CN112321532B - 一种含硒杂环化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了在无金属、无添加的条件下，氮杂环丙烷衍生物与单质硒、TMSCN构建含硒杂环的反应。该新策略具有无金属参与、无需添加剂促进，广泛的底物范围和良好的官能团兼容性，以高度简洁的方式为多种含硒杂环化合物的制备提供了一个高效和绿色的途径。

Description

一种含硒杂环化合物的制备方法

技术领域

本申请属于含硒杂环类化合物的制备技术领域，具体涉及一种氮杂环丙烷衍生物与单质硒、TMSCN，通过在温和条件下开环制备含硒杂环化合物的方法。

背景技术

含硒杂环类衍生物具有很大的应用价值(可参见Russ.Chem.Rev.1997,66,923；Coord.Chem.Rev.2011,255,2968；Coord.Chem.Rev.2017,330,110.)，这类化合物在合成中可以作为一类非常有用的药物活性中间体，可以用来合成一系列含硒杂环等非常有应用价值的产物(Biol.Pharm.Bull.2003,26,1657；Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,3490)。含硒杂环由于其有趣的生物学和医学特性而成为特权结构支架(J.Am.Chem.Soc.2004,126,2409；J.Natl.Cancer Inst.2004,96,645.)。例如，它们被用作诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂。在参照前人的工作和我们课题组类似对单质硒的高效插入工作的深入研究后，希望利用氮杂环丙烷衍生物与单质硒、TMSCN，通过在温和条件下开环得到良好的产率，并与宽范围的官能团相容。最终得到一个方便可行，易于操作，收率较高，绿色环保，一步构建此类含硒杂环分子的高效手段。

发明内容

本发明的目的在于提供一种构建含硒杂环化合物的新方法，该方法利用氮杂环丙烷衍生物与单质硒、TMSCN，通过在温和条件下开环，一步构建得到五至七元含硒杂环化合物。该方法方便可行，易于操作，收率较高，绿色环保，具有宽泛的官能团相容性。

本发明提供的一种含硒杂环化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

向配备磁力搅拌子的反应器中依次加入式I所示氮杂环丙烷衍生物，硒粉、TMSCN和有机溶剂，随后将反应器内气氛置换为惰性气氛，加热搅拌反应，反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤，滤液减压浓缩，然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到式II所示的含硒杂环化合物。反应式如下：

上述反应式中，n＝0,1或2。

R₁，R₂，R₃表示所连接环上的取代基，彼此独立地选自氢、C_1-20烷基、C_6-20芳基、C_3-20环烷基、C_6-20芳基-C_1-20烷基；或者相邻的两个(R₁/R₂，R₂/R₂，R₂/R₃，R₁/R₃)取代基彼此连接，并与连接这两个取代基的碳原子一起形成饱和或不饱和的五至七元碳环。

优选地，当n＝0时，R₁选自C_1-20烷基、C_6-20芳基-C_1-20烷基，R₃选自氢。

当n＝1时，R₁，R₂，R₃均选自氢。

当n＝2时，R₁，R₂，R₃均选自氢，或者相邻的两个(R₁/R₂，R₂/R₂，R₂/R₃)取代基彼此连接，并与连接这两个取代基的碳原子一起形成饱和或不饱和的五至七元碳环。

在本文中，所述C_1-20烷基可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。所述C_6-20芳基可以选自苯基、萘基、蒽基、菲基。所述C_3-20环烷基可以选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。所述饱和或不饱和的五至七元碳环选自环戊烷环、环己烷环、苯环、萘环等。

最优选地，当n＝0时，R₁选自正己基或苄基，R₃选自氢。

当n＝1时，R₁，R₂，R₃均选自氢。

当n＝2时，R₁，R₂，R₃均选自氢，或者相邻的R₁/R₂取代基彼此连接，并与连接R₁/R₂取代基的碳原子一起形成苯环结构，其余R₂/R₃取代基为氢。

根据本发明前述的制备方法，其中，所述的有机溶剂选自醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、或异丙醇，最优选为异丙醇。

根据本发明前述的制备方法，其中，所述的加热搅拌反应的反应温度为80-120℃，优选为100℃。所述加热搅拌反应的反应时间为4-48h，优选为12-24h，最优选为24h。

根据本发明前述的制备方法，其中，式I所示氮杂环丙烷衍生物，硒粉、TMSCN的投料摩尔比为1：(2～5):(1～3)。优选地，式I所示氮杂环丙烷衍生物，硒粉、TMSCN的投料摩尔比为1：3:2。

根据本发明前述的制备方法，其中，所述的惰性气氛为氮气气氛或氩气氛，优选为氮气气氛。

本发明的方法取得了如下的有益效果：

本发明首次报道了利用氮杂环丙烷衍生物与单质硒、TMSCN，通过在温和条件下开环，一步构建得到五至七元含硒杂环化合物的合成策略。该新策略具有无金属参与、无需添加剂促进，广泛的底物范围和良好的官能团兼容性，以高度简洁的方式为多种含硒杂环化合物的制备提供了一个高效和绿色的途径。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步详述。在正文中，如无特殊说明，所采用的方法均为本领域常规方法，所使用的试剂均可以通过常规商业途径购买获得和/或通过已知的有机合成方法制备获得。

实施例1-14

以2-己基氮杂环丙烷作为模板底物，筛选出最优反应条件(表1)。

表1

^[a]使用2-己基氮杂环丙烷(0.5mmol)，硒粉(1.5mmol)，TMSCN(1.0mmol)在溶剂(2mL)中在T℃和N₂下进行反应24小时。^[b]柱色谱法分离的产物的产率。

其中，以实施例13为例，典型反应操作如下：

在装有搅拌磁子的10mL压力管中装入2-己基氮杂环丙烷(0.5mmol)，硒粉(3.0equiv)，TMSCN(2.0equiv)和异丙醇(2mL)。将反应混合物在氮气保护下，100℃下搅拌24小时。反应结束后，反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化得到纯净的目标产物。黄色液体(110mg,94％yield),CH₃OH/DCM＝1/10.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.54(s,2H),4.22-4.17(m,1H),3.64(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.27(dd,J＝8.0,6.0Hz,1H),1.82-1.76(m,1H),1.66-1.59(m,1H),1.33-1.24(m,8H),0.84(t,J＝5.2Hz,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ169.6,65.0,34.2,32.8,31.6,29.0,26.1,22.6,14.1。

表1中实验结果表明，模板反应在各种溶剂中表现出不同的反应性，在极性质子溶剂中，模板反应的产率普遍较高，尤其是在异丙醇作为溶剂的情况下，无任何添加剂，以94％的收率得到目标产物。最后，考虑到经济和高效的因素，选择异丙醇作为反应溶剂，在氮气保护下，100℃反应24h，作为最优条件。

实施例15

在装有搅拌磁子的10mL压力管中装入S-2-苄基氮杂环丙烷(0.5mmol)，硒粉(3.0equiv)，TMSCN(2.0equiv)和异丙醇(2mL)。将反应混合物在氮气保护下，100℃下搅拌24小时。反应结束后，反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化得到纯净的目标产物。黄色液体(64.8mg,产率54％),CH₃OH/DCM＝1/10。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.20(m,3H),5.64(s,2H),4.38-4.33(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.28-3.21(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.81-2.75(m,1H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ158.7,138.6,129.2,128.6,126.5,73.3,41.1,36.4。

实施例16

在装有搅拌磁子的10mL压力管中装入氮杂环丁烷(0.5mmol)，硒粉(3.0equiv)，TMSCN(2.0equiv)和异丙醇(2mL)。将反应混合物在氮气保护下，100℃下搅拌24小时。反应结束后，反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化得到纯净的目标产物。黄色液体(46mg,产率56％),CH₃OH/DCM＝1/10.¹H NMR(400MHz,CD₃COCD₃):δ3.68-3.64(m,2H),3.46-3.42(m,2H),2.34-2.30(m,2H),2.12(s,2H)；¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃):δ166.9,43.9,23.3,23.2。

实施例17

在装有搅拌磁子的10mL压力管中装入四氢吡咯(0.5mmol)，硒粉(3.0equiv)，TMSCN(2.0equiv)和异丙醇(2mL)。将反应混合物在氮气保护下，100℃下搅拌24小时。反应结束后，反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化得到纯净的目标产物。无色液体(71mg,产率80％),CH₃OH/DCM＝1/10.¹H NMR(400MHz,CD₃COCD₃):δ4.18-4.15(m,4H),2.26-2.23(m,4H),2.09(s,2H)；¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃):δ186.5,55.5,46.3,25.5,24.9。

实施例18

在装有搅拌磁子的10mL压力管中装入二氢吲哚(0.5mmol)，硒粉(3.0equiv)，TMSCN(2.0equiv)和异丙醇(2mL)。将反应混合物在氮气保护下，100℃下搅拌24小时。反应结束后，反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化得到纯净的目标产物。黄色液体(39mg,产率34％),CH₃OH/DCM＝1/10.¹H NMR(400MHz,DMSO):δ8.91(s,1H),8.22(s,2H),7.25-7.23(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.05-7.00(m,1H),4.12-4.07(m,2H),3.09-3.05(m,2H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ174.0,143.0,134.0,125.8,125.0,123.5,116.7,53.1,26.2。

以上所述实施例仅为发明人的经过大量的试验筛选之后确定的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明合成路线的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (11)

1.一种含硒杂环化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

向配备磁力搅拌子的反应器中依次加入式I所示氮杂环丙烷衍生物、硒粉、TMSCN和有机溶剂，随后将反应器内气氛置换为惰性气氛，加热搅拌反应，反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤，滤液减压浓缩，然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到式II所示的含硒杂环化合物；反应式如下：

上述反应式中，n＝0,1或2；

当n＝0时，R₁选自C_1-20烷基、C_6-20芳基-C_1-20烷基，R₃选自氢；

当n＝1时，R₁，R₂，R₃均选自氢；

当n＝2时，R₁，R₂，R₃均选自氢，或者相邻的两个R₁/R₂，R₂/R₂，R₂/R₃取代基彼此连接，并与连接这两个取代基的碳原子一起形成饱和或不饱和的五至七元碳环，其余取代基为氢；

其中，所述的有机溶剂选自醇类溶剂；所述的加热搅拌反应的反应温度为80-120℃。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、或异丙醇。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为异丙醇。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当n＝0时，R₁选自正己基或苄基，R₃选自氢；

当n＝1时，R₁，R₂，R₃均选自氢；

当n＝2时，R₁，R₂，R₃均选自氢，或者相邻的R₁/R₂取代基彼此连接，并与连接R₁/R₂取代基的碳原子一起形成苯环结构，其余R₂/R₃取代基为氢。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的加热搅拌反应的反应温度为100℃，所述加热搅拌反应的反应时间为4-48h。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述加热搅拌反应的反应时间为12-24h。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述加热搅拌反应的反应时间为24h。

8.根据权利要求1-4任意一项所述的制备方法，其特征在于，式I所示氮杂环丙烷衍生物、硒粉、TMSCN的投料摩尔比为1：(2～5):(1～3)。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，式I所示氮杂环丙烷衍生物、硒粉、TMSCN的投料摩尔比为1：3:2。

10.根据权利要求1-4任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性气氛为氮气气氛或氩气氛。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性气氛为氮气气氛。