이, 균일 촉매에 의해 시도된 바 있는데, 그 경우 꽤 많은 양의 아세틸화된 락트산 다이머(dymer)가 형성되고, 그것은 수율을 강하시키며 그 공정을 산업적 관점으로 볼 때 흥미롭지 못하게 만든다. 이 문제를 피하기 위해서 출발 시약으로서 락트산 나트륨이 사용되었다.
락트산 나트륨 이량체화를 사용하는 것은 최소화되지만, 관련된 양의 아세트산 나트륨이 형성된다. HCl을 첨가함으로써(예컨대 EP 773925 참조), NaCl 침전이 형성되고, 그것은 기계적 수단에 의해, 일반적으로 침전에 의해 제거되어야 하고 이 부산물은 폐기물로서 처리되어야 한다.
본 발명의 공정에서는 선행 기술의 단점들이 회피되는데, 본 공정에서는 아세틸화 반응이 아세트산 중의 락트산에 의해 공급된다. 산업적 규모의 공정에서도, 이것은 상업적 등급의 락트산(즉 수용액 상태의)을 사용하고 물을 그것의 사용 전에 연속식으로 및 제자리에서 CH3COOH로 대체함으로써 이루어진다.
이것은 아세트산 무수물을 직접 락트산 수용액에 첨가하는 것이 이 반응물의 과도한 소모를 포함할 것이고, 그로써 전체 공정을 산업적인 관점으로 볼 때 덜 매력적으로 만들기 때문에, 편리하지 않은 아세틸화 반응 a)에서 수용액 상태의 락트산의 사용을 피하게 해준다.
그러므로 상이한 농도로(예를 들면 30%, 50% 또는 88 내지 90% 락트산 용액) 활용할 수 있는, 락트산의 상업적 용액으로부터 물을 제거하는 것이 매우 바람직하다. 상기에서와 같이, 이 공정에서 물은 증류제거되고 아세트산이 도입되어, 공정의 단계 a')에 따라 10 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 40 내지 60 중량%로 구성되는 락트산 농도에서 아세트산 중의 락트산의 최종 용액이 얻어진다. 바람직하게는 25 내지 60%, 전형적으로는 약 50%로 구성된 농도의 상업적 락트산 용액이 사용된다(도 3, [1]).
단계 a')에서 물 대체는 바람직하게는 수용액 상태의 락트산 및 아세트산 스트림이 바닥으로부터 연속적으로 공급되는 증류 칼럼 상에서의 증류에 의해 수행되고, 이때 아세트산 스트림은 액체 또는 증기 상 중 어느 하나의 형태이다(도 3 [2]). 물 또는 물과 아세트산의 혼합물은 칼럼 헤드 생성물로서 제거되는 한편(도 3[3]), 아세트산 용액 중의 락트산은 바닥의 목적 생성물이다.
증류 칼럼은 증류 플레이트 또는 패킹 물질이 제공된 칼럼일 수 있는데, 바람직하게는 칼럼의 베이스에는 액체 또는 증기 상의 무수 아세트산이 공급되고, 칼럼의 헤드에는 락트산 수용액이 제공된다. 8 내지 30의 플레이트 번호를 가지는 칼럼이 락트산으로부터 물의 거의 완전한 분리를 보장한다.
증류는 바람직하게는 진공 하에서, 10 내지 400 mbar, 보다 바람직하게는 20 내지 100 mbar로 구성되는 잔류압에서 수행된다. 더 낮은 압력값도 가능하지만, 더큰 직경을 가지는 칼럼의 사용을 필요로 하게 되고, 그러면 더 값비싸진다.
단계 a)에서 아세틸화 반응은 반응기에 아세트산 용액 중의 락트산 및 아세트산 무수물[5]을, 바람직하게는 아세트산 무수물을 약간 몰 과잉량으로 공급함으로써 수행되며, 이때 그런 과잉량은 1 mol% 내지 40 mol%(1:1.01 내지 1:1.40 락트산:아세트산 무수물 범위의 몰비율)로 구성된다.
반응은 바람직하게는 20℃ 내지 120℃로 구성되는 온도, 보다 더 바람직하게는 30℃ 내지 60℃로 구성되는 온도에서 수행된다.
아세틸화 반응은 아세틸화 반응기 베드 안에 도입되고 고정되어 그것의 제거를 위한 추가의 작동이 필요하지 않고 재활용될 수 있는 산 촉매, 보다 바람직하게는 불균일 상의 촉매(본 명세서에서는 "불균일 촉매"로서도 언급된다)의 존재 하에 수행된다.
불균일 또는 고체 상 촉매는 고체 상의 촉매를 말하고, 촉매 안에서 양이온 교환기는 아세틸화 반응의 엄격한 조건에서 고체 상, 즉 중합체이거나 망상의 비활성인 매트릭스에 결합되어 있다.
불균일 상의 바람직한 산 촉매는 브론스테드 또는 루이스 산이다. 특히 첫 번째 유형 중에서 양이온성 수지가 바람직하고, 산 형태의 설폰산 수지가 보다 더 바람직한데, 예를 들면 AmberlystTM 15 Dry가 가장 바람직하다. 두 번째 유형의 불균일 산 촉매에 속하는 제올라이트와 몬모릴로나이트, 예를 들면 Montmorillonit K10 및 NafionTM, Montmorillonit NR 50이 있다. AmberlystTM 15 Dry 유형의 수지가 바람직한데, 왜냐하면 그것들이 무수물 형태로 상업적으로 입수가능하기 때문이다. 건조 형태의, 망상형-유사 매트릭스를 가지는 다른 강력한 양이온성 수지도 비교할만한 결과를 초래하면서 사용될 수 있다. 아세틸화 반응기는 상이한 유형의 반응기들 중에서 선택될 수 있다. 한 구체예에 따르면, 반응기는 관류형(plug-flow)이다. 불균일 촉매가 사용되는 경우, 그것은 고정상 유형의 것이 바람직하다. 비활성 충전 물질, 예컨대 라시히링(Rashig ring) 또는 유리 비드가 또한 이 유형의 반응기에서 촉매 부피와 열교환 표면의 균형을 이루기 위하여 촉매와 함께 바람직하게 사용된다.
대체 구체예에 따르면, 반응은 불균일 촉매를 함유하는 하나 또는 그 이상의 베드 상에서 반응 혼합물을 재순환시키는 루프 시스템에서 수행된다.
바람직한 구체예에 따르면, 반응기는 두 개의 연속적인 반응기에 의해 이루어지는데, 첫 번째 반응기는 불균일 촉매 베드 상에서 재순환되는 루프 반응기이고 두 번째 반응기는 고정된 수지 베드를 가지는 관류형 반응기이며, 그곳에서 락트산의 (S)-2-아세틸옥시프로피온산으로의 전환이 완료된다.
반응 a)는 발열반응이고, 그로써 반응기 기하학은 특히 효율적인 온도 제어를 보장하기 위해 최적의 열교환을 제공해야 하며, 그것은 부작용을 피하고 불순물 생성의 한계를 정하며, 그로써 반응 수율을 최적화하는 데 필수적이다.
바람직한 구체예에서, 아세틸화는 1시간 미만의 거주 시간으로, 제한된 반응기 크기의 표시된 온도 조건 이상에서 수행된다.
즉, 물 증류 및 아세틸화 반응 중에 거주 시간을 한정하고 열-방출 능력을 최적화하는 것은 둘 다 본 발명의 공정의 산업화에 매우 중요한 측면이다. 비록 외관상으로는 아주 간단하지만, 락트산으로부터 출발하여 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 합성은 락트산이 두 개의 잠재적인 반응성 기능기를 가지기 때문에 실제적인 측면에서는 매우 복잡해진다. 대규모로 및 높은 표준 품질의 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드를 제조하기 위해서는, 물의 사전 제거(단계 a') 및 아세틸화 반응(단계 a) 두 가지가 중요하다. 실제로, 가능한 부수적인 락트산 중합반응은 수율을 크게 감소시키고, 중요한 경제적이고 환경적인 부담을 유발하기 때문에 정화되어야 하고, 회피되어야 하는 부산물을 유발한다. 선행기술에서는, 출발 원료로서 락트산 나트륨의 사용으로 물 증류를 피했고 부산물 형성을 한정시켰으며, 그로써 산업적 용도에 락트산 나트륨 합성이 적당하도록 만들었다. 그러나 상기에서 개시된 것과 같이, 반응 부산물로서 형성된 염화나트륨을 제거하는 것이 필요하였다. 이 추가의 작동은 여과에 의해서 수행되며, 소량일지라도 물을 포함하는 락트산 용액을 사용하는 배치식 공정의 직접적인 락트산 아세틸화의 단점들에 비하면 어떠한 경우에서든 바람직하였다.
이제 본 발명에 따르는 연속식 공정이 (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 제조를 위한 락트산의 수용액의 사용과 관련된 결점들을 강력하게 감소시킨다는 것이 발견되었다. 실제로, 유익하게도, 본 발명의 연속식 공정에서, 증류 리보일러에서의 락트산 거주 시간뿐 아니라 다음 반응 시간의 최소화가 올리고머 형성을 크게 감소시키고, 그로써 거의 정량적 수율을 얻는 것이 허용된다. 이것은 아세틸화 반응의 출발 시약으로서 락트산의 사용을 산업적으로 실행가능하게 만든다.
특히 연속식 공정에서 단계 a')는 배치식 공정과 비교하여 다음의 장점들을 제공한다:
● 물과 아세트산 사이의 분리의 고효율 및 결과적으로 역류의 감소;
● 제어된 물 양, 바람직하게는 3% 미만, 보다 바람직하게는 1% 미만을 가지는 아세트산 용액 중의 락트산의 획득, 결과적으로 후속되는 아세틸화 반응 중에 아세트산 무수물 소모의 감소;
● 리보일러에서의 짧은 락트산 거주 시간(30분 미만, 바람직하게는 15분 정도)으로, 올리고머 형성을 최소화한다;
● 짧은 거주 시간으로 인한, 배치식에서 요구되는 것들과 비교하여 더 높은 증류 온도 및 더 낮은 진공 조건을 사용할 가능성으로 칼럼 크기의 합리적인 감소.
나아가, 락트산의 사용은 다음의 이유들로 락트산 나트륨보다 유익하다:
i) 상업적 시약은 락트산 나트륨보다 훨씬 더 값싸다;
ii) 상기에서 이미 논의된 것과 같이, 기계적 수단에 의해 반응으로부터 제거되어야 할 염화나트륨 형성이 회피된다.
유익하게도, 본 발명의 공정은 예전의 산업적 방법으로 적절하게 이루어진 동일한 순도 등급의 최종 생성물 및 현재 시행중인 유럽 약전 규정 하에 아이오파미돌 제조를 제공한다. 더욱이 연속식 공정은 추가의 장점들, 예컨대 반응물 중 적어도 일부를 재순환 및/또는 재사용할 가능성을 제공한다. 특히 도 5에 개시된 바람직한 구체예 들 중 하나에 따르면, 물 증류/대체가 일어나는 단계 a')에서, 증기 또는 액체 아세트산 공급([II])은 락트산 아세틸화 후에, 새롭게 구매된 아세트산으로보다는, 바람직하게는 단계 b)에서 수행된 아세트산 증류로부터 유래한다. 앞서 언급된 것과 같이, 아세트산 무수물을 사용한 락트산 아세틸화는 아세트산 용액 중에서 수행되고 부산물로서 아세트산을 제공하여, a')의 재순환에 대해 b)에서 증류 후에 상기 부산물을 회수할 가능성을 제공한다.
바람직한 구체예에 해당하는 단계 a)에서 불균일 상의 산 촉매의 존재하에, 반응은 빨라지며, 이때 전환 시간은 30분이 되지 않는다. 반응은 또한 촉매의 부재하에도 일어나지만, 고온 및 더 긴 시간(예를 들어 70 내지 100℃에서 2시간 이상)에서는 산 촉매의 첨가가 30분 미만, 바람직하게는 약 25분 안에 반응이 완료되는 것과 상당히 더 낮은 온도(30 내지 60℃, 보다 바람직하게는 35 내지 55℃)에서 작동되는 것을 허용한다. 상기에서와 같이, 균일 산 촉매가 또한 이 반응에 사용될 수 있다. 유용한 촉매 중에서, 강산, 예컨대 황산 및 과염소산이 언급되어야 한다. 그러나 이것들은 증류 단계 전에 제거되어야 할 필요가 있다. 그러므로 비록 이것이 실행가능한 구체예를 나타내긴 하지만, 추가의 단계들(즉 중화 및 여과에 의한 추가의 염 제거)이 제공되어야 할 필요가 있기 때문에 전자보다는 훨씬 덜 유익하다.
아세틸화 반응 a)는 또한 도 4에 도시된 것과 같이, 물 증류 a') 중에 직접적으로 대체 구체예에 따라 수행될 수 있다.
이것은 증류 칼럼에 상업적인 락트산 수용액을 공급하고 리보일러에 아세트산 무수물 스트림 또는 아세트산과 아세트산 무수물의 혼합물을 바닥에서 공급함으로써 이루어진다[2]. 이 경우 아세트산 무수물과 락트산 사이의 바람직한 몰비율은 1.01:1 내지 1.4:1로 구성된다. 아세트산 무수물 환류는 용매로서 아세트산을, 아세트산 무수물과 0.2:1 내지 5:1의 중량 비율로 포함할 수 있다.
이 구체예에 따르면, 아세트산 중의 (S)-2-아세틸옥시프로피온산(도 4)은 직접 증류 리보일러 내부에서 생성된다. 이 대안의 장점은 물을 제거하고 락트산을 아세틸화하는 두 가지를 위해 단일 장치를 사용할 수 있는 가능성이고, 이때 물을 증발시키기 위하여 아세틸화 반응에 의해 생성된 발열을 이용한다.
아세틸화 반응의 대체 구체예 각각에 따라 얻어진 아세트산 중의 (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 용액은 단계 b)에 따라 증류되어 아세트산과 바람직하게는 단계 a')에서 재활용되는 잔류 아세트산 무수물이 제거되며, (S)-2-아세틸옥시프로피온산 생성물(eh 3: [8]; 도 5: XI)이 다음 단계의 염소처리 반응을 위해 칼럼의 바닥에 제공된다.
단계 b)의 아세트산 및 아세트산 무수물 증류는 후속되는 염소처리 반응에서 부산물 아세틸 클로라이드의 생성을 피하게 하는데, 이때 싸이오닐 클로라이드가 소모되고, 가장 중요하게는, 목적 생성물 정제 중에 제거되어야 할 산성 부산물이 형성된다.
도 5에 계획도가 도시된 바람직한 구체예에 따르면, 증류는 두 개의 연속적인 단계로 수행된다: 첫째, 아세틸화 반응기로부터의 유출물([VI], 또한 도 3에 [6]으로 또는 도 4에 [4]로도 표시됨)은 진공 하에, 100 mbar보다 낮은 압력 값에서 첫 번째 증류 칼럼에 지시된다. 이 칼럼에서 아세트산 및 아세트산 무수물은 증류에 의해 제거되는 한편, (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 농축 용액은 바닥에서 얻어진다; 그런 농축 용액은 여전히 약간의 아세트산과 아세트산 무수물을 포함할 것이다. 따라서 추가의 증류 단계(도 5 최종 증발)가 바람직하게도 수행되어 아세트산 및 아세트산 무수물을 추가로 감소시킨다.
이 구체예에 따르면, 첫 번째 증류 단계는 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 중의 잔류 아세트산 함량이 15% 아래, 바람직하게는 10% 아래가 될 때까지, 예를 들어 70 내지 90℃(통상적으로 80℃, 20 mbar)로 구성되는 온도에서 작동하는 증류 칼럼 상에서 수행된다.
두 번째 증류 단계는 예컨대 교반된 반응기에서 또는 고온, 예를 들면 100 내지 130℃로 구성되는 온도에서 및 30 mbar 아래의 압력에서(바람직하게는 120℃, 20 mbar) 작동하는 박막 증발기에서 수행됨으로써 3% 아래, 바람직하게는 2% 아래의 잔류 아세트산 함량이 얻어진다. 두 번째 증류 단계에서 얻어진 증기는 증류물에 함유된 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 회수하기 위해 첫 번째 단계로 재활용될 수 있다.
그러나, 아세트산 증류는 또한 도 3에 개시된 것과 같이, 낮은 거주 시간을 가지는 적당한 리보일러, 예를 들면 강하막 유형의 증발기가 장착된 칼럼을 사용함으로써 단일 단계로 연속적으로 수행될 수 있다.
상기에서 개시된 것과 같이, 아세트산의 최종 증발로부터 얻어진, 액체 또는 증기 상 중 어느 한 형태의 아세트산 및 아세트산 무수물(도 5 [X])을 회수하고 첫 번째 단계 (a')의 칼럼으로 공급하는 것, 즉 락트산 수용액의 물을 아세트산으로 대체하는 것이 가능하다. 그러므로 그런 재활용 과정을 수행하는 것은 도 5에서 VI로부터 XI까지로 도시된 것과 같은, 연속식 공정의 바람직한 구체예, 단계 a')-a)-b)를 나타낸다.
단계 b)에서 증류에 의해 제거된 아세트산 및 아세트산 무수물이 없는 (S)-2-아세틸옥시프로피온산은 그런 다음
c) 싸이오닐 클로라이드로 염소처리되어 해당하는 클로라이드를 제공하는 단계;
d) 바람직하게는 증류에 의해 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드를 정제하는 단계가 수행된다.
그러므로 연속식 공정은 바람직하게는 단계: a'), a), b), c), d)를 포함하고, 요오드화된 조영제, 특히 아이오파미돌의 합성에 사용된 고순도의 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드의 산업적 제조에 적당하다.
바람직한 구체예에 따르면, 염소처리 반응 c)는 일련의 적어도 2개의 CSTR 반응기(연속식 교반-탱크 반응기)를 포함하는 반응기에서 수행되고, 이때 각각의 요소에는 자체 축합 장치 및 자체의 독립적인 가스 출구가 장착되어 있어서 각 장치에서 축합된 싸이오닐 클로라이드가 출발 반응기로 되돌아가는 재활용이 허용됨으로써 설비의 모든 부분에서 적당한 싸이오닐 클로라이드 농도가 보장된다.
특히 바람직한 구체예에 따르면, 단계 c)에서 전환은 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 보다 더 바람직하게는 95% 이상이고, 거주 시간은 3시간보다 많지 않다. 이것은 연속적으로 2개, 보다 더 바람직하게는 적어도 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6개의 CSTR의 염소처리 반응기를 사용함으로써 이루어지고, 각 반응기에는 자체 축합 장치 및 자체의 독립적인 가스 출구가 장착되어 있어서 SOCl2가 출발 염소처리 반응기 안으로 재활용된다.
염소처리 반응 c)는 또한 가스 형태 하에 반응기를 떠나는(도 3 [10]) 부산물로서 염산 및 황산 무수물(SO2 및 HCl, 도 2 참조)을 생성한다. 또한 싸이오닐 클로라이드는 상기 개시된 것과 같이, 하나 또는 그 이상의 축합 장치에 의해 회수되는 증기를 생성한다. 실제로, 염산 및 황산 무수물이 폐기되는 한편, 싸이오닐 클로라이드는 회수되고, 재축합되며, 출발 요소로 재활용된다(도 5, 싸이오닐 축합).
바람직한 구체예에서, 염소처리 반응기로부터 및 다음 증류 칼럼으로부터 유래한 산성 가스는 지방자치법 요건에 따라, 도 5에 단계 XIII, XXI, XXIII로 도시된 것과 같이, 염산, 황산 무수물, 아세틸 클로라이드 및 가능한 미량의 싸이오닐 클로라이드를 줄이기 위해 방출 전에 처리된다.
이 측면에 따르면, 연속적으로, 특히 CSTR 캐스케이드에 의한 (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 염소처리 반응은 특히 적어도 다음 두 가지 이유로 배치식 공정에 비교하여 유익하다: 산성 가스의 생성은 일정한 흐름 속도에서 일어남으로써 커팅-다운(cutting-down) 시스템이 정지 상태 하에서 작동하는 것을 허용하여 공정 안전성에 대한 명백한 장점이 있고; 나아가, 매우 유해한 싸이오닐 클로라이드가 유의미한 분산이나 손실 없이 회수되고 재활용된다(도 5, 축합).
최종 생성물 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드는 염소처리 반응 c)의 종점으로부터 유발되는 혼합물로부터 분리되고(도 3[11] 및 도 5 XIV), 바람직하게는 두 단계로 수행되는 증류(단계 d)에 의해 정제된다. 따라서, 저-비등 불순물[12]이 먼저 제거된 후 잔류 2-아세틸옥시프로피온산 및 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드의 올리고머와 같은 고-비등 불순물[14]이 제거된다(도 5에서 단계 XV 및 XVII).
두 번째 증류 후에 얻어진 생성물은 다음의 명세를 가지며:
Figure pct00003
그로써 현재 시행중인 유럽 약전의 요구사항에 따라, 생체 내에서 진단용으로 사용하기 위한 요오드화된 조영제의 합성에 적당하다.
본 발명에 따라 산업 설비(>80 kg/h, 바람직하게는 >100 kg/h, 최대 500 kg/h의 제조) 상에서 수행된 연속식 반응 사이클은 전형적으로 90%보다 높은 전체 수율을 가지며, 따라서 대규모 제조에 적당하다.
실험 부분과 도면은 본 설명을, 그것의 한계를 나타내지 않으면서 통합시키기 위해 의도된다.
특히 도 1에는 단계 a) 내지 c)에 따르는 반응이 도식화된다.
도 2에는 싸이오닐 클로라이드(SOCl2)와의 반응 중에 형성된 공동-생성물(황산 무수물, SO2 및 염산, HCl)이 개시된다.
정제된 형태의, 아이오파미돌의 제조에 적당한 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드를 유발하는 단계 a') 내지 d)를 포함하는 전 공정을 나타내는 다이아그램은 도 3에 도시되고, 도면에서 단계 a') 내지 d)에 따르는 연속식 공정의 실제가 설명된다.
도 4 및 5는 일부 바람직한 구체예를 나타낸다: 특히 도 4는 상기 개시된 공정의 변형을 나타내는데, 그 공정에서 아세틸화는 단계 a')의 물 증류 중에 수행된다. 도 5에서, 다이아그램 개략도도 또한 바람직한 재활용을 나타낸다. 임의로 재순환된 스트림은 예시적인 바람직한 구체예에 따라 로마형 숫자로 표시되었고; 이 도면은 도 4의 대체 구체예를 나타내지 않지만, 그것도 사용될 수 있다.
실험
실시예 1. 아세트산 중의 락트산의 제조
46.5%의 락트산 단량체와 3.2%의 이량체를 함유하고 있는 물 중의 락트산의 상업적 용액을, 직경이 5cm이고, 30개의 천공된 플레이트가 장착되어 있는 Oldershaw 증류 칼럼의 헤드로부터 카운트를 시작하여 첫 번째 플레이트에 공급하였고, 그 칼럼의 바닥에는 아세트산의 스트림을 공급하였다. 두 개의 공급의 흐름 속도는 각각 1040 및 550 mL/h였다. 칼럼 헤드 압력은 50 Torr였고, 환류 비율은 1이었다.
증류물 유속은 550 mL/h였다. 헤드 생성물은 오직 물과 미량의 아세트산을 함유한 한편, 칼럼의 바닥으로부터의 생성물의 조성(중량%)은 다음과 같았다;
성분 중량%
락트산 40.0
락트산 이량체 3.9
(S)-2-아세틸옥시프로피온산 0.5
(S)-2-아세틸옥시프로피온산 이량체 0.3
물 2.8
아세트산 51.6
실시예 2: 락트산의 아세틸화
a. 균일 촉매
51.1%의 락트산과 5.9%의 올리고머를 0.11과 동등한 올리고머/락트산 비율로 함유하고 있는 아세트산 중의 락트산 용액을 2.6L의 부피와 2cm의 직경을 가지는 관형 반응기에 공급하였다. 반응기에는 자동온도조절 자켓이 장착되어 있다. 반응기 내부의 유체 온도는 57℃를 유지하였다. 용액을, 황산을 함유하고 있는 아세트산 무수물 스트림과 함께, 아세트산 무수물과 락트산 사이의 몰 비율이 1.3/1이 될 수 있는 유속으로 반응기 안에 공급하였다. 반응 혼합물 중의 황산 농도는 0.5 중량%였다. 반응기 내부에서의 거주 시간은 89분이었고, 얻어진 % 전환은 표 2에 나타낸다. 반응기로부터의 유출물을 계속해서, 8 mbar에서 작동하며 2L의 리보일러 부피를 가지는 증발기로 이송하여 그곳에서 대부분의 아세트산을 증류에 의해 제거하였다. 리보일러 온도는 95℃였다.
아세틸화 반응기 출구와 증발기(바닥)에서의 스트림 조성은 각각 다음과 같았다:
반응기 출구(중량%) 증발기 출구(중량%)
락트산 1.06 0.36
아세트산 46.8 5.8
(S)-2- 아세틸옥시프로피온산 43.6 59.1
(S)-2-아세틸옥시프로피온산 이량체 7.3 21.3
그러므로, 아세틸화 반응기의 출구에서의 아세틸화된 올리고머/아세틸옥시프로피온산의 비율은 0.17인 한편, 증발기 출구에서는 0.38로 증가하였다.
b. 불균일 촉매
56.4%의 락트산과 6%의 올리고머를 0.11과 동등한 올리고머/락트산 비율로 함유하고 있는 아세트산 중의 락트산 용액을, 4.7 meq/g의 설폰산 기를 가지는 설폰산 수지인 Amberlist® 15 60g을 그것의 산 형태로 함유하고 있는, 4cm의 직경을 가지는 관형 반응기에 공급하였다. 반응기에는 자동온도조절 자켓이 장착되어 있다. 용액을, 황산을 함유하고 있는 아세트산 무수물 스트림과 함께, 아세트산 무수물과 락트산 사이의 몰 비율이 1.38/1이 될 수 있는 유속으로 반응기 안에 공급하였다. 반응기에서 수지의 공간 속도는 29.8(g/h)/g이었다.
반응기의 유체 온도는 47℃였다.
반응기로부터의 유출물을 계속해서 10 mbar에서 작동하고, 2L의 보일러 부피를 가지며, 대부분의 아세트산을 분리시키는 증발기로 이송하였다. 보일러 온도는 84℃였다. 아세트산과 잔류 아세트산 무수물을 증발기 헤드에서 증류액으로 제거하는 한편, (S)-2-아세틸옥시프로피온산과 무거운 화합물을 리보일러의 출구에서 수집하였다.
아세틸화 반응기 및 증발기(바닥)의 출구에서의 스트림의 % 조성은 다음과 같았다:
성분 반응기 출구(중량%) 증발기 출구(중량%)
락트산 0.6 0
아세트산 42.6 7
락트산 이량체 1.3 0.15
(S)-2- 아세틸옥시프로피온산 51.6 85.7
락트산 삼량체 0 0.08
아세틸화된 이량체 3.7 6.8
아세틸화된 삼량체 0.16 0.3
그러므로 아세틸화된 올리고머/아세틸옥시프로피온산의 비율을 아세틸화 반응기의 출구 및 증발기(바닥)의 출구에서 비교하였고, 각각 0.10 및 0.09였다.
실시예 2a와 2b의 결과들 사이의 비교는 반응의 종결시에 제거되지 않은 불균일 촉매의 존재는 증발기 리보일러에서 (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 특정 이량체화를 유발한 것으로 나타난다. 다르게는, 아세틸화 반응기 내부에 유지된 불균일 촉매를 사용하여도, 반응기 출구에서의 혼합물은 촉매가 없고, 증발기에서 채택된 것과 같은, 상대적으로 고온에서도 안정하다. 그러므로 불균일 촉매를 사용함으로써, (S)-2-아세틸옥시프로피온산은 정량적 수율로 얻어질 수 있고, 그것은 아세틸화와 후속되는 증류 단계의 합으로 여겨진다.
실시예 3: 아세틸옥시프로피온산의 염소처리
3.1. 3개의 반응기 및 하나의 축합 장치를 사용한 제조
실시예 1에서 기술한 증발기 바닥으로부터 얻어진 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 싸이오닐 클로라이드와 함께 환류 축합 장치가 제공되어 있는 연속식 교반 반응기와 연속적인 두 개의 수평 관형 반응기들(PFR1 및 PFR2)에 의해 형성된 일련의 반응기에 공급하였고, 그 반응 가스를 첫 번째 교반 반응기의 축합 장치로 이송하였다. 각 축합 장치로부터의 축합물을 첫 번째 교반 반응기로 완전히 재이송하였다. 3개의 반응기의 유용한 부피는 각각 586, 1380 및 1480 mL이었고, 총 부피는 3446mL이었다.
아세틸옥시프로피온산 용액은, 산 자체와는 별도로, 2 중량%의 아세트산, 6 중량%의 아세틸화된 이량체 및 2% 정도의 다른 생성물을 함유하였다. 첫 번째 반응기로의 용액의 공급 유속은 524.7g/h였는데, 이것은 522.8 g/h의 아세틸옥시프로피온산의 유속에 해당하였다. 첫 번째 반응기에 또한 싸이오닐 클로라이드를 522.8 g/h/의 유속으로 공급하였다. 싸이오닐 클로라이드와 아세틸옥시프로피온산 사이의 공급 몰비율은 1.24 moles/mole이었던 한편, 싸이오닐 클로라이드와 모든 반응성 카르복실기의 합 사이의 비율은 1.14 moles/mole이었다.
입구 조건을 참조하자면, 싸이오닐 클로라이드의 밀도를 고려할 때, 결과적으로 전체 영속 시간은 4.1 시간이었다. 일단 정지 상태에 도달하면, 세 개의 반응기의 온도는 각각 76.4℃, 76.7℃ 및 71.9℃였다.
각 반응기로부터의 출구에서 두 개의 시약의 잔류 농도를 측정하였고, 다음의 결과를 얻었다:
위치 잔류 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 SOCl2
CSTR 21.01% 26.7%
PFR1 18.10% 14.5%
PFR2 12.70% 7.7%
그러므로, 단일 축합 장치와 4시간의 영속 시간을 사용하여 전환이 완료되지 않는 것을 주목할 만하다.
3.2. 구별되는 축합 장치를 가진 3개의 반응기를 사용한 제조
(S)-2-아세틸옥시프로피온산을 싸이오닐 클로라이드와 함께 각각 자체 환류 축합 장치가 제공되어 있는 일련의 3개의 연속 반응기에 공급하였다. 각 축합 장치로부터의 축합물을 출발 교반 반응기로 완전히 다시 이송하였다. 3개의 반응기의 유용한 부피는 각각 40, 38 및 44mL이고, 총 부피는 122mL이었다.
이 실험에서 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 용액의 역가는 98%였다. 용액의 첫 번째 반응기 안으로의 공급 유속은 30.4g/h였다. 싸이오닐 클로라이드를 28.7 g/h의 유속으로 첫 번째 반응기에 공급하였다. 싸이오닐 클로라이드와 아세틸옥시프로피온산 사이의 공급 몰비율은 1.05 moles/mole이었다.
입구 조건을 참조하면, 싸이오닐 클로라이드 밀도를 고려할 때, 전체 영속 시간은 4.0시간이었다.
일단 정지 상태에 도달하면, 세 개의 반응기의 온도는 각각 85, 88 및 85℃였다.
각 반응기로부터의 출구에서의 조성을 측정하였고, 다음의 결과를 얻었다:
출구 잔류 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 SOCl2
R1 3.4% 12.4%
R2 1.8% 6.5%
R3 0.8% 5.5%
그러므로, 이 반응기 설정으로는, 실시예 3.1에서와 같이 4시간의 영속 시간을 사용함으로써, (S)-2-아세틸옥시프로피온산 전환(HPLC에 의해 측정된 잔류물)은 거의 완전하였다.
3.3. 구별되는 축합 장치를 가지는 6개의 반응기를 사용한 제조
(S)-2-아세틸옥시프로피온산을 싸이오닐 클로라이드와 함께, 거의 동일한 부피이고, 각각에 자체 환류 축합 장치가 제공되어 있는 일련의 6개의 연속적인 반응기에 공급하였다. 각 축합 장치로부터의 축합물을 출발 교반 반응기로 다시 완전히 이송하였다. 6개의 반응기의 총 부피는 4389mL이었다.
(S)-2-아세틸옥시프로피온산 용액의 역가는 92%였다. 용액의 첫 번째 반응기 안으로의 공급 유속은 839g/h였다. 싸이오닐 클로라이드를 998 g/h의 유속으로 첫 번째 반응기에 공급하였다. 싸이오닐 클로라이드와 아세틸옥시프로피온산 사이의 공급 몰비율은 1.26 moles/mole이었다.
입구 조건을 참조하면, 싸이오닐 클로라이드 밀도를 고려할 때, 전체 영속 시간은 3.03시간이었다.
일단 정지 상태에 도달하면, 첫 번째 반응기의 온도는 59℃였고, 두 번째 반응기의 온도는 66℃였으며, 네 번째 반응기의 온도는 74℃였다.
각 반응기로부터의 출구에서의 조성을 측정하였고, 다음의 결과를 얻었다:
% 아세틸 클로라이드 % (S)-2-아세틸옥시프로피온산 클로라이드 % 아세틸화된 이량체 % SOCl2 % 잔류 아세틸옥시프로피온산
반응기 1 4.05 74.08 0.72 11.10 10.05
반응기 2 3.60 83.30 0.97 7.60 4.53
반응기 3 3.20 85.14 1.01 6.30 4.35
반응기 4 3.20 88.92 1.03 5.40 1.45
반응기 5 3.10 89.14 0.98 4.60 2.18
반응기 6 3.08 90.45 1.06 3.60 1.81
이들 결과는 6개와 같은, 일련의 반응기의 수로, (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 거의 완전한 전환이 단지 3시간의 영속 시간으로 얻어진 것을 입증한다.
실시예 4: 원료 (S)-2- 아세틸옥시 - 프로피오닐 -클로라이드의 정류
실시예 3.1에서 얻어진 원료 염소처리 생성물을, 1인치의 직경을 가지고, 25개의 천공된 플레이트를 가지며, 30 Torr의 헤드 압력에서 작동하는 첫 번째 연속식 증류 Oldershaw 칼럼의 13번째 플레이트에 이송하고, 그 안에서 헤드 부분의 가벼운 생성물인 아세틸 클로라이드와 싸이오닐 클로라이드를 제거하여 리보일러로부터 휘발성 생성물이 없는 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐 클로라이드를 얻었다. 리보일러 자체로부터의 생성물을, 1인치의 직경을 가지고 25개의 천공된 플레이트를 가지는 두 번째 연속식 증류 칼럼의 헤드로부터 시작하여 20번째 플레이트에 공급하였고, 헤드-분리 생성물의 역가는 99%였다.

Claims (18)

  1. 다음의 단계들:
    a') 락트산 수용액으로부터 물을 증류하고 아세트산 스트림에 의하여 액체 또는 증기 상 중 어느 한 형태의 아세트산으로 대체하는 단계,
    a) 아세트산 중의 락트산을 아세트산 무수물로 아세틸화하는 단계,
    b) 아세트산의 증류에 의하여 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 회수하는 단계를 포함하는, (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 제조를 위한 연속식 공정.
  2. 제 1항에 있어서, 아세틸화는 산 촉매의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 산 촉매는 불균일 산 촉매인 것을 특징으로 하는 공정.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 불균일 산 촉매는 브론스테드 산 및 루이스 산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
  5. 제 4항에 있어서, 불균일 산 촉매는 설폰산 수지이거나 또는 다르게는 루이스 산일 때 제올라이트와 몬모릴로나이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸화 a)는 물 증류 칼럼에서 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 증류되는 아세트산은 단계 a')의 물 증류 칼럼에 유입되는 아세트산 스트림으로 재활용되는 것을 특징으로 하는 공정.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 아세트산 증류는 두 단계로 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 연속식 방식으로 싸이오닐 클로라이드(SOCl2)의 존재 하에 (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐 클로라이드로의 염소처리 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 염소처리 공정은 각각 자체 축합 장치가 제공되어 있는 일련의 적어도 2개의 반응기에서 수행되어 SOCl2가 염소처리 반응기안으로 축합되는 것을 특징으로 하는 공정.
  11. 다음의 단계들:
    a') 물 증류에 의한 아세트산 중의 락트산의 용액을 얻기 위하여 상기 락트산 수용액 중의 아세트산으로 물을 대체하고, 아세트산 스트림에 의하여 액체 또는 증기 상 중 어느 하나의 아세트산을 도입한는 단계;
    a) 아세트산 무수물에 의해 아세트산 중의 락트산을 아세틸화하여 아세트산 중의 2-아세틸옥시프로피온산을 제공하는 단계;
    b) 아세트산과 과잉량의 아세트산 무수물의 증류에 의해 2-아세틸옥시프로피온산을 분리하는 단계;
    c) 싸이오닐 클로라이드에 의해 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 염소처리하여 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐 클로라이드를 제공하는 단계;
    d) 바람직하게는 증류에 의하여 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐 클로라이드를 정제하는 단계
    를 포함하는, 락트산 수용액으로부터 출발하여 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐 클로라이드를 제조하기 위한 공정.
  12. 제 11항에 있어서, 아세틸화 반응 a)는 불균일 산 촉매, 바람직하게는 브론스테드 산 및 루이스 산으로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 브론스테드 산은 양이온성 고체 상 매트릭스이고 상기 루이스 산은 제올라이트와 몬모릴로나이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 양이온성 고체 상 매트릭스는 산 형태의 설폰산 수지인 것을 특징으로 하는 공정.
  15. 제 11항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸화 단계 a)는 물 증류 칼럼에서 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 b)에서 아세트산 증류는 적어도 두 개의 단계로 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 증류된 아세트산은 단계 a')에서 락트산 수용액으로 재활용되는 것을 특징으로 하는 공정.
  18. 제 11항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염소처리는 자체 축합 장치가 장착된 일련의 적어도 2개의 반응기에서 수행되어 SOCl2가 염소처리 반응기 안으로 축합되는 것을 특징으로 하는 공정.
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