CN113620856B - 一种多取代吡咯烷化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多取代吡咯烷化合物及其制备方法和应用，所述多取代吡咯烷化合物的结构如式(I)所示，其中，R1，R2独立地选自氢、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素。在金属催化剂、碱和惰性气体存在下，氮‑氟代磺酰胺II与芳基乙炔III反应，生成所述多取代吡咯烷类化合物I；与现有技术相比，本发明提供了一种新的多取代吡咯烷化合物，该化合物可作为中枢神经兴奋药物，具有重要的研究价值。此外，本发明制备方法设计合理，收率高，反应时间短，成本低，为多取代吡咯的合成提供新的合成方法，具有工业应用前景。

Description

一种多取代吡咯烷化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种多取代吡咯烷化合物及其制备方法和应用。
背景技术
吡咯烷类杂环化合物广泛存在于天然产物及生物活性分子中，具有重要的研究应用价值。如脯氨酸，羟脯氨酸等常见的天然氨基酸均具有吡咯烷母核。许多重要的药物分子也具有吡咯烷结构，如2020年FDA批准上市用于治疗晕船的药物氨磺必利，FDA批准的首个11-β羟化酶抑制Osilodrostat均具有多取代吡咯烷结构。目前尚未有相同结构的多取代吡咯烷类化合物的报道。
发明内容
发明目的：针对现有技术的不足，本发明提供了一种多取代吡咯烷化合物及其制备方法和应用。
技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种多取代吡咯烷化合物，结构如式(I)所示：
Figure BDA0003243306890000011
其中，R1，R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
优选的，所述R1，R2独立地选自-H、-CH3、-(CH2)5CH3、-OCH3、-OCH2CH3或卤素。
优选的，所述R1，R2均为对位取代基，并且为相同的基团。
所述的多取代吡咯烷化合物的制备方法，包括以下步骤：
在金属催化剂、碱和惰性气体存在下，氮-氟代磺酰胺II与芳基乙炔III反应，生成所述多取代吡咯烷类化合物I；氮-氟代磺酰胺II与芳基乙炔III的结构式如下所示：
Figure BDA0003243306890000021
其中，R1，R2同上所述。
本发明中，氮-氟代磺酰胺II在催化剂的活化作用下，被还原为氮自由基，随后发生分子内自由基与烯烃的加成反应，最终与芳基乙炔III进行自由基偶联反应得到多取代吡咯烷结构。
优选的，所述金属催化剂选自铜催化剂或者镍催化剂，其用量为氮-氟代磺酰胺II的4-6％。镍催化剂对本发明中的底物适用性较好，催化效率高。
进一步优选，所述铜催化剂选自Cu(CH3CN)4PF6，镍催化剂选自二溴化镍。
优选的，所述碱选自叔丁醇钾。
优选的，所述反应的溶剂为THF、DCE、甲苯、乙腈、dioxane、EA、DCM中至少一种。
优选的，所述反应的反应温度为0-150℃，反应温度过高会导致副产物的增加，反应温度过低，会降低反应转化率，作为进一步优选，反应温度为30℃。本发明中，反应的结果可以通过TLC进行检测，在所述温度下搅拌反应时间2-24小时(优选12小时)能反应完全。
本发明最后还提供了所述的多取代吡咯烷化合物在制备中枢神经兴奋药物中的应用。
有益效果：与现有技术相比，本发明提供了一种新的多取代吡咯烷化合物，该化合物可以作为中枢神经兴奋药物，具有重要的研究价值。此外，本发明制备方法设计合理，收率高，反应时间短，成本低，为多取代吡咯的合成提供新的合成方法，具有工业应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1所得产物的1HNMR谱图。
图2为本发明实施例1所得产物的13CNMR谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
Figure BDA0003243306890000031
向装有磁子的反应管加入Cu(CH3CN)4PF6(1.86mg，0.05mmol)，叔丁醇钾(11.2mg,0.1mmol)，氩气置换后在氩气氛围下，向反应管中加入溶剂无水DCM 1ml,氮-氟代磺酰胺(24.2mg，0.1mmol)，苯乙炔(20.4mg，0.2mmol)，30℃反应12h，TLC检测反应完全后经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)，得到淡黄色固体I-a 25mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90–7.87(m,1H),7.61–7.58(m,1H),7.56–7.51(m,2H),7.41–7.34(m,2H),7.30–7.27(m,3H),3.91–3.80(m,1H),3.53–3.47(m,1H),3.20(dt,J＝10.2,7.4Hz,1H),2.97(dd,J＝16.7,3.6Hz,1H),2.71(dd,J＝16.8,9.0Hz,1H),2.04–1.89(m,2H),1.81–1.73(m,1H),1.62–1.54(m,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.07,132.72,131.60,129.13,128.26,127.89,127.48,123.48,86.66,82.29,58.22,48.89,29.62,26.42,23.57。
HRMS(ESI)[M+H]calculatedfor[C19H20NO2S]+326.1209,found 326.1207。
所得产物的1HNMR谱图、13CNMR谱图参见图1、图2。
实施例2
Figure BDA0003243306890000032
向装有磁子的反应管加入Cu(CH3CN)4PF6(1.86mg，0.05mmol)，叔丁醇钾(11.2mg,0.1mmol)，氩气置换后在氩气氛围下，向反应管中加入溶剂无水DCM 1ml,氮-氟代磺酰胺I-(26.1mg，0.1mmol)，对氟苯乙炔(24mg，0.2mmol)，30℃反应12h，TLC检测反应完全后经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)，得到淡黄色固体I-b26mg。结构经高分辨质谱确认，HRMS(ESI)[M+H]calculated for[C19H18F2NO2S]+362.1021，found 362.1019。
实施例3
Figure BDA0003243306890000041
向装有磁子的反应管加入Cu(CH3CN)4PF6(1.86mg，0.05mmol)，叔丁醇钾(11.2mg,0.1mmol)，氩气置换后在氩气氛围下向反应管中加入溶剂无水DCM 1ml,氮-氟代磺酰胺(26.1mg，0.1mmol)，对氟苯乙炔(24mg，0.2mmol)，30℃反应12h，TLC检测反应完全后经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)，得到淡黄色固体I-c 26mg。结构经高分辨质谱确认，HRMS(ESI)[M+H]calculated for[C21H24NO4S]+386.1421,found386.1420。
实施例4
Figure BDA0003243306890000042
向装有磁子的反应管加入Cu(CH3CN)4PF6(1.86mg，0.05mmol)，叔丁醇钾(11.2mg,0.1mmol)，氩气置换后在氩气氛围下向反应管中加入溶剂无水DCM 1ml,氮-氟代磺酰胺(32.7mg，0.1mmol)，对己基苯乙炔(37mg，0.2mmol)，30℃反应12h，TLC检测反应完全后经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)，得到淡黄色固体I-d 36mg。结构经高分辨质谱确认，HRMS(ESI)[M+H]calculated for[C31H44NO2S]+494.3088,found494.3085。
实施例5
Figure BDA0003243306890000051
向装有磁子的反应管加入Cu(CH3CN)4PF6(1.86mg，0.05mmol)，叔丁醇钾(11.2mg,0.1mmol)，氩气置换后在氩气氛围下向反应管中加入溶剂无水DCM 1ml,氮-氟代磺酰胺I-b(25.7mg，0.1mmol)，对甲基苯乙炔(23.2mg，0.2mmol)，30℃反应12h，TLC检测反应完全后经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)，得到淡黄色固体I-e 30mg。结构经高分辨质谱确认，HRMS(ESI)[M+H]calculated for[C21H24NO2S]+354.1523,found 354.1519。
本发明提供了一种思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (6)

1.一种多取代吡咯烷化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在金属催化剂Cu(CH3CN)4PF6、叔丁醇钾和惰性气体存在下，氮-氟代磺酰胺II与芳基乙炔III反应，生成所述多取代吡咯烷类化合物I，其结构如式(I)所示；氮-氟代磺酰胺II与芳基乙炔III的结构式如下所示：
Figure FDA0004039039560000011
其中，R1，R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
2.根据权利要求1所述的多取代吡咯烷化合物的制备方法，其特征在于，所述R1，R2独立地选自-H、-CH3、-(CH2)5CH3、-OCH3、-OCH2CH3或卤素。
3.根据权利要求1所述的多取代吡咯烷化合物的制备方法，其特征在于，所述所述R1，R2均为对位取代基，并且为相同的基团。
4.根据权利要求1所述的多取代吡咯烷化合物的制备方法，其特征在于，所述金属催化剂Cu(CH3CN)4PF6的用量为氮-氟代磺酰胺II的4-6％。
5.根据权利要求1所述的多取代吡咯烷化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂为THF、DCE、甲苯、乙腈、dioxane、EA、DCM中至少一种。
6.根据权利要求1所述的多取代吡咯烷化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度为0-150℃，反应时间2-24h。
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