CN113214176A - 一种三嗪环产品的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化工中间产物合成领域，公开了一种三嗪环产品的制备方法，其包括七个步骤：（1）原料加入：向反应瓶中加入2‑甲基氨基硫脲、乙二酸、缩合剂和溶剂；缩合剂为N,N‑二环己基碳二亚胺或N,N‑二异丙基碳二亚胺；溶剂为甲苯、乙腈、二氯甲烷、DMF中的一种或几种；（2）保温反应；（3）调碱抽滤；（4）升温抽滤；（5）调酸析晶；（6）降温抽滤；（7）滤饼烘干。本发明用安全性好的乙二酸代替草酸二乙酯作为反应原料，用安全性好的N,N‑二环己基碳二亚胺或N,N‑二异丙基碳二亚胺代替甲醇钠作为缩合剂，避免了草酸二乙酯及甲醇钠的健康危害性和环境危险性；采用合理的工艺步骤及工艺参数，既简单易行，又提高了产品收率及纯度。

Description

一种三嗪环产品的制备方法
技术领域
本发明涉及化工中间产物合成领域，具体涉及一种三嗪环产品的制备方法。
背景技术
三嗪环是一种医药中间体，以它为原料合成的头孢三嗪是广谱、长效的第三代注射用头孢菌属类抗生素。关于三嗪环的的合成方法在不少发明专利中有着详细描述，例如比较典型的公开号为CN104177305A的发明专利“使用混合溶剂合成三嗪环的新方法”中记载： 2- 甲基氨基硫脲、混合溶剂、草酸二乙酯、甲醇钠在 0-45℃进行环合反应生成三嗪环钠盐，然后经盐酸酸化得到三嗪环。但是，作为原料的草酸二乙酯和作为缩合剂的甲醇钠都具有严重的健康危害性和环境危险性。草酸二乙酯具有强烈刺激性气味，高浓度严重损害粘膜、上呼吸道、眼和皮肤，接触后可引起烧灼感、咳嗽、喘息、喉炎、气短、头痛、恶心和呕吐；遇明火、高热或与氧化剂接触，有引起燃烧爆炸的危险。甲醇钠的蒸气、雾或粉尘对呼吸道有强烈刺激和腐蚀性，吸入后可引起昏睡、中枢抑制和麻醉，对眼有强烈刺激和腐蚀性甚至可致失明，皮肤接触可致灼伤；遇水、潮湿空气、酸类、氧化剂、高热及明火能引起燃烧。
发明内容
为克服现有技术的缺陷，本发明提供一种安全的三嗪环产品的制备方法，其技术方案包括以下步骤：
（1）原料加入：向反应瓶中加入2-甲基氨基硫脲、乙二酸、缩合剂和溶剂，其中乙二酸的加入量占2-甲基氨基硫脲质量的75%～100%，缩合剂的加入量占2-甲基氨基硫脲质量的25%～75%，溶剂的加入体积数（ml）是2-甲基氨基硫脲加入质量数（g）的7.5～10倍；
（2）保温反应：开启搅拌，升温至50～90℃，保温反应4～12h；
（3）调碱抽滤：保温反应完成后，向反应瓶中加入液碱调至pH9～10，抽滤；
（4）升温抽滤：将步骤（3）抽滤后的滤液升温至70～90℃，并加入活性炭脱色，保温25～35min后抽滤；
（5）调酸析晶：将步骤（4）抽滤后的滤液用盐酸调至pH=0.5～1.5，析出三嗪环晶体；
（6）降温抽滤：降温至10～20℃抽滤；
（7）滤饼烘干：将步骤（6）抽滤后的滤饼烘干，得到三嗪环成品。
上述技术方案可以进一步优化为：
所述步骤（1）缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺或N,N-二异丙基碳二亚胺。
所述步骤（1）溶剂为甲苯、乙腈、二氯甲烷、DMF中的一种或几种。
所述步骤（1）乙二酸的加入量占2-甲基氨基硫脲质量的88%～95%。
所述步骤（1）缩合剂的加入量占2-甲基氨基硫脲质量的50%～70%。
所述步骤（2）升温至60～80℃，保温反应8～10h。
所述步骤（3）加入液碱调至pH9.5。
所述步骤（4）滤液升温至80℃，保温30min。
所述步骤（5）用盐酸调至pH=1。
所述步骤（6）降温至12～18℃抽滤。
本发明三嗪环合成反应路线如下：
Figure 523495DEST_PATH_IMAGE001
与现有技术相比，本发明主要具有以下有益技术效果：
1.用结构简单、安全性好的乙二酸代替草酸二乙酯作为反应原料，避免了草酸二乙酯对人员健康的危害性和对周围环境的危险性，并减少了反应残渣的产生。
2.用安全性好的N,N-二环己基碳二亚胺或N,N-二异丙基碳二亚胺代替甲醇钠作为缩合剂，避免了甲醇钠对人员健康的危害性和对周围环境的危险性。
3.采用合理的工艺步骤及工艺参数，既简单易行，适合工业化生产，又有效提高了三嗪环产品的收率及纯度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
向反应瓶中加入2-甲基氨基硫脲40g、乙二酸38g、N,N-二环己基碳二亚胺30g和甲苯300ml；开启搅拌，升温至50℃，保温反应10h；保温反应完成后，向反应瓶中加入液碱调至pH=9，抽滤；滤液升温至90℃，加入活性炭脱色，保温30min后抽滤；滤液用盐酸调至pH=1.5，析出三嗪环晶体；降温至10℃抽滤；将抽滤后的滤饼烘干，得到三嗪环成品。经检测，三嗪环成品的收率为92.13%、纯度为99.94%。
实施例2
向反应瓶中加入2-甲基氨基硫脲40g、乙二酸35g、N,N-二异丙基碳二亚胺10g和乙腈300ml；开启搅拌，升温至80℃，保温反应4h；保温反应完成后，向反应瓶中加入液碱调至pH=10，抽滤；滤液升温至70℃，加入活性炭脱色，保温25min后抽滤；滤液用盐酸调至pH=1，析出三嗪环晶体；降温至12℃抽滤；将抽滤后的滤饼烘干，得到三嗪环成品。经检测，三嗪环成品的收率为92.05%、纯度为99.98%。
实施例3
向反应瓶中加入2-甲基氨基硫脲40g、乙二酸30g、N,N-二环己基碳二亚胺25g和二氯甲烷400ml；开启搅拌，升温至60℃，保温反应8h；保温反应完成后，向反应瓶中加入液碱调至pH=9.5，抽滤；滤液升温至80℃，加入活性炭脱色，保温35min后抽滤；滤液用盐酸调至pH=0.5，析出三嗪环晶体；降温至20℃抽滤；将抽滤后的滤饼烘干，得到三嗪环成品。经检测，三嗪环成品的收率为92.37%、纯度为99.86%。
实施例4
向反应瓶中加入2-甲基氨基硫脲40g、乙二酸40g、N,N-二异丙基碳二亚胺20g和DMF350ml；开启搅拌，升温至90℃，保温反应12h；保温反应完成后，向反应瓶中加入液碱调至pH=10，抽滤；滤液升温至70℃，加入活性炭脱色，保温30min后抽滤；滤液用盐酸调至pH=1.5，析出三嗪环晶体；降温至15℃抽滤；将抽滤后的滤饼烘干，得到三嗪环成品。经检测，三嗪环成品的收率为92.41%、纯度为99.85%。
实施例5
向反应瓶中加入2-甲基氨基硫脲40g、乙二酸37g、N,N-二异丙基碳二亚胺28g、甲苯200 ml 和乙腈180ml；开启搅拌，升温至75℃，保温反应10h；保温反应完成后，向反应瓶中加入液碱调至pH=10，抽滤；滤液升温至70℃，加入活性炭脱色，保温30min后抽滤；滤液用盐酸调至pH=1.5，析出三嗪环晶体；降温至18℃抽滤；将抽滤后的滤饼烘干，得到三嗪环成品。经检测，三嗪环成品的收率为92.22%、纯度为99.96%。

Claims (10)

1.一种三嗪环产品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）原料加入：向反应瓶中加入2-甲基氨基硫脲、乙二酸、缩合剂和溶剂，其中乙二酸的加入量占2-甲基氨基硫脲质量的75%～100%，缩合剂的加入量占2-甲基氨基硫脲质量的25%～75%，溶剂的加入体积数（ml）是2-甲基氨基硫脲加入质量数（g）的7.5～10倍；
（2）保温反应：开启搅拌，升温至50～90℃，保温反应4～12h；
（3）调碱抽滤：保温反应完成后，向反应瓶中加入液碱调至pH9～10，抽滤；
（4）升温抽滤：将步骤（3）抽滤后的滤液升温至70～90℃，并加入活性炭脱色，保温25～35min后抽滤；
（5）调酸析晶：将步骤（4）抽滤后的滤液用盐酸调至pH=0.5～1.5，析出三嗪环晶体；
（6）降温抽滤：降温至10～20℃抽滤；
（7）滤饼烘干：将步骤（6）抽滤后的滤饼烘干，得到三嗪环成品。
2.根据权利要求1所述的一种三嗪环产品的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺或N,N-二异丙基碳二亚胺。
3.根据权利要求1所述的一种三嗪环产品的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）溶剂为甲苯、乙腈、二氯甲烷、DMF中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种三嗪环产品的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）乙二酸的加入量占2-甲基氨基硫脲质量的88%～95%。
5.根据权利要求1所述的一种三嗪环产品的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）缩合剂的加入量占2-甲基氨基硫脲质量的50%～70%。
6.根据权利要求1所述的一种三嗪环产品的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）升温至60～80℃，保温反应8～10h。
7.根据权利要求1所述的一种三嗪环产品的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）加入液碱调至pH9.5。
8.根据权利要求1所述的一种三嗪环产品的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）滤液升温至80℃，保温30min。
9.根据权利要求1所述的一种三嗪环产品的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）用盐酸调至pH=1。
10.根据权利要求1所述的一种三嗪环产品的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）降温至12～18℃抽滤。
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