CN105461632A - 一种n-乙酰-l-肌肽的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-乙酰-L-肌肽的制备方法,属于医药中间体技术领域。该方法包括:将β-丙氨酸进行氨乙酰化得到N-乙酰-β-丙氨酸;所述N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸缩合得到N-乙酰-L-肌肽。其中,N-乙酰-β-丙氨酸在非极性溶剂中与酰化试剂反应得到N-乙酰-β-丙氨酰氯,L-组氨酸与有机硅烷在酸的催化下反应得到有机硅烷保护的L-组氨酸;再将有机硅烷保护的L-组氨酸与N-乙酰-β-丙氨酰氯缩合得到有机硅烷保护的N-乙酰-L肌肽,加极性溶剂脱去保护基,经分离和纯化得到N-乙酰-L-肌肽。或者N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸在缩合剂的作用下进行缩合得到N-乙酰-L-肌肽。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域,具体涉及一种N-乙酰-L-肌肽的制备方法。
背景技术
N-乙酰-L-肌肽的英文名称为N-Acetyl-L-Carnosine,化学名为N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸(N-Acetyl-β-Alanyl-L-Histidine),为白色结晶性粉末,结构式如下:
1991年,俄罗斯Babizizhayev博士与意大利EdoardoBozzoCosta博士和Mr.OvidioCaveriofBruschettiniS.r.l.,Genoa开始合作研究,探索以N-乙酰-L-肌肽作为眼科药物,他们出色的证明了N-乙酰-L-肌肽对于治疗老年性白内障疾病是非常有效的,临床的应用结果也推动了N-乙酰-L-肌肽的商业发展,许多的公司开始生产、销售N-乙酰-L-肌肽滴眼液。近年来,该产品的全球的市场额约为3-4亿美金/年。而且,研究表明以N-乙酰-L-肌肽的美容产品与其流行的美容商品对比,结果该产品显现出很大的优势,具体表现为:具有理想的抗除皱纹、防老化和修复皮肤损伤,并且没有毒副作用。N-乙酰-L-肌肽的铝盐可以作为消化道溃疡的预防和愈合剂。
N-乙酰-L-肌肽的合成方法在文献例如专利中已有报道。中国发明专利申请公开号CN101077863A(化学合成N-乙酰-L-肌肽的改进方法)介绍的技术方案中是在氢氧化钠的作用下,控制pH10.0-13.5,采用乙酰氯在水相中与L-肌肽反应,之后通过强酸性树脂分离,得到N-乙酰-L-肌肽。N-乙酰-L-肌肽摩尔收率<80%,产品纯度<98%。
日本专利JP58124750A推荐的技术方案是采用醋酸酐与L-肌肽反应,反应完全后通过强酸性树脂分离得到N-乙酰-L-肌肽。此方法得到的N-乙酰-L-肌肽容易消旋,摩尔收率<50%,产品纯度<90%。
日本专利JP58135868A提供的技术方案是在氢氧化钠的作用下,采用乙酰丙氨酸的二氯氧磷活泼酯,在水相中与L-组氨酸缩合。该方法的局限性在于需要制备特殊的高活泼酯,目前市场上无法得到,而且工艺复杂,不合适工业化生产。
综合上述已有技术,发现目前制备N-乙酰-L-肌肽都是以L-肌肽为其实原料,原料价格高,收率低后处理麻烦,需要通过强酸性树脂得到N-乙酰-L-肌肽,得到的N-乙酰-L-肌肽的纯度低,因此工业化的困难较大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、纯度高合适工业化生产的N-乙酰-L-肌肽的制备方法,该方法原料消耗低,收率高,得到的N-乙酰-L-肌肽品质高,能满足工业化生产的要求,所述技术方案如下。
本发明实施例提供了一种N-乙酰-L-肌肽的制备方法,该方法包括:将β-丙氨酸进行氨乙酰化得到N-乙酰-β-丙氨酸;N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸缩合得到N-乙酰-L-肌肽粗品,N-乙酰-L-肌肽粗品经纯化后得到N-乙酰-L-肌肽成品。
其中,本发明实施例中氨乙酰化过程为:将β-丙氨酸与乙酰化试剂在溶剂中进行氨乙酰化反应得到N-乙酰-β-丙氨酸;其中,乙酰化试剂与β-丙氨酸的摩尔比为1:1-1:2,氨乙酰化反应温度为20℃至回流,反应时间为2-7h,茚三酮显色监控β-丙氨酸反应完全,反应完全后降温至-10-10℃进行结晶,固液分离、干燥后得到N-乙酰-β-丙氨酸。
优选地,本发明实施例中的乙酰化试剂与β-丙氨酸的摩尔比为1:1.05-1:1.5。
其中,本发明实施例中的乙酰化试剂选自醋酸酐、乙酰氯或醋酸等。
其中,本发明实施例中的氨乙酰化的溶剂可以为芳烃类溶剂、卤代烃或酯类溶剂。芳烃类溶剂选自苯或甲苯等,卤代烃选自二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷等,酯类溶剂选自醋酸乙酯、醋酸异丙酯或醋酸丁酯等。即本发明的具体的实施例包含了苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯等。
其中,在本发明中N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸缩合具有两种方法,不使用缩合剂的方法和使用缩合剂的方法,均避免了制备特殊的高活泼酯,下面分别进行描述:
一、不使用缩合剂的缩合方法,则N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸缩合可以是:
N-乙酰-β-丙氨酸在非极性溶剂中与酰化试剂反应得到N-乙酰-β-丙氨酰氯,酰化试剂与N-乙酰-β-丙氨酸的摩尔比为0.5:1-1.5:1,酰化温度为20℃至回流。L-组氨酸与有机硅烷在酸的催化下反应得到有机硅烷保护的L-组氨酸;其中,有机硅烷能保护L-组氨酸上的氨基,羟基,以及咪唑环上面的氨基,有机硅烷与L-组氨酸的摩尔比为1.5:1-4.0:1。将有机硅烷保护的L-组氨酸与N-乙酰-β-丙氨酰氯缩合(可在常见有机溶剂下进行)得到有机硅烷保护的N-乙酰-L肌肽,加极性溶剂脱去保护基,经分离和纯化得到N-乙酰-L-肌肽。有机硅烷保护的L-组氨酸与N-乙酰-β-丙氨酰氯的比例可以按照N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸的摩尔比为1:1-1.5:1进行,也可以根据需要进行适当调整以达到高收率和高纯度的目的。
优选地,本发明实施例中的有机硅烷与L-组氨酸的摩尔比2.0:1-3.0:1。
其中,本发明实施例中的酰化试剂选自三光气、二氯亚砜、光气、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷等。
其中,本发明实施例中的非极性溶剂选自氯仿、二氯甲烷或甲苯等。
具体地,本发明实施例中的L-组氨酸与有机硅烷在酸的催化下反应得到有机硅烷保护的L-组氨酸具体包括:L-组氨酸与有机硅烷在酸的催化下回流反应;其中,酸选自浓硫酸、二氯亚砜、十二烷基磺酸钠或对甲苯磺酸;其中,有机硅烷与L-组氨酸的摩尔比为0.001:1-0.010:1;其中,有机硅烷为六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷或其组合。
其中,本发明实施例中的极性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃;极性溶剂与L-组氨酸的摩尔比最好为5:1-20:1。极性溶剂优选为水。
其中,分离过程为:如果极性溶剂含水,则分液,取水相浓缩;如果极性溶剂不含水,则直接浓缩;在浓缩液中加入有机沉淀剂和碱性溶剂(如果pH满足,可以不加)进行沉淀,调节pH至5.5-8,固液分离得到N-乙酰-L-肌肽粗品。其中,有机沉淀剂选自异丙醇、乙醇或甲醇等可以沉淀N-乙酰-L-肌肽的有机物。
优选地,上述过程中加入碱性试剂调pH至6-7.5。
其中,本发明实施例中的碱性试剂为无机碱或有机碱,其中,无机碱选自氨或氨水等;有机碱选自三乙胺、吡啶、咪唑或N,N-二异丙基乙胺等。即本发明的碱性试剂选自氨、氨水、三乙胺、吡啶、咪唑或N,N-二异丙基乙胺等。
二、使用缩合剂的缩合方法,则N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸缩合,可以是:
N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸在缩合剂的作用下进行缩合反应,反应完成后,固液分离即得到N-乙酰-L-肌肽粗品,N-乙酰-L-肌肽粗品经纯化后得到N-乙酰-L-肌肽成品。其中,N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸的摩尔比为1:1-1.5:1,缩合剂与L-组氨酸的摩尔比为1:1-2:1,缩合反应的温度为-15-50℃。
优选地,在该方法中的N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸的摩尔比为1.05:1-1.2:1。
优选地,本发明实施例中的缩合剂与L-组氨酸的摩尔比为1.05:1-1.5:1。
其中,本发明实施例中的缩合剂选自O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓(DMC),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)等。
其中,在上述加缩合剂的缩合反应中反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、N、N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六环或四氢呋喃等。
另外,在上述两种方法得到的N-乙酰-L-肌肽粗品可以采用常见的活性炭纯化方法进行纯化,也可以采用溶剂沉淀方法进行纯化。其中,活性炭纯化方法为本领域的技术人员所熟知,故省略详细描述。溶剂沉淀方法:采用的溶剂为水与甲醇、乙醇、异丙醇,丙酮或四氢呋喃的的两种或者多种溶剂的混合溶剂,纯化温度为20℃至回流。
本发明具有以下优点:本方法比传统的L-肌肽合成路线短,便于操作,该方法大大降低了成本;在不加缩合剂的方法中,避免了缩合剂的使用。而在使用缩合剂的方法中,β-丙氨酸与乙酰化试剂在非极性溶剂中反应,反应条件温和,反应完全后,降温析晶得到的产物,HPLC纯度≥99%,得到高纯度的乙酰丙氨酸。采用本发明提供的方法制备得到的N-乙酰-L-肌肽的HPLC纯度高,总摩尔收率≥90%,收率高,纯度高,能合适与工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1:
制备N-乙酰-β-丙氨酸(Ⅰ)
在250mL反应瓶中,加入氯仿180mL,30gβ-丙氨酸(0.337mol),37.8g醋酐(0.371mol),升温至60℃,反应5小时,取样茚三酮不显色,降温至4℃,搅拌1小时,抽滤得到固体,干燥得产物(Ⅰ)42g,收率为95.4%,HPLC纯度≥99.3%。
实施例2:
制备N-乙酰-β-丙氨酸(Ⅰ)
在500mL反应瓶中,加入二氯甲烷360mL,60gβ-丙氨酸(0.674mol),48.5g醋酸(0.808mol),升温至45℃,反应3小时,取样茚三酮不显色,降温至4℃,搅拌1小时,抽滤得到固体,干燥得产物(Ⅰ)82.5g,收率为93.4%,HPLC纯度≥99.3%。
实施例3:
制备N-乙酰-β-丙氨酸(Ⅰ)
在1000mL反应瓶中,加入360mL甲苯,120gβ-丙氨酸(1.348mol),111.2g乙酰氯(1.417mol),升温至50℃,反应5小时,取样茚三酮不显色,降温至-3℃,搅拌1小时,抽滤得到固体,干燥得产物(Ⅰ)169.0g,收率为95.7%,HPLC纯度≥99.3%。
实施例4:
制备N-乙酰-β-丙氨酸(Ⅰ)
在10L反应瓶中,加入6L乙酸乙酯,2Kgβ-丙氨酸(22.472mol),2.4Kg醋酐(23.530mol),升温至回流,反应7小时,取样茚三酮不显色,降温至-8℃,搅拌2小时,抽滤得到固体,干燥得产物(Ⅰ)2811.4g,收率为95.5%,HPLC纯度≥99.3%。
实施例5:
制备N-乙酰-β-丙氨酰氯(Ⅱ)
在250mL反应瓶中,加入氯仿120mL,40gN-乙酰-β-丙氨酸(0.305mol),升温至60℃,滴加40.0g二氯亚砜(0.336mol),反应3h(反应过程中产生的氯化氢用水吸收,可作他用),减压蒸馏回收氯仿,反应瓶中得到类白色固体,即产物(Ⅱ);产物(Ⅱ)用120mL新鲜的氯仿溶解后备用。
实施例6:
制备N-乙酰-β-丙氨酰氯(Ⅱ)
在1000mL反应瓶中,加入480mL二氯甲烷,160gN-乙酰-β-丙氨酸(1.221mol),升温至40℃,滴加83.8g三氯化磷(0.610mol),滴加完毕后反应4h(反应过程中产生的氯化氢用水吸收,可作他用),抽滤得液体减压蒸馏回收二氯甲烷,反应瓶中得到类白色固体,即产物(Ⅱ);产物(Ⅱ)用480mL新鲜的氯仿溶解后备用。
实施例7:
制备N-乙酰-β-丙氨酰氯(Ⅱ)
在10L反应瓶中,加入7.5L三氯甲烷,2.5KgN-乙酰-β-丙氨酸(19.084mol),1.98Kg五氯化磷(9.542mol),升温至回流,反应6h(反应过程中产生的氯化氢用水吸收,可作他用),抽滤得到液体减压蒸馏回收三氯甲烷,反应瓶中得到类白色固体,即产物(Ⅱ);产物(Ⅱ)用7.5L新鲜的三氯甲烷溶解后备用。
实施例8:
制备L-组氨酸有机硅烷保护物(Ⅲ)
在250mL反应瓶中,加入45gL-组氨酸(0.290mol),141g六甲基二硅氮烷(0.872mol),0.13g浓硫酸,快速升温至回流,保温反应3h(反应过程中产物氨气用水吸收,可作他用),降温室温,加入90mL氯仿备用。
实施例9:
制备L-组氨酸有机硅烷保护物(Ⅲ)
在1000mL反应瓶中,加入170gL–组氨酸(1.100mol),418g三甲基氯硅烷(3.850mol),0.50g二氯亚砜,快速升温回流,保温反应3h,降温室温,加入680mL氯仿备用。
实施例10:
制备L-组氨酸有机硅烷保护物(Ⅲ)
在10L反应瓶中,加入2.7KgL-组氨酸(17.419mol),5.7Kg三甲基氯硅烷(52.486mol),8.0g浓硫酸,升温至回流,保温反应6h(反应过程中产物氨气用水吸收,可作他用),降温室温,加入8.1L氯仿备用。
实施例11:
制备N-乙酰-L-肌肽粗品(Ⅳ)
在1000mL反应瓶中,加入上述实施例8中的(Ⅲ)的氯仿溶液,降温至-1℃,保持内温10℃以内滴加实施例5中的(Ⅱ),滴加完毕后保温反应3h,滴加60mL水,升温至30℃保温2h,分液,水相浓缩至油状,加入450mL异丙醇,用氨水调pH至6.5,析出固体,烘干得产物(Ⅳ)91.8g,收率119.2%,HPLC纯度>98.8%。
实施例12:
制备N-乙酰-L-肌肽粗品(Ⅳ)
在5000mL反应瓶中,加入上述实施例9中的(Ⅲ)的氯仿溶液,降温至-10℃,保持内温10℃以内滴加实施例6中的(Ⅱ),滴加完毕后保温反应5h,滴加360mL甲醇,升温至40℃保温3h,浓缩至油状,滴加1700mL无水乙醇,用三乙胺调pH至7.0,析出固体,烘干得产物(Ⅳ)334.2g,收率113.6%,HPLC纯度>99.8%。
实施例13:
制备N-乙酰-L-肌肽粗品(Ⅳ)
在50L反应釜中,加入上述实施例10中的(Ⅲ)的氯仿溶液,降温至-10℃,保持内温10℃以内滴加实施例7中的(Ⅱ),滴加完毕后保温反应8h,滴加6Kg纯水,升温至45℃保温5h,分液,水相浓缩至油状物,滴加27L甲醇,用N,N-二异丙基乙胺调pH至7.5,析出固体,烘干得产品(Ⅳ)5.2Kg,收率:111.4%,HPLC纯度>98.8%。
实施例14:
制备N-乙酰-L-肌肽成品(Ⅴ)
在250mL反应瓶中,加入90gN-乙酰-L-肌肽粗品(Ⅳ),90g水搅拌溶解,加入1g活性炭,升温至40℃,搅拌0.5h,趁热抽滤,滤液转入1000mL反应瓶中,滴加900mL无水乙醇,搅拌5h,降温至0℃,抽滤,滤饼用100mL无水乙醇淋洗,干燥得N-乙酰-L-肌肽成品73g,收率:94.8%,HPLC纯度≥99.5%。
实施例15:
制备N-乙酰-L-肌肽成品(Ⅴ)
在500mL反应瓶中,加入330gN-乙酰-L-肌肽粗品(Ⅳ),330mL水搅拌溶解,加入3g活性炭,升温至60℃。搅拌1小时,趁热过滤,滤液转入5L反应瓶中,滴加3.3L异丙醇,搅拌10小时,降温至-2℃,抽滤,滤饼用300mL异丙醇淋洗,干燥得N-乙酰-L-肌肽成品312.2g,收率:94.6%,HPLC纯度≥99.5%。
实施例16:
制备N-乙酰-L-肌肽成品(Ⅴ)
在10反应瓶中,加入5KgN-乙酰-L-肌肽粗品(Ⅳ),5Kg水搅拌溶解,加入50g活性炭,升温至50℃,搅拌1小时,趁热过滤,滤液转入50L反应釜中,滴加45L甲醇,搅拌15小时,降温至0℃,抽滤,滤饼用2.5L甲醇淋洗,干燥得N-乙酰-L-肌肽成品4.76Kg,收率:95.2%,HPLC纯度≥99.5%。
实施例17:
制备N-乙酰-L-肌肽粗品(Ⅳ)
在500mL反应瓶中,加入无水乙醇300mL,80gN-乙酰-β-丙氨酸(0.611mol),86.1gL-组氨酸(0.555mol),98gDMC(0.582mol),升温至40℃,反应3小时,降温至5℃,抽滤,滤饼用150mL无水乙醇淋洗,固体烘干得产品(Ⅳ)145g,收率为97.9%,HPLC纯度>98.8%。
实施例18:
制备N-乙酰-L-肌肽成品(Ⅴ)
在250mL反应瓶中,加入140gN-乙酰-L-肌肽粗品(Ⅳ),140g水搅拌溶解,加入1.5g活性炭,升温至50℃,搅拌0.5h,趁热抽滤,滤液转入2000mL反应瓶中,滴加1400mL无水乙醇,搅拌5h,降温至0℃,抽滤,滤饼用150mL无水乙醇淋洗,干燥得N-乙酰-L-肌肽成品130.2g,收率:93.0%,HPLC纯度≥99.5%。
实施例19:
制备N-乙酰-β-丙氨酸(Ⅰ)
在500mL反应瓶中加入300mL醋酸丁酯,50gβ-丙氨酸(0.562mol),48.5g乙酰氯(0.618mol),升温至55℃,反应3小时,取样茚三酮不显色,降温至0℃,搅拌1小时,抽滤得到固体,干燥的产物(Ⅰ)69.2g,收率为94.0%,HPLC纯度≥99.3%。
实施例20:
制备N-乙酰-L-肌肽粗品(Ⅳ)
在500mL反应瓶中,加入250mL二氯甲烷,60gN-乙酰-L-β-丙氨酸(0.458mol),67.6gL-组氨酸(0.436mol),降温至0℃,加入78.1gEDC(0.504mol)和68.0gHOBT(0.504mol),升温至25℃,反应5小时,抽滤,滤饼用50mL二氯甲烷淋洗,固体干燥得产品(Ⅳ)110g,收率94.8%。
实施例21:
制备N-乙酰-L-肌肽成品(Ⅴ)
在250mL反应瓶中,加入110gN-乙酰-L-肌肽粗品(Ⅳ),110g水,搅拌溶解,加入1g活性炭,升温至50℃,搅拌0.5小时,趁热抽滤,滤液转入2000mL反应瓶中,滴加1100mL无水乙醇,搅拌6小时,降温至5℃,抽滤,滤饼用100mL乙醇淋洗,干燥得N-乙酰-L-肌肽成品101.8g,收率:92.5%,HPLC纯度≥99.5%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种N-乙酰-L-肌肽的制备方法,其特征在于,该方法包括:将β-丙氨酸进行氨乙酰化得到N-乙酰-β-丙氨酸;所述N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸缩合得到N-乙酰-L-肌肽。
2.根据权利要求1所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法,其特征在于,所述乙酰化试剂与β-丙氨酸的摩尔比为1:1-1:2,氨乙酰化反应温度为20℃至回流,反应完全后降温至-10-10℃,固液分离得到N-乙酰-β-丙氨酸,氨乙酰化使用的溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸异丙酯或醋酸丁酯。
3.根据权利要求1或2所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法,其特征在于,所述N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸缩合可以是:
所述N-乙酰-β-丙氨酸在非极性溶剂中与酰化试剂反应得到N-乙酰-β-丙氨酰氯,所述酰化试剂与N-乙酰-β-丙氨酸的摩尔比为0.5:1-1.5:1,酰化温度为20℃至回流;
所述L-组氨酸与有机硅烷在酸的催化下反应得到有机硅烷保护的L-组氨酸,所述有机硅烷与L-组氨酸的摩尔比为1.5:1-4.0:1;
将所述有机硅烷保护的L-组氨酸与N-乙酰-β-丙氨酰氯缩合得到有机硅烷保护的N-乙酰-L-肌肽,加极性溶剂脱去保护基,经分离和纯化得到N-乙酰-L-肌肽。
4.根据权利要求3所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法,其特征在于,所述酰化试剂选自三光气、二氯亚砜、光气、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷。
5.根据权利要求3所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法,其特征在于,所述L-组氨酸与有机硅烷在酸的催化下回流反应,所述酸选自浓硫酸、二氯亚砜、十二烷基磺酸钠或对甲苯磺酸;所述酸与L-组氨酸的摩尔比为0.001:1-0.010:1。
6.根据权利要求3所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法,其特征在于,所述有机硅烷为六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷或其组合。
7.根据权利要求3所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法,其特征在于,所述极性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃。
8.根据权利要求7所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法,其特征在于,所述分离过程为:如果极性溶剂含水,则分液,取水相浓缩;如果极性溶剂不含水,则直接浓缩;在浓缩液中加入有机沉淀剂和碱性溶剂进行沉淀,调节pH至5.5-8,固液分离得到N-乙酰-L-肌肽粗品,所述有机沉淀剂选自异丙醇、乙醇或甲醇,所述碱性试剂选自氨、氨水、三乙胺、吡啶、咪唑或N,N-二异丙基乙胺。
9.根据权利要求1或2所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法,其特征在于,所述N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸缩合,可以是:
所述N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸在缩合剂的作用下进行缩合得到N-乙酰-L-肌肽,所述N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸的摩尔比为1:1-1.5:1,所述缩合剂与L-组氨酸的摩尔比为1:1-2:1,缩合反应的温度为-15-50℃。
10.根据权利要求9所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法,其特征在于,所述缩合剂选自O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑、N,N-二异丙基乙胺、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
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Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106565607A (zh) * | 2016-10-11 | 2017-04-19 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种l‑肌肽的合成方法 |
CN108101958A (zh) * | 2017-12-25 | 2018-06-01 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种甘氨酰-l-酪氨酸的精制方法 |
CN109053580A (zh) * | 2018-08-22 | 2018-12-21 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种化妆品二肽的合成方法 |
JP2019167317A (ja) * | 2018-03-26 | 2019-10-03 | 株式会社トクヤマ | L−カルノシン誘導体及びl−カルノシンの製造方法 |
CN111072754A (zh) * | 2019-12-04 | 2020-04-28 | 常熟理工学院 | 一种三硅氧烷改性肌肽及其制备方法 |
CN112341475A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-02-09 | 烟台万润药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
CN113200919A (zh) * | 2021-05-19 | 2021-08-03 | 深圳瑞德林生物技术有限公司 | 一种n-乙酰-肌肽的合成方法 |
CN113214176A (zh) * | 2021-05-17 | 2021-08-06 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种三嗪环产品的制备方法 |
Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3749712A (en) * | 1970-09-25 | 1973-07-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Triamcinolone acetonide esters and process for their preparation |
JPS5764677A (en) * | 1980-10-08 | 1982-04-19 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of n-acylcarnosine |
JPS57165371A (en) * | 1981-04-03 | 1982-10-12 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of n-acylcarnosine |
US4387232A (en) * | 1980-12-18 | 1983-06-07 | Ajinomoto Company Incorporated | Process for preparing N-acylcarnosine |
JPS58135868A (ja) * | 1982-02-05 | 1983-08-12 | Ajinomoto Co Inc | N−アシルカルノシンの製造法 |
US20020098567A1 (en) * | 2000-11-29 | 2002-07-25 | Council Of Scientific & Industrial Research | Thermoprecipitating polymer containing enzyme specific ligands, process for the preparation thereof, and use thereof for the separation of enzymes |
CN1532205A (zh) * | 2003-03-19 | 2004-09-29 | 四川三高生化股份有限公司 | 一种肌肽的生产方法 |
CN1539014A (zh) * | 2001-06-20 | 2004-10-20 | ŦΤ¬ɭ��˾ | 模控分子和使用这种分子的方法 |
EP1586332A1 (en) * | 2003-01-20 | 2005-10-19 | Innovative Vision Products, Inc. | Combined use of carnosinase inhibitor with l-carnosines and composition |
CN101077863A (zh) * | 2006-05-24 | 2007-11-28 | 南京莱尔生物化工有限公司 | 一种化学合成n-乙酰-l-肌肽的改进方法 |
CN101284862A (zh) * | 2008-05-26 | 2008-10-15 | 常熟富士莱医药化工有限公司 | L-肌肽的合成方法 |
CN101585813A (zh) * | 2009-06-17 | 2009-11-25 | 常熟富士莱医药化工有限公司 | N-乙酰-l-肌肽的制备方法 |
WO2011078204A1 (ja) * | 2009-12-24 | 2011-06-30 | 浜理薬品工業株式会社 | 高脂血症の予防または治療剤、および抗疲労剤 |
CN103664679A (zh) * | 2013-12-16 | 2014-03-26 | 天津天成制药有限公司 | N-乙酰-β-丙氨酸硝酸盐的合成方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2681239B8 (en) * | 2011-02-28 | 2015-09-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antigen binding proteins |
-
2016
- 2016-01-04 CN CN201610000411.XA patent/CN105461632B/zh active Active
Patent Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3749712A (en) * | 1970-09-25 | 1973-07-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Triamcinolone acetonide esters and process for their preparation |
JPS5764677A (en) * | 1980-10-08 | 1982-04-19 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of n-acylcarnosine |
US4387232A (en) * | 1980-12-18 | 1983-06-07 | Ajinomoto Company Incorporated | Process for preparing N-acylcarnosine |
JPS57165371A (en) * | 1981-04-03 | 1982-10-12 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of n-acylcarnosine |
JPS58135868A (ja) * | 1982-02-05 | 1983-08-12 | Ajinomoto Co Inc | N−アシルカルノシンの製造法 |
US20020098567A1 (en) * | 2000-11-29 | 2002-07-25 | Council Of Scientific & Industrial Research | Thermoprecipitating polymer containing enzyme specific ligands, process for the preparation thereof, and use thereof for the separation of enzymes |
CN1539014A (zh) * | 2001-06-20 | 2004-10-20 | ŦΤ¬ɭ��˾ | 模控分子和使用这种分子的方法 |
EP1586332A1 (en) * | 2003-01-20 | 2005-10-19 | Innovative Vision Products, Inc. | Combined use of carnosinase inhibitor with l-carnosines and composition |
CN1532205A (zh) * | 2003-03-19 | 2004-09-29 | 四川三高生化股份有限公司 | 一种肌肽的生产方法 |
CN101077863A (zh) * | 2006-05-24 | 2007-11-28 | 南京莱尔生物化工有限公司 | 一种化学合成n-乙酰-l-肌肽的改进方法 |
CN101284862A (zh) * | 2008-05-26 | 2008-10-15 | 常熟富士莱医药化工有限公司 | L-肌肽的合成方法 |
CN101585813A (zh) * | 2009-06-17 | 2009-11-25 | 常熟富士莱医药化工有限公司 | N-乙酰-l-肌肽的制备方法 |
WO2011078204A1 (ja) * | 2009-12-24 | 2011-06-30 | 浜理薬品工業株式会社 | 高脂血症の予防または治療剤、および抗疲労剤 |
CN103664679A (zh) * | 2013-12-16 | 2014-03-26 | 天津天成制药有限公司 | N-乙酰-β-丙氨酸硝酸盐的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
朱平等: "L-肌肽的合成进展", 《浙江化工》 * |
潘海龙: "L-肌肽的合成", 《科学创新导报》 * |
赵广荣: "《现代制药工艺学》", 31 January 2015, 北京:清华大学出版社 * |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106565607A (zh) * | 2016-10-11 | 2017-04-19 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种l‑肌肽的合成方法 |
CN106565607B (zh) * | 2016-10-11 | 2019-03-26 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种l-肌肽的合成方法 |
CN108101958A (zh) * | 2017-12-25 | 2018-06-01 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种甘氨酰-l-酪氨酸的精制方法 |
CN108101958B (zh) * | 2017-12-25 | 2020-06-02 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种甘氨酰-l-酪氨酸的精制方法 |
JP2019167317A (ja) * | 2018-03-26 | 2019-10-03 | 株式会社トクヤマ | L−カルノシン誘導体及びl−カルノシンの製造方法 |
CN109053580A (zh) * | 2018-08-22 | 2018-12-21 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种化妆品二肽的合成方法 |
CN111072754A (zh) * | 2019-12-04 | 2020-04-28 | 常熟理工学院 | 一种三硅氧烷改性肌肽及其制备方法 |
CN112341475A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-02-09 | 烟台万润药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
CN112341475B (zh) * | 2020-12-02 | 2023-02-21 | 烟台万润药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
CN113214176A (zh) * | 2021-05-17 | 2021-08-06 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种三嗪环产品的制备方法 |
CN113200919A (zh) * | 2021-05-19 | 2021-08-03 | 深圳瑞德林生物技术有限公司 | 一种n-乙酰-肌肽的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105461632B (zh) | 2018-01-09 |
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