CN115260189B - 3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1h)-酮的合成方法 - Google Patents

3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1h)-酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种3‑乙基‑7‑(羟甲基)‑1,5‑萘啶‑2(1H)‑酮的制备方法，包以2‑甲基‑3‑氨基‑5‑溴吡啶为反应物，通过氧化、关环、酯化、水解等反应步骤。2‑甲基‑3‑氨基‑5‑溴吡啶还可通过5‑溴‑2‑甲基‑3‑硝基吡啶为原料反应制得。本发明方法所用原料廉价易得，收率高，易纯化，适合工业化放大生产，具有推广应用前景。

Description

3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的合成方法
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的合成方法。
背景技术
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是存在于真核细胞核内参与聚腺苷二磷酸核糖合成的酶，即一种ADP-核糖通过核糖基化-核糖键相连的多聚体。目前，已发现的PARP家族成员超过18个，包括PARP1，PARP2，PARP3，PARP-4/VPARP，PARP-5a/tankyrase-1等，它们在细胞增殖、细胞凋亡、转录调节和DNA甲基化过程中扮演着重要的角色。其中，包括PARP1、PARP2在内的6种酶在DNA损伤修复中发挥重要作用。根据PARP酶不修复DNA损伤可能导致癌细胞发生过多突变并触发细胞死亡这一机理，PARP成为癌症治疗靶点，PARP抑制剂亦被作为抗癌药物应用。
然而，目前已经FDA批准上市的Olaparib、Rucaparib和Niraparib等PARP抑制剂药物，在抑制PARP1的同时也不同程度抑制了PARP2的活性，导致血小板生成受损等较为严重的副作用，因此，对PARP1选择性抑制效果好的新抑制剂的研究具有重要意义。
中国专利申请CN114144413A公开了一类新的氮杂喹诺酮结构的PARP1抑制剂，对PARP1有较好的选择性，具有作为抗癌药物的应用前景；然而，这一类PARP1抑制剂的合成需要关键中间体：3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(即该专利申请中公开的中间体12)的参与。然而，该关键中间体目前报道的合成方案路线包括如下步骤：
其反应物原料获取难度大，价格高，且纯化难度较高，不适合工业化放大生产。
因此，进一步研究经济、安全且收率高，适于工业生产的3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种全新的，经济、安全且收率高，适于工业化放大生产的3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法。
本发明提供了3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的合成方法，包括如下步骤：
(1)2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶在有机溶剂中，有机碱作用下与正丁酰氯反应，制备得到化合物A；
(2)化合物A在有机溶剂中，氧化剂作用下反应，制得化合物B；
(3)化合物B在有机溶剂中，碱作用下关环反应，制得化合物C；
(4)化合物C在有机溶剂中，有机碱和钯催化剂作用下与一氧化碳反应，制得化合物D；
(5)化合物D在有机溶剂中，碱条件下反应，制得3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮；
反应式如下：
进一步地，步骤(1)所述有机溶剂是二氯甲烷，所述有机碱是三乙胺或二异丙基乙胺；
和/或步骤(2)所述有机溶剂是二氧六环，所述氧化剂是二氧化硒；
和/或步骤(3)所述有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺，所述碱是碳酸铯、碳酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；
和/或步骤(4)所述有机溶剂是甲醇和N,N-二甲基甲酰胺的混合液，所述有机碱是三乙胺或二异丙基乙胺，所述钯催化剂是1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯或醋酸钯；
和/或步骤(5)所述有机溶剂是四氢呋喃，所述碱是氢化铝锂。
进一步地，步骤(1)所述2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶、正丁酰氯和有机碱的摩尔比为：1:(0.9～3):(1～3.5)；
和/或步骤(2)所述化合物A与氧化剂的摩尔比为：1:(0.9～5)；
和/或步骤(3)所述化合物B与碱的摩尔比为：1:(1～4)；
和/或步骤(4)所述化合物C、有机碱和钯催化剂的摩尔比为：1:(2～4):(0.03～0.07)；
和/或步骤(5)所述化合物D和碱的摩尔比为：1:(1.5～2.5)。
更进一步地，步骤(1)所述2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶、正丁酰氯和有机碱的摩尔比为：1:1.2:1.5；
和/或步骤(2)所述化合物A与氧化剂的摩尔比为：1:2；
和/或步骤(3)所述化合物B与碱的摩尔比为：1:2；
和/或步骤(4)所述化合物C、有机碱和钯催化剂的摩尔比为：1:3:0.05；
和/或步骤(5)所述化合物D和碱的摩尔比为：1:2。
进一步地，步骤(1)所述反应条件为：氮气保护下，0℃滴加正丁酰氯，滴加完毕后20～30℃反应5～48小时；
和/或步骤(2)所述反应条件为：100～120℃反应8～14小时；
和/或步骤(3)所述反应条件为：60～80℃反应5～8小时；
和/或步骤(4)所述反应条件为：压力2MPa，70～90℃反应5～24小时；
和/或步骤(5)所述反应条件为：氮气保护环境，0℃反应1～3小时。
进一步地，上述方法中的2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶按照如下步骤合成：5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶在有机溶剂中，碱和还原剂作用下反应；
更进一步地，述有机溶剂是甲醇和水的混合液、甲醇和四氢呋喃的混合液、四氢呋喃和水的混合液，或乙醇和水的混合液；
所述碱是氯化铵；
所述还原剂是锌粉或铁粉。
更进一步地，述5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶、碱和还原剂的摩尔比例为1:(5～15):(2～10)，优选为1:10:4。
更进一步地，述反应条件为：20～30℃反应2～48小时。
本发明还提供了制备3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的中间体，所述中间体具有如下任一结构：
本发明的有益效果：提供一种全新的3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法，原料廉价易得，收率高，易纯化，适合工业化放大生产，具有推广应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明方法制备3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
步骤1：
将5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(1.87kg，8.62mol，1eq)加入9.35L甲醇和9.35L水中，加入氯化铵(4.61kg，86.2mol，10eq)，分批加入锌粉(2.25kg，34.47mol，4eq)，加完后，室温反应3小时；反应完全后，垫硅藻土过滤，滤液浓缩掉甲醇，加入18L乙酸乙酯萃取，分液，水相用9L乙酸乙酯萃取，合并有机相，用6L饱和氯化钠溶液洗，将有机相浓缩至大量固体析出，加入3L石油醚打浆，过滤，烘干得到1.275kg棕色固体2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶，收率79％，HPLC纯度94.6％；
H NMR(400MHz,CDCI3,δ):7.91(s,1H),7.00(s,1H),3.75(br.s.,2H),2.25(s,3H)。
步骤2：
将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶(1250g，6.68mol，1eq)溶于12.5L二氯甲烷，加入三乙胺(1.01kg，10.02mol，1.5eq)，搅拌均匀，氮气保护下降温到0℃，缓慢滴加正丁酰氯(854.51g，8.02mol，1.2eq)，滴加完后，25℃反应5～48h，反应完全后，加入8L水搅拌10分钟，分液，水相用6L二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用4L饱和食盐水洗，浓缩至大量固体，加入5L石油醚打浆，过滤，烘干得到1.26kg白色固体N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)丁酰胺，收率73％，HPLC纯度99.6％；
HNMR(400M,DMSO):0.90(3H,t)，1.60(2H,q)，2.33(2H,t)，2.35(3H,s),8.11(1H,d),8.31(1H,d),9.47(1H,s)。
步骤3：
将N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)丁酰胺(1.23kg，4.78mol，1eq)溶于12.3L 1,4-二氧六环中加入二氧化硒(1.06kg，9.57mol，2eq)，升温到110℃反应过夜；反应完全后，将反应液降温到室温，过滤，滤液浓缩至基本不出，加入4L乙酸乙酯和8L石油醚，搅拌1小时，过滤掉焦油，浓缩干，加入2L石油醚(正庚烷、正己烷)，降温到0℃搅拌半小时，过滤，烘料得到1.05kg固体N-(5-溴-2-甲酰基吡啶-3-基)丁酰胺，收率81％，HPLC纯度97％；
HNMR(400M,DMSO)：0.90(3H,t)，1.60(2H,q)，2.43(2H,t)，8.60(1H,d),9.00(1H,d),9.91(1H,s)，10.67(1H,s)。
步骤4：
将N-(5-溴-2-甲酰基吡啶-3-基)丁酰胺(750g，2.77mol)加入7.5L DMF中，加入碳酸铯(1.8kg，5.53mol，2eq)，升温到70℃反应6小时，反应完全后，降温至室温，加入22.5kg水，搅拌半小时，用乙酸乙酯萃取(6L*3)，合并有机相，用水(10L*2)洗，再用5L饱和食盐水洗，加入1kg硫酸钠干燥半小时，过滤浓缩，加入500mL二氯甲烷，搅拌半小时，过滤，烘干得到420g棕色固体7-溴-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮，收率60％，HPLC纯度88.8％；
HNMR(400M,DMSO)：1.19(3H,t),2.55(2H,q)，7.75(1H,s)，7.84(1H,d),8.53(1H,d),11.96(1H,s)。
步骤5：
在2L高压釜中加入7-溴-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(75g，296.33mmol，1eq)，加入750mL甲醇和750mL DMF，加入三乙胺(89.96g，888.99mmol)，加入1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(10.75g，14.82mmol，0.05eq),氮气除氧10分钟,再通一氧化碳置换，加压到2MPa,升温80℃反应5～24h，反应完全后，将反应液浓缩掉甲醇，加入2.25L水，搅拌半小时,过滤，滤饼用1L(二氯甲烷：甲醇＝5:1)搅拌溶解，过滤，得到滤液，水相用(DCM:MeOH＝5:1)萃取(1L*3),合并有机相，用1L水洗2次，再用500mL饱和食盐水洗，浓缩至大部分固体析出，加入70mLMTBE打浆，烘干得到50.7g固体7-乙基-6-氧-5H-1,5-萘啶-3-羧酸甲脂，收率73.7％，HPLC纯度98.1％；
HNMR(400M,DMSO)：)1.23(3H,t),2.83(2H,q),3.89(3H,s),7.73-7.86(2H,m),7.89(1H,d),12.45(1H,s)。
步骤6：
将7-乙基-6-氧-5H-1,5-萘啶-3-羧酸甲脂(107.5g，462.9mmol，1eq)溶于加入3.2L四氢呋喃,氮气保护，降温到0℃，分批加入氢化铝锂(35.1g，925.8mmol，2eq)，加完后，保温反应1小时；原料反应完，控温在10℃以下，滴加35.1mL水和35.1mL2M氢氧化钠溶液，搅拌30分钟,加入215g100～200目硅胶，浓缩干反应液，成细沙状，用1000g100～200目硅胶填层析柱，再装入拌好的样品，用50LDCM:MeOH＝2:1过快速柱，收集后浓缩至大量固体，加入100mLMTBE打浆，烘干得到76g黄色固体3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮，收率80％，HPLC纯度98.8％；
HNMR(400M,DMSO)：1.22(3H,t),2.80(2H,q),4.59(2H,s),5.19-5.61(1H,m),7.19(1H,dd),7.28(1H,s),7.66(1H,d),12.28(1H,br s)。
实施例2、本发明方法制备3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
步骤1：
将5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(220g，1.01mol，1eq)加入1L甲醇和0.5L水中，加入盐酸(0.5L)，30℃以下分批加入铁粉(113.2g，2.02mol，2eq)，加完后，室温反应2小时；反应完全后，垫硅藻土过滤，滤液浓缩掉甲醇，加入2L乙酸乙酯萃取，分液，水相用1L乙酸乙酯萃取，合并有机相，用1L饱和氯化钠溶液洗，然后浓缩至大量固体析出，加入0.5L石油醚打浆，过滤，烘干得到141.7g 2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶，收率75％，HPLC纯度94％；
H NMR(400MHz,CDCI3,δ):7.91(s,1H),7.00(s,1H),3.75(br.s.,2H),2.25(s,3H)。
步骤2：
将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶(140g，0.75mol，1eq)溶于1.4L二氯甲烷，加入二异丙基乙胺(145.4g，1.12mol，1.5eq)，搅拌均匀，氮气保护下降温到0℃，缓慢滴加正丁酰氯(103.9g，0.97mol，1.3eq)，滴加完后，25℃反应5～48h，反应完全后，加入8L水搅拌10分钟，分液，水相用2L二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用1L饱和食盐水洗，浓缩至大量固体，加入560mL石油醚打浆，过滤，烘干得到136.7g N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)丁酰胺，收率71％，HPLC纯度99.1％；
HNMR(400M,DMSO):0.90(3H,t)，1.60(2H,q)，2.33(2H,t)，2.35(3H,s),8.11(1H,d),8.31(1H,d),9.47(1H,s)。
步骤3：
将N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)丁酰胺(130g，0.50mol，1eq)溶于1300mL 1,4-二氧六环中加入二氧化硒(161.6g，1.51mol，3eq)，升温到110℃反应过夜；反应完全后，将反应液降温到室温，过滤，滤液浓缩至基本不出，加入500mL乙酸乙酯和1L石油醚，搅拌1小时，过滤掉焦油，浓缩干，加入200ml正庚烷，降温到0℃搅拌半小时，过滤，烘料得到106.9g N-(5-溴-2-甲酰基吡啶-3-基)丁酰胺，收率78％，HPLC纯度97.3％；
HNMR(400M,DMSO)：0.90(3H,t)，1.60(2H,q)，2.43(2H,t)，8.60(1H,d),9.00(1H,d),9.91(1H,s)，10.67(1H,s)。
步骤4：
将N-(5-溴-2-甲酰基吡啶-3-基)丁酰胺(100g，0.37mol)加入1L DMF中，加入碳酸钾(153g，1.11mol，3eq)，升温到70℃反应6小时，反应完全后，降温至室温，加入至4kg水中淬灭，搅拌半小时，用乙酸乙酯萃取(1L*3)，合并有机相，用水(1L*2)洗，再用1L饱和食盐水洗，加入100g硫酸钠干燥半小时，过滤浓缩，加入50mL二氯甲烷，搅拌半小时，过滤，烘干得到47.6g 7-溴-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮，收率51％，HPLC纯度89％；
HNMR(400M,DMSO)：1.19(3H,t),2.55(2H,q)，7.75(1H,s)，7.84(1H,d),8.53(1H,d),11.96(1H,s)。
步骤5：
在高压釜中加入7-溴-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(45g，177.8mmol，1eq)，加入450mL甲醇和450mL DMF，加入三乙胺(54g，533.4mmol，3eq)，加入醋酸钯(0.4g，1.78mmol，0.01eq),氮气除氧10分钟,再通一氧化碳置，加压到2MPa,升温80℃反应5～24h，反应完全后，将反应液浓缩掉甲醇，加入1.25L水，搅拌半小时,过滤，滤饼用500ml(二氯甲烷：甲醇＝5:1)搅拌溶解，过滤，得到滤液，水相用(DCM:MeOH＝5:1)萃取(400mL*3),合并有机相，用450mL水洗2次，再用450mL饱和食盐水洗，浓缩至大部分固体析出，加入50mLMTBE打浆，烘干得到31g 7-乙基-6-氧-5H-1,5-萘啶-3-羧酸甲脂，收率75％，HPLC纯度98％；
HNMR(400M,DMSO)：)1.23(3H,t),2.83(2H,q),3.89(3H,s),7.73-7.86(2H,m),7.89(1H,d),12.45(1H,s)。
步骤6：
将7-乙基-6-氧-5H-1,5-萘啶-3-羧酸甲脂(30g，129.2mmol，1eq)溶于加入300mL四氢呋喃,氮气保护，降温到0℃，开始滴加二异丁基氢化铝(1.8L，284.2mmol，2.2eq；1.5mol/L甲苯溶液)，滴加完后，保温反应1小时；原料反应完，控温在10℃以下，加入至300ml饱和的酒石酸钠钾溶液，搅拌30min，加入乙酸乙酯1L*3萃取，有机相加入60g100～200目硅胶拌样，用300g100～200目硅胶填层析柱，再装入拌好的样品，用15LDCM:MeOH＝2:1过快速柱，收集后浓缩至大量固体，加入30mLMTBE打浆，烘干得到20g 3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮，收率76％，HPLC纯度98.5％；
HNMR(400M,DMSO)：1.22(3H,t),2.80(2H,q),4.59(2H,s),5.19-5.61(1H,m),7.19(1H,dd),7.28(1H,s),7.66(1H,d),12.28(1H,br s)。
实施例3、本发明方法制备3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
步骤1：
将5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(1.87kg，8.62mol，1eq)加入9.35L四氢呋喃和9.35L水中，加入氯化铵(2.305kg，43.1mol，5eq)，分批加入锌粉(1.125kg，17.235mol，2eq)，加完后，室温反应2小时；反应完全后，垫硅藻土过滤，滤液浓缩掉甲醇，加入18L乙酸乙酯萃取，分液，水相用9L乙酸乙酯萃取，合并有机相，用6L饱和氯化钠溶液洗，将有机相浓缩至大量固体析出，加入3L石油醚打浆，过滤，烘干得到1.275kg 2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶。
步骤2：
将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶(1250g，6.68mol，1eq)溶于12.5L二氯甲烷，加入三乙胺(0.673kg，6.68mol，1.0eq)，搅拌均匀，氮气保护下降温到0℃，缓慢滴加正丁酰氯(640.88g，6.015mol，0.9eq)，滴加完后，25℃反应5～48h，反应完全后，加入8L水搅拌10分钟，分液，水相用6L二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用4L饱和食盐水洗，浓缩至大量固体，加入5L石油醚打浆，过滤，烘干得到1.26kg N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)丁酰胺。
步骤3：
将N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)丁酰胺(1.23kg，4.78mol，1eq)溶于12.3L 1,4-二氧六环中加入二氧化硒(0.477kg，4.3065mol，0.9eq)，升温到110℃反应过夜；反应完全后，将反应液降温到室温，过滤，滤液浓缩至基本不出，加入4L乙酸乙酯和8L石油醚，搅拌1小时，过滤掉焦油，浓缩干，加入2L石油醚(正庚烷、正己烷)，降温到0℃搅拌半小时，过滤，烘料得到1.05kg N-(5-溴-2-甲酰基吡啶-3-基)丁酰胺。
步骤4：
将N-(5-溴-2-甲酰基吡啶-3-基)丁酰胺(750g，2.77mol)加入7.5L DMF中，加入碳酸铯(0.9kg，2.765mol，1eq)，升温到70℃反应6小时，反应完全后，降温至室温，加入22.5kg水，搅拌半小时，用乙酸乙酯萃取(6L*3)，合并有机相，用水(10L*2)洗，再用5L饱和食盐水洗，加入1kg硫酸钠干燥半小时，过滤浓缩，加入500mL二氯甲烷，搅拌半小时，过滤，烘干得到420g 7-溴-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮。
步骤5：
在2L高压釜中加入7-溴-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(75g，296.33mmol，1eq)，加入750mL甲醇和750mL DMF，加入三乙胺(89.96g，888.99mmol)，加入Pd(PPh3)4(0.05eq)，氮气除氧10分钟,再通一氧化碳置换，加压到2MPa,升温80℃反应5～24h，反应完全后，将反应液浓缩掉甲醇，加入2.25L水，搅拌半小时,过滤，滤饼用1L(二氯甲烷：甲醇＝5:1)搅拌溶解，过滤，得到滤液，水相用(DCM:MeOH＝5:1)萃取(1L*3),合并有机相，用1L水洗2次，再用500mL饱和食盐水洗，浓缩至大部分固体析出，加入70mLMTBE打浆，烘干得到50.7g 7-乙基-6-氧-5H-1,5-萘啶-3-羧酸甲脂。
步骤6：
将7-乙基-6-氧-5H-1,5-萘啶-3-羧酸甲脂(107.5g，462.9mmol，1eq)溶于加入3.2L四氢呋喃,氮气保护，降温到0℃，分批加入氢化铝锂(35.1g，925.8mmol，2eq)，加完后，保温反应1小时；原料反应完，控温在10℃以下，滴加35.1mL水和35.1mL2M氢氧化钠溶液，搅拌30分钟,加入215g100～200目硅胶，浓缩干反应液，成细沙状，用1000g100～200目硅胶填层析柱，再装入拌好的样品，用50LDCM:MeOH＝2:1过快速柱，收集后浓缩至大量固体，加入100mLMTBE打浆，烘干得到76g 3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮。
实施例4、本发明方法制备3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
步骤1：
将5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(1.87kg，8.62mol，1eq)加入9.35L甲醇和9.35L四氢呋喃中，加入氯化铵(6.915kg，129.3mol，15eq)，分批加入锌粉(5.625kg，86.175mol，10eq)，加完后，室温反应48小时；反应完全后，垫硅藻土过滤，滤液浓缩掉甲醇，加入18L乙酸乙酯萃取，分液，水相用9L乙酸乙酯萃取，合并有机相，用6L饱和氯化钠溶液洗，将有机相浓缩至大量固体析出，加入3L石油醚打浆，过滤，烘干得到1.275kg 2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶。
步骤2：
将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶(1250g，6.68mol，1eq)溶于12.5L二氯甲烷，加入三乙胺(2.35kg，23.38mol，3.5eq)，搅拌均匀，氮气保护下降温到0℃，缓慢滴加正丁酰氯(2136.275g，20.05mol，3.0eq)，滴加完后，25℃反应5～48h，反应完全后，加入8L水搅拌10分钟，分液，水相用6L二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用4L饱和食盐水洗，浓缩至大量固体，加入5L石油醚打浆，过滤，烘干得到1.26kg N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)丁酰胺。
步骤3：
将N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)丁酰胺(1.23kg，4.78mol，1eq)溶于12.3L 1,4-二氧六环中加入二氧化硒(2.65kg，23.925mol，5eq)，升温到110℃反应过夜；反应完全后，将反应液降温到室温，过滤，滤液浓缩至基本不出，加入4L乙酸乙酯和8L石油醚，搅拌1小时，过滤掉焦油，浓缩干，加入2L石油醚(正庚烷、正己烷)，降温到0℃搅拌半小时，过滤，烘料得到1.05kg N-(5-溴-2-甲酰基吡啶-3-基)丁酰胺。
步骤4：
将N-(5-溴-2-甲酰基吡啶-3-基)丁酰胺(750g，2.77mol)加入7.5L DMF中，加入碳酸铯(3.6kg，11.06mol，4eq)，升温到70℃反应6小时，反应完全后，降温至室温，加入22.5kg水，搅拌半小时，用乙酸乙酯萃取(6L*3)，合并有机相，用水(10L*2)洗，再用5L饱和食盐水洗，加入1kg硫酸钠干燥半小时，过滤浓缩，加入500mL二氯甲烷，搅拌半小时，过滤，烘干得到420g 7-溴-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮。
步骤5：
在2L高压釜中加入7-溴-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(75g，296.33mmol，1eq)，加入750mL甲醇和750mL DMF，加入三乙胺(89.96g，888.99mmol)，加入Pd(PPh3)2Cl2(0.05eq),氮气除氧10分钟,再通一氧化碳置换，加压到2MPa,升温80℃反应5～24h，反应完全后，将反应液浓缩掉甲醇，加入2.25L水，搅拌半小时,过滤，滤饼用1L(二氯甲烷：甲醇＝5:1)搅拌溶解，过滤，得到滤液，水相用(DCM:MeOH＝5:1)萃取(1L*3),合并有机相，用1L水洗2次，再用500mL饱和食盐水洗，浓缩至大部分固体析出，加入70mLMTBE打浆，烘干得到50.7g 7-乙基-6-氧-5H-1,5-萘啶-3-羧酸甲脂。
步骤6：
将7-乙基-6-氧-5H-1,5-萘啶-3-羧酸甲脂(107.5g，462.9mmol，1eq)溶于加入3.2L四氢呋喃,氮气保护，降温到0℃，分批加入氢化铝锂(35.1g，925.8mmol，2eq)，加完后，保温反应1小时；原料反应完，控温在10℃以下，滴加35.1mL水和35.1mL2M氢氧化钠溶液，搅拌30分钟,加入215g100～200目硅胶，浓缩干反应液，成细沙状，用1000g100～200目硅胶填层析柱，再装入拌好的样品，用50LDCM:MeOH＝2:1过快速柱，收集后浓缩至大量固体，加入100mLMTBE打浆，烘干得到76g 3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮。
实施例5、本发明方法制备3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
步骤1：
将5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(1.87kg，8.62mol，1eq)加入9.35L乙醇和9.35L水中，加入氯化铵(4.61kg，86.2mol，10eq)，分批加入铁粉(4eq)，加完后，室温反应3小时；反应完全后，垫硅藻土过滤，滤液浓缩掉甲醇，加入18L乙酸乙酯萃取，分液，水相用9L乙酸乙酯萃取，合并有机相，用6L饱和氯化钠溶液洗，将有机相浓缩至大量固体析出，加入3L石油醚打浆，过滤，烘干得到1.275kg 2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶。
步骤2：
将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶(1250g，6.68mol，1eq)溶于12.5L二氯甲烷，加入二异丙基乙胺(1.5eq)，搅拌均匀，氮气保护下降温到0℃，缓慢滴加正丁酰氯(854.51g，8.02mol，1.2eq)，滴加完后，25℃反应5～48h，反应完全后，加入8L水搅拌10分钟，分液，水相用6L二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用4L饱和食盐水洗，浓缩至大量固体，加入5L石油醚打浆，过滤，烘干得到1.26kg N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)丁酰胺。
步骤3：
将N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)丁酰胺(1.23kg，4.78mol，1eq)溶于12.3L 1,4-二氧六环中加入二氧化硒(1.06kg，9.57mol，2eq)，升温到110℃反应过夜；反应完全后，将反应液降温到室温，过滤，滤液浓缩至基本不出，加入4L乙酸乙酯和8L石油醚，搅拌1小时，过滤掉焦油，浓缩干，加入2L石油醚(正庚烷、正己烷)，降温到0℃搅拌半小时，过滤，烘料得到1.05kg N-(5-溴-2-甲酰基吡啶-3-基)丁酰胺。
步骤4：
将N-(5-溴-2-甲酰基吡啶-3-基)丁酰胺(750g，2.77mol)加入7.5L DMF中，加入二异丙基乙胺(2eq)，升温到70℃反应6小时，反应完全后，降温至室温，加入22.5kg水，搅拌半小时，用乙酸乙酯萃取(6L*3)，合并有机相，用水(10L*2)洗，再用5L饱和食盐水洗，加入1kg硫酸钠干燥半小时，过滤浓缩，加入500mL二氯甲烷，搅拌半小时，过滤，烘干得到420g 7-溴-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮。
步骤5：
在2L高压釜中加入7-溴-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(75g，296.33mmol，1eq)，加入750mL甲醇和750mL DMF，加入三乙胺(89.96g，888.99mmol)，加入醋酸钯(II)(0.05eq)，氮气除氧10分钟,再通一氧化碳置换，加压到2MPa,升温80℃反应5～24h，反应完全后，将反应液浓缩掉甲醇，加入2.25L水，搅拌半小时,过滤，滤饼用1L(二氯甲烷：甲醇＝5:1)搅拌溶解，过滤，得到滤液，水相用(DCM:MeOH＝5:1)萃取(1L*3),合并有机相，用1L水洗2次，再用500mL饱和食盐水洗，浓缩至大部分固体析出，加入70mLMTBE打浆，烘干得到50.7g 7-乙基-6-氧-5H-1,5-萘啶-3-羧酸甲脂。
步骤6：
将7-乙基-6-氧-5H-1,5-萘啶-3-羧酸甲脂(107.5g，462.9mmol，1eq)溶于加入3.2L四氢呋喃,氮气保护，降温到0℃，分批加入氢化铝锂(35.1g，925.8mmol，2eq)，加完后，保温反应1小时；原料反应完，控温在10℃以下，滴加35.1mL水和35.1mL2M氢氧化钠溶液，搅拌30分钟,加入215g100～200目硅胶，浓缩干反应液，成细沙状，用1000g100～200目硅胶填层析柱，再装入拌好的样品，用50LDCM:MeOH＝2:1过快速柱，收集后浓缩至大量固体，加入100mLMTBE打浆，烘干得到76g 3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮。
综上，本发明提供了一种全新的3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法，原料廉价易得，收率高，易纯化，适合工业化放大生产，具有推广应用前景。

Claims (10)

1.3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶在有机溶剂中，有机碱作用下与正丁酰氯反应，制备得到化合物A；
（2）化合物A在有机溶剂中，氧化剂作用下反应，制得化合物B；
（3）化合物B在有机溶剂中，碱作用下关环反应，制得化合物C；
（4）化合物C在有机溶剂中，有机碱和钯催化剂作用下与一氧化碳反应，制得化合物D；
（5）化合物D在有机溶剂中，碱条件下反应，制得3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮；
反应式如下：
步骤（1）所述有机溶剂是二氯甲烷，所述有机碱是三乙胺或二异丙基乙胺；
步骤（2）所述有机溶剂是二氧六环，所述氧化剂是二氧化硒；
步骤（3）所述有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺，所述碱是碳酸铯、碳酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；
步骤（4）所述有机溶剂是甲醇和N,N-二甲基甲酰胺的混合液，所述有机碱是三乙胺或二异丙基乙胺，所述钯催化剂是1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯或醋酸钯；
步骤（5）所述有机溶剂是四氢呋喃，所述碱是氢化铝锂。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶、正丁酰氯和有机碱的摩尔比为：1:(0.9~3):(1~3.5)；
和/或步骤（2）所述化合物A与氧化剂的摩尔比为：1:(0.9~5)；
和/或步骤（3）所述化合物B与碱的摩尔比为：1:(1~4)；
和/或步骤（4）所述化合物C、有机碱和钯催化剂的摩尔比为：1:(2~4):(0.03~0.07)；
和/或步骤（5）所述化合物D和碱的摩尔比为：1:(1.5~2.5)。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶、正丁酰氯和有机碱的摩尔比为：1:1.2:1.5；
和/或步骤（2）所述化合物A与氧化剂的摩尔比为：1:2；
和/或步骤（3）所述化合物B与碱的摩尔比为：1:2；
和/或步骤（4）所述化合物C、有机碱和钯催化剂的摩尔比为：1:3:0.05；
和/或步骤（5）所述化合物D和碱的摩尔比为：1:2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述反应条件为：氮气保护下，0℃滴加正丁酰氯，滴加完毕后20~30℃反应5~48小时；
和/或步骤（2）所述反应条件为：100~120℃反应8~14小时；
和/或步骤（3）所述反应条件为：60~80℃反应5~8小时；
和/或步骤（4）所述反应条件为：压力2MPa，70~90℃反应5~24小时；
和/或步骤（5）所述反应条件为：氮气保护环境，0℃反应1~3小时。
5.如权利要求1~4任一项所述的合成方法，其特征在于，2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶按照如下步骤合成：5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶在有机溶剂中，氯化铵和还原剂作用下反应。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶合成步骤的有机溶剂是甲醇和水的混合液、甲醇和四氢呋喃的混合液、四氢呋喃和水的混合液，或乙醇和水的混合液；
所述还原剂是锌粉或铁粉。
7.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶、氯化铵和还原剂的摩尔比例为1:(5~15):(2~10)。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶、氯化铵和还原剂的摩尔比例为1:10:4。
9.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述反应条件为：20~30℃反应2~48小时。
10.制备3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的中间体，其特征在于，所述中间体具有如下任一结构：
。
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