KR20140098131A - 스테롤 유도체의 제조 공정 - Google Patents

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KR20140098131A
KR20140098131A KR1020147016187A KR20147016187A KR20140098131A KR 20140098131 A KR20140098131 A KR 20140098131A KR 1020147016187 A KR1020147016187 A KR 1020147016187A KR 20147016187 A KR20147016187 A KR 20147016187A KR 20140098131 A KR20140098131 A KR 20140098131A
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필리프 데 메디나
상드린 포와로
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인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔)
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Abstract

본 발명은 용매로 3 내지 5의 탄소 원자를 포함하는 알코올에서 α-에폭시 화합물과 아민의 반응을 포함하는 스테롤 유도체의 제조 공정에 관한 것이다.

Description

스테롤 유도체의 제조 공정{Process for the preparation of sterol derivates}
본 발명은 용매로 3 내지 5 탄소 원자를 포함하는 알코올에서 α-에폭시 화합물과 아민의 반응을 포함하는 스테롤 유도체(sterol derivatives)의 제조 공정에 관한 것이다.
알킬아미노옥시스테롤(Alkylaminoxysterols)은 적은 투여량에서 세포 분화의 강력한 유도원이다 (de Medina et al., J. Med. Chem., 2009).
이러한 종류의 화합물들 중에서, 가장 강력한 분자들은 아래와 같은 화학식으로 표현되는 덴드로제닌 A 및 덴드로제닌 B으로 나타난다:
Figure pct00001
덴드로제닌 A(Dendrogenin A)
Figure pct00002
덴드로제닌 B(Dendrogenin B)
De Medina et al.는 덴드로제닌 A 및 B의 합성 및 다음 두 단계의 다른 6β-아미노알킬옥시스테롤의 합성을 개시한다:
Figure pct00003
차트 1
첫번째 단계는 스테롤 또는 스테로이드의 5,6-에폭시화로 구성된다. 따라서, 메틸렌 클로라이드에서 메타-클로로퍼벤조산(meta-chloroperbenzoic acid (mCPBA))은 실온에서 메틸렌 클로라이드에 있는 스테롤 또는 스테로이드와 반응한다. 이 단계는 차트 1에서 보여지는 바와 같이 5,6-에폭시드 화합물의 합성을 이끈다.
두번째 단계는 5,6-에폭시드 화합물의 아미노분해(aminolysis)로 구성된다. 따라서, 무수에탄올에서 첫번째 단계에서 획득된 5,6-에폭시드 화합물의 용액은 촉매로 과염소산 리튬(lithium perchlorate)의 존재에서 무수 에탄올에서 용해된 자유 염기로서 아민(히스타민, 푸트레신, 스페르미딘 또는 스페르민)과 반응한다. 이러한 단계는 차트 1에서 보여지는 6β-아미노알킬옥시스테롤의 합성을 이끈다.
WO03/089449는 또한 스테롤 유도체, 특히 첫번째 단계의 에폭시화 및 두번째 단계의 아미노분해를 포함하는, 6β-아미노알킬옥시스테롤의 제조 공정을 개시한다. 아미노분해 단계에서, 용매 C에 용해된, 첫번째 단계에서 획득된 에폭시드 화합물은 아민과 반응하는데, 용매 C는 활성화제 D(과염소산 리튬)의 존재하에서 용매 C와 혼합되는 용매 E에서 용해된다. 오로지 무수에탄올 및 피리딘이 용매 C로서 개시된다. 게다가, 5,6-에폭시드의 아미노분해를 수행하기 위하여 활성화제의 사용이 필요하다.
에폭시드의 아미노분해는 또한 다른 선행문헌에 개시되어 있다.
Carre et al. (Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3107-3110) 는 극성 비양자성 용매, THF에서 에폭시드와 할로마그네슘 알킬아미드(halomagnesium alkylamides)로부터 β-아미노알코올의 제조를 개시한다.
Fujiwara et al. (Tetrahedron Lett. 1989, 30, 739-742)는 촉매량의 테트라페닐스티보니윰 트리플레이트의 존재에서 옥시란에 아민의 친핵성(nucleophilic) 첨가를 개시한다. 메탄올 및 다이클로로메탄과 같은 다양한 용매들을 사용하였다. Fujiwara et al. 는 양자성 용매 (메탄올 같은)는 그들의 반응에 적절하지 않다고 보고하였다. 그러므로, 아미노알코올의 형성을 위해서는 오로지 양자성 조건 (다이클로로메탄과 같은) 하에서 수행되어야 한다.
Yamada et al. (Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4255-4258) 는 아미노리드(aminolead) 화합물을 이용한 에폭시드의 위치선택성 고리 열림반응(regioselective ring opening)을 개시한다. 모든 반응은 용매로 에테르에서 수행된다.
Chini et al. (Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4661-4664)는 촉매제로 금속 염을 사용하여 다양한 아민과 함께 옥시란(1,2-에폭시드(1,2-epoxides))의 아미노분해를 개시한다. 상기 아미노분해는 다양한 용매, 양자성 용매가 아닌(아세토니트릴 또는 아세톤) 또는 비극성 용매(톨루엔 또는 에테르)에서 수행된다.
Chini et al. (Tetrahedron Lett. 1990, 39, 5641-5644) 는 낮은 극성을 갖는 비-양자성 용매, 아세토니트릴에서 아지드화 나트륨(sodium azide)과 에폭시드의 금속염으로 촉매화된 아지도라이시스(azidolysis)를 개시한다. Chini et al.는 아세토니트릴은 특히 메탄올과 같은 양자성 용매를 사용하는 다른 방법론과 비교하여 상대적으로 장점이 있다고 보고한다.
Chini et al. (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 433-436)는 실온에서 그리고 낮은 극성의 비-양자성 용매(다이클로로메탄 또는 톨루엔)에서 매우 뛰어난 수율로, 상응하는 β-아미노 알코올을 제공하기 위하여, 매우 효율적으로 방법으로 1,2-에폭시드의 아미노분해를 촉매작용하는 Yb(OTf)3, Nd(OTf)3 및 Gd(OTf)3,과 같은 트리플레이트(lanthanides (III) trifluoromethanesulfonates (triflates))를 개시한다.
본 발명은 스테롤 유도체, 특히 6β-아미노알킬옥시스테롤을 제조하는 공정을 제공하는 것을 목적으로 하며, 여기서 5,6-에폭시드 화합물의 아미노분해의 수율은 종래 아미노분해의 수율과 비교하여 증가된 수율을 나타낸다.
이러한 목표는 아민에 의한 에폭시드의 아미노분해를 위한 용매로써 3 내지 5 탄소원자를 포함하는 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용함으로써 달성된다.
에탄올이 용매로 사용되는 de Medina et al에 개시된 공정과 비교하여, 본 발명의 공정은 다음의 이점을 가진다:
- 더 적은 부피의 용매가 사용된다(8배 정도 더 적음)
- 우수한 수율을 얻기 위해서 아미노분해를 시도하기 위한 금속 촉매와 같은 촉매의 사용이 필요하지 않다,
- 반응시간이 더 빠르다,
- 수율이 증가된다,
- 덜 비싸다,
- 환경에 영향을 덜 미친다.
이러한 장점들은 THF, 다이클로로메탄, 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은, 비-양자성 용매를 사용하기 위하여 통상의 기술자들에게 영향을 미칠 수 있는 이전의 선행문헌들에서 고려될 수 있는 것이라 기대되지 않는다.
게다가, De Medina et al. (2009)에 개시된 공정에 대하여, 전체적으로 반응 배지에서 촉매없이도 3 내지 5 탄소 원자를 포함하는 알코올로 증가된 수율을 얻을 수 있을 것이라는 것은 예측되지 않는다. 이러한 장점은 De Medina et al. 에서 사용된 촉매(과염소산 리튬, lithium perchlorate)가 독성이 있기 때문에 중요하다. 그러므로, 본 발명의 공정은 환경에 덜 영향을 미치고 의학적인 관점에서 더욱 안전하다.
화학식 (I)의 스테롤 유도체의 제조 공정
그러므로 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정과 관련된 것이다:
Figure pct00004
(I)
여기서:
상기 점선은 단일 또는 이중 결합을 표시하며,
- R1 및 R'1 은 동일하거나 상이하며 H 또는 CH3를 나타내고,
- R2 는 H, CH3 또는 C2H5이고,
- R3 는 -NRR' 이며 여기서 R 및 R'은 동일하거나 상이하며 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
-H,
-(CH2)n-OH 여기서 n 은 1 이상 4 이하의 정수,
-(CH2)n-NHP 여기서 n 은 1 이상 6 이하의 정수 그리고
P 는 H 또는 보호기;
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP' 여기서 n 은 1 이상 6 이하의 정수,
m은 1 이상 6 이하의 정수,
그리고
P 및 P'는 동일하거나 상이하며 H 또는 보호기를 나타내고;
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'(CH2)p-NHP"
여기서 n 은 1 이상 6 이하의 정수,
m 은 1 이상 6 이하의 정수,
p 는 1 이상 6 이하의 정수, 그리고
P, P' 및 P"은 동일하거나 상이하며 H 또는 보호기를 나타내고;
-(CH2)n-X 여기서 n 은 1 이상 4 이하의 정수이고
X = 선택적으로 OH, NH2 또는 SH 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 이미다졸, 인돌 또는 페닐.
- R4 는 OH, 아세톡시 또는 부톡시이며,
상기 공정은 다음을 포함함:
(a) 환류 반응 배지에서 화학식 (II)의 α-에폭시 화합물을 화학식 (III)의 모노아민 또는 폴리아민과 반응하는 단계:
Figure pct00005
(II)
R3H (III)
여기서 R1, R'1, R2 및 R4 는 화학식 (I)에서와 같은 의미를 가지고 상기 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
여기서 R3는 화학식 (I)에서와 같은 의미를 가지며;
(b) 반응 배지로부터 화합물 (I)을 회수하는 단계;
여기서 3 내지 5 탄소 원자를 포함하는 알코올 또는 이들의 혼합물이 반응 배지내의 용매로 사용된다.
원하는 경우, 화합물(I)은 상기 분자에 있는 보호기(들)을 제거하기 위하여 탈보호제(deprotecting agent)와 반응할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 다른 목적은 상기 정의된 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 공정이며, 여기서 상기 화합물은 적어도 하나의 아미노 보호기를 포함하는 b) 단계에서 회수되며 상기 화합물로부터 상기 아미노 보호기를 제거하기 위하여 탈보호제와 더 반응한다.
"보호기(protecting group)"는 분자내에서 반응기에 부착될 때, 원자들의 집단의 반응성이 가려지거나, 감소되거나 또는 방지되는 것을 의미한다. 보호기들의 예들은 T. W. Green 과P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (John Wiley and sons, 1991) 및 Harrison 과 Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)에서 발견할 수 있다.
대표적인 아미노 보호기들은 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 트리플루오로아세틸(trifluoroacetyl), 벤질(benzyl), 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl (CBZ)), ter-부톡시카르보닐(ter-butoxycarbonyl (Boc)), 트리메틸 실일(trimethyl silyl (TMS)), 2-트리메틸실일-에탄술포닐(2-trimethylsilyl-ethanesulfonyl (SES)), 트리틸(trityl) 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐(allyloxycarbonyl), 9-플루오레닐에킬옥시카르보닐 (9-fluorenylmethyloxycarbonyl(FMOC)), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (nitro-veratryloxycarbonyl (NVOC)), 및 유사한 것들을 포함한다.
화학식 (III)의 아민
화학식 (III)의 아민은 바람직하게는 화학식 NHR의 모노아민 또는 폴리아민이며 여기서 R은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
-(CH2)n-OH 여기서 n은 1 이상 4이하의 정수,
-(CH2)n-NHP 여기서 n 은 1이상 6 이하의 정수 그리고
P 는 H 또는 보호기;
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP’여기서 n 은 1 이상 6 이하의 정수이고,
m 은 1 내지 6 이하의 정수이며
그리고
P 및 P’는 동일하거나 상이하고 H 또는 보호기를 나타내고;
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP”
여기서 n 은 1 이상 6 이하의 정수,
m 은 1 이상 6 이하의 정수,
p 은 1 이상 6 이하의 정수, 그리고
P, P’ 및 P” 은 동일하거나 상이하며 H 또는 보호기를 나타내고;
-(CH2)n-X 여기서 n 은 1이상 4 이하의 정수 그리고
X = 선택적으로 OH, NH2 또는 SH 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 이미다졸, 인돌 또는 페닐.
상기 화학식 (III)의 아민은 더 바람직하게 화학식 NHR의 모노아민 또는 폴리아민이며 여기서 R은 다음의 군에서 선택된다:
-(CH2)n-OH 여기서 n은 1 이상 4 이하의 정수,
-(CH2)n-NHP 여기서 n 은 1 이상 4 이하의 정수 그리고
P 는 H 또는 보호기;
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP’여기서 n 은 1 이상 4 이하의 정수,
m 은 1 이상 4 이하의 정수, 그리고
P 및 P’ 는 동일 또는 상이하며 H 또는 보호기를 나타내며;
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP”
여기서 n 은 1 이상 4 이하의 정수,
m 은 1 이상 4 이하의 정수,
p 는 1 이상 4 이하의 정수, 그리고
P, P’ 및 P” 는 동일하거나 상이하며 H 또는 보호기를 나타내며;
-(CH2)n-X 여기서 n 은 1 이상 4 이하의 정수 및
X = 선택적으로 OH, NH2 또는 SH 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 이미다졸, 인돌 또는 페닐.
더욱 바람직하게, 화학식 (III)의 아민은 히스타민(histamine), 스페르미딘(spermidine), 스페르민(spermine), 푸트레신(putrescine), 에탄올아민(ethanolamine), 다이아미노프로필아민(diaminopropylamine), 다이아미노부틸아민(diaminobutylamine), 트립트아민(tryptamine), 세로토닌(serotonin), 1,3-다이아미노프로판(1,3-diaminopropane), 또는 N1,N8다이-tert-부틸옥시카르보닐스페르미딘(N1,N8-di-tert-butyloxycarbonylspermidine)에서 선택된다.
화학식 (II)의 에폭시 화합물
화학식 (II)의 화합물은 바람직하게 콜레스탄-5α,6α-에폭시-3β-올(colestan-5α,6α-epoxy-3β-ol), 콜레스트-7-엔-5α,6α-에폭시-3β-올(cholest-7-en-5α,6α-epoxy-3β-ol), 시토스탄-5α,6α-에폭시-3β-올(sitostan-5α,6α-epoxy-3β-ol), 캄페스탄-5α,6α-에폭시-3β-올(campestan-5α,6α-epoxy-3β-ol), 3β-아세톡시-콜레스탄-5α,6α-에폭시드(3β-acetoxy-cholestan-5α,6α-epoxide), 3β-아세톡시-시토스탄-5α,6α-에폭시드(3β-acetoxy-sitostan-5α,6α-epoxide) 또는 3β-아세톡시-캄페스탄-5α,6α-에폭시드(3β-acetoxy-campestan-5α,6α-epoxide) 에서 선택된다.
화학식 (I)의 스테롤 유도체
본 발명의 공정은 다음의 화학식 (I)의 화합물들을 예시적으로 합성하기 위한 것이다:
5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노]콜레스탄-3β-올 (덴드로제닌 A),
5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노]캄페스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노]시토스탄-3β-올,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노]콜레스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노]캄페스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노]시토스탄,
5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]콜레스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]캄페스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]시토스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]콜레스트-7-엔-3β-올,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]콜레스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]캄페스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]시토스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]콜레스트-7-엔,
5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]콜레스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]콜레스트-7-엔-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]캄페스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[2-(2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]시토스탄-3β-올,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]콜레스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]콜레스트-7-엔,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]캄페스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]시토스탄,
5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]콜레스트-7-엔-3β-올 (덴드로제닌 B),
5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]콜레스트-7-엔-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]콜레스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]콜레스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]캄페스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]캄페스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]시토스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]시토스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필)아미노]콜레스트-7-엔-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필)아미노]콜레스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필)아미노]캄페스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필)아미노]시토스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}콜레스트-7-엔-3β-올,
5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}콜레스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}캄페스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}시토스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)콜레스트-7-엔-3β-올,
5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)콜레스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)캄페스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)시토스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)콜레스트-7-엔-3β-올,
5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)콜레스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)캄페스탄-3β-올,
5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)시토스탄-3β-올,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]콜레스트-7-엔,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]콜레스트-7-엔,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]콜레스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]콜레스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]캄페스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]캄페스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]시토스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]시토스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필)아미노]콜레스트-7-엔,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필)아미노]콜레스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필)아미노]캄페스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필)아미노]시토스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}콜레스트-7-엔,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}콜레스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}캄페스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}시토스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)콜레스트-7-엔,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)콜레스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)캄페스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)시토스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)콜레스트-7-엔,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)콜레스탄,
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)캄페스탄, 또는
3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)시토스탄.
상기 과정의 구체적인 설명
본 발명에 따르면, 단계 (a)는 상기 정의된 화학식 (II)의 α-에폭시 화합물과 상기 정의된 화학식 (III)의 아민의 아미노분해를 포함한다.
상기 아미노분해는 환류(reflux)에서, 용매로 3 내지 5 탄소 원자를 포함하는 알코올 또는 이들의 혼합물에서 이행된다. 이러한 상황에서, 아미노분해의 수율은 용매로서 에탄올을 이용하여 동일한 반응을 하였을 때와 비교하여, 심지어 촉매로 사용하지 않고서도, 현저하게 증가한다.
아미노분해에서 용매의 특성과 양은 바람직하게 끓는점에서 반응물(예를 들어 앞서 정의된, 화학식 (III)의 아민 및 화학식 (II)의 α-에폭시 화합물)의 완벽한 용해를 위하여 선택된다.
실제로, 상기 아미노분해는 같거나 다른 3 내지 5 탄소 원자를 포함하는 알코올 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 같은 알코올에서 화학식 (II) 의 α-에폭시 화합물의 용액에 3 내지 5 탄소 원자를 포함하는 알코올 또는 이들의 혼합물에 용해된 화학식 (III)의 아민을 추가함으로써 수행될 수 있다. 또한 상기 아미노분해는 사전에 미리 플라스크 또는 반응기에 채워진 반응물에 3 내지 5 탄소 원자를 포함하는 알코올 또는 이들의 혼합물을 추가하여 간단히 수행될 수 있다.
전형적으로, 아미노분해를 수행하기 위하여 반응물 1 부피(volume)에 4 내지 6 부피의 용매, 바람직하게는 5 부피의 용매가 첨가된다. 이와 비교하여, 에탄올이 용매로 사용될 때는 유사한 수율을 얻기 위해서 40 부피의 용매가 필요하다.
반응배지는 반응물 그 자체로부터 유래되고, C3-C5 알코올은 아닌, 최소한의 양의 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (II)의 아민이 에탄올 아민일때, 그것은 반응 배지에서 반응물 및 용매로 사용된다.
반응 배지에서 용매로 사용된 알코올은 3 내지 5 탄소 원자를 포함하는 알코올 또는 이의 혼합물이며, 그 결과 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 프로판올은 1-프로판올, 또는 2-프로판올을 포함한다. 부탄올은 1-부탄올, 또는 2-부탄올 및 2-메틸-프로판-2-올을 포함한다. 펜탄올은 1-펜탄올, 2-펜탄올, 또는 3-펜탄올을 포함한다. 바람직하게, 상기 알코올은 1-프로판올, 1-부탄올 또는 2-부탄올, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 단계 (a)의 아미노분해는 환류에서 수행된다. 상기 반응 배지는 바람직하게 반응을 향상시키기 위하여 교반된다.
본 발명에 따르면, 상기 단계 (a)의 아미노분해는 촉매와 또는 촉매없이 수행될 수 있다. 바람직하게는 촉매없이 수행된다. 촉매의 존재는 아미노분해 수율의 증가를 보이지 않기 때문이다.
만약 촉매가 단계 (a)의 아미노분해를 수행하기 위해 이용된다면, LiClO4, Sc(Otf)3, Yb(OTf)3 또는 Ca(Otf)2 와 같은 루이스 산(Lewis acids) 중에서 선택될 수 있다. 바람직하게, 상기 촉매는 Ca(Otf)2 일 것이다.
환류와 교반하에서, 상기 단계 (a)의 아미노분해는 5 부피의 1-부탄올에서 4 당량의 아민으로 18시간 또는 2 당량의 아민으로 40 시간에서 100%의 수율로 완료될 수 있다. 이와 비교하여, 동일한 반응을 에탄올로 수행할 때, 120-144 시간에 12% 내지 25%의 수율을 갖는 4 당량의 아민으로 완료될 수 있다. 환류에서 1-부탄올에 촉매의 사용은 현저하게 반응 시간을 줄여주지는 않는다.
반응 배지에서 용매로 3 내지 5 탄소 원자를 포함하는 알코올 또는 이들의 혼합물의 사용은 에탄올을 이용한 동일한 반응과 비교하여 반응 시간을 줄여준다. 반응 수율이 몇 시간 내에 100%까지 완료되도록 한다.
본 발명의 공정에 따르면, 100%까지의 수율은 단계 (a)로부터 획득될 수 있다.
화학식(III)의 아민이 스페르미딘과 같은, 몇 몇의 친핵성 아미노기를 포함하는 폴리아민일 때, 위치 이성질체(regioisomer) 혼합물을 피하기 위하여 하나 또는 몇몇의 이들의 아미노기들을 보호하기 위하여 필요할 것이다. 예를 들어, de Medina et al에 기술된 바와 같이, 스페르미딘의 3개의 아미노기들 중 하나 또는 둘은 Boc 보호기로 보호될 수 있다. 아민의 탈보호는 화학식 (I)의 예상되는 유리 아민을 얻기 위하여 적절한 탈보호제(트리플루오로아세트산과 같은)으로 아미노분해 이후에 이루어질 수 있다.
아미노 보호기 또는 아미노 탈보호제 및 아미노기를 보호하기 위한 방법 또는 탈보호 하기 위한 방법은 T. W. Green and P. G. M. Wuts의 Protective Groups in Organic Chemistry, (John Wiley and sons, 1991) 및 Harrison and Harrison et al.의 Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)에 개시되어 있다. 예를 들어, 아미노기는 DCM에서 Boc2O와 또는 THF 에서 BocON와 반응하여 보호될 수 있다(참고 de Medina et al). 보호된 기는 TFA; Bu4N+F-; KF.H2O, CH3CN, 50℃; HCl 3M, EtOAc, 25℃; Me3SiI, CH3CN 또는 CHCl3, 25℃와 반응하여 탈보호될 수 있다.
한번 단계 (a)가 종료되고, 화합물(I)은 반응 배지에서 회수된다. 예를 들어, 반응 배지의 용매는 증발된다. 잔류물은 에틸아세테이트와 같은 용매에서 희석되고, 물로 세척되고 건조될 수 있다.
회수된 미정제 생성물(crude product)은 적절한 용매에서 재결정화에 의해, 액체 크로마토그래피에 의해 또는 실리카 패드(silica pad)를 통한 여과에 의해 정제될 수 있다.
화학식(II)의 α-에폭시 화합물의 제조 공정
화학식 (II)의 α-에폭시 화합물
Figure pct00006
(II)
앞서 언급된 바와 같이 다음에 의해 획득될 수 있음:
a) 화학식(IV)의 화합물과 메타-클로로퍼옥시벤조산(meta-chloroperoxybenzoic acid)이 반응하는 단계:
Figure pct00007
(IV)
여기서 R1, R’1, R2 및 R4는 상기 화학식 (I)에서와 같은 의미를 가지며 상기 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타냄;
b) 상기 화학식 (II)의 α-에폭시 화합물을 회수하는 단계.
그러므로, 본 발명의 목적은 또한, 다음의 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정이다:
a) 화학식(IV)의 화합물과 메타-클로로퍼옥시벤조산을 반응하는 단계:
Figure pct00008
(IV)
여기서 R1, R’1, R2 및 R4는 상기 화학식 (I)에서와 같은 의미를 가지며 상기 점선은 화학식 (II)의 α-에폭시 화합물을 얻기 위한, 단일 또는 이중 결합을 나타낸다:
Figure pct00009
(II)
b) 상기 화학식 (II)의 α-에폭시 화합물을 회수하는 단계,
c) 상기 화학식 (II)의 α-에폭시 화합물을 화학식 (III)의 아민과 반응하는 단계:
R3H (III)
여기서 R3는 화학식 (I)과 동일한 의미를 가지고, 반응 배지 내에서 환류로,
여기서 3 내지 5의 탄소 원자를 포함하는 알코올 또는 이들의 혼합물은 반응 배지에서 용매로 사용된다.
d) 반응 배지에서 화합물(I)을 회수하는 단계.
본 발명에 따르면, 화합물 (IV)는 바람직하게, 콜레스테롤(cholesterol), 시토스테롤(sitosterol), 캄페스테롤(campesterol), 7-디하이드로콜레스테롤(7-dehydrocholesterol), 7-디하이드로시스테롤(7-dehydrosisterol) 또는 7-디하이드로캄페스테롤(7-dehydrocampesterol) 중에서 선택된다.
에탄올이 용매로 사용되는 de Medina et al에 개시된 공정과 비교하여, 본 발명의 공정은 다음의 이점을 가진다:
- 더 적은 부피의 용매가 사용된다(8배 정도 더 적음)
- 우수한 수율을 얻기 위해서 아미노분해를 시도하기 위한 금속 촉매와 같은 촉매의 사용이 필요하지 않다,
- 반응시간이 더 빠르다,
- 수율이 증가된다,
- 덜 비싸다,
- 환경에 영향을 덜 미친다.
실시예
실시예 1:
5,6α-에폭시콜레스트-7-엔-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 스페르미딘 (6.4g, 44.1mmol, 2eq)는 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린(brine) (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 통과시켰다. 대상이 되는 프랙션(fractions)을 수집하고, 흰색 고체로 덴드로제닌 B (5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-콜레스트-7-엔-3β-올) (7.0g, 58%)를 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건하에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2 을 사용하여 14%의 수율을 얻었다.
실시예 2:
5,6α-에폭시콜레스탄-3β-올 에폭시드 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 히스타민 (4.9g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린(brine) (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 통과시켰다. 대상이 되는 프랙션을 수집하고, 흰색 고체로 덴드로제닌 A(5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-콜레스탄-3β-올) (6.8g, 60%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2 을 사용하여 17% 수율을 얻었다.
실시예 3:
5,6α-epoxi콜레스트-7-엔-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 스페르민 (8.9g, 44.1mmol, 2eq)는 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린(brine) (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 통과시켰다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 연한 노란색 고체상태로 5α-하이드록시-6β-N-{3-[4-(3-아미노-프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-콜레스트-7-엔-3β-올(7.4g, 48%)을 얻기 위하여 감압하에서 용매를 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 8% 수율을 얻었다.
실시예 4:
5,6α-에폭시콜레스탄-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 스페르미딘 (6.4g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린(brine) (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 연한 노란색 고체 상태로 5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-콜레스탄-3β-올(6.1g, 50%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2 을 사용하여 11%의 수율을 얻었다.
실시예 5:
5,6α-에폭시콜레스탄-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 푸트레신 (3.9g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린(brine) (5vol)으로 세척하였다. 1-부탄올(70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린(brine) (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 흰색 고체로 5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)-콜레스탄-3β-올(6.6g, 61%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건하에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2 을 사용하여 19%의 수율을 얻었다.
실시예 6:
5,6α-에폭시콜레스탄-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 1,3-다이아미노프로판 (3.3g, 44.1mmol, 2eq)는 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린(brine) (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 흰색 고체로 5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)-콜레스탄-3β-올(6.3g, 60%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 20% 수율을 얻었다.
실시예 7:
5,6α-에폭시콜레스탄-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 트립트아민 (7.1g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물은 실온에서 냉각시키고 메틸-tert부틸-에테르 (5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린(5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 흰색 고체로 5α-하이드록시-6β-(3-프로필아미노)-콜레스탄-3β-올(7.3g, 59%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을사용하여 21% 수율을 얻었다.
실시예 8:
5,6α-에폭시콜레스트-7-엔-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 푸트레신 (3.9g, 44.1mmol, 2eq) 는 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린 (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 흰색 고체로5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)-콜레스트-7-엔-3β-올(6.9g, 64%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 23% 수율을 얻었다.
실시예 9:
5,6α-에폭시캄페스탄-3β,17-다이올 (6.8g, 22.1mmol, 1eq) 및 히스타민 (4.9g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린 (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 흰색 고체로 (5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-캄페스탄-3β,17-다이올) (5.7g, 49%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 13% 수율을 얻었다.
실시예 10:
5,6α-에폭시시토스탄-3β-올 (9.5g, 22.1mmol, 1eq) 및 히스타민(4.9g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다.반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린 (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 흰색 고체로 (5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-시토스탄-3β-올) (7.3g, 61%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 11% 수율을 얻었다.
실시예 11:
5,6α-에폭시콜레스트-7-en-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 히스타민(4.9g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린 (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 흰색 고체로 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-콜레스트-7-en-3β-올) (7.2g, 64%)을 얻기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 18% 수율을 얻었다.
실시예 12:
5,6α-에폭시캄페스탄-3β-올 (9.2g, 22.1mmol, 1eq) 및 스페르미딘 (6.4g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린 (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 연한 노란색 고체로 5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-캄페스탄-3β-올(4.8g, 39%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 10% 수율을 얻었다.
실시예 13:
5,6α-에폭시시토스탄-3β-올 (9.5g, 22.1mmol, 1eq) 및 스페르미딘 (6.4g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린 (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 연한 노란색 고체로 5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-시토스탄-3β-올(6.5g, 51%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 12% 수율을 얻었다.
실시예 14:
5,6α-에폭시콜레스트-7-엔-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 1,3-다이아미노프로판 (3.3g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린 (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 흰색 고체로 5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)-콜레스트-7-엔-3β-올(6.9g, 66%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 21% 수율을 얻었다.
실시예 15:
5,6α-에폭시콜레스트-7-엔-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 트립트아민 (7.1g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린 (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 흰색 고체로 5α-하이드록시-6β-(3-프로필아미노)-콜레스트-7-엔-3β-올(7.3g, 59%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 23% 수율을 얻었다.
실시예 16:
5,6α-에폭시콜레스트-7-엔-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 N1,N8-다이-tert-부틸옥시카보닐-스페르미딘 (15.2g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린 (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 흰색 고체로 5α-하이드록시-6β-[(4-tert부틸옥시카보닐아미노부틸)-(3-tert부틸옥시카보닐아미노프로필)-아미노]-콜레스트-7-엔-3β-올(9.9g, 60%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 15% 수율을 얻었다.
실시예 17:
5,6α-에폭시콜레스탄-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 N1,N8-다이-tert-부틸옥시카보닐-스페르미딘 (15.2g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린 (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 흰색 고체로 5α-하이드록시-6β-[(4-tert부틸옥시카보닐아미노부틸)-(3-tert부틸옥시카보닐아미노프로필)-아미노]-콜레스탄-3β-올(9.1g, 55%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 12% 수율을 얻었다.
실시예 18:
5,6α-에폭시콜레스탄-3β-일 아세테이트 (9.8g, 22.1mmol, 1eq) 및 히스타민 (4.9g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린 (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 흰색 고체로 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-콜레스탄-3β-일 아세테이트(7.5g, 58%)를 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 14% 수율을 얻었다.
실시예 19:
5,6α-에폭시콜레스탄-3β-일 부티라트(butyrate) (10.4g, 22.1mmol, 1eq) 및 히스타민 (4.9g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린 (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 흰색 고체로 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-콜레스탄-3β-일 부티라트(7.8g, 57%)를 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 13% 수율을 얻었다.
실시예 20:
5,6α-에폭시콜레스탄-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 에탄올아민 (2.7 ml, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 40h동안 환류에서 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 냉각시키고, 메틸-tert부틸-에테르(5vol)로 희석하고 물 (5vol) 그리고 브린 (5vol)으로 세척하였다. 유기층은 메틸- tert부틸-에테르 (3vol)와 용리된 후 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (60 vol)로 용리된 실리카 패드 (40g)를 거쳤다. 대상이 되는 분획물을 수집하고, 흰색 고체로 5α-하이드록시-6β-[2-하이드록시에틸아미노]-콜레스탄-3β-올(9.4 g, 98%)을 제공하기 위하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 동일한 조건에서, 용매로 에탄올(40vol)을, 촉매로 Ca(OTf)2을 사용하여 17% 수율을 얻었다.
비교예 1:
5,6α-에폭시콜레스탄-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 히스타민 (4.9g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-부탄올 (70ml, 5vol)을 추가하고 혼합물을 40h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC는 어떠한 변환 생성물도 보이지 않았다.
비교예 2:
5,6α-에폭시콜레스탄-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 히스타민 (4.9g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-프로판올 (70ml, 5vol)을 추가하고 혼합물을 40h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC는 어떠한 변환 생성물도 보이지 않았다.
비교예 3:
5,6α-에폭시콜레스탄-3β-올 (8.9g, 22.1mmol, 1eq) 및 히스타민 (4.9g, 44.1mmol, 2eq)은 마그네틱 스터링 바(stirrer bar)가 장착된 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 1-프로판올 (70ml, 5vol) 그 다음 Ca(OTf)2(3eq)을 추가하고 혼합물을 40h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC는 어떠한 변환 생성물도 보이지 않았다.

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정:
    Figure pct00010

    (I)
    여기서:

    상기 점선은 단일 또는 이중 결합을 표시하며,

    - R1 및 R' 1은 동일하거나 상이하며 H 또는 CH3를 나타내고,

    - R2 는 H, CH3 또는 C2H5이고,

    - R3 는 -NRR'이며 여기서 R 및 R'은 동일하거나 상이하며 다음으로 이 루어진 군에서 선택되고:
    -H,
    -(CH2)n-OH 여기서 n 은 1 이상 4 이하의 정수,
    -(CH2)n-NHP 여기서 n 은 1 이상 6 이하의 정수 및
    P 는 H 또는 보호기;
    -(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP' 여기서 n 은 1 이상 6 이하의 정수,
    m은 1 이상 6 이하의 정수,
    및
    P 및 P'는 동일하거나 상이하며 H 또는 보호기를 나타내고;
    -(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP"
    여기서 n 은 1 이상 6 이하의 정수,
    m 은 1 이상 6 이하의 정수,
    p 는 1 이상 6 이하의 정수, 및
    P, P' 및 P"은 동일하거나 상이하며 H 또는 보호기를 나타내고;
    -(CH2)n-X 여기서 n 은 1 이상 4 이하의 정수이고
    X = 선택적으로 OH, NH2 또는 SH 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 이미다졸, 인돌 또는 페닐.
    - R4 는 OH, 아세톡시 또는 부톡시이며,

    상기 공정은 다음을 포함함:

    (a) 환류 반응 배지에서 화학식 (II)의 α-에폭시 화합물을 화학식 (III)의 모노아민 또는 폴리아민과 반응하는 단계:
    Figure pct00011

    (II)

    R3H (III)

    여기서 R1, R'1, R2 및 R4 는 화학식 (I)에서와 같은 의미를 가지고 상기 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
    여기서 R3는 화학식 (I)에서와 같은 의미를 가지며;
    (b) 상기 반응 배지로부터 화합물 (I)을 회수하는 단계;
    여기서 3 내지 5 탄소 원자를 포함하는 알코올 또는 이들의 혼합물이 반응 배지내의 용매로 사용됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알코올은 1-프로판올, 1-부탄올 또는 2-부탄올에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식(III)의 아민은 화학식 NHR의 모노아민 또는 폴리아민이며 여기서 R은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정:

    -(CH2)n-OH 여기서 n 은 1 이상 4 이하의 정수,
    -(CH2)n-NHP 여기서 n 은 1 이상 6 이하의 정수 및
    P 는 H 또는 보호기;
    -(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP' 여기서 n 은 1 이상 6 이하의 정수,
    m 은 1 이상 6 이하의 정수,
    및
    P 및 P'는 동일하거나 상이하며 H 또는 보호기를 나타내고;
    -(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP"
    여기서 n 은 1 이상 6 이하의 정수,
    m 은 1 이상 6 이하의 정수,
    p 는 1 이상 6 이하의 정수, 및
    P, P' 및 P"은 동일하거나 상이하며 H 또는 보호기를 나타내고;
    -(CH2)n-X 여기서 n 은 1 이상 4 이하의 정수이고
    X = 선택적으로 OH, NH2 또는 SH 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 이미다졸, 인돌 또는 페닐.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 아민은 화학식 NHR의 모노아민 또는 폴리아민이며 여기서 R은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정:
    -(CH2)n-OH 여기서 n은 1 이상 4이하의 정수,
    -(CH2)n-NHP 여기서 n 은 1 이상 4 이하의 정수 그리고
    P 는 H 또는 보호기;
    -(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP' 여기서 n 은 1 이상 4 이하의 정수,
    m 은 1 이상 4 이하의 정수, 그리고
    P 및 P'는 동일하거나 상이하고 H 또는 보호 기를 나타내고;
    -(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP"
    여기서 n 은 1 이상 4 이하의 정수,
    m 은 1 이상 4 이하의 정수,
    p 는 1 이상 4 이하의 정수, 그리고
    P, P' 및 P" 는 동일하거나 상이하며 H 또는 보호기를 나타내며;
    -(CH2)n-X 여기서 n 은 1 이상 4 이하의 정수 및
    X = 선택적으로 OH, NH2 또는 SH 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 이미다졸, 인돌 또는 페닐.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 아민은 히스타민, 스페르미딘, 스페르민, 푸트레신, 에탄올아민, 다이아미노프로필아민, 다이아미노부틸아민, 트립트아민, 세로토닌, 1,3-다이아미노프로판, 또는 N1,N8-다이-tert- 부틸옥시카르보닐스페르미딘 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물은 콜레스탄-5α,6α-에폭시-3β-올, 콜레스텐-5α,6α-에폭시-3β-올, 시토스탄-5α,6α-에폭시-3β-올, 캄페스탄-5α,6α-에폭시-3β-올, 3β-아세톡시-콜레스탄-5α,6α-에폭시드, 3β-아세톡시-시토스탄-5α,6α-에폭시드 또는 3β-아세톡시-캄페스탄-5α,6α-에폭시드 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 반응 배지는 어떠한 촉매도 없는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 반응 배지는 LiClO4, Sc(Otf)3, Yb(OTf)3 또는 Ca(Otf)2와 같은 촉매를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물(I)은:
    5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노]콜레스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노]캄페스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노]시토스탄-3β-올,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노]콜레스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노]캄페스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노]시토스탄,
    5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]콜레스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]캄페스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]시토스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]콜레스트-7-엔-3β-올,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]콜레스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]캄페스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]시토스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노]콜레스트-7-엔,
    5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]콜레스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]콜레스트-7-엔-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]캄페스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[2-(2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]시토스탄-3β-올,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]콜레스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]콜레스트-7-엔,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]캄페스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[2-(1H-인돌-3-일-5-올)에틸아미노]시토스탄,
    5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]콜레스트-7-엔-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]콜레스트-7-엔-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]콜레스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]콜레스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]캄페스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]캄페스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]시토스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]시토스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필아미노)]콜레스트-7-엔-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필아미노)]콜레스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필아미노)]캄페스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필아미노)]시토스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}콜레스트-7-엔-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}콜레스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}캄페스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}시토스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)콜레스트-7-엔-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)콜레스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)캄페스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)시토스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)콜레스트-7-엔-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)콜레스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)캄페스탄-3β-올,
    5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)시토스탄-3β-올,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]콜레스트-7-엔,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]콜레스트-7-엔,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]콜레스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]콜레스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]캄페스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]캄페스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[3-(4-아미노부틸아미노)프로필아미노]시토스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]시토스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필아미노)]콜레스트-7-엔,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필아미노)]콜레스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필아미노)]캄페스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-[(4-아미노부틸)(3-아미노프로필아미노)]시토스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3- 아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}콜레스트-7-엔,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}콜레스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}캄페스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)부틸아미노]프로필아미노}시토스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)콜레스트-7-엔,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)콜레스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)캄페스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(4-아미노부틸아미노)시토스탄,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)콜레스트-7-엔,
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)콜레스탄, 또는
    3β-아세톡시-5α-하이드록시-6β-(3-아미노프로필아미노)캄페스탄 인 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 단계 b)로부터 회수된 화합물은 적어도 하나의 아미노 보호기를 포함하고 상기 화합물로부터 상기 아미노 보호기를 제거하기 위하여 탈보호제로 추가로 반응시키는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 α-에폭시 화합물은 다음의 과정으로 획득되는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정:

    a) 화학식(IV)의 화합물과 메타-클로로퍼옥시벤조산(meta-chloroperoxybenzoic acid)이 반응하는 단계:
    Figure pct00012

    (IV)

    여기서 R1, R'1, R2 및 R4는 상기 화학식 (I)에서와 같은 의미를 가지며 상기 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타냄;

    b) 상기 화학식 (II)의 α-에폭시 화합물을 회수하는 단계.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물 (II)는 콜레스테롤, 시토스테롤, 캄페스테롤, 7-디하이드로콜레스테롤, 7-디하이드로시토스테롤, 또는 7-디하이드로캄페스테롤 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정.
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