MX2014006303A - Proceso para la preparacion de derivados de esterol. - Google Patents
Proceso para la preparacion de derivados de esterol.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de esterol, que comprende la reacción de un compuesto de a-epoxi con una amina en un alcohol que comprende de 3 a 5 átomos de carbono como un solvente.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE ESTEROL
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de esteral, que comprende la reacción de un compuesto a-epoxi con una amina en un alcohol que comprende 3 a 5 átomos de carbono como un solvente.
Los alquilaminoxiesteroles son potentes inductores de la diferenciación celular en dosis bajas (de Medina et al., J. Med. Chem., 2009).
Entre esta clase de compuestos, las moléculas más potentes parecen ser la Dendrogenina A y la Dendrogenina B de las cuales las fórmulas se representan a continuación:
Dendrogenina A
Dendrogenina B
De Medina et al. divulgan la síntesis de la Dendrogenina A y la Dendrogenina B, y de otros 63-aminoalquiloxiesteroles, en dos pasos:
ESQUEMA 1
Z = enlace sencillo en C8-C7, doble enlace en C8-C7 (?8 7); R1 = H, acetilo, butirilo; R2 = OH, 6-metilhept-2-ilo; R3 = histamina, putrescina, espermidina, espermina
El primer paso consiste en la 5,6-epoxidación de un esterol o esteroide. Consecuentemente, el ácido meta-cloroperbenzoico (mCPBA) en
cloruro de metileno se hace reaccionar con un esterol o esteroide en cloruro de metileno a temperatura ambiente. Este paso conduce a la síntesis de un compuesto 5,6-epóxido como se muestra en el diagrama 1.
El segundo paso consiste en la aminólisis del compuesto 5,6-epóxido. Consecuentemente, una solución del compuesto 5,6-epóxido obtenido en el primer paso en etanol anhidro se hace reaccionar con una amina (histamina, putrescina, espermidina o espermina) como una base libre disuelta en etanol anhidro en presencia de perclorato de litio como un catalizador. Este paso conduce a la síntesis de un 6 -aminoalquiloxiesterol como se muestra en el diagrama 1.
La WO03/089449 también divulga un proceso para la preparación de derivados de esterol, en particular 6p-aminoalquiloxiesteroles, que comprende una epoxidación en un primer paso y una aminólisis en un segundo paso. En el paso de aminólisis, el compuesto epóxido obtenido en el primer paso, disuelto en un solvente C, se hace reaccionar con una amina, disuelta en un solvente E que es miscible con el solvente C, en presencia de un activador D (perclorato de litio). Sólo el etanol anhidro y la piridina se divulgan como el solvente C. Además, es necesario el uso del activador para realizar la aminólisis del 5,6-epóxido.
La aminólisis de epóxidos también se describe en otras publicaciones.
Carre et al. {Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3107 a 31 10) divulgan la preparación de ß-aminoalcoholes a partir de epóxidos y alquilamidas de halomagnesio en THF, un solvente aprótico polar.
Fujiwara et al. (Tetrahedron Lett. 1989, 30, 739 a 742) divulgan la adición nucleofílica de aminas a oxiranos en presencia de una cantidad catalítica de triflato de tetrafenilestibonio. Se utilizan varios solventes tales como metanol y diclorometano. Fujiwara et al. reportan que un solvente prótico (tal como metanol) no fue apropiado para su reacción. Por consiguiente, la formación de aminoalcoholes podría llevarse a cabo bajo condiciones apróticas únicamente (tal como diclorometano).
Yamada et al. (Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4255 a 4258) divulgan una abertura de anillo regioselectiva de los epóxidos mediante el uso de compuestos aminoplomo. Todas las reacciones se llevan a cabo en éter como un solvente.
Chini et al. (Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4661 a 4664) divulgan la aminólisis de oxiranos (1 ,2-epóxidos) con una variedad de aminas mediante el uso de sales metálicas como catalizadores. La aminólisis se lleva a cabo en varios solventes, ya sea disolventes no próticos (acetonitrilo o acetona) o solventes apolares (tolueno o éter).
Chini et al. (Tetrahedron Lett. 1990, 39, 5641 a 5644) divulgan la azidólisis catalizada por sales metálicas de epóxidos con azida de sodio en acetonitrilo (un solvente no prótico de baja polaridad). Chini et al. reportan que el acetonitrilo parece ofrecer ventajas considerables en comparación con las
otras metodologías que utilizan, en particular, solventes próticos tales como el metanol.
Chini et al. (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 433 a 436) divulgan que los trifluorometanosulfonatos (triflatos) de lantánidos (III), tales como Yb(OTf)3, Nd(OTf)3 y Gd(OTf)3, catalizan de manera muy eficiente la aminólisis de los 1 ,2-epóxidos, proporcionando los ß-amino alcoholes correspondientes, a temperatura ambiente y en solventes no próticos de baja polaridad (diclorometano o tolueno) en rendimientos muy buenos.
La presente invención tiene como objetivo proporcionar un proceso para la preparación de derivados de esterol, en particular 6ß-aminoalquiloxiesteroles, en donde el rendimiento de la aminólisis del compuesto 5,6-epóxido se incrementa en comparación con el rendimiento de la aminólisis que se describe en la técnica anterior.
Este objetivo se alcanza mediante el uso de un alcohol que comprende 3 a 5 átomos de carbono o una mezcla del mismo como un solvente para la aminólisis del epóxido mediante la amina.
En comparación con el proceso divulgado por de Medina et al., en donde el etanol se utiliza como un solvente, el proceso de la invención tiene las siguientes ventajas:
- se utiliza menos volumen de solvente (hasta 8 veces menor)
el uso de un catalizador, tales como los catalizadores metálicos, para promover la aminólisis no es necesario para obtener buenos rendimientos,
el tiempo de reacción es más rápido,
- los rendimientos se incrementan,
es menos costoso,
tiene un menor impacto sobre el medio ambiente.
Estas ventajas son inesperadas considerando la técnica anterior previamente citada que motiva a la persona experta a utilizar solventes no próticos, tales como THF, diclorometano, acetonitrilo o tolueno.
Además, con respecto al proceso divulgado por De Medina et al. (2009), es totalmente inesperado que se obtendrían rendimientos incrementados con un alcohol que comprende 3 a 5 átomos de carbono, incluso sin un catalizador en el medio de reacción. Esta ventaja es significativa debido a que el catalizador utilizado en De Medina et al. (perclorato de litio) es tóxico. Por consiguiente, el proceso de la invención tiene un menor impacto sobre el medio ambiente y es más seguro desde un punto de vista clínico.
Proceso de preparación de los derivados de esterol de fórmula (!)
La presente Invención se refiere por lo tanto a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
(I)
en donde:
la línea punteada denota un enlace que es sencillo o doble,
- R1 y R'1 son iguales o diferentes y representan H o CH3, - R2 es H, CH3 o C2H5,
- R3 es -NRR' en donde R y R' son iguales o diferentes y se seleccionan a partir del grupo que consiste en:
-H,
-(CH2)n-OH en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 4,
-(CH2)n-NHP en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 6 y P es H o un grupo de protección;
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP' en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 6, m es un número entero comprendido entre 1 y 6, y
P y ?' son iguales o diferentes y representan H o un grupo de protección;
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP" en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 6, m es un número entero comprendido entre 1 y 6, p es un número entero comprendido entre 1 y 6, y P, P' y P" son iguales o diferentes y representan H o un grupo de protección;
-(CH2)n-X en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 4 y X = ¡midazol, indol o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre OH, NH2 o SH.
- R4 es OH, acetoxi o butoxi,
dicho proceso que comprende:
hacer reaccionar un compuesto a-epoxi de fórmula (II):
(ll)
g
en donde R1 , R'1 , R2 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y la línea punteada denota un enlace que es sencillo o doble, con una monoamina o poliamina de fórmula (III):
R3H (III)
en donde R3 tiene el mismo significado que en la fórmula (I), en un medio de reacción a reflujo;
(b) recuperar el compuesto (I) a partir del medio de reacción; en donde un alcohol que comprende 3 a 5 átomos de carbono o una mezcla del mismo se utiliza como un solvente en el medio de reacción.
Si se desea, el compuesto (I) se puede hacer reaccionar con un agente de desprotección a fin de remover el grupo(s) de protección presente en la molécula.
Por consiguiente, otro objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se define anteriormente, en donde el compuesto recuperado del paso b) contiene al menos un grupo de protección amino y se hace reaccionar adicionalmente con un agente de desprotección a fin de remover dicho grupo de protección amino a partir del compuesto.
El "grupo de protección" se refiere a un agrupamiento de átomos que cuando se unen a un grupo reactivo en una molécula enmascara, reduce o previene esa reactividad. Ejemplos de los grupos de protección se pueden encontrar en T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (John Wiley and sons, 1991) y Harrison and Harrison et al.,
Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996).
Los grupos de protección amino representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), ter-butoxicarbonilo (Boc), trimetil sililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nítro-veratriloxicarbonilo (NVOC), y similares.
La amina de fórmula (III)
La amina de fórmula (III) es preferentemente una monoamina o poliamina de fórmula NHR en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en:
-(CH2)n-OH en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 4,
-(CH2)n-NHP en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 6 y
P es H o un grupo de protección;
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP' en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 6, m es un número entero comprendido entre 1 y 6, y
P y P' son iguales o diferentes y representan H o un grupo de protección;
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP" en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 6, m es un número entero comprendido entre 1 y 6, p es un número entero comprendido entre 1 y 6, y p p> y p" son ¡gUa|es o diferentes y representan H o un grupo de protección;
-(CH2)n-X en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 4 y
X = imidazol, indol o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre OH, NH2 o SH.
La amina de fórmula (III) es más preferentemente una monoamina o poliamina de fórmula NHR en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en:
-(CH2)n-OH en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 4,
-(CH2)n-NHP en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 4 y
P es H o un grupo de protección;
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP' en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 4, m es un número entero comprendido entre 1 y 4, y
P y P' son ¡guales o diferentes y representan H o un grupo de protección;
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP" en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 4, m es un número entero comprendido entre 1 y 4, p es un número entero comprendido entre 1 y 4, y
P, P' y P" son iguales o diferentes y representan H o un grupo de protección;
-(CH2)n-X en donde
n es un número entero comprendido entre 1 y 4 y
X = imidazol, indol o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre OH, NH2 o SH.
Más preferentemente, la amina de fórmula (III) se elige entre histamina, espermidina, espermina, putrescina, etanolamina, diaminopropilamina, diaminobutilamina, triptamina, serotonina, 1,3-diaminopropano, o N1,N8-di-ter-butiloxicarbonilespermidina.
Los compuestos epoxi de fórmula (II)
El compuesto de fórmula (II) preferentemente se elige entre colestan-5a,6a-epoxi-3 -ol, colest-7-en-5a,6a-epoxi-3 -ol, sitostan-5a,6a-ß????-3ß-??, campestan-5a,6a-epoxi-3P-ol, 3P-acetoxi-colestan-5a,6a-epóxido, 3 -acetoxi-sitostan-5a,6a-epóxido o 3 -acetoxi-campestan-5a,6a-epóxido.
Los derivados de esterol de fórmula (I)
El proceso de la invención permite, por ejemplo, sintetizar los siguientes compuestos de fórmula (I):
5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3 -ol
(Dendrogenina A),
5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]campestan-3p-ol, 5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡lam¡no]s¡tostan-33-ol, 3P-acetoxi-5a-hidrox¡-6p-[2-(1 H-imidazol-4-il)et¡lamino]colestano, 3p-acetoxi-5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]campestano,
3p-acetoxi-5a-hidroxi-6P-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]sitostano,
5a-hidroxi-6P-[2-(1 H-indol-3-il)etilamino]colestan-3P-ol,
5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-indol-3-il)etilamino]campestan-3p-ol,
5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-indol-3-il)etilamino]sitostan-3p-ol,
5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-indol-3-il)etilamino]colest-7-en-3p-ol,
3p-acetoxi-5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-indol-3-il)etilamino]colestano,
3P-acetoxi-5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-indol-3-il)etilamino]campestano,
3p-acetoxi-5a-hidroxi-6p-[2-( H-indol-3-il)etilamino]sitostano,
3P-acetoxi-5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-indol-3-il)etilamino]colest-7-eno,
5a-hidroxi-6P-[2-(1 H-indol-3-il-5-ol)etilamino]colestan-3P-ol,
5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-indol-3-il-5-ol)etilamino]colest-7-en-3p-ol,
5a-hidroxi-6P-[2-(1 H-indol-3-il-5-ol)etilamino]campestan-3P-ol,
5a-hidroxi-6p-[2-(2-(1 H-indol-3-il-5-ol)etilamino]sitostan-3P-ol,
3p-acetoxi-5a-hidroxi-6p-[2-(2-(1 H-indol-3-il-5-ol)etilamino]colestano,
33-acetoxi-5a-hidroxi-6 -[2-(1 H-¡ndol-3-il-5-ol)et¡lamino]colest-7-eno,
3 -acetoxi-5a-hidrox¡-63-[2-(2-(1H-indol-3-il-5-ol)etilamino]campestano,
3 -acetoxi-5a-hidroxi-6 -[2-(1 H-indol-3-il-5-ol)etilamino]s¡tostano,
5a-hidroxi-6p-[3-(4-aminobutilam¡no)propilamino]colest-7-en-3p-ol (Dendrogenina B),
5a-h¡dGoxi-6 -[4-(3-am¡nopropilamino)butilam¡no]colest-7-en-3ß-ol,
5a-hidrox¡-6 -[3-(4-am¡nobutilamino)propilam¡no]colestan-3p-ol, 5a-h¡droxi-6 -[4-(3-aminopropilamino)butilam¡no]colestan-3 -ol, 5a-hidrox¡-6p-[3-(4-am¡nobutilam¡no)propilamino]campestan-3p-ol,
5a-hidroxi-6 -[4-(3-am¡nopropilamino)but¡lamino]campestan-3 -ol,
5a-h¡droxi-6 -[3-(4-arninobut¡lamino)propilam¡no]sitostan-33-ol, 5a-hidroxi-6 -[4-(3-am¡nopropilamino)butilamino]sitostan-3 -ol, 5a-hidroxi-6 -[(4-aminobutil)(3-am¡noprop¡l)am¡no]colest-7-en- 3ß-??,
5a-hidrox¡-6p-[(4-aminobutil)(3-am¡nopropil)amino]colestan-3 -ol, 5a-h¡droxi-6 -[(4-aminobut¡l)(3-aminopropil)am¡no]campestan-3 -ol,
5a-hidroxi-63-[(4-aminobutil)(3-aminopropil)amino]sitostan-3 -ol,
5a-hidrox¡-63-{3-[4-(3-aminoprop¡lam¡no)but¡lamino]propilam¡no}colest-7-en-3p-ol,
5a-hidroxi-63-{3-[4-(3-aminopropilamino)but¡lamino]propilamino}colestan-3P-ol,
5a-hidroxi-6p-{3-[4-(3-aminopropilamino)but¡lam¡no]propilam¡no}campestan-3p-ol,
5a-hidroxi-6p-{3-[4-(3-aminoprop¡lamino)butilamino]propilamino}sitostan-3p-ol,
5a-hidroxi-6p-(4-aminobut¡lam¡no)colest-7-en-3p-ol,
5a-h¡droxi-6p-(4-am¡nobut¡lam¡no)colestan-3p-ol,
5a-hidroxi-6P-(4-aminobutilamino)campestan-3p-ol,
5a-hidroxi-6p-(4-am¡nobutilamino)sitostan-3p-ol,
5a-hidrox¡-6p-(3-aminopropilamino)colest-7-en-3P-ol,
5a-h¡droxi-6P-(3-aminopropilamino)colestan-3P-ol,
5a-hidrox¡-6P-(3-aminoprop¡lam¡no)campestan-3p-ol,
5a-hidroxi-6p-(3-am¡noprop¡lam¡no)sitostan-3P-ol,
3p-acetoxi-5a-hidroxi-6p-[3-(4-aminobut¡lamino)propilamino]colest-7-eno,
3p-acetoxi-5a-hidrox¡-6P-[4-(3-aminopropilamino)but¡lamino]colest-7-eno,
3p-acetoxi-5a-h id roxi-6p-[3-(4-aminobutilamino)prop¡lamino]colestano,
3 -acetoxi-5a-h¡droxi-6p-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]colestano,
3 -acetoxi-5a-hidrox¡-6 -[3-(4-aminobutilamino)propilamino]campestano,
3 -acetoxi-5a-hidroxi-6 -[4-(3-aminopropilamino)butilamino]campestano,
3 -acetoxi-5a-hidroxi-6 -[3-(4-aminobut¡lam¡no)propilamino]s¡tostano,
3p-acetoxi-5a-hidroxi-6 -[4-(3-aminoprop¡lamino)but¡lamino]sitostano,
3 -acetoxi-5a-hidroxi-6 -[(4-aminobutil)(3-aminopropil)amino]colest-7-eno,
3 -acetoxi-5a-hidrox¡-6 -[(4-aminobutil)(3-aminopropil)am¡no]colestano,
33-acetoxi-5a-hidroxi-6B-[(4-aminobutil)(3-aminopropil)amino]campestano,
3 -acetox¡-5a-hidroxi-6 -[(4-aminobutil)(3-aminoprop¡l)amino]sitostano,
33-acetoxi-5a-h id G???-6ß-{3-[4-(3-aminoprop¡lam¡no)but¡lamino]prop¡lamino}colest-7-eno,
3ß-3?T????-5a-??^????-6ß-{3-[4-(3-aminopropilam¡no)butilam¡no]propilamino}colestano,
3ß-8?ß????-5a-??(.G???-6ß-{3-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]propilamino}campestano,
33-acetoxi-5a-h¡droxi-63-{3-[4-(3-aminopropilam¡no)butilamino]prop¡lamino}sitostano,
3p-acetox¡-5a-h¡drox¡-6 -(4-aminobutilamino)colest-7-eno, 3P-acetoxi-5a-hidroxi-6 -(4-am¡nobutilamino)colestano,
3 -acetoxi-5a-hidroxi-6ß-(4-am¡nobutilamino)campestano, 3 -acetox¡-5a-hidGOx¡-6ß-(4-aminobut¡lam¡no)sitostanoI
3ß-acetox¡-5a-h¡droxi-6ß-(3-aminoprop¡lam¡no)colest-7-eno, 3ß-acetoxi-5a-hidroxi-6ß-(3-aminopropilamino)colestano,
3ß-acetoxi-5a-hidrox¡-6ß-(3-am?nopGop¡lamino)campestano, o
3ß-acetoxi-5a-h¡droxi-6ß-(3-aminopropilamino)sitostano.
De acuerdo con la invención, el paso (a) comprende la aminólisis de un compuesto a-epoxi de fórmula (II) según se define anteriormente con una amina de fórmula (III) según se define anteriormente.
La aminólisis se lleva a cabo en un alcohol que comprende 3 a 5 átomos de carbono o una mezcla del mismo como un solvente, a reflujo. Bajo estas condiciones, el rendimiento de la aminólisis se incrementa significativamente en comparación con la misma reacción en etanol como un solvente, incluso sin utilizar un catalizador.
La naturaleza y la cantidad de solvente en la aminólisis preferentemente se eligen a fin de permitir la disolución completa de los
reactivos (es decir, la amina de fórmula (III) y el compuesto a-epoxi de fórmula (II) según se define anteriormente) en la temperatura de ebullición.
En la práctica, la aminólisis se puede llevar a cabo mediante la adición de la amina de fórmula (III) disuelta en un alcohol que comprende 3 a 5 átomos de carbono o una mezcla del mismo a una solución del compuesto a-epoxi de fórmula (II) en el mismo o diferente alcohol que comprende 3 a 5 átomos de carbono o una mezcla del mismo, preferentemente en el mismo alcohol. La aminólisis también se puede llevar a cabo simplemente agregando el alcohol que comprende 3 a 5 átomos de carbono o una mezcla del mismo a los reactivos cargados de antemano en un matraz o reactor.
Típicamente, se agregan cuatro a seis volúmenes de solvente, preferentemente cinco volúmenes de solvente a un volumen de los reactivos para llevar a cabo la aminólisis. En comparación, si se utiliza etanol como un solvente, no necesarios 40 volúmenes de solvente para obtener rendimientos similares.
El medio de reacción puede contener una cantidad menor de solventes que proceden de los reactivos mismos y no son alcoholes de C3-C5. Por ejemplo, cuando la amina de fórmula (II) es etanolamina, se utiliza como un reactivo y solvente en el medio de reacción.
El alcohol utilizado como un solvente en el medio de reacción es un alcohol que comprende 3 a 5 átomos de carbono o una mezcla del mismo, incluyendo por consiguiente propanol, butanol, pentanol, y mezclas de los
mismos. El propanol incluye 1 -propanol, o 2-propanol. El butanol incluye 1-butanol, o 2-butanol y 2-metil-propan-2-ol. El pentanol incluye 1-pentanol, 2-pentanol, o 3-pentanol. Preferentemente, el alcohol se elige entre 1 -propanol, 1-butanol o 2-butanol, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con la invención, la aminólisis del paso (a) se lleva a cabo a reflujo. El medio de reacción preferentemente se agita para mejorar la reacción.
De acuerdo con la invención, la aminólisis del paso (a) se puede llevar a cabo con o sin un catalizador. Preferentemente, se lleva a cabo sin un catalizador debido a que parece que la presencia de un catalizador no incrementa el rendimiento de la aminólisis.
Si se utiliza un catalizador para realizar la aminólisis del paso (a), se puede elegir entre ácidos de Lewis, tales como LiCI0 , Sc(Otf)3, Yb(OTf)3 o Ca(Otf)2. Preferentemente, el catalizador será Ca(Otf)2- Bajo reflujo y agitación, la aminólisis del paso (a) se puede completar con un rendimiento del 100% en 18 horas con 4 equivalentes de amina o 40 horas con 2 equivalentes de amina en 5 volúmenes de 1-butanol. En comparación, la misma reacción llevada a cabo con etanol se completará en 120-144 horas con 4 equivalentes de amina con un rendimiento de desde 12% hasta 25%. El uso de catalizadores en 1-butanol a reflujo no reduce significativamente el tiempo de reacción.
El uso de un alcohol que comprende 3 a 5 átomos de carbono o una mezcla del mismo como un solvente en el medio de reacción reduce el
tiempo de reacción en comparación con la misma reacción con etanol. Permite además que la reacción se complete con un rendimiento de hasta 100% dentro de pocas horas.
De conformidad con el proceso de la invención, se pueden obtener rendimientos de hasta 100% a partir del paso (a).
Cuando la amina de fórmula (III) es una poliamina que contiene varios grupos amino nucleofílicos, tal como la espermidina, puede ser necesario proteger uno o varios de estos grupos amino a fin de evitar mezclas de regioisómeros. Por ejemplo, uno o dos de los 3 grupos amino de la espermidina se pueden proteger con grupos de protección Boc, como se describe ende Medina et al. La desprotección de las aminas se puede realizar después de la aminólisis con un agente de desprotección apropiado (tal como el ácido trifluoroacético) para obtener las aminas libres esperadas de fórmula (I)·
Los grupos de protección amino o los agentes de desprotección amino y los métodos para proteger o desproteger los grupos amino se divulgan en T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (John Wiley and sons, 1991) y Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Por ejemplo, los grupos amino se pueden proteger mediante la reacción con Boc20 en DCM o con BocON en THF (véase de Medina et al). Los grupos protegidos se pueden desproteger mediante la reacción con
TFA; Bu4N+F; KF.H20, CH3CN, 50°C; HCI 3M, EtOAc, 25°C; Me3Sil, CH3CN o CHC , 25°C.
Una vez que se terminó el paso (a), el compuesto (I) se recupera del medio de reacción. Por ejemplo, se evapora el solvente del medio de reacción. El residuo puede diluirse en un solvente, tal como acetato de etilo, lavarse con agua y secarse.
El producto crudo recuperado se puede purificar mediante recristalización en el solvente apropiado, mediante cromatografía líquida o mediante filtración a través de almohadilla de sílice.
Proceso de preparación de compuestos a-epoxi de fórmula (II)
El compuesto a-epoxi de fórmula (II)
según se define anteriormente se puede obtener mediante:
a) hacer reaccionar ácido meta-cloroperoxibenzoico con un compuesto de fórmula (IV):
en donde R1 , R'1 , R2 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I) anterior y la línea punteada denota un enlace que es sencillo o doble;
b) recuperar dicho compuesto a-epoxi de fórmula (II).
Por consiguiente, un objeto de la invención es también un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se define anteriormente, que comprende los siguientes pasos:
a) hacer reaccionar ácido meta-cloroperoxibenzoico con un compuesto de fórmula (IV)
en donde R1 , R'1 , R2 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I) anterior y la línea punteada denota un enlace que es sencillo o doble, para obtener un compuesto a-epoxi de fórmula (II):
(H)
recuperar dicho compuesto a-epoxi de fórmula (II), hacer reaccionar dicho compuesto a-epoxi de fórmula (II) con una amina de fórmula (III):
R3H (III)
en donde R3 tiene el mismo significado que en la fórmula (I), en un medio de reacción a reflujo,
en donde un alcohol que comprende 3 a 5 átomos de carbono o una mezcla del mismo se utiliza como un solvente en el medio de reacción.
d) recuperar el compuesto (I) a partir del medio de reacción.
De acuerdo con la invención, el compuesto (IV) preferentemente se elige entre colesterol, sitosterol, campesterol, 7-dehidrocolesterol, 7-dehidrosisterol o 7-dehidrocampesterol.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Se cargaron 5,6a-epoxicolest-7-en-3 -ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) y espermidina (6.4 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-íe/t>util-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-fert>util-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las
fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar Dendrogenina B (5a-Hidrox¡-6 -[4-(3-am¡nopropilamino)-butilamino]-colest-7-en^-ol) como un sólido de color blanco (7.0 g, 58%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 14%.
EJEMPLO 2
Se cargaron epóxido de 5,6a-epoxicolestan-3p-ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) e histamina (4.9 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-íerbutil-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-fe/butil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar Dendrogenina A (5a-Hidroxi-6 -[2-(1H-imidazol-4-il)-et¡lamino]-colestan^-ol) como un sólido de color blanco (6.8 g, 60%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 17%.
EJEMPLO 3
Se cargaron 5,6a-epoxicolest-7-en-3 -ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) y espermina (8.9 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-íerbutil-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-fe butil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar 5a-Hidroxi-6ß-?/-{3-[4-(3-Amino-propilamino)-butilamino]-propilamino}-colest-7-en-3P-ol como un sólido de color amarillo claro (7.4 g, 48%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 8%.
EJEMPLO 4
Se cargaron 5,6a-epoxicolestan-3 -ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) y espermidina (6.4 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-
butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-fert>util-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-terbutil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar 5a-Hidroxi-6p-[4-(3-aminopropilamino)-butilamino]-colestan-3 -ol como un sólido de color amarillo claro (6.1 g, 50%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 11%.
EJEMPLO 5
Se cargaron 5,6a-epoxicolestan-3 -ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) y putrescina (3.9 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-fert>util-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-tert)util-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las
fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar 5a-Hidroxi-6 -(4-aminobutilamino)-colestan-3 -ol como un sólido de color blanco (6.6 g, 61 %). En las mismas condiciones, el uso de etanoi como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 19%.
EJEMPLO 6
Se cargaron 5,6a-epoxicolestan-3 -ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) y 1 ,3-diaminopropano (3.3 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-íerbutil-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-íerbutil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar 5a-Hidroxi-6P-(3-aminopropilamino)-colestan-3 -ol como un sólido de color blanco (6.3 g, 60%). En las mismas condiciones, el uso de etanoi como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 20%.
EJEMPLO 7
Se cargaron 5,6a-epoxicolestan-3p-ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) y triptamina (7.1 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-terbutil-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-ferbutil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar 5a-Hidroxi-63-(3-propilamino)-colestan-3 -ol como un sólido de color blanco (7.3 g, 59%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 21%.
EJEMPLO 8
Se cargaron 5,6a-epoxicolest-7-en-3 -ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) y putrescina (3.9 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40
horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-fe/butil-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-te/butil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar 5a-Hídroxi-6 -(4-aminobutilamino)-colest-7-en-3 -ol como un sólido de color blanco (6.9 g, 64%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 23%.
EJEMPLO 9
Se cargaron 5,6a-epoxicampestano-3 ,17-diol (6.8 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) e histamina (4.9 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-íe butil-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-terbutil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión
reducida para entregar (5a-Hidroxi-63-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-campestanc~3p,17-diol) como un sólido de color blanco (5.7 g, 49%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 13%.
EJEMPLO 10
Se cargaron 5,6a-epoxisitostan-3 -ol (9.5 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) e histamina (4.9 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-tert>ut¡l-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-ferbutil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar (5a-Hidroxi-6 -[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-sitostan-3ß-??) como un sólido de color blanco (7.3 g, 61%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 11%.
EJEMPLO 11
Se cargaron 5,6a-epoxicolest-7-en-3p-ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) e histamina (4.9 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-fe/t)ut¡l-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-terbutil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar 5a-Hidroxi-6p-[2-(1 H-imidazol-4-il)-etilamino]-colest-7-ß?-3ß-??) como un sólido de color blanco (7.2 g, 64%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 18%.
EJEMPLO 12
Se cargaron 5,6a-epoxicampestan-3 -ol (9.2 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) y espermidina (6.4 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40
horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-teAbutil-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-fert>util-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar 5a-Hidroxi-63-[4-(3-aminopropilamino)-butilamino]-campestan-3 -ol como un sólido de color amarillo claro (4.8 g, 39%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 10%.
EJEMPLO 13
Se cargaron 5,6a-epoxisitostan-3 -ol (9.5 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) y espermidina (6.4 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-teAbutil-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-te/tutil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión
reducida para entregar 5a-Hidroxi-6 -[4-(3-aminopropilamino)-butilamino]-sitostan-33-ol como un sólido de color amarillo claro (6.5 g, 51%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 12%.
EJEMPLO 14
Se cargaron 5,6a-epoxicolest-7-en-3p-ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) y 1 ,3-diaminopropano (3.3 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-fe/tutil-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-íerbutil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar 5a-Hidroxi-63-(3-aminopropilamino)-colest-7-en-3 -ol como un sólido de color blanco (6.9 g, 66%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 21 %.
EJEMPLO 15
Se cargaron 5,6a-epoxicolest-7-en-3 -ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) y triptamina (7.1 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-terbutil-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-íert)util-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar 5a-Hidroxi-6 -(3-propilamino)-colest-7-en-3P-ol como un sólido de color blanco (7.3 g, 59%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 23%.
EJEMPLO 16
Se cargaron 5,6a-epoxicolest-7-en-3 -ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) y N1,N8-di-ter-butiloxicarbonil-espermidina (15.2 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-feAbutil-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-te butil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar 5a-Hidroxi-6ß-[(4-íeAbutiloxicarbonilaminobutil)-(3-fe butiloxicarbonilaminopropil)-amino]-colest-7-ß?-3ß-?? como un sólido de color blanco (9.9 g, 60%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 15%.
EJEMPLO 17
Se cargaron 5,6a-epoxicolestan-3 -ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) y N1,N8-di-ter-butiloxicarbonil-espermidina (15.2 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-tertiutil-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-íe/tutil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60
volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar 5a-Hidroxi-6p-[(4-fe t>utiloxicarbonilaminobutil)-(3-te/butiloxicarbonilaminopropil)-amino]-colestan-3P-ol como un sólido de color blanco (9.1 g, 55%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 12%.
EJEMPLO 18
Se cargaron acetato de 5,6a-epoxicolestan-3p-ilo (9.8 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) e histamina (4.9 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-teA util-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-fert)util-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar acetato de 5a-Hidroxi-6P-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-colestan^-ilo como un sólido de color blanco (7.5 g, 58%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 14%.
EJEMPLO 19
Se cargaron butirato de 5,6a-epoxicolestan-3p-ilo (10.4 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) e histamina (4.9 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-ferbutil-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-íerbutil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar butirato de 5a-Hidroxi-6 -[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-colestan-3 -ilo como un sólido de color blanco (7.8 g, 57%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 13%.
EJEMPLO 20
Se cargaron 5,6a-epoxicolestan-33-ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) y etanolamina (2.7 mi, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40
horas. La mezcla de reacción se enfrió en temperatura ambiente, se diluyó con metil-feAbutil-éter (5 volúmenes) y se lavó con agua (5 volúmenes) y con salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se hizo pasar a través de una almohadilla de sílice (40 g) eluida con metil-íerbutil-éter (3 volúmenes) posteriormente con acetato de etilo/metanol al 10% (60 volúmenes). Las fracciones de interés se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para entregar 5a-Hidroxi-6 -[2-hidroxietilamino]-colestan-3 -ol como un sólido de color blanco (9.4 g, 98%). En las mismas condiciones, el uso de etanol como el solvente (40 volúmenes) y Ca(OTf)2 como el catalizador entregó un rendimiento del 17%.
EJEMPLO COMPARATIVO 1
Se cargaron 5,6a-epoxicolestan-3P-ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) e histamina (4.9 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-butanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se agitó en temperatura ambiente durante 40 horas. La TLC de la mezcla de reacción no mostró productos de transformación.
EJEMPLO COMPARATIVO 2
Se cargaron 5,6a-epoxicolestan-3 -ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) e histamina (4.9 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1-propanol (70 mi, 5 volúmenes) y la mezcla se agitó en temperatura ambiente durante 40 horas. La TLC de la mezcla de reacción no mostró productos de transformación.
EJEMPLO COMPARATIVO 3
Se cargaron 5,6a-epoxicolestan-3 -ol (8.9 g, 22.1 mmol, 1 equivalente) e histamina (4.9 g, 44.1 mmol, 2 equivalentes) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se agregaron 1 -propanol (70 mi, 5 volúmenes) posteriormente Ca(OTf)2 (3 equivalentes) y la mezcla se agitó en temperatura ambiente durante 40 horas. La TLC de la mezcla de reacción no mostró productos de transformación.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES en donde: la línea punteada denota un enlace que es sencillo o doble, - R1 y R'1 son iguales o diferentes y representan H o CH3, - R2 es H, CH3 o C2H5, - R3 es -NRR' en donde R y R' son ¡guales o diferentes y se seleccionan a partir del grupo que consiste en: -H, -(CH2)n-OH en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 4, -(CH2)n-NHP en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6 y P es H o un grupo de protección; -(CH2)n- NP-(CH2)m-NHP' en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6, m es un número entero comprendido entre 1 y 6, y P y P' son iguales o diferentes y representan H o un grupo de protección; -(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'- (CH2)p-NHP" en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6, m es un número entero comprendido entre 1 y 6, p es un número entero comprendido entre 1 y 6, y P, P' y P" son iguales o diferentes y representan H o un grupo de protección; -(CH2)n-X en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 4 y X = ¡midazol, indol o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre OH, NH2 o SH. - R4 es OH, acetoxi o butoxi, dicho proceso que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto a-epoxi de fórmula (II): (ID en donde R1 , R'1 , R2 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y la línea punteada denota un enlace que es sencillo o doble, con una monoamina o poliamina de fórmula (III): R3H (III) en donde R3 tiene el mismo significado que en la fórmula (I) en un medio de reacción a reflujo; (b) recuperar el compuesto (I) a partir del medio de reacción; en donde un alcohol que comprende 3 a 5 átomos de carbono o una mezcla del mismo se utiliza como un solvente en el medio de reacción. 2 - El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el alcohol se elige entre 1 -propanol, 1-butanol o 2-butanol. 3. - El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque la amina de fórmula (III) es una monoamina o poliamina de fórmula NHR en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en: -(CH2)n-OH en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 4, -(CH2)n-NHP en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6 y P es H o un grupo de protección; -(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP' en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6, m es un número entero comprendido entre 1 y 6, y P y P' son iguales o diferentes y representan H o un grupo de protección; -(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP" en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6, m es un número entero comprendido entre 1 y 6, p es un número entero comprendido entre 1 y 6, y P, P' y P" son iguales o diferentes y representan H o un grupo de protección; -(CH2)n-X en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 4 y X = imidazol, indol o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre OH, NH2 o SH. 4. - El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque la amina de fórmula (III) es una monoamina o poliamina de fórmula NHR en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en: -(CH2)n-OH en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 4, -(CH2)n-NHP en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 4 y P es H o un grupo de protección; -(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP' en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 4, m es un número entero comprendido entre 1 y 4, y P y P' son iguales o diferentes y representan H o un grupo de protección; -(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP" en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 4, m es un número entero comprendido entre 1 y 4, p es un número entero comprendido entre 1 y 4, y P, P' y P" son iguales o diferentes y representan H o un grupo de protección; -(CH2)n-X en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 4 y X = imidazol, indol o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre OH, NH2 o SH. 5.- El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque la amina de fórmula (III) se elige entre histamina, espermidina, espermina, putrescina, etanolamina, diaminopropilamina, diaminobutilamina, triptamina, serotonina, 1 ,3-diaminopropano, o N1,N8-di-fer-butiloxicarbonilespermidina. 6.- El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (II) se elige entre colestan-5a,6a- ß????-3ß-??, colesten-5a,6a-epoxi-3p-ol, sitostan-5a,6a-epoxi-3P-ol, campestan-5a,6a-epoxi-33-ol, 3 -acetoxi-colestan-5a,6a-epóxido, 3 -acetoxi-sitostan-5a,6a-epóxido o 3P-acetoxi-campestan-5a,6a-epóxido. 7. - El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el medio de reacción está desprovisto de cualquier catalizador. 8. - El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el medio de reacción comprende un catalizador, tal como LiCI04, Sc(Otf)3, Yb(OTf)3 o Ca(Otf)2. 9. - El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el compuesto (I) es: 5a-hidroxi-6p-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3 -ol, 5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]campestan-3 -ol, 5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]sitostan-3p-ol, 3 -acetoxi-5a-hidroxi-6 -[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]colestano, 3 -acetoxi-5a-hidroxi-6P-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]campestano, 3 -acetoxi-5a-hidroxi-6 -[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]sitostano, 5a-hidroxi-6 -[2-(1 H-indol-3-il)etilamino]colestan-3 -ol, 5a-hidroxi-63-[2-( H-indol-3-il)etilamino]campestan-3 -ol, 5a-hidroxi-63-[2-(1 H-indol-3-il)etilamino]sitostan-3 -ol, 5a-hidroxi-6 -[2-(1 H-indol-3-il)etilamino]colest-7-en-3 -ol, 33-acetoxi-5a-hidroxi-6 -[2-(1 H-indol-3- ¡l)etilam¡no]colestano, 3p-acetox¡-5a-hidroxi-6P-[2-(1 H-indol-3-¡l)etilamino]campestano, 3p-acetoxi-5a-hidrox¡-6P-[2-(1 H-¡ndol-3-il)etilamino]sitostano, 3P-acetoxi-5a-hidroxi-6P-[2-(1 H-indol-3-il)et¡lamino]colest-7-eno, 5a-hidroxi-6 -[2-(1 H-indol-3-il-5-ol)etilamino]colestan-3ß-??, 5a-hidroxi-6B-[2-(1 H-indol-3-il-5-ol)et¡lamino]colest-7-en-3 -ol, 5a-h¡droxi-6 -[2-(1 H-indol-3-il-5-ol)etilamino]campestan-3 -ol, 5a-hidroxi-6p-[2-(2-(1 H-indol-3-il-5-ol)etilamino]sitostan-3 -ol, 3p-acetoxi-5a-hidrox¡-6p-[2-(2-(1 H-indol-3-il-5-ol)et¡lamino]colestano, 3p-acetoxi-5a-hidroxi-6P-[2-(1 H-indol-3-il-5-ol)etilamino]colest-7-eno, 3 -acetoxi-5a-hidrox¡-6 -[2-(2-(1 H-indol-3-¡l-5-ol)etilamino]campestano, 3p-acetoxi-5a-hidrox¡-6p-[2-(1 H-indol-3-il-5-ol)etilamino]sitostano, 5a-h¡droxi-6P-[3-(4-am¡nobutilam¡no)propilam¡no]colest-7-en-3p-ol, 5a-hidrox¡-6P-[4-(3-am¡noprop¡lamino)butilam¡no]colest-7-en-3p-ol, 5a-hidroxi-6P-[3-(4-aminobutilamino)propilamino]colestan-3p-ol, 5a-hidroxi-6P-[4-(3-aminopropilamino)but¡lam¡no]colestan-3p-ol, 5a-hidrox¡-6p-[3-(4-aminobutilamino)propilamino]campestan-3P-ol, 5a-hidroxi-6P-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]campestan-3p-ol, 5a-hidrox¡-6p-[3-(4-am¡nobutilamino)propilamino]s¡tostan-3P-ol, 5a-hidroxi-6p-[4-(3-am¡nopropilamino)butilamino]sitostan-3p-ol, 5a-h¡droxi-6p-[(4-aminobutil)(3-aminopropilam¡no)]colest-7-en-3P-ol, 5a-h¡droxi-6P-[(4-am¡nobutil)(3-aminopropilamino)]colestan-3P-ol, 5a-hidroxi-6P-[(4-aminobutil)(3-aminopropilamino)]campestan-3p-ol, 5a-hidrox¡-6p-[(4-aminobut¡l)(3-aminopropilamino)]sitostan-3p-ol, 5a-hidroxi-6P-{3-[4-(3-aminopropilamino)butilam¡no]prop¡lam¡no}colest-7-en-3p-ol, 5a-h¡drox¡-6p-{3- [4-(3-am¡nopropilamino)butilam¡no]propilamino}colestan-3 -ol, 5a-h¡droxi-6p-{3-[4-(3-am¡nopropilamino)butilam¡no]prop¡lam¡no}campestan-3 -ol, 5a-hidroxi-6 -{3-[4-(3-am¡nopropilam¡no)butilam¡no]propilamino}s¡tostan-3 -ol, 5a-hidrox¡-6p-(4-aminobutilamino)colest-7-en-3 -ol, 5a-hidroxi-6P-(4-aminobutilamino)colestan-3 -ol, 5a-hidroxi-6p-(4-aminobutilam¡no)campestan-3ß-??, 5a-h¡droxi-6p-(4-aminobutilamino)sitostan-3 -ol, 5a-h¡droxi-6p-(3-aminopropilamino)colest-7-en-3P-ol, 5a-hidroxi-6p-(3-aminopropilamino)colestan-3p-ol, 5a-h¡droxi-6p-(3-am¡noprop¡lamino)campestan-3P-ol, 5a-hidrox¡-6p-(3-aminoprop¡lamino)sitostan-3p-ol, 3p-acetox¡-5a-hidroxi-6p-[3-(4-am¡nobutilamino)prop¡lamino]colest-7-eno, 3P-acetox¡-5a-hidrox¡-6p-[4-(3-am¡nopropilamino)butilam¡no]colest-7-eno, 3p-acetoxi-5a-hidroxi-6p-[3-(4-aminobut¡lamino)propilamino]colestano, 3p-acetoxi-5a-hidroxi-6p-[4-(3-am¡nopropilamino)but¡lamino]colestano, 3p-acetox¡-5a-hidrox¡-6p-[3-(4-aminobut¡lam¡no)propilamino]campestano, 3p-acetox¡-5a-h¡droxi-6p-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]campestano, 3p-acetoxi-5a-hidroxi-6P-[3-(4-aminobut¡lamino)propilamino]s¡tostano, 3p-acetoxi-5a-h¡droxi-6p-[4-(3-am¡noprop¡lamino)butilamino]s¡tostano, 3P-acetoxi-5a-hidroxi-6p-[(4-aminobutil)(3-am¡nopropilamino)]colest-7-eno, 3P-acetoxi-5a-hidroxi-6p-[(4-aminobutil)(3-aminopropilam¡no)]colestano, 3P-acetox¡-5a-hidroxi-6P-[(4-am¡nobutil)(3-aminopropilam¡no)]campestano, 3P-acetoxi-5a-h¡drox¡-6p-[(4-am¡nobutil)(3-aminopropilamino)]sitostano, 3p-acetox¡-5a-hidroxi-6p-{3-[4-(3-am¡noprop¡lamino)butilamino]prop¡lamino}colest-7-eno, 3p-acetoxi-5a-hidrox¡- 6 -{3-[4-(3-am¡nopropilamino)butilamino]propilamino}colestano, 33-acetoxi-5a-h¡droxi-6 -{3-[4-(3-am¡nopropilamino)butilam¡no]propilamino}campestano, 3ß-acetoxi-5a-hidroxi-6p-{3-[4-(3-am¡noprop¡lamino)but¡lamino]propilam¡no}sitostano, 3p-acetoxi-5a-hidroxi-6p-(4-aminobutilamino)colest-7-eno, 33-acetoxi-5a-hidroxi-6 -(4-aminobut¡lamino)colestano, 3p-acetoxi-5a-hidroxi-6p-(4-aminobutilamino)campestano, 3p-acetoxi-5a-hidrox¡^-(4-aminobutilamino)sitostano, 3 -acetoxi-5a-h¡droxi-6p-(3-aminopropilam¡no)colest-7-eno, 3 -acetoxi-5a-hidroxi-6p-(3-am¡noprop¡lamino)colestano, o 3 -acetoxi-5a-hidroxi-6p-(3-aminopropilamino)campestano. 10. - El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el compuesto recuperado del paso b) contiene al menos un grupo de protección amino y se hace reaccionar adicionalmente con un agente de desprotección a fin de remover dicho grupo de protección amino a partir del compuesto. 11. - El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque el compuesto a-epoxi de fórmula (II) se obtiene mediante: a) hacer reaccionar ácido meta-cloroperoxibenzoico con un compuesto de fórmula (IV): en donde R1 , R'1, R2 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y la línea punteada denota un enlace que es sencillo o doble; b) recuperar dicho compuesto a-epoxi de fórmula (II). 12.- El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque el compuesto (II) se elige entre colesterol, sitosterol, campesterol, 7-dehidrocolesterol, 7-dehidrosisterol o 7-dehidrocampesterol.
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