CN114621184A - 一种阿帕他胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿帕他胺的制备方法。具体地，本发明提供的制备方法包括步骤：(a)在溶剂1中，任选地在碱1的存在下，使式A化合物或其盐和式Ⅱ化合物进行反应，从而得到式Ⅰ化合物；和(b)使式Ⅰ化合物和甲胺进行反应，从而得到阿帕他胺(式B)。本发明提供的制备方法步骤简洁，反应条件温和，无需特殊的试剂，操作简便，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制备方法药物化学领域，具体涉及阿帕他胺的制备方法。
背景技术
阿帕他胺(英文名：Apalutamide)是由阿拉贡制药公司开发的一种雄激素受体抑制剂，化学名为4-(7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，用于口服治疗有高危转移风险的非转移去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)。阿帕他胺结构式如下：
目前有多个文献报道了阿帕他胺的制备方法，其中CN101454002A公开的制备方法如路线1所示，该路线需要使用微波条件，不适合工业化放大生产，而且在制备中间体的过程中，需要使用氰化钠等剧毒品，不利于工业化操作。
CN107108507A公开的制备方法如路线2所示。路线2所示的制备方法，用到金属催化的乌尔曼偶联反应，反应温度高达120-130℃，反应条件苛刻，三废难处理，不利于环境保护，不适合于工业化放大生产。
CN108069869A公开的制备方法如路线3所示。路线3虽未使用到苛刻的反应条件，也未用到金属催化剂，但总收率只有17.8％，反应效率较低，成本较高，难以满足商业化生产的要求。
综上所述，本领域迫切需要开发一种适用于工业化生产阿帕他胺的新方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题本发明的目的就是提供一种步骤简洁，反应条件温和，无需特殊的试剂，操作简便，收率尤其是总收率更高，且适合工业化生产的制备阿帕他胺的新方法。
在本发明的第一方面，提供了一种阿帕他胺的制备方法，所述的方法包括步骤：(1)式A化合物的制备；
各式中，Z1选自下组：OH、OR'、OCOOR"和Cl；
R、R'和R"各自独立地选自下组：-NRaRb、C1-C8烷基(较佳地，C1-C4烷基，更佳地，C1-C2烷基)、C2-C6烯基(较佳地，C2-C4烯基)、C2-C6炔基(较佳地，C2-C4炔基)、C3-C8环烷基(较佳地，C3-C5环烷基)、4至10元杂环基(较佳地，4、5或6元杂环基)、C6-C10芳基(较佳地，苯基)、5至10元杂芳基(较佳地，5或6元杂芳基)、C3-C8环烷基C1-C2亚烷基、4至10元杂环基C1-C2亚烷基、C6-C10芳基C1-C2亚烷基(较佳地，苄基)或5至10元杂芳基C1-C2亚烷基(较佳地，5或6元杂芳基亚甲基)；其中，亚烷基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个Rc基团所取代；
Ra和Rb各自独立地为C1-C8烷基(较佳地，C1-C4烷基，更佳地，C1-C2烷基)；或者，Ra和Rb以及与它们相连的氮原子共同形成4至10元杂环基(较佳地，4、5或6元杂环基)或者5至10元杂芳基(较佳地，5或6元杂芳基)；其中，烷基、杂环基、杂芳基任选地被一个或多个Rc基团所取代；
Rc独立地选自下组1的取代基所取代：卤素、硝基、氧代(＝O)、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基或取代或未取代的苯基；
除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
较佳地，所述式A化合物的制备包括步骤：
(1.1)在碱3的存在下，在溶剂3中，使式IV化合物和式V化合物进行反应，从而得到Z1为OH的式A化合物；和
(1.2)任选地使Z1为OH的式A化合物反应形成Z1为OR'、OCOOR"或Cl的式A化合物；
(2)在溶剂1中，使式A化合物或其盐和式Ⅱ化合物进行反应，从而得到式Ⅰ化合物；
(3)使式Ⅰ化合物和甲胺进行反应，从而得到阿帕他胺(式B)；
在另一优选例中，步骤(1.2)包括步骤：任选地使Z1为OH的式A化合物和反应试剂反应，从而得到Z1为OR'、OCOOR"或Cl的式A化合物；其中，所述反应试剂用于使为OH的Z1反应形成OR'、OCOOR"或Cl。
在另一优选例中，步骤(1.1)和步骤(1.2)分别如第二方面所述方法中步骤(i)和(ii)定义。
在另一优选例中，步骤(2)如第二方面所述方法中步骤(a)定义。
在另一优选例中，步骤(3)如第二方面所述方法中步骤(b)定义。
在另一优选例中，Z1和R各自独立地为实施例中所对应的基团。
在本发明的第二方面中，提供了一种阿帕他胺的制备方法，所述的制备方法包括步骤：
(a)在溶剂1中，任选地在碱1的存在下(即在碱1的存在下或者不存在下)，使式A化合物或其盐和式Ⅱ化合物进行反应，从而得到式Ⅰ化合物；
(b)使式Ⅰ化合物和甲胺进行反应，从而得到阿帕他胺(式B)；
其中，Z1选自下组：OH、OR'、OCOOR"和Cl；
R、R'和R"各自独立地选自下组：-NRaRb、C1-C8烷基(较佳地，C1-C4烷基，更佳地，C1-C2烷基)、C2-C6烯基(较佳地，C2-C4烯基)、C2-C6炔基(较佳地，C2-C4炔基)、C3-C8环烷基(较佳地，C3-C5环烷基)、4至10元杂环基(较佳地，4、5或6元杂环基)、C6-C10芳基(较佳地，苯基)、5至10元杂芳基(较佳地，5或6元杂芳基)、C3-C8环烷基C1-C2亚烷基、4至10元杂环基C1-C2亚烷基、C6-C10芳基C1-C2亚烷基(较佳地，苄基)或5至10元杂芳基C1-C2亚烷基(较佳地，5或6元杂芳基亚甲基)；其中，亚烷基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个Rc基团所取代；
Ra和Rb各自独立地为C1-C8烷基(较佳地，C1-C4烷基，更佳地，C1-C2烷基)；或者，Ra和Rb以及与它们相连的氮原子共同形成4至10元杂环基(较佳地，4、5或6元杂环基)或者5至10元杂芳基(较佳地，5或6元杂芳基)；其中，烷基、杂环基、杂芳基任选地被一个或多个Rc基团所取代；
Rc独立地选自下组1的取代基所取代：卤素、硝基、氧代(＝O)、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基或取代或未取代的苯基；
除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基。
在另一优选例中，R'选自下组：C1-C4烷基、C2-C4烯基、苄基、5或6元杂芳基亚甲基、NRaRb；其中，Ra和Rb各自独立地C1-C4烷基；或者，Ra和Rb以及与它们相连的氮原子共同形成4、5或6元杂环基。
在另一优选例中，Ra和Rb各自独立地C1-C4烷基；或者，Ra和Rb以及与它们相连的氮原子共同形成4、5或6元杂环基。
在另一优选例中，NRaRb为N-琥珀酰亚胺基
在另一优选例中，Z1为OH、OR'或者Cl。
在另一优选例中，R'选自下组：甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、N-琥珀酰亚胺基、苄基、烯丙基(-CH2C＝CH2)。
在另一优选例中，Z1为OH、OR'或者Cl，并且其中，R'选自下组：甲基、乙基、N-琥珀酰亚胺基、苄基、烯丙基
在另一优选例中，R选自下组：甲基、乙基、烯丙基。
在另一优选例中，Z1和R各自独立地为式III-1、III-2、III-3、Ⅵ-1、Ⅵ-2、Ⅵ-3、、Ⅵ-4、或Ⅵ-5化合物中对应的基团。
在另一优选例中，Z1为OH。
在另一优选例中，所述式A化合物为式III化合物，
其中，R同式A化合物中定义。
在另一优选例中，Z1为OR'、OCOOR"或Cl。
在另一优选例中，所述式A化合物为式VI化合物，
其中，Z选自下组：OR'、OCOOR"和Cl；并且R、R'和R"同式A化合物中定义。
在另一优选例中，式A化合物选自下组：式III-1化合物、式III-2化合物、式III-3化合物、式Ⅵ-1化合物、式Ⅵ-2化合物、式Ⅵ-3化合物、式Ⅵ-4化合物和式Ⅵ-5化合物。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述碱1选自下组：有机碱、无机碱，或其组合。
在另一优选例中，所述的有机碱选自下组：三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、三异丙基胺、三正丁基胺、N-甲基吗啉，或其组合。
在另一优选例中，所述的无机碱选自下组：碳酸盐、磷酸盐，或其组合；较佳地，选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠，或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述的碱1选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、三异丙基胺、三正丁基胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠，或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，式A化合物与式II化合物的摩尔比为1:(1～5)；较佳地，为1：(1.2～5)；更佳地，1：(1.2～3)；最佳地，1：(1.5～2)。
在另一优选例中，步骤(a)在碱1的存在下进行。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述碱1选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、碳酸钾，或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，式A化合物与碱1的摩尔比为1:(0.1～5)；较佳地，为1：(0.2～3)；更佳地，1：(0.2～2)；最佳地，1：(0.5～1)。
在另一优选例中，步骤(a)在苯酚的存在下进行。
在另一优选例中，步骤(a)中，式A化合物与苯酚的摩尔比为1：(1～5)；较佳地，1：(1～3)；更佳地，1：(2～3)。
在另一优选例中，当式A化合物为式III化合物时，步骤(a)在碱1和苯酚的存在下进行。
在另一优选例中，当式A化合物为式VI化合物时，步骤(a)在碱1的存在下进行。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述的溶剂1选自下：醚类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂、亚砜类溶剂、酯类溶剂、芳香类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，所述醚类溶剂包括：二氧六环、四氢呋喃，或其组合；
在另一优选例中，所述酰胺类溶剂包括：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合。
在另一优选例中，所述卤代烃类溶剂包括：氯仿、二氯甲烷、四氯化碳，或其组合。
在另一优选例中，所述亚砜类溶剂包括：二甲基亚砜。
在另一优选例中，所述酯类溶剂包括：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯，或其组合。
在另一优选例中，所述芳香类溶剂包括：吡啶。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述溶剂1选自下组：二氧六环、吡啶、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、乙酸异丙酯，或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述溶剂1选自下组：氯仿、吡啶、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，式A化合物与溶剂1的质量体积(g：ml)比为1:(1～15)；较佳地，为1：(3～10)；更佳地，1：(6～10)。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述反应的反应温度为30～120℃；较佳地，为40～80℃。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述反应的反应时间为1～48h；较佳地，为4～48h；更佳地，8～32h；最佳地，8～24小时。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述的反应在溶剂2中进行。
在另一优选例中，所述的溶剂2为水和醇类溶剂的混合溶剂。
在另一优选例中，所述的醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇，或其组合；较佳地，为乙醇。
在另一优选例中，所述溶剂2中，水和醇类溶剂的体积比为1:(1～10)；较佳地，1:(2～8)；更佳地，1:(2～6)；最佳地，1:4±1。
在另一优选例中，步骤(b)中，式I化合物与甲胺的摩尔比为1：(1～40)；较佳地，1:(1～30)；更佳地，1:(1～15)。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述反应的反应温度为10～50℃；较佳地，20～30℃。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述反应的反应时间为1～50h；较佳地，2～20h；更佳地，3～10h；最佳地，5～10h。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：(i)式A化合物的制备
其中，R和Z1如前定义。
在另一优选例中，式A化合物的制备包括步骤：
(i1)在碱3的存在下，在溶剂3中，使式IV化合物和式V化合物进行反应，从而得到Z1为OH的式A化合物；和
(i2)任选地使Z1为OH的式A化合物反应形成Z1为OR'、OCOOR"或Cl的式A化合物。
在另一优选例中，步骤(i2)包括步骤：任选地使Z1为OH的式A化合物和反应试剂反应，从而形成Z1为OR'、OCOOR"或Cl的式A化合物；其中，所述反应试剂用于使为OH的Z1反应形成OR'、OCOOR"或Cl。
在另一优选例中，步骤(i1)中，所述的碱3选自：有机碱、无机碱，或其组合。
在另一优选例中，所述的有机碱选自下组：三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、三异丙基胺、三正丁基胺、N-甲基吗啉，或其组合。
在另一优选例中，所述的无机碱选自下组：碳酸盐、磷酸盐，或其组合；较佳地，选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠，或其组合。
在另一优选例中，步骤(i1)中，所述的碱3选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸盐，或其组合。
在另一优选例中，溶剂3选自下组：醚类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，所述醚类溶剂包括：二氧六环、四氢呋喃，或其组合；和/或所述酰胺类溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合；所述卤代烃类溶剂包括氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，或其组合；所述酮类溶剂包括4-甲基-2-戊酮、2-丁酮，或其组合；所述腈类溶剂包括乙腈。
在另一优选例中，溶剂3选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯仿、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，步骤(i1)中，所述反应的反应时间为0至回流温度，较佳地为30～120℃；更佳地，40～100℃；最佳地，50～80℃。
在另一优选例中，步骤(i1)中，所述反应的反应温度为1至60h；较佳地，10～30h。
在另一优选例中，步骤(i2)中，所述反应试剂选自下组：氯化试剂、烷基化试剂、酯化试剂。
在另一优选例中，所述氯化试剂选自下组：氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯。
在另一优选例中，所述烷基化试剂选自下组：卤代烃试剂、烃基磺酸酯试剂。
在另一优选例中，所述卤代烃试剂为R'-X，其中，R'如前定义，X选自F、Cl、Br、I(较佳地，为Br或I)。
在另一优选例中，所述卤代烃试剂选自下组：烯丙基溴、苄溴。
在另一优选例中，所述酯化试剂为R'-OH；较佳地，选自下组：N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯酰亚胺、C1-C6烷基醇(如甲醇、乙醇)。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述的反应任选地在脱水试剂和/或碱4的存在下进行。
在另一优选例中，所述碱4为碳酸盐，较佳地，为碳酸钾。
在另一优选例中，所述脱水试剂选自下组：N,N'-二环己基碳酰亚胺。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述反应在溶剂4中进行。
在另一优选例中，溶剂4选自下组：醇类溶剂(包括乙醇)、酰胺类溶剂(包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合)、卤代烃类溶剂(包括氯仿、二氯甲烷，或其组合)、芳香类溶剂(包括甲苯)，或其组合。
在另一优选例中，溶剂4选自下组：乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯仿、二氯甲烷、甲苯，或其组合。
在本发明的第三方面中，提供了一种中间体，所示的中间体为式A化合物或其盐；
其中，Z1和R如第一方面或第二方面中定义。
在另一优选例中，所述式A化合物如式III或式IV所示(较佳地，如式IV所示)
其中，Z选自下组：OR'、OCOOR"和Cl；并且R、R'和R"如第一方面或第二方面中定义。
在本发明的第四方面中，提供如第三方面所述的中间体的用途，用于制备阿帕他胺中。
在另一优选例中，所述的式A化合物如式VI所示
其中，Z选自下组：OR'、OCOOR"和Cl；并且R、R'和R"如第一方面或第二方面中定义。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入地研究。意外地发现了一种新的制备阿帕他胺的路线或方法。本发明的方法条件温和(无需高温高压等苛刻条件)，仅采用了常规试剂、无需金属催化剂、适合工业化生产。此外，发明人还发现制备式I化合物时，反应体系中反应体系中存在碱和/或苯酚，或着以式VI作为反应物时能够显著提升反应的收率。基于此，发明人完成了本发明。
术语
除非另有表述，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-C8表示1-8个)。烷基的例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语“烯基”指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”指具有一个或多个三键的不饱和烷基。此类不饱和烷基的例子包括乙烯基、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级的同系物和异构体。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例如-CH2-、-CH2CH2-。
术语“环烷基”是指具有指定环原子数(例如，C3-C8环烷基)并且完全饱和的或在环顶之间具有不超过一个双键的烃环。“环烷基”包括双环和多环烃环。术语“杂环烷基”或“杂环基”是指含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的环烷基。杂环烷基可以是单环、双环或多环体系。杂环烷基的非限制性例子包括：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可以经环碳或杂原子连接于分子的其余部分。
除非另有表述，术语“芳基”表示多不饱和的(通常芳香性)的烃基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(最多三环)。术语“杂芳基”是指含有1至5个选自N、O、和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基的非限制性例子包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基(benzotriazinyl)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基(isobenzofuryl)、异吲哚基、中氮茚基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等等。
在一些实施例中，上述术语(如“烷基”、“芳基”等)将包括指定基团的取代和未取代形式。下面提供了每种类型基团的优选取代基。为简洁起见，术语芳基和杂芳基将指代如下文所提供的取代或未取代的形式，而术语“烷基”和相关的脂肪族基团是指未取代的形式，除非指明被取代。
如本文所用，术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
除非特别说明，本申请所用缩写或术语均具有本领域技术人员所熟知的常规含义，例如，缩写“h”是指小时；缩写“min”是指分钟；缩写“g”是指克；缩写“mol”是指摩尔；缩写“mmol”是指毫摩尔；缩写“L”是指升；缩写“DMA”是指N,N-二甲基乙酰胺；缩写“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；缩写“TEA”是指三乙胺；缩写“DIPEA”是指二异丙基乙胺；缩写“DBU”是指1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；“氯仿”是指三氯甲烷。
阿帕他胺的制备方法
为了解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种阿帕他胺(式B)的新制备方法，包括步骤：
(a)在碱1存在下，在溶剂1中，使式A化合物或其盐和式Ⅱ化合物进行反应，从而得到式Ⅰ化合物；
(b)使式Ⅰ化合物和甲胺进行反应，从而得到阿帕他胺；
各式中，R和Z1如前定义。
在一个具体实施方案中，本发明提供的阿帕他胺的制备方法，包括以下步骤：
(a)：
在溶剂1中，任选地在碱1和/或苯酚的存在下，式VI化合物或其加成盐和式Ⅱ化合物反应得到式Ⅰ化合物；
或者，
在溶剂1中，任选地在碱1的存在下，式VI化合物或其加成盐和式Ⅱ化合物反应得到式Ⅰ化合物；
(b)：式Ⅰ化合物和甲胺反应得到阿帕他胺；
其中，Z为OR'、OCOOR"和Cl；
R可为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳香基或芳杂环基，其中C1-C8烃基、C3-C8环烃基、4-10元杂环烷基、芳香基或芳杂环基上的氢可以任选被卤素、硝基、氧代、C2-C4烯基、C2-C4炔基或苯基取代；
R'可为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳香基或芳杂环基，其中C1-C8烃基、C3-C8环烷基、4-10元杂环烷基、芳香基或芳杂环基上的氢可以任选被卤素、硝基、氧代、C2-C4烯基、C2-C4炔基或苯基取代；
R"可为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、4-10元杂环烷基、芳香基、芳杂环基或N-琥珀酰亚胺基，其中C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳香基或芳杂环基上的氢可以任选被卤素、硝基、氧代、C2-C4烯基、C2-C4炔基或苯基取代。
在一些实例中，步骤(a)中所述溶剂1选自醚类、酰胺类、卤代烃类、亚砜类、和吡啶中的一种或多种。所述醚类溶剂为二氧六环、和/或四氢呋喃；所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、和/或N,N-二甲基乙酰胺；所述卤代烃类溶剂为氯仿、和/或四氯化碳；所述亚砜类溶剂为二甲基亚砜。在一些典型的实施例中，所述溶剂为氯仿、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺或它们的组合。
在一些实例中，步骤(a)中所述碱1为有机碱或者无机碱或它们的组合物，其中有机碱优选：三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、三异丙基胺、三正丁基胺、N-甲基吗啉中的一种或多种；无机碱优选：碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠中的一种或多种。
在一些典型的实施例中，所述碱1为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、碳酸钾中的一种或多种。
在一些实例中，步骤(a)的反应温度为30-120℃，优选40-80℃。
在一些实例中，式VI化合物中当Z为OR'，且R'为氢时即为式III化合物。
本发明还提供了一种式Ⅲ化合物的制备方法，包括步骤：在碱3存在下，在溶剂3中，使式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物反应得到式Ⅲ化合物；
其中，R为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳香基或芳杂环基；其中C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳香基或芳杂环基上的氢可以任选被卤素、硝基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或苯基取代。
在一些实例中，所述的溶剂3为醚类、酰胺类、卤代烃类、酮类、腈类。所述醚类溶剂为二氧六环、四氢呋喃；所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；所述卤代烃类溶剂为氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；所述酮类溶剂为4-甲基-2-戊酮、2-丁酮；所述腈类溶剂为乙腈。
在一些实例中，所述碱3选自有机碱或者无机碱，其中有机碱优选：三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、三异丙基胺、三正丁基胺、N-甲基吗啉、DBU；无机碱优选：碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钠、磷酸钾；
在一些典型的实施例中，所述碱3为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾。
在一些实例中，反应温度为40-100℃，优选50-80℃。
本发明还提供了一种式VI化合物或其加成盐在制备阿帕他胺中的用途。
本发明的主要优点包括：
1)反应步骤简洁，反应条件温和，无需特殊的试剂，操作简便，适合工业化生产；
2)本发明的制备方法可以避免使用氰化物等危险化学品，可以避免使用含重金属的催化剂，提高了生产的安全性，减少了对环境的污染；
3)制备式I化合物的缩合发应副产物少，最大单杂可低至0.03％，式I化合物纯度可达99.8％以上；
4)产品收率高，由式VI化合物制备得到阿帕他胺的摩尔收率可达81％，由式IV化合物制备得到阿帕他胺的总摩尔收率可达63％以上，并且得到的产品纯度高，可达99.9％以上。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非特别说明，实施例中所用的原料或试剂均可通过市售获得或者按照常规方法制备。
实施例1式Ⅲ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅳ-1化合物(20.0g，118.2mmol)(式Ⅳ化合物中R为CH3)、式Ⅴ化合物(25.2g，141.8mmol)，TEA(28.7g，283.7mmol)，200ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后加热至内温60℃，反应20h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入100ml水，用2mol/L盐酸水溶液调pH至2～3，有固体析出，室温搅拌2h，过滤，用20ml氯仿漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体26.5g，收率83.9％。MS：m/z＝268[M+1]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ2.07-2.15(2H,m,CH2)，2.25-2.32(2H,m,CH2)，2.73-2.80(2H,m,CH2)，3.84(3H,s,CH3)，6.10-6.32(2H,d,Ph-H)，7.68-7.72(1H,t,Ph-H)。
实施例2式Ⅲ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅳ-1化合物(20.0g，118.2mmol)、式Ⅴ化合物(25.2g，141.8mmol)，DIPEA(36.7g，283.7mmol)，200ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后加热至内温60℃，反应20h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入100ml水，用2mol/L盐酸水溶液调pH至2～3，有固体析出，室温搅拌2h，过滤，用20ml氯仿漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体26.1g，收率82.6％。MS：m/z＝268[M+1]+。
实施例3式Ⅲ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅳ-1化合物(20.0g，118.2mmol)、式Ⅴ化合物(25.2g，141.8mmol)，碳酸钾(39.2g，283.7mmol)，200ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后加热至内温60℃，反应20h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入100ml水，用2mol/L盐酸水溶液调pH至2～3，有固体析出，室温搅拌2h，过滤，用20ml氯仿漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体25.5g，收率80.7％。MS：m/z＝268[M+1]+。
实施例4式Ⅲ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅳ-1化合物(20.0g，118.2mmol)、式Ⅴ化合物(25.2g，141.8mmol)，TEA(28.7g，283.7mmol)，200ml DMA，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后加热至内温120℃，反应20h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入100ml水，用2mol/L盐酸水溶液调pH至2～3，有固体析出，室温搅拌2h，过滤，用20ml氯仿漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体24.9g，收率78.8％。MS：m/z＝268[M+1]+。
实施例5式Ⅲ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅳ-1化合物(20.0g，118.2mmol)、式Ⅴ化合物(25.2g，141.8mmol)，TEA(28.7g，283.7mmol)，200ml二氯甲烷，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后加热至内温30℃，反应20h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入100ml水，用2mol/L盐酸水溶液调pH至2～3，有固体析出，室温搅拌2h，过滤，用20ml氯仿漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体25.8g，收率81.6％。MS：m/z＝268[M+1]+。
实施例6式Ⅲ-2化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅳ-2化合物(21.7g，118.2mmol)(式Ⅳ化合物中R为CH3CH2)、式Ⅴ化合物(25.2g，141.8mmol)，TEA(28.7g，283.7mmol)，200ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后加热至内温60℃，反应20h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入100ml水，用2mol/L盐酸水溶液调pH至2～3，有固体析出，室温搅拌2h，过滤，用20ml氯仿漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体28.6g，收率85.9％。MS：m/z＝282[M+1]+。
实施例7式Ⅲ-3化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅳ-2化合物(23.1g，118.2mmol)(式Ⅳ化合物中R为乙烯基)、式Ⅴ化合物(25.2g，141.8mmol)，TEA(28.7g，283.7mmol)，200ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后加热至内温60℃，反应20h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入100ml水，用2mol/L盐酸水溶液调pH至2～3，有固体析出，室温搅拌2h，过滤，用20ml氯仿漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体29.4g，收率84.8％。MS：m/z＝294[M+1]+。
实施例8式Ⅵ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅲ-1化合物(20.0g，74.8mmol)、200ml甲醇，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后降温至0℃，滴加氯化亚砜(17.8g，149.6mmol)至反应瓶中，控制内温0～10℃，滴加结束后升温至40℃，反应8h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入100ml正庚烷，室温搅拌2h，过滤，用20ml正庚烷漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体19.8g，收率94.0％。MS：m/z＝282[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ2.10-2.18(2H,m,CH2)，2.23-2.31(2H,m,CH2)，2.76-2.82(2H,m,CH2)，3.75-3.89(6H,s,CH3)，6.10-6.28(2H,d,Ph-H)，7.76-7.80(1H,t,Ph-H)。
实施例9式Ⅵ-2化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅲ-1化合物(12.0g，44.9mmol)、碳酸钾(12.4g，89.8mmol)，60ml DMF，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，加热至内温50℃，搅拌10min，然后降温至0℃，滴加烯丙基溴(7.1g，58.4mmol)至反应瓶中，控制内温0～10℃，滴加结束后升温至30℃，反应6h，反应结束，加入200ml水，100ml乙酸乙酯提取，分液，水相用100ml乙酸乙酯反萃，合并有机相，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到深黄色固体10.9g，收率79.2％。MS：m/z＝308[M+1]+。
实施例10式Ⅵ-3化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅲ-1化合物(8.8g，29.9mmol)、碳酸钾(8.3g，59.8mmol)、45mlDMF，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，加热至内温50℃，搅拌10min，加入苄溴(6.1g，35.9mmol)，50℃反应5h，反应结束，加入100ml水，80ml乙酸乙酯提取，分液，水相用80ml乙酸乙酯反萃，合并有机相，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体9.4g，收率80.3％。MS：m/z＝358[M+1]+。
实施例11式Ⅵ-4化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅲ-1化合物(5.0g，18.7mmol)、N-羟基丁二酰亚胺(2.6g，22.4mmol)、50ml二氯甲烷，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，降温至-15至-10℃，搅拌10min，将N,N'-二环己基碳酰亚胺(4.3g，20.6mmol)溶于10ml二氯甲烷后滴加至反应体系中，耗时30min，滴加结束后升温至-5至-0℃，加入100ml乙酸乙酯，反应2h，过滤，母液浓缩干得到白色固体5.8g，收率85.3％。MS：m/z＝365[M+1]+。
实施例12式Ⅵ-5化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅲ-1化合物(5.0g，18.7mmol)、50ml甲苯，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，降温至0℃至5℃，搅拌10min，滴加氯化亚砜(4.9g，41.1mmol)至反应体系中，耗时30min，滴加结束后升温至60℃，反应1h，然后降温至50℃，反应16h，过滤，滤饼用20ml正庚烷打浆，过滤烘干得到固体4.8g，收率90.6％。MS：m/z＝286[M+1]+。
实施例13式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅱ化合物(27.4g，119.7mmol)、苯酚(19.7g，209.4mmol)，200ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入TEA(7.57g，74.8mmol)，升温至内温60℃，反应15min，向反应瓶中加入式Ⅲ-1(20.0g，74.8mmol)化合物，反应8h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入60ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用20ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体29.3g，收率81.8％。HPLC纯度99.81％，最大单杂0.08％。MS：m/z＝479[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO)：δ1.74-1.82(1H,m,CH2)，2.25-2.37(1H,m,CH2)，2.57-2.65(2H,m,CH2)，2.75-2.80(2H,m,CH2)，4.04(3H,s,CH3)，7.72-7.78(2H,d)，8.21-8.25(1H,t)，8.40(1H,s)，9.13(1H,s)。
实施例14式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅱ化合物(27.4g，119.7mmol)、苯酚(19.7g，209.4mmol)，200ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，升温至内温60℃，反应15min，向反应瓶中加入式Ⅲ-1(20.0g，74.8mmol)化合物，反应8h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入60ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用20ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体21.0g，收率58.7％。HPLC纯度99.85％，最大单杂0.05％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例15式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅱ化合物(27.4g，119.7mmol)、200ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入TEA(7.6g，74.8mmol)，升温至内温60℃，反应15min，向反应瓶中加入式Ⅲ-1(20.0g，74.8mmol)化合物，反应8h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入60ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用20ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体26.9g，收率75.1％。HPLC纯度99.86％，最大单杂0.04％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例16式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅱ化合物(27.4g，119.7mmol)、200ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，升温至内温60℃，反应15min，向反应瓶中加入式Ⅲ-1(20.0g，74.8mmol)化合物，反应8h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入60ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用20ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体16.2g，收率45.3％。HPLC纯度99.86％，最大单杂0.11％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例17式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅱ化合物(27.4g，119.7mmol)、苯酚(19.7g，209.4mmol)，200ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入DIPEA(9.7g，74.8mmol)，升温至内温60℃，反应15min，向反应瓶中加入式Ⅲ-1(20.0g，74.8mmol)化合物，反应8h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入60ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用20ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体28.6g，收率79.8％。HPLC纯度99.85％，最大单杂0.07％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例18式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅱ化合物(27.4g，119.7mmol)、苯酚(19.7g，209.4mmol)，200ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入DBU(5.7g，37.4mmol)，升温至内温60℃，反应15min，向反应瓶中加入式Ⅲ-1(20.0g，74.8mmol)化合物，反应8h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入60ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用20ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体25.5g，收率71.2％。HPLC纯度99.81％，最大单杂0.04％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例19式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅱ化合物(27.4g，119.7mmol)、苯酚(19.7g，209.4mmol)，200ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入碳酸钾(10.3g，74.8mmol)，升温至内温60℃，反应15min，向反应瓶中加入式Ⅲ-1(20.0g，74.8mmol)化合物，反应8h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入60ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用20ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体27.9g，收率77.9％。HPLC纯度99.89％，最大单杂0.10％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例20式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅱ化合物(27.4g，119.7mmol)、苯酚(19.7g，209.4mmol)，200ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入TEA(7.6g，74.8mmol)，升温至内温30℃，反应15min，向反应瓶中加入式Ⅲ-1化合物(20.0g，74.8mmol)，反应8h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入60ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用20ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体26.9g，收率75.1％。HPLC纯度99.90％，最大单杂0.03％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例21式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅱ化合物(27.4g，119.7mmol)、苯酚(19.7g，209.4mmol)，200mlDMA，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入TEA(7.6g，74.8mmol)，升温至内温120℃，反应15min，向反应瓶中加入式Ⅲ-1化合物(20.0g，74.8mmol)，反应8h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入60ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用20ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体27.9g，77.9％。HPLC纯度99.88％，最大单杂0.09％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例22式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅱ化合物(27.4g，119.7mmol)、苯酚(19.7g，209.4mmol)，200ml四氢呋喃，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入TEA(7.6g，74.8mmol)，升温至内温30℃，反应15min，向反应瓶中加入式Ⅲ-1化合物(20.0g，74.8mmol)，反应8h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入60ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用20ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体27.6g，收率77.1％。HPLC纯度99.87％，最大单杂0.03％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例23式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅱ化合物(27.4g，119.7mmol)、苯酚(19.7g，209.4mmol)，200ml二氧六环，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入TEA(7.6g，74.8mmol)，升温至内温80℃，反应15min，向反应瓶中加入式Ⅲ-1化合物(20.0g，74.8mmol)，反应8h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入60ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用20ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体28.1g，收率78.5％。HPLC纯度99.85％，最大单杂0.05％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例24式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅵ-1化合物(10.0g，37.4mmol)、100ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入式Ⅱ化合物(17.1g，74.8mmol)，升温至内温60℃，反应16h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入30ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用10ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体13.8g，收率80.9％。HPLC纯度99.91％，最大单杂0.03％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例25式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅵ-1化合物(10.0g，37.4mmol)、100ml醋酸异丙酯，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入式Ⅱ(17.1g，74.8mmol)，升温至内温80℃，反应16h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入30ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用10ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体14.4g，收率84.5％。HPLC纯度99.88％，最大单杂0.10％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例26式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅵ-1化合物(10.0g，37.4mmol)、100ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入式Ⅱ(17.1g，74.8mmol)，升温至内温30℃，反应24h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入30ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用10ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体14.2g，收率83.3％。HPLC纯度99.85％，最大单杂0.14％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例27式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅵ-1化合物(10.0g，37.4mmol)、100ml DMA，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入式Ⅱ(17.1g，74.8mmol)，升温至内温120℃，反应16h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入30ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用10ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体17.0g，收率84.7％。HPLC纯度99.81％，最大单杂0.09％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例28式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅵ-2化合物(15.0g，48.8mmol)、100ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入式Ⅱ(22.4g，97.6mmol)，升温至内温60℃，反应16h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入20ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用10ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体20.5g，收率87.6％。HPLC纯度99.89％，最大单杂0.08％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例29式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅵ-3化合物(15.0g，42.0mmol)、100ml氯仿，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入式Ⅱ(19.3g，84.0mmol)，升温至内温60℃，反应16h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入20ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用10ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体17.5g，收率87.2％。HPLC纯度99.89％，最大单杂0.08％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例30式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅵ-4化合物(2.0g，5.49mmol)、10ml吡啶，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入式Ⅱ(2.5g，10.98mmol)，升温至内温60℃，反应16h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入10ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用2ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体2.3g，收率86.1％。HPLC纯度99.88％，最大单杂0.06％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例31式Ⅰ-1化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅵ-3化合物(15.0g，42.0mmol)、100ml吡啶，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入式Ⅱ(19.3g，84.0mmol)，升温至内温60℃，反应16h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入20ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用10ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体17.5g，收率87.2％。HPLC纯度99.80％，最大单杂0.10％。MS：m/z＝479[M+1]+。
实施例32式Ⅰ-2化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅱ化合物(27.4g，119.7mmol)、苯酚(19.7g，209.4mmol)，200ml二氧六环，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入TEA(7.6g，74.8mmol)，升温至内温80℃，反应15min，向反应瓶中加入式Ⅲ-2化合物(21.0g，74.8mmol)，反应8h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入60ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用20ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体29.0g，收率78.8％。HPLC纯度99.86％，最大单杂0.07％。MS：m/z＝493[M+1]+。
实施例33式Ⅰ-3化合物的制备
在反应瓶中加入式Ⅱ化合物(27.4g，119.7mmol)、苯酚(19.7g，209.4mmol)，200ml二氧六环，氮气置换反应瓶中的空气并氮气保护，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入TEA(7.6g，74.8mmol)，升温至内温80℃，反应15min，向反应瓶中加入式Ⅲ-3化合物(21.9g，74.8mmol)，反应8h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入60ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用20ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体30.3g，收率80.2％。HPLC纯度99.75％，最大单杂0.06％。MS：m/z＝505[M+1]+。
实施例34阿帕他胺的制备
在反应瓶中加入式Ⅰ-1化合物(10.0g，20.9mmol)、200ml乙醇，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入50g甲胺水溶液(40％)(645mmol)，升温至内温30℃，反应6h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入20ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用5ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体9.2g，收率92.3％。HPLC纯度99.91％，最大单杂0.03％。MS：m/z＝478[M+1]+。
实施例35阿帕他胺的制备
在反应瓶中加入式Ⅰ-2化合物(10.3g，20.9mmol)、200ml乙醇，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入30g甲胺乙醇溶液(25％)(242mmol)，升温至内温30℃，反应6h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入20ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用5ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体9.1g，收率91.2％。HPLC纯度99.90％，最大单杂0.04％。MS：m/z＝478[M+1]+。
实施例36阿帕他胺的制备
在反应瓶中加入式Ⅰ-3化合物(10.5g，20.9mmol)、200ml乙醇，然后在室温条件下搅拌15min，向反应瓶中加入40g甲胺水溶液(40％)(516mmol)，升温至内温30℃，反应6h，反应结束，减压浓缩反应液中的溶剂，加入20ml异丙醇，室温搅拌2h，过滤，用5ml异丙醇漂洗固体，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体9.0g，收率90.2％。HPLC纯度99.92％，最大单杂0.02％。MS：m/z＝478[M+1]+。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种阿帕他胺的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：
(1)式A化合物的制备；
各式中，Z1选自下组：OH、OR'、OCOOR"和Cl；
R、R'和R"各自独立地选自下组：-NRaRb、C1-C8烷基(较佳地，C1-C4烷基，更佳地，C1-C2烷基)、C2-C6烯基(较佳地，C2-C4烯基)、C2-C6炔基(较佳地，C2-C4炔基)、C3-C8环烷基(较佳地，C3-C5环烷基)、4至10元杂环基(较佳地，4、5或6元杂环基)、C6-C10芳基(较佳地，苯基)、5至10元杂芳基(较佳地，5或6元杂芳基)、C3-C8环烷基C1-C2亚烷基、4至10元杂环基C1-C2亚烷基、C6-C10芳基C1-C2亚烷基(较佳地，苄基)或5至10元杂芳基C1-C2亚烷基(较佳地，5或6元杂芳基亚甲基)；其中，亚烷基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个Rc基团所取代；
Ra和Rb各自独立地为C1-C8烷基(较佳地，C1-C4烷基，更佳地，C1-C2烷基)；或者，Ra和Rb以及与它们相连的氮原子共同形成4至10元杂环基(较佳地，4、5或6元杂环基)或者5至10元杂芳基(较佳地，5或6元杂芳基)；其中，烷基、杂环基、杂芳基任选地被一个或多个Rc基团所取代；
Rc独立地选自下组1的取代基所取代：卤素、硝基、氧代(＝O)、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基或取代或未取代的苯基；
除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
并且，式A化合物的制备包括步骤：
(1.1)在碱3的存在下，在溶剂3中，使式IV化合物和式V化合物进行反应，从而得到Z1为OH的式A化合物；和
(1.2)任选地使Z1为OH的式A化合物反应形成Z1为OR'、OCOOR"或Cl的式A化合物；
(2)在溶剂1中，任选地在碱1的存在下，使式A化合物或其盐和式Ⅱ化合物进行反应，从而得到式Ⅰ化合物；和
(3)使式Ⅰ化合物和甲胺进行反应，从而得到阿帕他胺(式B)；
2.一种阿帕他胺的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)在溶剂1中，任选地在碱1的存在下，使式A化合物或其盐和式Ⅱ化合物进行反应，从而得到式Ⅰ化合物；
(b)使式Ⅰ化合物和甲胺进行反应，从而得到阿帕他胺(式B)；
其中，Z1选自下组：OH、OR'、OCOOR"和Cl；
R、R'和R"各自独立地选自下组：-NRaRb、C1-C8烷基(较佳地，C1-C4烷基，更佳地，C1-C2烷基)、C2-C6烯基(较佳地，C2-C4烯基)、C2-C6炔基(较佳地，C2-C4炔基)、C3-C8环烷基(较佳地，C3-C5环烷基)、4至10元杂环基(较佳地，4、5或6元杂环基)、C6-C10芳基(较佳地，苯基)、5至10元杂芳基(较佳地，5或6元杂芳基)、C3-C8环烷基C1-C2亚烷基、4至10元杂环基C1-C2亚烷基、C6-C10芳基C1-C2亚烷基(较佳地，苄基)或5至10元杂芳基C1-C2亚烷基(较佳地，5或6元杂芳基亚甲基)；其中，亚烷基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个Rc基团所取代；
Ra和Rb各自独立地为C1-C8烷基(较佳地，C1-C4烷基，更佳地，C1-C2烷基)；或者，Ra和Rb以及与它们相连的氮原子共同形成4至10元杂环基(较佳地，4、5或6元杂环基)或者5至10元杂芳基(较佳地，5或6元杂芳基)；其中，烷基、杂环基、杂芳基任选地被一个或多个Rc基团所取代；
Rc独立地选自下组1的取代基所取代：卤素、硝基、氧代(＝O)、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基或取代或未取代的苯基；
除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基。
3.如权利要求2所示的制备方法，其特征在于，
Z1为OH、OR'或者Cl；和/或
R'选自下组：C1-C4烷基、C2-C4烯基、苄基、5或6元杂芳基亚甲基、NRaRb；其中，Ra和Rb各自独立地C1-C4烷基；或者，Ra和Rb以及与它们相连的氮原子共同形成4、5或6元杂环基；较佳地，R'选自下组：甲基、乙基、N-琥珀酰亚胺基、苄基、烯丙基；和/或
R选自下组：甲基、乙基、烯丙基。
4.如权利要求2所示的制备方法，其特征在于，所述式A化合物为式VI化合物，
其中，Z选自下组：OR'、OCOOR"和Cl；并且R、R'和R"同式A化合物中定义。
5.如权利要求2所示的制备方法，其特征在于，步骤(a)具有下述一个或多个特征：
(i)步骤(a)任选地在苯酚的存在下进行；
(ii)步骤(a)中，所述碱1选自下组：有机碱、无机碱，或其组合；较佳地，所述的有机碱选自下组：三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、三异丙基胺、三正丁基胺、N-甲基吗啉，或其组合，和/或所述的无机碱选自下组：碳酸盐、磷酸盐，或其组合；更佳地，所述的碱1选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、三异丙基胺、三正丁基胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠，或其组合；
(iii)步骤(a)中，式A化合物与式II化合物的摩尔比为1:(1～5)；最佳地，1：(1.5～2)；
(iv)步骤(a)中，式A化合物与碱1的摩尔比为1:(0.1～5)；最佳地，1：(0.5～1)；
(v)步骤(a)中，式A化合物与苯酚的摩尔比为1：(1～5)；较佳地，1：(1～3)；更佳地，1：(2～3)；
(vi)步骤(a)中，所述的溶剂1选自下：醚类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂、亚砜类溶剂、酯类溶剂、芳香类溶剂，或其组合；较佳地，所述溶剂1选自下组：二氧六环、吡啶、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、乙酸异丙酯，或其组合；更佳地，所述溶剂1选自下组：氯仿、吡啶、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合；
(vii)步骤(a)中，所述反应的反应温度为30～120℃；较佳地，为40～80℃；
(viii)步骤(a)中，所述反应的反应时间为1～48h；最佳地，8～24小时。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)具有下述一个或多个特征：
(i)步骤(b)中，所述的反应在溶剂2中进行；
(ii)所述的溶剂2为水和醇类溶剂的混合溶剂；
(iii)所述的醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇，或其组合；
(iv)所述溶剂2中，水和醇类溶剂的体积比为1:(1～10)；更佳地，1:(2～6)；
(v)步骤(b)中，式I化合物与甲胺的摩尔比为1：(1～40)。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：(i)式A化合物的制备；
其中，R和Z1如前定义；
并且，所述式A化合物的制备包括步骤：
(i1)在碱3的存在下，在溶剂3中，使式IV化合物和式V化合物进行反应，从而得到Z1为OH的式A化合物；和
(i2)任选地使Z1为OH的式A化合物反应形成Z1为OR'、OCOOR"或Cl的式A化合物。
8.一种中间体，其特征在于，所示的中间体为式A化合物或其盐
其中，Z1和R如权利要求1或2中定义。
9.如权利要求8所述的中间体，其特征在于，所述的中间体为式VI化合物或其盐，
其中，Z选自下组：OR'、OCOOR"和Cl；并且R、R'和R"如权利要求1或2中定义。
10.一种如权利要8所示的中间体的用途，其特征在于，用于制备阿帕他胺。
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