CN105017062B

CN105017062B - 制备碘普罗胺的新方法

Info

Publication number: CN105017062B
Application number: CN201410155481.3A
Authority: CN
Inventors: 黄强; 袁野; 徐卉姝; 孙银玲
Original assignee: SHENGYANG ZHONGHAI BIOLOGICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: Baiyin Jingyu New Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2014-04-18
Filing date: 2014-04-18
Publication date: 2018-11-20
Anticipated expiration: 2034-04-18
Also published as: CN105017062A

Abstract

本发明涉及碘普罗胺的制备方法，其中引入5‑甲氧基乙酰氨基‑2，4，6‑三碘间苯二甲酸[(2‑氧代‑1，3‑二氧戊环‑4‑基)甲基]酰胺氯化物(式V)与5‑甲氧基乙酰氨基‑2，4，6‑三碘间苯二甲酸{[(2‑氧代‑1，3‑二氧戊环‑4‑基)甲基]‑(2，3‑二羟基‑N‑甲基丙基)}二酰胺(式VI)作为中间体，通过引入的中间体，即使没有另外的纯化步骤，也能除去反应中产生的bismer副产物，可以高收率制备高纯度的碘普罗胺。

Description

制备碘普罗胺的新方法

技术领域

本发明涉及碘普罗胺的制备方法，更具体地说涉及使用5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]酰胺氯化物(式V)与5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-(2，3-二羟基-N-甲基丙基)}二酰胺(式VI)作为中间体的碘普罗胺的制备方法。

根据本发明，通过纯化式VI中间体，可以很容易地除去在碘普罗胺的制备过程中产生的导致碘普罗胺纯度降低的bismer副产物，而不需要另外的纯化步骤除去所述的bismer副产物，最后可以高收率获得高纯度的碘普罗胺。

背景技术

碘普罗胺(式I)在临床上被广泛用作X射线造影剂。目前文献报道的关于其制备方法公布在专利US4364921，CN200980115336.X，CN201110205473.1，CN201210497200.3中。

专利US4364921公开了三种碘普罗胺的制备方法。路线一如下：

路线一：

根据路线一的制备方法，在由2制备3的过程中，不可避免的会产生大量的双取代副产物，即化合物3’，且由于化合物3’和3极性太大，很难纯化，因此此步存在产率低、纯度低的缺点。

路线二：

路线三：

路线二和路线三尽管可以避免双取代副产物的产生，但均存在反应步骤多、后处理麻烦、生产周期长、产率低的缺点。

随后韩国专利CN200980115336.X对工艺进行了改进，合成路线如路线四所示：

路线四：

路线四通过引入中间体17，减小化合物的极性，采用结晶方式除去双取代副产物，尽管可除去碘普罗胺制备过程中的bismer副产物，但是收率很低。

中国专利CN201110205473.1，也对工艺进行了改进，合成路线如路线五所示：

路线五：

路线五也可以避免双取代副产物的生成，但由于原料18价格昂贵、不易得到，故此路线生产成本较高。

中国专利CN201210497200.3，通过引入新的保护基，对其合成工艺进行了改进，合成路线如路线六所示：

路线六：

路线六通过甲氧基乙酰基的保护，降低化合物的极性，进而通过结晶的方式除去双取代副产物，此法尽管减少了反应步骤，但存在起始原料较贵、保护基较大、不易脱保护基等缺点。

综上所述，目前的合成工艺存在双取代副产物不易除去、反应步骤多、收率低、原料昂贵不易得等缺点，因此开发出一种可以有效除去双取代副产物、反应步骤少、原料廉价易得，高收率、高纯度制备碘普罗胺的工艺具有重要意义。

发明内容

技术目的：提供一种通过引入新的中间体以高收率制备高纯度碘普罗胺的方法，以解决常规方法中的问题，比如产生大量的bismer副产物、收率低，同时除去所述bismer副产物；另外提供在碘普罗胺的制备过程中用作中间体的新化合物。

技术手段：本发明涉及碘普罗胺的制备方法，更具体地说涉及使用5-甲氧基乙酰氨基

-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]酰胺氯化物(式V)与5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-(2，3-二羟基-N-甲基丙基)}二酰胺(式VI)作为中间体的碘普罗胺的制备方法。

本发明还涉及式V的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]酰胺氯化物和式VI的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-(2，3-二羟基-N-甲基丙基)}二酰胺，其用作碘普罗胺的制备过程中的中间体。

技术效果：通过式VI中间体的纯化，可以很容易地除去在碘普罗胺的制备过程中产生的导致碘普罗胺纯度降低的bismer副产物，而不需要另外的纯化步骤除去所述的bismer副产物，最后可以高收率获得高纯度的碘普罗胺。

本发明的实施例仅用于说明本发明，而不会对其它发明范围造成限制。

具体实施方式

实施例1：5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯(式III)的合成：

将甲氧基乙酰氯(54.6g，0.50mol)溶于100mL干燥的DMA中，控温10℃滴加5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸二氯化物(式II)(100.0g，0.17mol)的DMA溶液300mL，滴毕，室温反应24小时。反应毕，将反应液倒入冰水中，立即有白色固体析出，搅拌15min，抽滤，将滤饼溶于二氯甲烷中，依次用饱和NaHCO₃溶液、饱和NaCl溶液各洗两次，有机层加无水Na₂SO₄干燥，脱溶剂得白色固体101.1g，收率为90.2％。

实施例2：5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸(2，3-二羟基丙基)酰胺氯化物(式IV)的合成：

将5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯(式III)(60.0g，0.09mol)溶于400ml DMA中，加入三乙胺(9.07g，0.09mol)，降温至-10℃以下，缓慢滴加200ml DMA溶解的3-氨基-1，2-丙二醇(8.18g，0.09mol)溶液，滴毕，-10℃继续反应10h。抽滤，滤液减压蒸出大部分DMA，然后滴加CH₂Cl₂溶液，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体42.2g，收率65％。

实施例3：5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]酰

胺氯化物(式V)的合成：

将5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸(2，3-二羟基丙基)酰胺氯化物(式IV)(40.0g，0.055mol)溶于300mlTHF中，搅拌全溶解后，室温滴加100mlTHF溶解的固体光气(19.7g，0.066mol)，滴毕，室温反应6h。反应毕，减压蒸干，得米白色粉末39.4g，收率95％。

实施例4：5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-(2，3-二羟基-N-甲基丙基)}二酰胺(式VI)的合成：

将5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]酰胺氯化

物(式V)(39.0g，0.05mol)溶于300mlDMA中，加入三乙胺(6.3g，0.06mol)，搅拌均匀后加入3-甲氨基-1，2-丙二醇(5.48g，0.05mol)，室温反应10h。反应毕，减压蒸干得棕黄色油状物，加入CH₂Cl₂回流打浆，抽滤，得白色粉末36.8g，收率90％。

实施例5：碘普罗胺(式I)的制备：

将5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-(2，3-二羟基-N-甲基丙基)}二酰胺(式VI)(35.0g，0.04mol)溶于175ml水中，室温滴加NaOH(5.1g，0.13mol)水(105ml)溶液，滴毕，升温至50℃反应30min。反应毕，将反应液用大孔吸附树脂分离、纯化得米白色粉末28.8g，收率85％。

Claims

1.一种制备碘普罗胺的方法，其特征在于，反应路线如下

其中化合物式IV制备方法如下：

其中步骤2中，式IV的化合物与羰基化试剂反应得到中间体式V，所述羰基化试剂为光气；

其中，步骤3中，式V的化合物在三乙胺的存在下，与2，3-二羟基-N-甲基丙胺反应合成式VI的化合物；

其中，步骤4中，式VI的化合物在碱性或酸性条件下水解开环得到碘普罗胺；

其中，步骤a中，式II的化合物与1.0-5.0当量的甲氧基乙酰氯反应。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于：步骤1中产生的副产物式VII，通过式VI化合物的纯化除去

3.式V的化合物在制备碘普罗胺中的应用

4.式VI的化合物在制备碘普罗胺中的应用