WO2013015203A1 - 3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピル及びその製造方法 - Google Patents

3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピル及びその製造方法 Download PDF

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methylbenzoate
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智規 加藤
亮太 甲斐
幸基 小林
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日本軽金属株式会社
東レ・ファインケミカル株式会社
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides

Definitions

  • the present invention is to provide a novel substance, isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate, and the isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate is industrially produced in a high yield and has a high yield.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate, which can be produced with a high purity.
  • Isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate is a trisubstituted aromatic compound in which a methyl group, a chloro group, and an ester group are substituted on the benzene ring, and is a functional polymer material such as aromatic polyamide and aromatic polyester.
  • a functional polymer material such as aromatic polyamide and aromatic polyester.
  • Patent Document 1 a 5-halogeno-4-alkyl-2-nitro-benzoic acid ester that is a raw material for producing a 5-halogeno-4-alkyl-2-nitro-benzoic acid ester can be generally purchased. It is described. However, this Patent Document 1 does not describe specifically how 5-halogeno-4-alkyl-benzoic acid esters can be obtained, and particularly 3-chloro-4-methylbenzoic acid. Regarding isopropyl, although various benzoic acid ester derivatives are specifically known, it is not specifically known including its production method.
  • 4-methylbenzoic acid that is easily available as a starting material is generally used.
  • This 4-methylbenzoic acid was dissolved in a solvent such as carbon tetrachloride, and chlorochlorinated in a reaction solvent to synthesize 3-chloro-4-methylbenzoic acid.
  • Methylbenzoic acid is reacted with thionyl chloride to synthesize 3-chloro-4-methylbenzoic acid chloride, and 3-chloro-4-methylbenzoic acid chloride is added dropwise to isopropyl alcohol for esterification.
  • a synthetic route to synthesize isopropyl 4-chloro-4-methylbenzoate is conceivable.
  • Patent Document 2 describes that 4-methylbenzoic acid chloride is produced by nucleating 4-methylbenzoic acid chloride in the presence of chlorine and a Lewis acid catalyst.
  • isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate which is a novel substance and is useful as a synthetic intermediate for functional polymer materials, agricultural chemicals, and pharmaceuticals.
  • 4-methylbenzoic acid chloride which is easily obtained industrially by chlorination of 4-methylbenzoic acid using benzotrichloride, thionyl chloride, etc.
  • 3-Chloro-4-methylbenzoic acid chloride was produced by nuclear chlorination of chloride, and isopropyl alcohol was added dropwise to the obtained 3-chloro-4-methylbenzoic acid chloride for esterification to produce high purity.
  • the inventors have found that isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate can be easily produced industrially at a high yield and completed the present invention.
  • an object of the present invention is to provide isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate, which is a novel substance and is useful as a synthetic intermediate for functional polymer materials, agricultural chemicals and pharmaceuticals.
  • Another object of the present invention is to industrially advantageously produce high-purity isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate in a high yield by reacting 3-chloro-4-methylbenzoic acid chloride with isopropyl alcohol.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate.
  • an object of the present invention is to use 3-methylbenzoic acid chloride as a raw material to produce 3-chloro-4-methylbenzoic acid isopropyl of high purity in a high yield and industrially advantageously.
  • An object is to provide a method for producing isopropyl-4-methylbenzoate.
  • the present invention is isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate represented by the following formula (1).
  • the present invention is to drop and react isopropyl alcohol with stirring in 3-chloro-4-methylbenzoic acid chloride represented by the following formula (2), and to separate and purify the obtained reaction product.
  • This is a method for producing isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate.
  • the present invention is directed to nuclear chlorination of 4-methylbenzoic acid chloride represented by the following formula (3) in the presence of chlorine and a Lewis acid catalyst, and isopropyl in the resulting 3-chloro-4-methylbenzoic acid chloride.
  • This is a method for producing isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate, characterized in that an alcohol is added dropwise with stirring to react, and then the resulting reaction product is separated and purified.
  • 4-methylbenzoic acid chloride of compound 3 used as a raw material for production is obtained by, for example, converting 4-methylbenzoic acid by-produced during the production of terephthalic acid by air oxidation reaction of paraxylene with benzotrichloride or thionyl chloride.
  • chlorination it can be easily produced industrially, and a high-purity product can be obtained easily and inexpensively.
  • a nuclear chlorination reaction of 4-methylbenzoic acid chloride (compound 3) is performed to produce 3-chloro-4-methylbenzoic acid chloride (compound 2).
  • This nuclear chlorination reaction is a solvent-free liquid phase reaction, and is performed by blowing chlorine gas into 4-methylbenzoic acid chloride as a raw material under stirring in the presence of a Lewis acid catalyst such as ferric chloride. .
  • the reaction conditions for this nuclear chlorination reaction are usually a reaction temperature of 20 ° C. or higher and 160 ° C. or lower, preferably 40 ° C. or higher and 60 ° C. or lower.
  • this reaction temperature is lower than 20 ° C., the reaction rate is lowered, the yield is deteriorated, and the load for recovering the raw material is increased.
  • reaction temperature becomes higher than 160 degreeC, the production amount of perchlorates, such as a dichloro body, will increase, and the selectivity of the target 3-chloro-4-methylbenzoic acid chloride will fall.
  • This nuclear chlorination reaction is preferably carried out in the absence of a solvent without using a solvent since 4-methylbenzoic acid chloride is liquid.
  • the separation and purification of 3-chloro-4-methylbenzoic acid chloride from the reaction mixture is usually performed by distillation under reduced pressure at a distillation pressure of 5 mmHg to 30 mmHg, preferably 5 mmHg to 10 mmHg. Further, this vacuum distillation is carried out in the range of 120 to 150 ° C. at the bottom temperature of the distillation column. By this vacuum distillation, unreacted raw material 4-methylbenzoic acid chloride and product 3-chloro-4-methyl are obtained. Benzoic acid chloride is recovered as distillate. In this distillation under reduced pressure, the raw material 4-methylbenzoic acid chloride is recovered as the first distillation and can be recycled to the reactor for the nuclear chlorination reaction and reused in the nuclear chlorination reaction. The perchlorinated product such as dichloro form is removed from the tower bottom as a high boiling point compound.
  • the nuclear chlorination reaction of 4-methylbenzoic acid chloride (compound 3) is a sequential reaction.
  • ferric chloride (FeCl 3 ) is used as a Lewis acid catalyst.
  • the amount of chlorine introduced is 0.5 times mol or more, preferably 0.9 times mol or more and 1.1 times mol or less with respect to 4-methylbenzoic acid chloride as a raw material, and promptly after completion of the reaction.
  • the production ratio of monochloro isomer / dichloro isomer is 31.0. As shown in the examples by adopting the reaction conditions of the present invention. In addition, the production ratio of monochloro isomer / dichloro isomer can be improved to 38.6.
  • the degree of chlorination used to control the nuclear chlorination reaction of 4-methylbenzoic acid chloride (compound 3) is such that some of the four hydrogen atoms bonded to the benzene nucleus of compound 3 are converted to chlorine atoms. It is a value that indicates whether or not it has been replaced.
  • the amount of isopropyl alcohol used is 0.9 times the theoretical amount with respect to 3-chloro-4-methylbenzoic acid chloride.
  • the molar amount is not less than 1.2 times and not more than 1.2 times, preferably not less than 1.0 times and not more than 1.05 times.
  • the amount exceeds 1.2 moles, the raw material 3-chloro-4-methylbenzoic acid chloride and the generated water undergo a hydrolysis reaction to cause impurities 3-chloro-4-methylbenzoic acid. Is a by-product.
  • reaction temperature in this esterification reaction is usually 60 ° C. or higher and 140 ° C. or lower, preferably 80 ° C. or higher and 120 ° C. or lower.
  • the temperature is higher than 140 ° C., a high boiling point compound is produced and the yield is lowered.
  • the method for separating and purifying isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate (Compound 1) from the reaction mixture after completion of the esterification reaction is usually carried out by distillation.
  • This distillation purification is usually carried out at a column bottom temperature of 150 ° C. or more and 190 ° C. or less, preferably 160 ° C. or more and 180 ° C. or less under reduced pressure of 5 mmHg or more and 30 mmHg or less, preferably 5 mmHg or more and 10 mmHg or less.
  • the isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate of the present invention is a novel substance useful as a synthetic intermediate for functional polymer materials, agricultural chemicals, pharmaceuticals, and the like, and particularly a 6-aryloxyquinoline useful as an intermediate for medical and agricultural chemicals. It is an important intermediate of isopropyl 5-chloro-4-methyl-2-nitro-benzoate (Compound 4), which is a synthetic intermediate when producing derivatives.
  • an inexpensive and easily available 4-methylbenzoic acid chloride is used, and ferric chloride that is easily available and easy to handle as a Lewis acid catalyst is used.
  • High-purity isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate can be produced in a high yield, which is industrially very advantageous from the viewpoints of raw materials, reaction equipment, economy, and the like.
  • the amount of chlorine introduced is set to 1.0, and after the reaction is completed, nitrogen replacement is performed immediately to discharge unreacted chlorine in the reaction vessel to the outside of the reaction system, and the degree of chlorination at the end of the reaction. was controlled to 0.90.
  • the yield of the reaction mixture obtained after completion of the reaction was 1113.0 g, and the composition was gas chromatograph, unreacted 4-methylbenzoic acid chloride was 12.4%, and the desired 3-chloro-4-methyl 84.9% of benzoic acid chloride, 0.1% of 2-chloro-4-methylbenzoic acid chloride which is an isomer of the target product, and 2.2% of dichloro-4-methylbenzoic acid chloride which is a side reaction product %, And the production ratio of monochloro / dichloro (84.9 / 2.2) was 38.6. Further, the amount of hydrogen chloride recovered in the exhaust gas water cleaning apparatus was 196.4 g (5.4 mol), and the amount of unreacted chlorine was 33.3 g (0.5 mol).
  • the above reaction mixture was distilled under reduced pressure under the conditions of a pressure of 10 mmHg and a column bottom temperature of 165 ° C. to obtain 775.1 g of 3-chloro-4-methylbenzoic acid chloride as a colorless liquid.
  • the purity of the obtained 3-chloro-4-methylbenzoic acid chloride was 99.8% as a percentage by gas chromatography, and the yield was 70.4%.
  • the yield of the obtained reaction mixture was 926.7 g, the composition was gas chromatograph percentage, 1.3% of unreacted isopropyl alcohol, and the target isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate was 98%. It was 3%. Further, the amount of hydrogen chloride recovered in the exhaust gas water cleaning apparatus was 156.9 g.
  • the reaction mixture was purified by distillation under reduced pressure under the conditions of a pressure of 10 mmHg and a column bottom temperature of 180 ° C. to obtain 685.8 g of isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate as a colorless liquid.
  • the purity of the resulting isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate was 99.8% as a percentage by gas chromatography, and the yield was 74.0%.
  • Mass spectrum A mass spectrometer manufactured by Shimadzu Corporation: GCMS-QP5050A was used as a measuring device. Moreover, the following peaks (m / e) were observed as characteristic peaks. 212 (M + ), 170, 153 (base)
  • the yield of the obtained reaction mixture was 228.0 g, and the composition was gas chromatograph, unreacted isopropyl alcohol was 21.7%, and the desired isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate was 77%. In addition to these, 0.6% of 3-chloro-4-methylbenzoic acid was found as an impurity. Further, the amount of hydrogen chloride recovered in the exhaust gas water cleaning apparatus was 15.2 (0.4 mol) g.
  • the reaction mixture was purified by distillation under reduced pressure under the conditions of a pressure of 60 mmHg and a column bottom temperature of 60 ° C., and excess isopropyl alcohol was distilled off to obtain 161.0 g of isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate as a colorless liquid. .
  • the purity of the resulting isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate was 99.2% in terms of gas chromatograph, and the yield was 70.6%.
  • isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate obtained in this comparative example was precipitated with 3-chloro-4-methylbenzoic acid during storage.
  • the yield of the obtained reaction mixture was 139.1 g, and its composition was gas chromatograph percentage, 3.5% unreacted isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate, and the desired 5-chloro-4 -Methyl-2-nitrobenzoate was 73.8%, and the target isomers (two types) were 11.1% and 11.6%, respectively.

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Abstract

　新規物質であって機能性高分子材料や農薬・医薬品等の合成中間体として有用な3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピル、及びその製造方法を提供する。　式（１）で表わされる3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピル、及び4-メチル安息香酸クロライドを塩素及びルイス酸触媒の存在下に核塩素化し、得られた3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドをイソプロピルアルコールでエステル化する3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルの製造方法である。

Description

3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピル及びその製造方法
　この発明は、新規物質である3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルを提供することにあり、また、この3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルを工業的に高収率で、かつ、高純度で製造することができる3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルの製造方法を提供することにある。
　3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルは、ベンゼン環にメチル基、クロロ基、及びエステル基が置換した三置換芳香族化合物であり、芳香族ポリアミドや芳香族ポリエステル等の機能性高分子材料の合成中間体として期待されるほか、近年着目されている農園芸用の殺虫剤や殺菌剤等の農薬や医薬品製造の合成中間体として有用な6-アリールオキシキノリン誘導体を製造するための中間体としても有用な物質である。
　ここで、特許文献１には、農薬製造の合成中間体として有用な6-アリールオキシキノリン誘導体を製造する際に、その合成中間体として下記式（４）で表される5-クロロ-4-メチル-2-ニトロ-安息香酸イソプロピルを用いることを教える記載や、この5-ハロゲノ-4-アルキル-2-ニトロ-安息香酸エステル（化合物４）が5-ハロゲノ-4-アルキル-安息香酸エステルのベンゼン核の２－位にニトロ基を導入するニトロ化反応により製造できることを示唆する記載が認められる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
　そして、この特許文献１には、5-ハロゲノ-4-アルキル-2-ニトロ-安息香酸エステルの製造原料となる5-ハロゲノ-4-アルキル-安息香酸エステルについて、一般に購入することが可能であると記載されている。しかしながら、この特許文献１には、5-ハロゲノ-4-アルキル-安息香酸エステルが具体的にどのようにして入手可能かは記載されておらず、また、特に3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルについては、様々な安息香酸エステル誘導体が具体的に知られているにもかかわらず、その製造方法も含めて、具体的には知られていない。
　ところで、上述したベンゼン環にメチル基、クロロ基、及びエステル基を有する三置換芳香族化合物を製造するに際しては、ベンゼン環に導入されたこれら置換基の種類及びその数と配置により、製造中間体となる物質の物性、反応性、配向性（位置選択性）等の理化学的な性質が大きく異なるほか、後工程での処理の方法も大きく異なり、大量に生産することや得られた三置換芳香族化合物の高純度化が求められる工業的生産においては、どのような原料を選択し、また、どのような順序でこれらの置換基を導入するかは極めて重要な問題である。
　そして、このようなベンゼン環にメチル基、クロロ基、及びエステル基が置換した三置換芳香族化合物を合成しようとする場合、一般的には、出発原料として入手が容易な4-メチル安息香酸を用い、この4-メチル安息香酸を四塩化炭素等の溶媒に溶解し、反応溶媒中で核塩素化して3-クロロ-4-メチル安息香酸を合成し、次いで得られた3-クロロ-4-メチル安息香酸を塩化チオニルと反応させて3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドを合成し、更に3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドをイソプロピルアルコール中に滴下してエステル化し、目的物の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルを合成する合成ルートが考えられる。
　しかるに、このような合成ルートは、実験室的には容易に成立するものではあるが、大量に生産することや、得られた三置換芳香族化合物の高純度化が求められる工業的生産においては、原料として用いる4-メチル安息香酸やその核塩素化生成物である3-クロロ-4-メチル安息香酸が共に高融点物質であることから、これらの物質を原料とする合成反応にはこれらの物質を溶解するための多量の溶剤を必要とし、必然的に反応混合物から使用した溶剤を除去する操作が必要になるほか、反応原料と反応生成物との間の融点・沸点・昇華点が近接し、反応生成物の分離精製が困難になって高純度化に多大な手間とコストを要すると共に、各反応工程の間で中間体を一時保管した際に容易に固化し、次の反応工程に進む際には再び融解する必要がある等の問題が生じる。加えて、3-クロロ-4-メチル安息香酸から3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドを合成する際に塩化チオニルを用いる必要があることから、得られた3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド中には硫黄系物質が不純物として存在し、この3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドを用いて合成される目的物の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピル中に硫黄系物質が不純物として混入することも予想される。
　なお、特許文献２には、4-メチル安息香酸クロライドを塩素及びルイス酸触媒の存在下に核塩素化し、3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドを製造することが記載されている。
WO 2010／007,964号公報 特開平07-330,663号公報
　そこで、本発明者らは、新規物質であって機能性高分子材料や農薬・医薬品等の合成中間体として有用な3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルを工業的に有利に製造するための方法について鋭意研究を重ねた結果、ベンゾトリクロライドや塩化チオニル等を用いた4-メチル安息香酸の塩素化により工業的に容易に得られる4-メチル安息香酸クロライドを用い、この4-メチル安息香酸クロライドの核塩素化により3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドを製造し、得られた3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド中にイソプロピルアルコールを滴下してエステル化することにより、高純度の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルを高収率で工業的に容易に製造できることを見出し、本発明を完成した。
　従って、本発明の目的は、新規物質であって機能性高分子材料や農薬・医薬品等の合成中間体として有用な3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルを提供することにある。
　また、本発明の目的は、3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドとイソプロピルアルコールとを反応させ、高純度の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルを高収率で工業的に有利に製造することができる3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルの製造方法を提供することにある。
　更に、本発明の目的は、4-メチル安息香酸クロライドを原料にして、高純度の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルを高収率で工業的に有利に製造することができる3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルの製造方法を提供することにある。
　すなわち、本発明は、下記式（１）で表わされる3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
　また、本発明は、下記式（２）で表わされる3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド中にイソプロピルアルコールを撹拌下に滴下して反応させ、得られた反応生成物を分離精製することを特徴とする3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルの製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
　更に、本発明は、下記式（３）で表わされる4-メチル安息香酸クロライドを塩素及びルイス酸触媒の存在下に核塩素化し、得られた3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド中にイソプロピルアルコールを撹拌下に滴下して反応させ、次いで得られた反応生成物を分離精製することを特徴とする3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルの製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
　本発明において、製造原料として使用する化合物３の4-メチル安息香酸クロライドは、例えばパラキシレンの空気酸化反応によるテレフタル酸製造時に副生される4-メチル安息香酸をベンゾトリクロライドや塩化チオニル等によって塩素化することにより工業的に容易に製造することができ、高純度のものを容易にかつ安価に入手することができる。
　そして、本発明においては、下記の如き反応機構により、4-メチル安息香酸クロライド（化合物３）の核塩素化反応により3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド（化合物２）を製造し、次いでイソプロピルアルコールによる化合物２のエステル化反応により、目的物である3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピル（化合物１）を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
　本発明においては、先ず、4-メチル安息香酸クロライド（化合物３）の核塩素化反応を行い、3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド（化合物２）を製造する。この核塩素化反応は、無溶媒液相反応であり、塩化第二鉄等のルイス酸触媒の存在下に、撹拌下に塩素ガスを原料の4-メチル安息香酸クロライド中に吹き込むことによって行われる。
　この核塩素化反応の反応条件は、通常、反応温度が２０℃以上１６０℃以下、好ましくは４０℃以上６０℃以下である。この反応温度が２０℃より低いと、反応率が低下して収率が悪くなり、原料を回収するための負荷が多くなる。また、反応温度が１６０℃より高くなると、ジクロロ体等の過塩素化物の生成量が増加し、目的物である3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドの選択率が低下する。この核塩素化反応は、4-メチル安息香酸クロライドが液体であることから、好ましくは溶媒を用いずに無溶媒で行うのがよい。
　また、反応混合物からの3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドの分離精製は、通常、蒸留圧力５mmHg以上３０mmHg以下、好ましくは５mmHg以上１０mmHg以下の減圧蒸留によって行われる。また、この減圧蒸留は、蒸留塔の塔底温度が１２０～１５０℃の範囲で行われ、この減圧蒸留によって、未反応原料の4-メチル安息香酸クロライドと生成物の3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドとが留出物として回収される。そして、この減圧蒸留において、原料の4-メチル安息香酸クロライドは、初留として回収され、核塩素化反応の反応容器へ循環し、核塩素化反応に再利用することができ、また、副生したジクロロ体等の過塩素化物は、高沸点化合物として塔底から除去される。
　上記4-メチル安息香酸クロライド（化合物３）の核塩素化反応は逐次反応であるが、この核塩素化反応において、ルイス酸触媒として塩化第二鉄（FeCl3）を用い、この塩化第二鉄の使用量を原料の4-メチル安息香酸クロライド（化合物３）に対して０．１重量%以上１．０重量%以下、好ましくは０．２重量%以上０．４重量%以下の範囲内とすると共に、塩素導入量を原料の4-メチル安息香酸クロライドに対して０．５倍モル以上であり、好ましくは０．９倍モル以上１．１倍モル以下とし、また、反応終了後速やかに窒素置換を実施して反応容器内の未反応塩素を速やかに反応系外に排出すると共に、反応終点の塩素化度を０．８８以上０．９１以下に制御することにより、モノクロロ体／ジクロロ体の生成比を顕著に向上させることができ、結果として核塩素化反応の生成物である3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド（化合物２）の収率を向上させ、ひいては4-メチル安息香酸クロライド（化合物３）を原料として得られる目的物の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピル（化合物１）の収率を顕著に向上させることができる。例えば、特開平07-330,663号公報記載の実施例においてはモノクロロ体／ジクロロ体の生成比が３１．０であるところ、本発明の反応条件を採用することにより、実施例で示されているように、モノクロロ体／ジクロロ体の生成比を３８．６にまで向上させることができる。なお、4-メチル安息香酸クロライド（化合物３）の核塩素化反応を制御する際に用いる塩素化度は、化合物３のベンゼン核に結合している４つの水素原子のうちの幾つが塩素原子に置換したかを平均値で示した値である。
　このように得られた3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド（化合物２）は、次にイソプロピルアルコールとのエステル化反応により、目的物である3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピル（化合物１）となる。ここで、この3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルを製造する際のエステル化反応においては、3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド中にイソプロピルアルコールを撹拌下に滴下して反応させることが必要である。
　酸クロライドとアルコールとを反応させるエステル化反応においては、一般的には、過剰量のアルコール中に酸クロライドを撹拌下に滴下するが、過剰量のイソプロピルアルコール中に3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドを滴下してエステル化すると、このエステル化反応により副生した塩化水素ガスがイソプロピルアルコールと反応して水やオレフィン化合物等の不純物が生成し、この生成した水は原料の3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドを加水分解し、結果として目的物の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルの収率を著しく低下させるほか、オレフィン化合物由来の不純物が生成する。本発明では、3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド中にイソプロピルアルコールを撹拌下に滴下することにより、上述した水やオレフィン化合物等の不純物の生成を抑制することができ、反応終了後の反応混合物中に不純物がほとんど認められず、また、蒸留精製によって反応混合物中から高純度の目的物質を容易に得ることができる。
　この3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド（化合物２）のイソプロピルアルコールによるエステル化反応において、イソプロピルアルコールの使用量は3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドに対して理論量の０．９倍モル以上１．２倍モル以下、好ましくは１．０倍モル以上１．０５倍モル以下であるのがよく、０．９倍モルより少ないと、原料の3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドが残存し、また、１．２倍モルより多くなると、原料の3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドと発生した水とが加水分解反応をして不純物の3-クロロ-4-メチル安息香酸が副生する。なお、このエステル化反応においては、過剰量のイソプロピルアルコールの使用は必要がなく、3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド中にイソプロピルアルコールを滴下するので、反応容器に対する容積効率が高くて経済的である。
　また、このエステル化反応における反応温度については、通常６０℃以上１４０℃以下、好ましくは８０℃以上１２０℃以下であり、６０℃より低いと、反応性が低下し、反応終了までの所要時間が長くなり、反対に、１４０℃より高くなると、高沸点化合物が生成して収率が低下する。
　そして、エステル化反応終了後の反応混合物から3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピル（化合物１）を分離精製する方法は、通常、蒸留によって行われる。この蒸留精製は、通常５mmHg以上３０mmHg以下、好ましくは５mmHg以上１０mmHg以下の減圧下に、塔底温度１５０℃以上１９０℃以下、好ましくは１６０℃以上１８０℃以下で行われる。この蒸留精製によって、未反応原料の3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド及びイソプロピルアルコールと生成物の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルとが留出物として回収される。そして、この蒸留精製において、初留として回収される原料の3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド及びイソプロピルアルコールについては、エステル化反応の反応容器へ循環して再びエステル化反応に利用することができ、また、不純物等の高沸点化合物は塔底から容易に除去される。
　本発明の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルは、機能性高分子材料や農薬・医薬品等の合成中間体として有用な新規物質であり、特に医農薬中間体として有用な6-アリールオキシキノリン誘導体を製造する際の合成中間体である5-クロロ-4-メチル-2-ニトロ-安息香酸イソプロピル（化合物４）の重要な中間体である。
　また、本発明方法によれば、安価で容易に入手し得る4-メチル安息香酸クロライドを用い、また、ルイス酸触媒として入手が容易で取扱い易い塩化第二鉄を用い、無溶媒液相反応で高純度の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルを高収率で製造することができ、原料、反応装置、及び経済性等の観点から工業的に非常に有利である。
　以下、実施例及び参考例に基づいて、本発明の内容を具体的に説明する。
〔実施例〕
〔3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドの製造〕
　還流コンデンサー及び排ガス水洗浄装置を付設した１０００ml褐色反応フラスコ中に、ガスクロ百分率９９．７%の4-メチル安息香酸クロライド９２７．６g（6.0mol）と、塩化第二鉄２．９g（0.3重量%）とを仕込み、反応温度を５０～５５℃に保ちながら撹拌下に塩素ガスを１８．９g/hrの流速で導入し、２２時間反応を行った。この際に、塩素導入量を１．０とし、また、反応終了後速やかに窒素置換を実施して反応容器内の未反応塩素を速やかに反応系外に排出すると共に、反応終点の塩素化度を０．９０に制御した。
　反応終了後に得られた反応液混合物の収量は１１１３．０gであり、その組成は、ガスクロ百分率で、未反応の4-メチル安息香酸クロライドが１２．４%、目的の3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドが８４．９%、目的物の異性体である2-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドが０．１%、副反応生成物であるジクロロ-4-メチル安息香酸クロライドが２．２%であって、モノクロロ体／ジクロロ体の生成比（84.9／2.2）が３８．６であった。また、排ガス水洗浄装置において回収された塩化水素量は１９６．４g（5.4mol）であり、未反応塩素量は３３．３g（0.5mol）であった。
　上記反応混合物を圧力１０mmHg及び塔底温度１６５℃の条件で減圧蒸留し、無色液体の3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド７７５．１gを得た。得られた3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドの純度は、ガスクロ百分率で９９．８%であり、収率は７０．４%であった。
〔3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルの製造方法〕
　以上のようにして得られた3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド７７５．１g（4.1mol）を反応容器に仕込み、反応温度を７８～８０℃に維持しながら撹拌下にイソプロピルアルコール２５８．７g（4.3mol；対3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドのモル比1.05倍量）を８６g/hrの速度で約３時間かけて滴下し、反応終了後に温度を１２０℃に段階的に昇温させて維持して１０時間熟成させた。
　得られた反応混合物の収量は９２６．７gであり、その組成は、ガスクロ百分率で、未反応のイソプロピルアルコールが１．３%であって、目的の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルが９８．３%であった。また、排ガス水洗浄装置において回収された塩化水素量は１５６．９gであった。
　上記反応混合物を圧力１０mmHg及び塔底温度１８０℃の条件で減圧下に蒸留精製し、無色液体の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピル６８５．８gを得た。得られた3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルの純度はガスクロ百分率で９９．８%であり、収率は７４．０%であった。
〔3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルの構造解析〕
　この実施例で得られた3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルについて、以下の理化学的特性を測定した。
（１）赤外吸収スペクトル
　測定装置として赤外分光装置（HORIBA社製：FT-720）を用いた。
　また、特徴的な吸収として、以下のような吸収（cm-1）が観察された。
　1716, 1606, 1490, 1387, 1182, 833
（２）マススペクトル
　測定装置として質量分析装置（島津製作所社製：GCMS-QP5050A）を用いた。
　また、特徴的なピークとして、以下のピーク（m/e）が観察された。
　212(M+), 170, 153(base)
（３）1H-ＮＭＲスペクトル（σppm from TMS, in CDCl3）
　測定装置として核磁気共鳴装置（Bruker社製：DRX-500）を用いた。
　また、特徴的なピークとして、以下のピーク（ppm）が観察された。
　1.36ppm(6H, d), 2.41ppm(3H, s), 5.24ppm(1H, m), 7.27ppm(1H, d), 7.81ppm(1H, m), 7.98ppm(1H, d)
（４）13C-ＮＭＲスペクトル（σppm from TMS, in CDCl3）
　20.285ppm, 21.927ppm, 68.662ppm, 127.696ppm, 130.082ppm, 130.223ppm, 130.792ppm, 134.454ppm, 141.168ppm
〔比較例〕
　イソプロピルアルコール９８．０g（1.6mol；対3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライドのモル比2.0倍量）を反応容器に仕込み、反応温度を７８～８０℃に維持しながら撹拌下に、上記実施例で調製した3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド１５２．１g（0.8mol）を５０．７g/hrの速度で約３時間かけて滴下し、反応終了後に温度を１４０℃に維持して４時間熟成させた。
　得られた反応混合物の収量は２２８．０gであり、その組成は、ガスクロ百分率で、未反応のイソプロピルアルコールが２１．７%であって、目的の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルが７７．５%であり、これら以外に不純物として3-クロロ-4-メチル安息香酸が０．６%認められた。また、排ガス水洗浄装置において回収された塩化水素量は１５．２（0.4mol）gであった。
　上記反応混合物を圧力６０mmHg及び塔底温度６０℃の条件で減圧下に蒸留精製し、過剰のイソプロピルアルコールを留出させて無色液体の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピル１６１．０gを得た。得られた3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルの純度はガスクロ百分率で９９．２%であり、収率は７０．６%であった。また、この比較例で得られた3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルは、その保存中に3-クロロ-4-メチル安息香酸が析出した。
　なお、この比較例においては、得られた反応混合物を蒸留精製して3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルまで留出させると、蒸留精製中に過剰のイソプロピルアルコール中に溶存した塩化水素が発生して真空ポンプを腐食させたり、あるいは、この真空ポンプの腐食を防止するために塩化水素除去設備を付設する必要があり、また、蒸留精製過程で釜残量が減少すると3-クロロ-4-メチル安息香酸が析出して蒸留釜の壁面に付着し、蒸留設備のメンテナンスに多大なコストを要するほか、この問題をできるだけ回避しようとすると釜残量が多くなって収率が低下し、生産性が悪化するという反応混合物の蒸留精製過程での不可避的な問題があるが、上記本発明の実施例によれば、このような反応混合物の蒸留精製過程での問題を回避することができる。
〔参考例〕
〔5-クロロ-4-メチル-2-ニトロ安息香酸イソプロピルの製造〕
　上記実施例で得られた3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピル５０．０g（0.24mol）を反応容器に仕込み、反応温度を１０～１２℃に保ちながら撹拌下に混酸〔濃硝酸25.7g(0.28mol、対3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルmol比1.2倍)、濃硫酸55.3g(0.56mol、対3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルmol比3.0倍)〕８１．０gを０．５時間かけて滴下し、その後２０℃に保ちながら２時間熟成させた。
　得られた反応混合物の収量は１３９．１gであり、その組成は、ガスクロ百分率で、未反応の3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルが３．５%であり、目的の5-クロロ-4-メチル-2-ニトロ安息香酸イソプロピルが７３．８%であり、目的物の異性体（２種類）がそれぞれ１１．１%及び１１．６%であった。
　次に、上記反応混合物にジクロロメタン６０．０gを添加させ抽出分離し、有機相１１７．４gを得た。この有機相に水６０．０gを添加して１回目の水洗をし、次に１０%炭酸ナトリウム水溶液２７．７gと水７９．５gをｐＨ計で数値を確認しながら添加して酸分を中和し、更に水６０．０gを添加して２回目の水洗をして、有機相１２１．６gを得た。
　このようにして得られた有機相１２１．６gに硫酸ナトリウム１５．０gを添加して静置し、濾過した。次いで得られた濾液を蒸留してジクロロメタンを留出させ、粗結晶の5-クロロ-4-メチル-2-ニトロ安息香酸イソプロピルエステル５２．９gを得た。得られた粗結晶のうち、5-クロロ-4-メチル-2-ニトロ安息香酸イソプロピルエステルの純度はガスクロ百分率で７４．３%であり、ここまでの収率は８７．３%であった。
　上記で得られた粗結晶5-クロロ-4-メチル-2-ニトロ安息香酸イソプロピル５gに、再結晶溶媒としてメチルシクロヘキサン１９gを添加し、６０℃で加熱溶解させた後、空冷にて晶析させた。得られた固液を減圧濾過し、微黄色結晶の5-クロロ-4-メチル-2-ニトロ安息香酸イソプロピル２．６gを得た。得られた5-クロロ-4-メチル-2-ニトロ安息香酸イソプロピルは、その純度がガスクロ百分率で９９．５%であり、再結晶時の収率は４２．１%であった。

Claims (3)

  1. 　下記式（１）で表わされる3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピル。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
  2. 　下記式（２）で表わされる3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド中にイソプロピルアルコールを撹拌下に滴下して反応させ、得られた反応生成物を分離精製することを特徴とする3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルの製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
  3. 　下記式（３）で表わされる4-メチル安息香酸クロライドを塩素及びルイス酸触媒の存在下に核塩素化し、得られた3-クロロ-4-メチル安息香酸クロライド中にイソプロピルアルコールを撹拌下に滴下して反応させ、次いで得られた反応生成物を分離精製することを特徴とする3-クロロ-4-メチル安息香酸イソプロピルの製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
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