CN114276354A - 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及1‑氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑甲酰胺类化合物及其制备和应用，本发明化合物的结构如式(Ⅰ)所示，该化合物结构新颖，是一类腺苷受体抑制剂，对腺苷A2A受体有很好的抑制活性并具有良好的亚型选择性，可作为靶向腺苷A2A受体抑制剂用于免疫治疗，通过抑制腺苷A2A受体的活性，释放免疫系统对肿瘤细胞的清除功能，从而达到治疗肿瘤的作用。同时，本发明化合物的制备方法简单，以廉价易得的化合物为原料，反应条件温和、总收率和纯度高，可实现几十克级规模的生产，支持后期临床候选腺苷A2A受体抑制剂的研究。
Description
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物及其制备和应用。
背景技术
腺苷受体是一种G蛋白偶联受体，包含7个跨膜a螺旋的膜蛋白，包括了A1,A2A,A2B和A3受体4种亚型。肿瘤微环境中存在着大量的胞外腺苷，高浓℃的细胞外腺苷会与免疫细胞膜表面的G蛋白偶联腺苷受体相互作用，将免疫抑制信号传递到免疫细胞内，从而抑制T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状DC细胞等免疫细胞的增殖、成熟，并抑制免疫细胞活素(IL-2、IFN-g)的产生，导致机体发生免疫损伤，并致使肿瘤细胞出现免疫逃逸的现象。在4种G蛋白偶联腺苷受体中，腺苷A2A是在T细胞、NK细胞等免疫细胞表达得最多最广泛的亚型，其与腺苷结合后产生免疫抑制作用。因此，开发腺苷受体抑制剂对于提高机体的免疫性能具有非常重要的意义。
目前，小分子腺苷受体抑制剂正受到广泛的研究，其可以通过阻断A2A受体介导的免疫抑制信号的传递，从而提高机体的免疫反应。当前，已经有多个小分子A2A受体抑制剂处于临床研究阶段，这些小分子腺苷受体抑制剂对黑色素瘤、肺鳞状细胞癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌等常见肿瘤疾病具有较为显著的疗效。然而，小分子腺苷受体抑制剂的开发仍处于开始阶段，还存在很大的提升空间，因此急需研究出更多新型、且具有抗癌活性的腺苷受体抑制剂。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物。
本发明的第二个目的是提供上述1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物的应用。该化合物对于腺苷A2A受体有很好的抑制活性并具有良好的亚型选择性，有望应用于靶向A2A受体的肿瘤免疫治疗。
本发明的上述第一个目的是通过以下技术方案来实现的：
一种1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式中，R1独立地选自氢、C1-C4烷基；R2独立地选自C1-C6烷基、C1-C4烷醇基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、取代苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、2-呋喃、C4-C12杂环、
所述R4独立地选自取代苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、吡嗪、哒嗪、2-呋喃、2-取代呋喃、噻吩、2-取代噻吩、C6-C12稠环、N杂C6-C12稠环；
所述R5独立地选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基；
所述R6独立地选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基；
所述R7独立地选自取代苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、吡嗪、哒嗪、2-呋喃、2-取代呋喃、噻吩、2-取代噻吩、取代吲哚、C6-C12稠环、N杂C6-C12稠环；
所述2-取代呋喃、取代苯基和取代吲哚中的取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷醇基、氰基、卤素、羟基、胺基。
优选地，所述R1独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；R2独立地选自正戊基、异戊基、正丁基、异丁基、2-甲氧基乙基、2，2-二氟乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、2-呋喃、2-取代呋喃、噻吩、2-取代噻吩、取代苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、吡嗪、哒嗪、喹啉、异喹啉、萘、吲哚、取代吲哚、
所述R4独立地选自取代苯基、2-呋喃、2-取代呋喃、噻吩、2-取代噻吩、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、吡嗪、哒嗪、喹啉、异喹啉、萘、吲哚、取代吲哚；
R5独立地选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
R6独立地选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
R7独立地选自取代苯基、噻吩、2-取代噻吩、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、吡嗪、哒嗪、2-呋喃、2-取代呋喃、喹啉、异喹啉、萘、吲哚、取代吲哚；
所述2-取代呋喃、取代苯基、取代吲哚中的取代基为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷醇基、氰基、卤素、羟基、胺基。
作为本发明的一个优选实施方式，上述的一种1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物选自下列结构式中的任意一种：
本发明的上述第二个目的是通过以下技术方案来实现的：
上述的1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1、按照以下的反应式，将式1所示的化合物溶于酸性溶剂中，冷却至0-10℃后滴加式2所示的化合物，然后转移至室温进行反应，即可得式3所示是化合物：
S2、按照以下的反应式，将式3所示的化合物冷却至0-10℃后加入1,4-二氧六环的氨溶液，密封条件下进行室温反应，即可得式4所示化合物：
S3、按照以下的反应式，将式4所示的化合物溶于碱性有机溶剂中，冷却至0-20℃后加入式5所示的化合物，然后在此温度下进行反应，即可得式6所示化合物：
S4、按照以下的反应式，将式6所示的化合物与铵盐、酸混合后加热至80-100℃，在此温度下进行反应后即可得式7所示的化合物：
S5、按照以下的反应式，将式7所示的化合物溶于碱性有机溶剂中，冷却至0℃后加入二碳酸二叔丁酯，然后转移至室温进行反应，即可得式8所示的化合物：
S6、按照以下的反应式，将式8所示的化合物溶于有机溶剂中，冷却至0℃后加入碱性物质，然后转移至室温进行反应，即可得式9所示的化合物：
S7、按照以下的反应式，将式9所示的化合物溶于有机溶剂中，冷却至0℃后加入氧化剂，然后转移至室温进行反应，即可得式10所示的化合物：
S8、按照以下的反应式，将式10所示的化合物溶于有机溶剂中，冷却至0℃后加入氧化剂，并在此室温反应，即可得式11所示的化合物：
S9、按照以下的反应式，将式11、式12所示的化合物溶于有机溶剂中，冷却至0℃后加入缩合剂，然后转移至室温进行反应，即可得式13所示化合物：
S10、按照以下的反应式，将式13所示的化合物溶于有机溶剂中，冷却至0℃后加入酸性物质，然后转移至室温进行反应，即可得目标化合物：
当上述制备过程得到的式Ⅰ所示化合物中的R1基团还需进行修饰时，可参照常规的基团的修饰方法进行修饰。例如，当R2为
时，其中当R4为取代苯基时，其取代基为4-羟基时，可将R4为4-甲氧基苯基的化合物进行常规的反应，即可制备得到R4为4-羟基苯基的化合物。
本发明的化合物结构新颖，而且化学合成方法简单、条件温和，产物产率和纯度较高，可在大规模工业化进行生产制备，便于推广应用。
优选地，步骤S1中，所述酸性溶剂包括乙酸、丙酸和DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。具体地，所述酸性溶剂为乙酸。
优选地，步骤S1中，式1所示化合物和式2所示化合物的摩尔质量比为1:1。
优选地，步骤S2中，式3所示化合物与氨的摩尔质量比为1：3-4。
更优选地，步骤S2中，式3所示化合物与氨的摩尔质量比为1：4；
优选地，步骤S3中，碱性有机溶剂所添加的碱性物质包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯；所述有机溶剂包括乙腈、二氯甲烷、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)。具体地，所述碱性物质为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，所述有机溶剂为乙腈。
优选地，步骤S3中，式4所示化合物与式5所示化合物的摩尔质量比为1:1。
优选地，步骤S4中，所述铵盐包括醋酸铵、硫酸铵、硝酸铵；所述酸包括醋酸、冰醋酸。具体地，所述铵盐为醋酸铵，所述酸为醋酸。
优选地，步骤S4中，式6所示化合物与铵盐的摩尔质量比为1:6，反应温度为95℃。
优选地，步骤S5中，碱性有机溶剂所添加的碱性物质包括三乙胺和N，N-二异丙基乙胺；有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷。具体地，所述碱性物质为三乙胺，所述有机溶剂为四氢呋喃。
优选地，步骤S5中，式7所示化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔质量比为1:2。
优选地，步骤S6中，所述碱性物质包括碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈。具体地，所述碱性物质为碳酸钾，所述有机溶剂为甲醇。
优选地，步骤S6中，式8所示化合物与碱性物质的摩尔质量比为1:2。
优选地，步骤S7中，所述氧化剂包括戴斯-马丁氧化剂和氯铬酸吡啶鎓盐。具体地，所述氧化剂为戴斯-马丁氧化剂。
更优选地，步骤S7中，式9所示化合物与氧化剂的摩尔质量比为1:1。
优选地，步骤S8中，所述氧化剂为次氯酸钠；所述有机溶剂包括四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。具体地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
优选地，步骤S8中，式10所示化合物与氧化剂的摩尔质量比为1:2。
优选地，步骤S9中，式12所示化合物选自2-氨甲基吡啶、正戊胺、异丁胺、2,2-二氟乙胺、2-甲氧基乙胺、乙醇胺、异丙醇胺、DL-氨基丙醇、3-氨基-1-丙醇替代2-氨甲基吡啶、苯胺、对甲基苯胺、间氨基苯甲醚、对氯苯胺、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、苯甲胺、3-氯苄胺、3-氨甲基吡啶、4-氨甲基吡啶、2-呋喃甲胺、1-(2-吡啶)乙胺替代2-氨甲基吡啶、(喹啉-8-甲基)胺、1-(8-喹啉)乙胺、2-(吡啶-2-基)-2-丙胺、2-(3-氯苯基)乙胺和2-(4-甲氧苯基)乙胺中的任意一种。
优选地，步骤S9中，所述缩合剂包括DMAP(4-二甲氨基吡啶)与DCC(二环己基碳二亚胺)的混合物、DMAP与EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)的混合物、HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)与DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)的混合物、HOBt(1-羟基苯并三唑)与DCC的混合物、HOBt与EDCI的混合物。具体地，所述缩合剂为HOBt与DCC的混合物，且HOBt与DCC的摩尔比为1:1。
优选地，步骤S9中，式11所示化合物与式12所示化合物的摩尔质量比为1:1。
优选地，步骤S10中，所述酸性物质包括三氟乙酸、甲酸、浓盐酸。具体地，所述酸性物质为三氟乙酸。
优选地，步骤S10中，式13所示化合物与酸性物质的摩尔质量比为1:10。
本发明的上述第三个目的是通过以下技术方案来实现的：
上述的1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物在制备腺苷受体抑制剂或抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述腺苷受体为腺苷A2A受体，所述抗肿瘤药物为靶向A2A受体的肿瘤免疫治疗药物。
本发明的1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物对腺苷A2A受体有很好的抑制作用，其中化合物14a至14e、化合物14k、化合物14o、化合物14p、化合物14r至14u、化合物14w、化合物14x和化合物14ac至14ae，其对腺苷A2A受体的抑制率为70％以上，特别是化合物14a、14r、14s、14u和14ac，抑制率为80％以上，对腺苷A2A受体表现出优异的抑制作用，可制备成为腺苷A2A受体抑制剂或靶向A2A受体的肿瘤免疫治疗药物。
具体地，本发明提供了一种腺苷受体抑制剂，所述抑制剂以权利要求1-3任一项所述的1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物为主要活性成分。
具体地，本发明还提供了一种抗肿瘤药物，所述药物以权利要求1-3任一项所述的1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物为主要活性成分。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明公开了一种1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物，该化合物结构新颖，是一类腺苷受体抑制剂，对腺苷A2A受体有很好的抑制活性并具有良好的亚型选择性，可作为靶向腺苷A2A受体抑制剂用于免疫治疗，通过抑制腺苷A2A受体的活性，释放免疫系统对肿瘤细胞的清除功能，从而达到治疗肿瘤的作用。同时，本发明化合物的制备方法简单，以廉价易得的化合物为原料，反应条件温和、总收率和纯度高，可实现几十克级规模的生产，支持后期临床候选腺苷A2A受体抑制剂的研究。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14a)的制备
具体的制备过程如下：
(1)式3所示化合物的制备：
制备过程的化学反应式如下：
按照上述的反应式，室温下将式1所示化合物(1,2-苯二胺，3.2g，30mmol)，乙酸50mL加入到反应瓶中，冰浴冷却后再缓缓加入起始原料，即式1所示化合物(2,2,2-三氯亚氨逐乙酸甲酯，4mL，30mmol)，加完后室温搅拌2小时，TLC显示反应完成后再将反应物过滤，对所得滤饼进行水洗(洗3次，每次25mL)，最后经真空干燥得到式3所示化合物(2-三氯甲基-苯并嘧啶)(7.1g，93％)。
(2)式4所示化合物的制备：
制备过程的化学反应式如下：
按照上述的反应式，将式3所示化合物(2-三氯甲基苯并嘧啶，5.9g，25mmol)冷却至0℃，然后在0℃下加入氨的1,4-二氧六环溶液(0.40M，125mL)，密封后室温下搅拌2小时，TLC显示反应完成后再减压浓缩，过柱，得到式4所示化合物(2-氰基苯并嘧啶，2.7g，76％)。
(3)式6所示化合物的制备：
制备过程的化学反应式如下：
按照上述的反应式，将MeCN(40mL)，DIPEA(4.4g，34mmol)，式4所示化合物(2-氰基苯并嘧啶，2.6g，17mmol)加入反应瓶中，并冷却到-15℃，此温度下加入式5所示化合物(3-溴-2-氧代丙基乙酸酯，3.3g，17mmol)，-15℃搅拌3小时，TLC显示反应完成后加水150mL稀释，然后经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、过柱，得到式6所示化合物(1-(2-(4-甲氧苯基)-2-氧杂乙基)-1氢-苯并嘧啶-2-氰，3.5g，80％)。产物的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89–7.86(m,1H),7.50–7.40(m,2H),7.30–7.28(m,1H),5.28(s,2H),4.81(s,2H),2.22(s,3H)。
(4)式7所示化合物的制备：
制备过程的化学反应式如下：
按照上述的反应式，将式6所示化合物(3-(2-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基乙酸酯，3.3g,13mmol)、醋酸铵(5.1g,66mmol)和5mL醋酸加入密封管中，95℃搅拌1小时，TLC显示反应完成后加入饱和碳酸氢钠溶液中和反应，直至不再产生气泡，然后使用二氯甲烷萃取(萃取3次，每次100mL二氯甲烷)，收集有机相，经无水硫酸钠干燥、减压浓缩、过柱，得到式7所示化合物(1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)乙酸甲酯，2.8g，85％)。产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.96–7.86(m,3H),7.56–7.46(m,3H),6.06(s,2H),5.10(s,2H),2.16(s,3H)。
(5)式8所示化合物的制备：
制备过程的化学反应式如下：
按照上述的反应式，将式7所示化合物(1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)乙酸甲酯，2.8g，11mmol)、DMAP(134mg，1.1mmol)、三乙胺(4.5g，44mmol)溶于50mL四氢呋喃中，并冷却至0℃，然后在0℃下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(6.0g，27.5mmol)，室温搅拌4小时，TLC显示反应完成后加水150mL，并用二氯甲烷萃取(萃取3次，每次100mL二氯甲烷)，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤后经硫酸钠干燥、减压浓缩、过柱，得到式8所示化合物((1-(二(叔丁氧基羰基)氨基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)乙酸甲酯，4.2g，84％)。产物的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)8.46(s,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),5.29(s,2H),2.16(3H,s),1.41(s,18H)。
(6)式9所示化合物的制备：
制备过程的化学反应式如下：
按照上述的反应式，将式8所示化合物((1-(二(叔丁氧基羰基)氨基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)乙酸甲酯，4.1g，9mmol)溶于50mL甲醇中，冷至0℃，并在0℃下缓慢加入碳酸钾(3.7g，27mmol)，室温搅拌4h，TLC显示反应完成后加水200mL，并用二氯甲烷萃取(萃取3次，每次100mL二氯甲烷)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)后经无水硫酸钠干燥、减压浓缩、过柱，得到式9所示化合物((3-(羟甲基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯，67％，1.9g)。产物的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(s,1H),8.12(s,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.61–7.57(m,1H),7.50-7.60(m,1H),4.85(s,2H),1.56(s,9H)。
(7)式10所示化合物的制备：
制备过程的化学反应式如下：
按照上述的反应式，将式9所示化合物((3-(羟甲基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯，1.9g，6mmol)溶于50mL二氯甲烷中，并冷至0℃，然后在0℃下缓慢加入戴斯马丁氧化剂(3.6g，8.4mmol)，室温搅拌4h，TLC显示反应完成后过滤，再加饱和碳酸氢钠水溶液直至不再产生气泡，用二氯甲烷萃取(萃取3次，每次100mL二氯甲烷)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)后经无水硫酸钠干燥、减压浓缩、过柱，得到式10所示化合物((3-甲酰基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯，1.5g，81％)。产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.17(s,1H),8.82(s,1H),8.03–8.00(m,2H),7.70–7.67(m,1H),7.61–7.57(m,1H),1.61(s,9H).
(8)式11所示化合物的制备：
制备过程的化学反应式如下：
按照上述的反应式，将式10所示化合物((3-甲酰基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯，1.4g，4.5mmol)、磷酸二氢钠(2.2g，18mmol)、异戊烯(1.6g，22mmol)溶于40mL四氢呋喃和20mL水的混合溶液中，并冷至0℃，然后在0℃下缓慢加入亚氯酸钠(1.6g，18mmol)，0℃搅拌4h，TLC显示反应完成后在0℃下加入硫代硫酸钠(3.6g，22mmol)水溶液淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(萃取3次，每次100mL二氯甲烷)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得固体用正己烷洗涤，得到式11所示化合物(1-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸，886mg，60％)。产物的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.56(s,1H),7.98-7.96(m,1H),7.65–7.54(m,2H),1.50(s,9H)。
(9)式13所示化合物的制备：
制备过程的化学反应式如下：
按照上述的反应式，将式11所示化合物(1-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸，(67mg，0.2mmol)、式12所示化合物(2-氨甲基吡啶，32mg，0.3mmol)、HOBt(41mg，0.3mmol)溶于2mL二氯甲烷中，并冷却至0℃，然后在0℃下缓慢加入DCC(62mg，0.3mmol)，室温搅拌16小时，TLC显示反应完成后硅胶过滤，并用二氯甲烷/甲醇混合液(二氯甲烷：甲醇＝50：1)洗涤，滤液经减压浓缩后得到式13所示化合物的粗产物((3-((吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯)。产物的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.00(s,1H),8.95–8.92(m,1H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.70–7.62(m,2H),7.58–7.54(m,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.22–7.19(m,1H),4.85(d,J＝5.8Hz,2H),1.60(s,9H)。
(10)目标化合物的制备：
制备过程的化学反应式如下：
将步骤(9)中所得到的式13所示化合物粗产物((3-((吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯)溶于2mL二氯甲烷中，并冷却至0℃，然后在0℃下缓慢加入三氟乙酸0.2mL，室温搅拌4小时，TLC显示反应完成后再加入饱和碳酸氢钠水溶液，直至不再产生气泡，并用二氯甲烷萃取(萃取3次，每次100mL二氯甲烷)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)后经无水硫酸钠干燥、减压浓缩、过柱，得到目标化合物14a(1-氨基-N-(吡啶-2-基甲基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺，45mg，产率为70％(此产率为(9)、(10)两步的产率)。产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.81(t,J＝6.0Hz,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(t,J＝7.7Hz,1H),7.56–7.46(m,4H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(t,J＝6.2Hz,1H),4.68(d,J＝5.8Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.2,158.2,149.4,143.6,137.3,136.3,130.6,130.2,126.4,123.6,122.8,121.9,120.7,113.6,111.5,44.6。
实施例2 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14b)的制备
化合物14b的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用正戊胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最后即可制备得到化合物14b(46mg，70％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.75(s,1H),7.94(dd,J＝17.1,8.3Hz,2H),7.77(t,J＝5.3Hz,1H),7.59–7.56(m,1H),7.51–7.47(m,1H),5.88(s,2H),3.48(q,J＝6.8Hz,2H),1.64(p,J＝7.3Hz,2H),1.43–1.38(m,2H),1.36–1.32(m,3H),0.91–0.89(m,3H).13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ163.7,148.1,143.7,135.7,130.1,129.7,126.6,123.8,121.0,111.7,39.5,31.5,29.7,26.7,22.6,14.0。
实施例3 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14c)的制备
化合物14c的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用异丁胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最后即可制备得到化合物14c(43mg，70％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),7.96(dd,J＝16.6,8.3Hz,2H),7.84(s,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),5.77(s,2H),3.33(t,J＝6.6Hz,2H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.9,149.3,143.6,136.2,130.6,130.3,126.4,123.5,120.6,113.6,111.2,46.5,28.8,20.5。
实施例4 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14d)的制备
化合物14d的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用2,2-二氟乙胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物3(44mg，75％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.46–8.44(m,1H),8.41(t,J＝6.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.58–7.55(m,1H),7.52–7.47(m,3H),6.32–6.01(m,1H),3.80(tt,J＝15.8,4.2Hz,2H).19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-122.25。
实施例5 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14e)的制备
化合物14e的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用2-甲氧基乙胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14e(40mg，71％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.75(s,1H),8.06(s,1H),7.96(dd,J＝17.6,8.2Hz,2H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),5.79(s,2H),3.69(q,J＝5.2Hz,2H),3.61(t,J＝4.9Hz,2H),3.43(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.0,149.4,143.6,136.2,130.6,130.1,126.4,123.5,120.6,113.6,111.3,71.1,58.4,38.9。
实施例6 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14f)的制备
化合物14f的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用乙醇胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物5(27mg，50％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.23(t,J＝5.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.57–7.46(m,4H),4.92(t,J＝4.7Hz,1H),3.56(q,J＝4.8Hz,2H).3.14(t,J＝3.5Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.0,149.4,143.6,136.2,130.6,130.2,126.4,123.6,120.6,113.6,111.2,60.3,41.9。
实施例7 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14g)的制备
化合物14g的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用异丙醇胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14g(30mg，53％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.44(d,J＝8.1Hz,1H),8.20–8.15(m,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.58–7.55(d,J＝12.1Hz,3H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),4.94(d,J＝4.2Hz,1H),3.84–3.75(m,1H),3.21–3.15(M,1H),1.10(d,J＝6.1Hz,3H).3C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.9,149.4,143.5,136.2,130.6,130.2,126.4,123.5,120.6,113.6,111.2,65.6,46.6,21.6。
实施例8 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14h)的制备
化合物14h的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用DL-氨基丙醇替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14h(28mg，51％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.58–7.54(m,3H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),4.97(s,1H),4.07–4.04(M,1H),3.50–3.47(m,2H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.3,149.4,143.6,136.2,130.6,130.3,126.4,123.5,120.6,113.6,111.2,64.6,46.8,17.9。
实施例9 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14i)的制备
化合物14i的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用3-氨基-1-丙醇替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14i(32mg，55％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),8.22(t,J＝6.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(t,J＝6.8Hz,1H),7.49–7.46(m,3H),4.58(t,J＝5.0Hz,1H),3.51(q,J＝5.3Hz,2H),3.42(q,J＝6.2,5.6Hz,2H),1.71(p,J＝6.6Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.0,149.3,143.6,136.2,130.6,130.4,126.4,123.5,120.6,113.6,111.2,59.1,36.6,32.9。
实施例10 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14j)的制备
化合物14j的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用苯胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14j(47mg，78％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.08(s,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.62–7.57(m,3H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.5,149.3,143.7,138.6,136.2,130.6,130.0,129.5,126.5,124.3,123.7,120.7,120.0,113.7,112.1。
实施例11 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14k)的制备
化合物14k的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用对甲基苯胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14k(48mg，76％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.05(s,1H),8.49–8.47(m,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.68–7.50(m,6H),7.22–7.18(d,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.3,149.3,143.7,136.2,136.1,133.3,130.6,130.1,129.8,126.5,123.7,120.7,120.0,113.7,112.0,21.0。
实施例12 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14l)的制备
化合物11的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用间氨基苯甲醚替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物11(46mg，69％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.07(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.61–7.51(m,6H),7.36–7.31(m,2H),6.72(d,J＝8.1Hz,1H),3.79(s,3H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.5,160.2,149.3,143.7,139.8,136.2,130.6,130.3,130.0,126.6,123.7,120.7,113.7,112.3,112.2,109.8,105.8,55.55。
实施例13 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14m)的制备
化合物14m的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用对氯苯胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14m(41mg，61％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.08(s,1H),8.49(d,J＝7.0Hz,1H),7.95–7.85(m,3H),7.60–7.45(m,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.7,149.3,143.7,137.7,136.2,130.6,129.9,129.3,127.9,126.6,123.7,121.7,120.7,113.7,112.3。
实施例14 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物)14n的制备
化合物14n的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用2-氨基吡啶替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14n(43mg，70％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.14(s,1H),8.51(d,J＝8.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.96–7.91(m,2H),7.81(s,2H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(s,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.5,151.3,149.5,148.9,143.7,139.1,136.3,130.7,129.1,126.6,123.8,120.7,120.4,113.7,113.3,112.5。
实施例15 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14o)的制备
化合物14o的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用3-氨基吡啶替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14o(35mg，59％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.11(s,1H),8.99(s,1H),8.49(d,J＝8.1Hz,1H),8.35–8.27(m,2H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.60–7.43(m,5H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.3,149.4,145.2,143.7,142.1,136.2,135.5,130.6,129.8,127.3,126.6,124.2,123.7,120.7,113.7,112.6。
实施例16 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14p)的制备
化合物14p的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用苯甲胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14p(46mg，73％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.60(s,1H),8.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.59–7.52(m,1H),7.47(s,3H),7.36(s,4H),7.27(s,1H),4.56(d,J＝5.1Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.1,149.4,143.6,139.8,136.2,130.6,130.2,128.9,128.0,127.5,126.4,123.5,120.6,113.6,111.5,42.8。
实施例17 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14q)的制备
化合物14q的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用3-氯苄胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14q(44mg，62％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.77(t,J＝6.5Hz,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.50–7.45(m,3H),7.41–7.37(m,2H),7.33–7.32(m,2H),4.55(d,J＝6.3Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.3,149.4,143.6,142.6,136.2,133.5,130.8,130.6,130.1,127.7,127.3,126.6,126.5,123.6,120.7,113.6,111.6,42.3。
实施例18 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14r)的制备
化合物14r的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用3-氨甲基吡啶替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14r(50mg，79％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.74(t,J＝5.9Hz,1H),8.60(s,1H),8.48(d,J＝4.2Hz,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.52–7.42(m,3H),7.41–7.35(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.4,149.5,149.4,148.7,143.6,136.2,135.8,135.4,130.6,130.2,126.4,124.0,123.6,120.6,113.6,111.6,40.5。
实施例19 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14s)的制备
化合物14s的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用4-氨甲基吡啶替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14s(41mg，65％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.80(t,J＝6.1Hz,1H),8.52(d,J＝5.0Hz,2H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.50–7.45(m,3H),7.33(d,J＝4.9Hz,2H),4.58(d,J＝6.2Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.6,150.0,149.4,148.9,143.6,136.3,130.6,130.1,126.4,123.6,122.7,120.7,113.6,111.7,41.9。
实施例20 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14t)的制备
化合物14t的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用2-呋喃甲胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14t(39mg，64％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.4Hz,1H),8.46(d,J＝8.2Hz,1H),8.42(t,J＝5.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.63–7.62(m,1H),7.59–7.55(m,1H),7.52–7.47(m,3H),6.44–6.43(m,1H),6.36–6.35(m,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.8,152.4,149.4,143.6,142.9,136.2,130.6,130.0,126.4,123.6,120.7,113.6,111.5,111.0,107.7,36.1。
实施例21 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14u)的制备
化合物14u的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用1-(2-吡啶)乙胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14u(44mg，66％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.78–8.75(m,2H),8.64(d,J＝4.2Hz,1H),7.98–7.92(m,2H),7.68(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.23–7.21(m,1H),5.93(s,2H),5.39(p,J＝7.0Hz,1H),1.64(d,J＝6.9Hz,3H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.2,161.2,149.4,148.3,143.6,136.9,135.8,130.1,129.9,126.6,123.8,122.4,121.5,121.0,111.7,50.1,22.4。
实施例22 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14v)的制备
化合物14v的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用(喹啉-8-甲基)胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14v(48mg，65％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06–9.05(m,1H),8.94(s,1H),8.84(t,J＝6.3Hz,1H),8.45–8.42(m,2H),7.93(t,J＝9.1Hz,2H),7.73(d,J＝7.0Hz,1H),7.64–7.54(m,3H),7.49–7.46(m,3H),5.16(d,J＝6.3Hz,2H)。
实施例23 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14w)的制备
化合物14w的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用1-(8-喹啉)乙胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14w(52mg，68％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.47(d,J＝9.0Hz,1H),9.14(d,J＝4.3Hz,1H),8.88(s,1H),8.44–8.41(m,2H),7.94–7.91(m,2H),7.80(d,J＝7.1Hz,1H),7.64–7.45(m,6H),6.05(p,J＝7.1Hz,1H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.9,150.4,149.4,145.7,143.6,141.3,137.3,136.3,130.6,130.4,128.9,127.9,127.3,126.9,126.4,123.5,121.9,120.6,113.6,111.3,47.4,23.6。
实施例24 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14x)的制备
化合物14x的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用2-(吡啶-2-基)-2-丙胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14x(48mg，70％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.29(s,1H),8.72(s,1H),8.61(d,J＝4.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.21–7.18(m,1H),6.12(s,2H),1.91(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.6,163.1,148.3,148.1,143.7,136.9,135.8,130.7,130.1,126.5,123.7,121.8,121.0,119.4,111.6,111.4,57.0,27.8。
实施例25 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14y)的制备
化合物14y的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用2-(3-氯苯基)乙胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14y(46mg，63％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.49–7.45(m,3H),7.35–7.32(m,2H),7.28–7.23(m,2H),3.60(q,J＝7.0Hz,2H),2.89(t,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.0,149.3,143.6,142.4,136.2,133.5,130.7,130.6,130.2,129.0,127.9,126.7,126.4,123.5,120.6,113.6,111.3,35.3。
实施例26 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14z)的制备
化合物14z的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用2-(4-甲氧苯基)乙胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14z。(51mg，72％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),8.19(t,J＝6.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.50–7.46(m,3H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.55(q,J＝6.9Hz,2H),2.81(t,J＝7.4Hz,2H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.9,158.2,149.3,143.6,136.2,131.6,130.6,130.3,130.1,126.4,123.5,120.6,114.3,113.6,111.2,55.5,40.9,34.9。
实施例27 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14aa)的制备
化合物14aa的前部分制备过程与实施例26中化合物14z的制备过程相同，然后以化合物14z为中间体，按照以下的反应式进行，即使用三溴化硼将甲氧基变为羟基，具体步骤为：将14z所示化合物(36mg，0.1mmol)溶于1mL二氯甲烷中，降温至0℃后加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.2mmol，0.2mL)，转移至室温进行反应后过柱纯化，即可制备得到化合物14aa(31mg，88％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.91(s,1H),8.44(d,J＝8.1Hz,1H),8.18(t,J＝5.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.50–7.48(m,3H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(d,J＝8.0Hz,2H),3.53(q,J＝6.4Hz,2H),2.76(t,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.9,156.2,149.3,143.6,136.2,130.6,130.3,130.0,129.8,126.4,123.5,120.6,115.7,113.6,111.2,41.0,35.0。
实施例28 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14ab)的制备
化合物14ab的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用胡椒乙胺替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14ab(52mg，69％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),8.17(t,J＝6.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.49–7.45(m,3H),6.86–6.83(m,2H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),5.98(s,2H),3.55(q,J＝6.9Hz,2H),2.80(t,J＝7.3Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.9,149.3,147.7,146.0,143.6,136.2,133.5,130.6,130.3,126.4,123.5,122.0,120.6,113.6,111.2,109.4,108.7,101.2,40.8,35.5。
实施例29 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14ac)的制备
化合物14ac的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用2-(2-氨乙基)吡啶替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14ac(48mg，71％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.45–8.42(m,2H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.49–7.46(m,3H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.27–7.24(m,1H),3.74(q,J＝6.7Hz,2H),3.05(t,J＝7.1Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.9,159.6,149.6,149.3,143.6,137.1,136.2,130.6,130.3,126.4,123.6,123.5,122.0,120.6,113.6,111.2,38.8,37.6。
实施例30 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14ad)的制备
化合物14ad的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用3-(2-氨基乙基)吡啶替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14ad(46mg，69％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.49(s,1H),8.44–8.43(m,2H),8.26(t,J＝6.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.71–7.69(m,1H),7.56(t,J＝6.7Hz,1H),7.49–7.45(m,3H),7.35–7.32(m,1H),3.62(q,J＝6.8Hz,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.1,150.3,149.3,148.0,143.6,136.7,136.2,135.3,130.6,130.2,126.4,124.0,123.5,120.6,113.6,111.3,40.0,32.9。
实施例31 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物(化合物14ae)的制备
化合物14ae的制备过程与实施例1中化合物14a的制备过程相同，不同之处在于：步骤S9中，采用4-(2-氨乙基)吡啶替代2-氨甲基吡啶制备式13所示化合物，最终即可制备得到化合物14ae(39mg，59％)。其化学结构式如下：
产物的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.49–8.48(m,2H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(t,J＝6.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.58–7.54(m,1H),7.49–7.46(m,1H),7.43(s,2H),7.31–7.30(m,2H),3.64(q,J＝6.9Hz,2H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.1,150.0,149.3,148.8,143.6,136.2,130.6,130.2,126.4,124.7,123.5,120.6,113.6,111.3,39.8,34.9。
实施例32 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物对腺苷A2A受体的抑制作用
测试实施例1-31的1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物与腺苷A2A受体结合的情况，具体过程为：每管加入膜蛋白溶液(60μg/管，含ADA2mg/mL)，放射性配基1nM[3H]-ZM241385，分别往化合物管中加入10-4M浓度的不同化合物，震荡混匀，37℃下孵育30min，水浴中终止反应，使用GF/C玻璃纤维滤纸负压抽滤以分离游离配体和结合配体，用预冷的50mM Tris-HCl冲洗3次，每次约4mL。将膜取下，倒扣在托盘上(即格子面朝上)，烘烤3min直至烤干。将烘干的小圆片滤膜按顺序放入液闪管中，加入2mL闪烁液。然后在型多功能液体闪烁计数仪中进行[3H]计数。每一结合点均做三复管，取平均值。最后进行数据分析，计算化合物对腺苷A2A受体的抑制率：
化合物抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/总结合管cpm×100％。
测得的结果如表1所示。从表1中可知，化合物14a-14ae对于腺苷A2A受体有很好的抑制作用，其中化合物14a至14e、化合物14k、化合物14o、化合物14p、化合物14r至14u、化合物14w、化合物14x和化合物14ac至14ae，其对腺苷A2A受体的抑制率为70％以上，特别是化合物14a、14r、14s、14u和14ac，抑制率为80％以上，对腺苷A2A受体表现出优异的抑制作用。可作为靶向腺苷A2A受体抑制剂用于免疫治疗，通过抑制腺苷A2A受体的活性，释放免疫系统对肿瘤细胞的清除功能，从而达到治疗肿瘤的作用。
表1各化合物对于腺苷A2A受体活性的测试结果
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式中，R1独立地选自氢、C1-C4烷基；R2独立地选自C1-C6烷基、C1-C4烷醇基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、取代苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、2-呋喃、C4-C12杂环、
所述R4独立地选自取代苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、吡嗪、哒嗪、2-呋喃、2-取代呋喃、噻吩、2-取代噻吩、取代吲哚、C6-C12稠环、N杂C6-C12稠环；
所述R5独立地选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基；
所述R6独立地选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基；
所述R7独立地选自取代苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、吡嗪、哒嗪、2-呋喃、2-取代呋喃、噻吩、2-取代噻吩、C6-C12稠环、N杂C6-C12稠环；
所述2-取代呋喃、取代苯基和取代吲哚中的取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷醇基、氰基、卤素、羟基、胺基。
2.根据权利要求1所述的一种1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物，其特征在于，所述R1独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；R2独立地选自正戊基、异戊基、正丁基、异丁基、2-甲氧基乙基、2，2-二氟乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、2-呋喃、2-取代呋喃、噻吩、2-取代噻吩、取代苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、吡嗪、哒嗪、喹啉、异喹啉、萘、吲哚、取代吲哚、
所述R4独立地选自取代苯基、2-呋喃、2-取代呋喃、噻吩、2-取代噻吩、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、吡嗪、哒嗪、喹啉、异喹啉、萘、吲哚、取代吲哚；
R5独立地选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
R6独立地选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
R7独立地选自取代苯基、噻吩、2-取代噻吩、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、吡嗪、哒嗪、2-呋喃、2-取代呋喃、喹啉、异喹啉、萘、吲哚、取代吲哚；
所述2-取代呋喃、取代苯基、取代吲哚中的取代基为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷醇基、氰基、卤素、羟基、胺基。
3.根据权利要求1所述的一种1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物选自下列结构式中的任意一种：
4.权利要求1或2所述的1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、按照以下的反应式，将式1所示的化合物溶于酸性溶剂中，冷却至0-10℃后滴加式2所示的化合物，然后转移至室温进行反应，即可得式3所示是化合物：
S2、按照以下的反应式，将式3所示的化合物冷却至0-10℃后加入1,4-二氧六环的氨溶液，密封条件下进行室温反应，即可得式4所示化合物：
S3、按照以下的反应式，将式4所示的化合物溶于碱性有机溶剂中，冷却至-20-0℃后加入式5所示的化合物，然后在此温度下进行反应，即可得式6所示化合物：
S4、按照以下的反应式，将式6所示的化合物与铵盐、酸混合后加热至80-100℃，在此温度下进行反应后即可得式7所示的化合物：
S5、按照以下的反应式，将式7所示的化合物溶于碱性有机溶剂中，冷却至0℃后加入二碳酸二叔丁酯，然后转移至室温进行反应，即可得式8所示的化合物：
S6、按照以下的反应式，将式8所示的化合物溶于有机溶剂中，冷却至0℃后加入碱性物质，然后转移至室温进行反应，即可得式9所示的化合物：
S7、按照以下的反应式，将式9所示的化合物溶于有机溶剂中，冷却至0℃后加入氧化剂，然后转移至室温进行反应，即可得式10所示的化合物：
S8、按照以下的反应式，将式10所示的化合物溶于有机溶剂中，冷却至0℃后加入氧化剂，并在此室温反应，即可得式11所示的化合物：
S9、按照以下的反应式，将式11、式12所示的化合物溶于有机溶剂中，冷却至0℃后加入缩合剂，然后转移至室温进行反应，即可得式13所示化合物：
S10、按照以下的反应式，将式13所示的化合物溶于有机溶剂中，冷却至0℃后加入酸性物质，然后转移至室温进行反应，即可得目标化合物：
5.根据权利要求3所述的1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S9中，式12所示化合物选自2-氨甲基吡啶、正戊胺、异丁胺、2,2-二氟乙胺、2-甲氧基乙胺、乙醇胺、异丙醇胺、DL-氨基丙醇、3-氨基-1-丙醇替代2-氨甲基吡啶、苯胺、对甲基苯胺、间氨基苯甲醚、对氯苯胺、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、苯甲胺、3-氯苄胺、3-氨甲基吡啶、4-氨甲基吡啶、2-呋喃甲胺、1-(2-吡啶)乙胺替代2-氨甲基吡啶、(喹啉-8-甲基)胺、1-(8-喹啉)乙胺、2-(吡啶-2-基)-2-丙胺、2-(3-氯苯基)乙胺和2-(4-甲氧苯基)乙胺中的任意一种。
6.根据权利要求3所述的1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S9中，式11所示化合物与式12所示化合物的摩尔质量比为1:1。
7.权利要求1-3任一项所述的1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物在制备腺苷受体抑制剂或抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述腺苷受体为腺苷A2A受体，所述抗肿瘤药物为靶向A2A受体的肿瘤免疫治疗药物。
9.一种腺苷受体抑制剂，其特征在于，所述抑制剂以权利要求1-3任一项所述的1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物为主要活性成分。
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于，所述药物以权利要求1-3任一项所述的1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物为主要活性成分。
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