RU2451667C1 - Новый способ получения иопромида - Google Patents

Новый способ получения иопромида Download PDF

Info

Publication number
RU2451667C1
RU2451667C1 RU2010148589/04A RU2010148589A RU2451667C1 RU 2451667 C1 RU2451667 C1 RU 2451667C1 RU 2010148589/04 A RU2010148589/04 A RU 2010148589/04A RU 2010148589 A RU2010148589 A RU 2010148589A RU 2451667 C1 RU2451667 C1 RU 2451667C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
iopromide
methoxyacetylamino
acid
Prior art date
Application number
RU2010148589/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Коок Санг ХВАНГ (KR)
Коок Санг ХВАНГ
Соон Мин ЧУНГ (KR)
Соон Мин ЧУНГ
Чанг Ки КИМ (KR)
Чанг Ки КИМ
Бок Тае КИМ (KR)
Бок Тае КИМ
Дзу Йоунг ЛИ (KR)
Дзу Йоунг ЛИ
Биеонг Чеол КИМ (KR)
Биеонг Чеол КИМ
Гоон Хо ДЗОЕ (KR)
Гоон Хо ДЗОЕ
Original Assignee
Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. filed Critical Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2451667C1 publication Critical patent/RU2451667C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/68—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому способу получения иопромида, который используется в качестве контрастного вещества для рентгенографии, а также к новому промежуточному соединению (20). Предложенный способ получения иопромида формулы (1) включает взаимодействие хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (19) с 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламином в растворителе диметилацетамиде в присутствии триэтиламина для получения [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииод изофталевой кислоты формулы (20); гидролиз соединения (20) в водном растворе NaOH с получением конечного соединения формулы (1). При осуществлении заявленного способа димерный побочный продукт, образующийся во время процесса получения, может быть удален даже без дополнительной процедуры удаления и, таким образом, иопромид с высокой чистотой может быть получен с высоким выходом. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 пр.
Figure 00000024
Figure 00000025

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения иопромида, более конкретно к способу получения иопромида путем использования хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (19) и [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (20) в качестве промежуточных продуктов.
(Формула 19)
Figure 00000001
(Формула 20)
Figure 00000002
В соответствии с настоящим изобретением образующийся димерный побочный продукт, который приводит к снижению чистоты иопромида, во время процесса получения иопромида может быть легко удален путем простой кристаллизации промежуточного продукта формулы (19) без дополнительной процедуры очистки для удаления димерного побочного продукта и, в итоге, иопромид высокой чистоты может быть получен с высоким выходом.
Уровень техники
В исследованиях внутреннего органа, где разница в поглощении рентгеновских лучей между органом и окружающими его тканями мала, для увеличения разницы в поглощении рентгеновских лучей используются “контрастные вещества”, имеющие разные степени поглощения. Существует два типа контрастных веществ, т.е. позитивные контрастные вещества, которые хорошо поглощают рентгеновское излучение, и негативные контрастные вещества, которые хорошо пропускают рентгеновское излучение, и подходящий тип используется в соответствии с задачей исследования.
Иопромид следующей формулы (1) широко использовался в качестве контрастного вещества для рентгенографии. Способы получения иопромида раскрыты в патенте США № 4364921 (Schering Corporation, Германия) и корейском патенте № 10-0286639.
(Формула 1)
Figure 00000003
В патенте США № 4364921 раскрываются три способа получения иопромида. Один из них показан на следующей реакционной схеме 1.
(Реакционная схема 1)
Figure 00000004
В соответствии с вышеприведенной реакционной схемой 1 иопромид формулы (1) получают через стадии взаимодействия дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (2) с метоксиацетилхлоридом в растворителе диметилформамиде с образованием дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (3) и взаимодействия соединения формулы (3) с 2,3-дигидроксипропиламином и, в свою очередь, с 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламином в растворителе диметилформамиде в присутствии основания.
Однако на стадии получения хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (4) путем реакции соединения формулы (3) с 2,3-дигидроксипропиламином в соответствии с вышеприведенной реакционной схемой 1, второй 2,3-дигидроксипропиламин далее присоединяется к соединению формулы (4) с образованием в большом количестве димерного побочного продукта, N,N'-бис(2,2-дигидроксипропил)диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (5), по следующей реакционной схеме 2.
(Реакционная схема 2)
Figure 00000005
Соответственно, неизбежно образующийся димерный побочный продукт формулы (5) должен быть удален с целью получить иопромид высокой чистоты. В способе в соответствии с реакционной схемой 1 димерный побочный продукт может быть удален через ряд стадий кристаллизации и фильтрации с использованием больших количеств нескольких органических растворителей. Однако в способе в соответствии с реакционной схемой 1 должен быть задействован ряд стадий очистки, и он становится более сложным, и, в конечном счете, имеет недостаток в снижении продуктивности и выхода.
Другие два способа, раскрытые в патенте США № 4364921, являются таковыми с практически той же идеей, как показано на следующих реакционных схемах 3 и 4.
(Реакционная схема 3)
Figure 00000006
(Реакционная схема 4)
Figure 00000007
В вышеприведенных реакционных схемах 3 и 4, вместе с модификацией реагирующих функциональных групп, монометиловый эфир 5-нитроизофталевой кислоты формулы (7) в качестве исходного вещества реагирует с 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламином и, в свою очередь, с 2,3-дигидроксипропиламином. В этих способах имеется преимущество в том, что предотвращается образование соединения следующей формулы (6), димерного побочного продукта, который может образоваться путем дальнейшего присоединения 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламина по пути, подобному реакционным схемам 1 и 2.
(Формула 6)
Figure 00000008
Однако эти способы требуют многих стадий для модификации реагирующих функциональных групп и также требуют ряда стадий фильтрации и сушки для очистки промежуточных продуктов практически на каждой стадии. Таким образом, подобно способу получения по реакционной схеме 1 они не способны избежать низкой продуктивности и низкого выхода и имеют серьезный недостаток в трудности промышленного применения.
Из-за этих проблем, имеющих место в обычных способах, как указано выше, существует значительная потребность в экономичном способе для получения высокочистого иопромида с высоким выходом путем эффективного удаления димерного побочного продукта.
Подробное описание сущности изобретения
Технический объект
Целью настоящего изобретения является предоставление экономичного способа получения высокочистого иопромида с высоким выходом путем применения новых промежуточных продуктов с целью решить вышеуказанные проблемы в обычных способах, такие как образование в большом количестве димерного побочного продукта, снижение выхода и низкая продуктивность, сопровождающие удаление димерного побочного продукта.
Другой целью изобретения является предоставление нового соединения, используемого в качестве промежуточного продукта в способе получения иопромида.
Технические средства
Настоящее изобретение относится к способу получения иопромида формулы (1) путем использования хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (19) и [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (20) в качестве промежуточных продуктов.
(Формула 19)
Figure 00000009
(Формула 20)
Figure 00000010
(Формула 1)
Figure 00000011
Настоящее изобретение также относится к [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамиду 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (20), который используется в качестве промежуточного продукта в способе получения иопромида.
Эффект изобретения
В соответствии с настоящим изобретением, так как хлорангидрид (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (19) и [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (20) применяются в качестве промежуточных продуктов в способе получения иопромида, и образующийся димерный побочный продукт может быть эффективно удален путем простой кристаллизации промежуточного продукта формулы (19), иопромид высокой чистоты может быть получен с высоким выходом без дополнительных стадий очистки для удаления димерного побочного продукта.
Варианты осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения иопромида формулы (1) путем использования хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (19) и [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (20) в качестве промежуточных продуктов.
Способ получения иопромида формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением показан на следующей реакционной схеме 5.
(Реакционная схема 5)
Figure 00000012
Стадия 1
Дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (2) используется в качестве исходного вещества. Соединение формулы (2) реагирует с метоксиацетилхлоридом в растворителе диметилацетамиде с образованием дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (3), который затем используется без дополнительной процедуры очистки для следующей стадии. Соединение формулы (3) реагирует с 2,3-дигидроксипропиламином в растворителе диметилацетамиде в присутствии триэтиламина с образованием хлорангидрида (2,3-дигидроксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (4), как показано на следующей реакционной схеме 6.
(Реакционная схема 6)
Figure 00000013
В вышеприведенной реакционной схеме, если 2,3-дигидроксипропиламин используется предпочтительно в количестве 0,6-1 эквивалента, более предпочтительно 0,7 эквивалента, соединение формулы (4) может быть получено с приемлемым выходом с минимизацией образования соединения (5), которое представляет собой димерный побочный продукт.
В дополнение, так как непрореагировавшее соединение формулы (3), находящееся в фильтрате, полученном вместе с соединением формулы (4), может быть пущено в повторный цикл в следующую загрузку без дополнительной процедуры извлечения, можно, главным образом, избежать снижения выхода иопромида, которое происходит во время процедуры удаления димерного побочного продукта, образующегося в большом количестве в обычном способе.
Стадия 2
Соединение формулы (4) взаимодействует с уксусным ангидридом в растворителе уксусной кислоте в присутствии серной кислоты в качестве катализатора для превращения в соединение формулы (19). Серная кислота предпочтительно в количестве 0,01-0,2 моль, более предпочтительно 0,05-0,1 моль, на 1-молярную реакцию добавляется при температуре предпочтительно от 0 до 30°С, более предпочтительно от 5 до 25°С. Уксусный ангидрид используется предпочтительно в количестве 0,19-1 л, более предпочтительно 0,35-0,7 л, на 1-молярную реакцию.
N,N'-Бис(2,3-диацетоксипропил)диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты следующей формулы (21), который образуется путем одновременного перевода димерного побочного продукта формулы (5), уже образовавшегося на стадии 1 с конверсией соединения формулы (4) в соединение формулы (19), легко удаляется путем простой процедуры кристаллизации соединения формулы (19). Так, побочный продукт соединения формулы (21) может быть удален даже без дополнительной процедуры удаления. Следовательно, это означает, что димерный побочный продукт соединения формулы (5), который трудно удалить в соответствии с обычным способом, может быть эффективно удален в настоящем изобретении даже без дополнительных процедур очистки.
(Формула 5)
Figure 00000014
(Формула 21)
Figure 00000015
Стадия 3
Соединение формулы (19) реагирует с 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламином в растворителе диметилацетамиде в присутствии триэтиламина в качестве основания для превращения в соединение формулы (20). Путем гидролиза соединения формулы (20) в водном растворе NaOH без дополнительной дальнейшей очистки может быть получен иопромид формулы (1).
Настоящее изобретение будет пояснено более конкретно при помощи следующих примеров. Однако эти примеры не имеют целью ограничить объем настоящего изобретения.
Пример 1. Синтез хлорангидрида (2,3-дигидроксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (формула 4).
Дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (13,7 кг, 23 моль) растворяли в диметилацетамиде (17,2 кг) и смесь охлаждали до 15°С. Метоксиацетилхлорид (3,74 кг, 34,5 моль) добавляли туда по каплям в течение 2 часов и затем перемешивали смесь в течение 15 часов. После подтверждения исчезновения исходного вещества при помощи ВЭЖХ-анализа реакции к реакционной смеси последовательно добавляли метиленхлорид (45,7 кг) и воду (11,5 кг) при перемешивании, затем перемешивание останавливали, и слои разделялись. Полученный органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия и концентрировали при помощи перегонки при пониженном давлении. К раствору полученного концентрата, растворенному в диметилацетамиде (43, 1 кг), добавляли триэтиламин (1,95 кг, 19,32 моль) и затем по каплям добавляли туда раствор 2,3-дигидроксипропиламина (1,47 кг, 16,13 моль), растворенный в диметилацетамиде (10,78 кг), в течение 5 часов, поддерживая температуру 0-5°С. После дополнительного перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь концентрировали при помощи перегонки при пониженном давлении и к концентрату добавляли по каплям метилендихлорид (213,33 кг) в течение 5 часов с образованием твердого вещества. Твердое вещество отфильтровали и соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества (10,98 кг, выход 66,1%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц): 10,2, 10,06 (2с, 1Н); 8,79, 8,71, 8,63 (3т, 1Н); 4,5-4,0 (шир., 2Н); 4,04, 4,00 (2с, 2Н); 3,71-3,66 (м, 1Н); 3,48, 3,47 (2с, 3Н); 3,40-3,36 (м, 2Н), 3,36-3,27 (м, 1Н); 3,2-3,09 (м, 1Н).
Пример 2. Синтез хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (формула 19).
Хлорангидрид (2,3-дигидроксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (9,97 кг, 13,8 моль) диспергировали в уксусной кислоте, затем добавляли туда безводную уксусную кислоту (7,45 кг) и охлаждали смесь до 5°С. Туда медленно добавляли серную кислоту (135 г) и смесь перемешивали в течение 1 часа. К полученному прозрачному раствору добавляли тригидрат ацетата натрия (376 г) и растворяли при 0-5°С. Затем добавляли воду (96,6 кг) в течение 3 часов, поддерживая температуру при 0-10°С с образованием твердого вещества. Полученное твердое вещество отфильтровывали и соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества (10,04 кг, выход 90,2%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц): 10,12, 9,99 (2с, 1Н); 8,91, 8,80 (2т, 1Н); 5,10-5,06 (м, 1Н); 4,32-4,27 (м, 1Н); 4,20-4,16 (м, 1Н); 4,01, 4,00 (2с, 2Н); 3,52-3,37 (м, 2Н); 3,47, 3,46 (2с, 3Н); 2,02 (с, 6Н).
Пример 3. Синтез [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-дигидроксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (иопромида).
Хлорангидрид (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (7,23 кг, 8,97 моль) растворяли в диметилацетамиде (12,6 кг), добавляли туда триэтиламин (1,95 кг, 19,32 моль) и добавляли туда по каплям раствор 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламина (943 г, 8,97 моль), растворенного в диметилацетамиде (4,2 кг), при комнатной температуре. После дополнительных 2 часов при перемешивании раствор концентрировали при помощи перегонки при пониженном давлении. К водному раствору полученного [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты, растворенного в воде, добавляли раствор гидроксида натрия (897 г, 22,43 моль), растворенного в воде, и реакционную смесь перемешивали в течение 10 часов, поддерживая температуру 20-25°С. Реакционный раствор пропускали через колонку с катионнообменной смолой и колонку с анионообменной смолой с образованием бесцветного и прозрачного водного раствора. Полученный водный раствор перегоняли при пониженном давлении для полного удаления воды, кристаллизовали из этанола и фильтровали, получая белый кристаллический иопромид (6,032 кг, выход 85%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц): 10,07, 10,03, 9,97, 9,90 (4с, 1Н); 8,66, 8,57, 8,52 (3т, 1Н); 4,76-4,74 (м, 1Н); 4,72, 4,67 (2т, 1Н); 4,59-4,58 (м, 1Н); 4,54-4,44 (м, 1Н); 4,00 (с, 2Н); 3,89-3,88 (м, 1Н); 3,69-3,68 (м, 2Н); 3,47 (с, 3Н); 3,44-3,38 (м, 4Н); 3,23-3,17 (м, 3Н), 2,85-2,83 (4с, 3Н).
Пример 4. Синтез [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (формула 20).
Хлорангидрид (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (80,65 г, 0,1 моль) растворяли в диметилацетамиде (140,5 г), затем добавляли туда триэтиламин (11,13 г, 0,11 моль) и добавляли туда по каплям раствор 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламина (10,5 г, 0,1 моль), растворенного в диметилацетамиде (46,9 г), при комнатной температуре. После дополнительных 2 часов перемешивания получившееся твердое вещество отфильтровывали и затем фильтрат концентрировали при помощи перегонки при пониженном давлении. К полученному концентрату добавляли по каплям диэтиловый эфир с образованием твердого вещества. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и получали соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества (85,8 г, выход 98%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц): 10,10, 10,06, 10,00, 9,92 (4с, 1Н); 8,93, 8,83, 8,78 (3м, 1Н); 5,09 (шир., 1Н); 4,78-4,74 (м, 1Н); 4,62-4,58 (м, 1Н); 4,34-4,26 (м, 1Н); 4,22-4,16 (м, 1Н); 4,00 (с, 2Н); 3,89 (шир., 1Н); 3,72-3,65 (м, 1Н); 3,49-3,40 (шир., 2Н); 3,47 (с, 3Н); 3,48-3,38 (м, 2Н); 3,22-3,12 (м, 1Н); 3,07-3,04 (м, 1Н); 2,87-2,82 (м, 2Н); 2,03 (с, 3Н); 2,02 (с, 3Н).

Claims (11)

1. Способ получения иопромида формулы (1), включающий:
взаимодействие хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5 метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (19) с 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламином в растворителе диметилацетамиде в присутствии триэтиламина для получения [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (20); и
гидролиз соединения (20) в водном растворе NaOH:
Figure 00000016

Figure 00000017

Figure 00000018
2. Способ по п.1, в котором иопромид формулы (1) получают в соответствии с реакционной схемой 5:
Figure 00000019
3. Способ по п.2, в котором соединение формулы (4) получают в соответствии с реакционной схемой 6:
Figure 00000020

в котором соединение формулы (2) взаимодействует с метоксиацетилхлоридом в растворителе диметилацетамиде для получения соединения формулы (3), и соединение формулы (3) взаимодействует с 2,3-дигидроксипропиламином в растворителе диметилацетамиде в присутствии триэтиламина для получения соединения формулы (4).
4. Способ по п.3, в котором соединение формулы (3) взаимодействует с 0,6-1,0 эквивалентами 2,3-дигидроксипропиламина.
5. Способ по п.4, в котором соединение формулы (3) взаимодействует с 0,7 эквивалентами 2,3-дигидроксипропиламина.
6. Способ по п.3, в котором соединение формулы (3), находящееся в фильтрате, образовавшемся во время процедуры очистки соединения формулы (4), рециркулируют.
7. Способ по п.2, в котором соединение формулы (4) взаимодействует с уксусным ангидридом в растворителе уксусной кислоте в присутствии катализатора серной кислоты и превращается в соединение формулы (19).
8. Способ по п.7, в котором добавляют серную кислоту в количестве 0,01-0,2 моль на 1-молярную реакцию при температуре 0-30°С и используют уксусный ангидрид в количестве 0,19-1,0 л на 1-молярную реакцию.
9. Способ по п.2, в котором N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (5), полученный на стадии 1, превращают в N,N'-бис(2,3-диацетоксипропил)диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (21):
Figure 00000021

Figure 00000022
10. Способ по п.9, в котором соединение формулы (21) удаляют при помощи процедуры очистки соединения формулы (19).
11. Соединение формулы (20):
Figure 00000023
RU2010148589/04A 2008-04-30 2009-04-17 Новый способ получения иопромида RU2451667C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2008-0040521 2008-04-30
KR1020080040521A KR101098553B1 (ko) 2008-04-30 2008-04-30 이오프로마이드의 신규한 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2451667C1 true RU2451667C1 (ru) 2012-05-27

Family

ID=41255206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010148589/04A RU2451667C1 (ru) 2008-04-30 2009-04-17 Новый способ получения иопромида

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8420858B2 (ru)
EP (1) EP2271615A4 (ru)
JP (1) JP5156862B2 (ru)
KR (1) KR101098553B1 (ru)
CN (1) CN102015624B (ru)
AU (1) AU2009243319B2 (ru)
BR (1) BRPI0911531A2 (ru)
CA (1) CA2720752C (ru)
RU (1) RU2451667C1 (ru)
WO (1) WO2009134030A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007035778A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Histogenics Corporation Cell-support matrix and a method for preparation thereof
KR100976097B1 (ko) 2008-12-05 2010-08-16 주식회사 대웅제약 이오프로마이드의 ｚ 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법
CN102351735B (zh) * 2011-07-21 2012-10-10 浙江司太立制药股份有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
CN103570580B (zh) * 2012-08-08 2015-04-01 北京京卫信康医药科技发展有限公司 一种高纯度碘普罗胺的制备方法
CN102964269B (zh) * 2012-11-29 2015-01-28 浙江海昌药业有限公司 碘普罗胺的新制备方法
KR101520187B1 (ko) * 2013-10-25 2015-05-13 주식회사 대웅제약 이오프로마이드의 중간체의 제조방법
CN105001113B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
CN105017063B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸衍生物及其盐、水合物或溶剂化物
CN105017062B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 制备碘普罗胺的新方法
CN103965074B (zh) * 2014-04-30 2016-10-05 淮海工学院 一种合成碘普罗胺的新方法
US10077420B2 (en) 2014-12-02 2018-09-18 Histogenics Corporation Cell and tissue culture container
CN106316878B (zh) * 2015-06-15 2018-01-19 重庆常捷医药有限公司 一种碘美普尔杂质的制备方法
CN106366016B (zh) * 2015-07-22 2019-03-05 连云港润众制药有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
CN106366015B (zh) * 2015-07-22 2019-01-25 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
WO2018104228A1 (en) * 2016-12-05 2018-06-14 Bracco Imaging Spa Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates
CN109134289B (zh) * 2017-06-16 2021-06-11 成都西岭源药业有限公司 一种造影剂中间体的合成方法及其应用
CN114436880B (zh) * 2020-11-03 2023-04-28 成都倍特药业股份有限公司 碘普罗胺中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3457302A (en) * 1966-05-27 1969-07-22 Allied Chem Process for the preparation of tertiary amino acids
SU628813A3 (ru) * 1974-12-13 1978-10-15 Савак Аг (Фирма) Способ получени амидов 5-оксипропиониламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты
US4364921A (en) * 1979-03-08 1982-12-21 Schering, Aktiengesellschaft Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media
CA2244884A1 (en) * 1996-12-04 1998-06-11 Dibra S.P.A. A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075502A (en) * 1989-12-13 1991-12-24 Mallinckrodt, Inc. Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
US5824821A (en) * 1997-02-07 1998-10-20 Nycomed Imaging As Process for the preparation of iodinated contrast agents and intermediates therefor
IT1292037B1 (it) * 1997-05-30 1999-01-25 Bracco Spa Processo per la preparazione di 5-(acetil 62,3-diidrossipropil)- ammino)-n,n'-bis(2,3-diidrossipropil)-2,4,6-triiodo-1,3-benzen-
KR100286639B1 (ko) 1999-03-31 2001-04-16 강재헌 이오프로마이드의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3457302A (en) * 1966-05-27 1969-07-22 Allied Chem Process for the preparation of tertiary amino acids
SU628813A3 (ru) * 1974-12-13 1978-10-15 Савак Аг (Фирма) Способ получени амидов 5-оксипропиониламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты
US4364921A (en) * 1979-03-08 1982-12-21 Schering, Aktiengesellschaft Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media
CA2244884A1 (en) * 1996-12-04 1998-06-11 Dibra S.P.A. A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN102015624A (zh) 2011-04-13
CA2720752C (en) 2014-02-04
JP5156862B2 (ja) 2013-03-06
EP2271615A4 (en) 2014-05-21
KR20090114729A (ko) 2009-11-04
AU2009243319A1 (en) 2009-11-05
CA2720752A1 (en) 2009-11-05
US20110034730A1 (en) 2011-02-10
BRPI0911531A2 (pt) 2015-10-13
AU2009243319B2 (en) 2011-09-08
JP2011518878A (ja) 2011-06-30
WO2009134030A1 (en) 2009-11-05
US8420858B2 (en) 2013-04-16
EP2271615A1 (en) 2011-01-12
CN102015624B (zh) 2013-11-06
KR101098553B1 (ko) 2011-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2451667C1 (ru) Новый способ получения иопромида
KR100975520B1 (ko) 마이코페놀레이트 모페틸의 개선된 제조방법
RU2493146C2 (ru) Способ получения йодированного контрастного агента
EP1353899B1 (en) A process for the preparation of iopamidol
KR100974608B1 (ko) 3-ｏ-알킬-5,6-ｏ-(1-메틸에틸리덴)-ｌ-아스코르빈산의제조방법 및 5,6-ｏ-(1-메틸에틸리덴)-ｌ-아스코르빈산의제조방법
US8835672B2 (en) Manufacture of a triiodinated contrast agent
EP1641743B1 (en) Process for iohexol manufacture
JPH0733378B2 (ja) α−置換γ−ブチロラクトンの製法
ES2385624T3 (es) Compuesto de éster de azodicarboxilato de bis(2-alcoxietilo) y producto intermedio para la producción del mismo
KR101595747B1 (ko) 나파모스탯 메실레이트의 제조방법
CN108191690A (zh) 碘海醇节能环保的连续化制备方法
CN110028419B (zh) 一种碘普罗胺的制备方法
CN113816868B (zh) 一种碘海醇的合成方法
KR100539647B1 (ko) 조영제의 제조방법
CN115160172A (zh) 一种碘普罗胺的制备工艺
CN110015972B (zh) 一种碘普罗胺中间体的制备方法
JP6783140B2 (ja) 非イオン性ｘ線造影剤の合成における代替アセチル化方法
CN110903275A (zh) 制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法
JP3258850B2 (ja) ５−置換ジヒドロウラシル類の製造法
CN115160174A (zh) 一种碘佛醇的合成方法
JP3581721B2 (ja) Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドおよびその合成中間体の製造方法
KR101142052B1 (ko) 자나미비어의 제조방법
KR960007801B1 (ko) 비이온성 요오드 치환 x선 조영물의 제조방법
JPH07173121A (ja) Ｎ−長鎖アシルアミノ酸及びその塩の製造法、並びに中間体アミドニトリル、及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170418