CN116410137A - 一种三氟甲基取代的吡唑啉类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种三氟甲基取代的吡唑啉类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：烯烃化合物与2,2,2‑三氟重氮乙烷在路易斯碱存在下反应得到三氟甲基取代的吡唑啉类化合物，本发明的反应区域选择性好，收率高。

Description

一种三氟甲基取代的吡唑啉类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种三氟甲基取代的吡唑啉类化合物的制备方法。
背景技术
合成含有氟化亚基的复杂杂环一直是化学家在制药和农用化学品工业中的核心目标。含氟吡唑啉，特别是三氟甲基取代的吡唑啉，与其母体分子相比，亲脂性、代谢稳定性和生物利用度等物理化学和生物学性质明显改善，因此受到广泛关注。所以，开发操作简单且广泛适用的合成方案，制备三氟甲基取代的吡唑啉类化合物以及潜在的前体化合物的是非常可取的。
2,2,2-三氟重氮乙烷(CF3CHN2)可以通过原位制备、流动合成、碱性条件下的N-磺酰腙替代物或，已成为各种转化中的有吸引力的含三氟甲基构建单元，其按照在合成反应中发挥作用的不同可分为：如金属卡宾前体，1,3-偶极子，碳亲核试剂/亲电试剂，和氮末端亲电试剂等。Mykhailiuk，Koenigs，Ma，Jamison等人报道了CF3CHN2与高度亲电的烯烃偶极试剂的[3+2]环加成反应，表明了制备三氟甲基取代吡唑啉的一种直接有效的方法，并且，通常缺电子烯烃是有效的亲偶极体。然而，未活化的烯烃在这些研究中依然是空缺的。
除了缺电子烯烃外，2014年，Ma及其同事报告了一种用三氟重氮乙烷对缺电子的尿烯酸酯和酮进行高度区域选择性环加成的新方法，在温和反应条件下制备了多种5-(三氟甲基)吡唑啉。由于目前的烯烃偶极试剂仅限于缺电子试剂，因此利于CF3CHN2和基于未活化烯烃偶极体的环加成反应具有重要的研究意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种三氟甲基取代的吡唑啉类化合物的制备方法。本发明的制备方法主要是通过烯烃化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷在路易斯碱存在下反应得到三氟甲基取代的吡唑啉类化合物，其产物具有较高的选择性和较高的收率。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种三氟甲基取代的吡唑啉类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
式I所示烯烃化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷(CF3CHN2)在路易斯碱存在下反应得到式II所示三氟甲基取代的吡唑啉类化合物，反应式如下：
Figure BDA0004170170120000011
其中R1选自氰基、羧酸酯基、C6-C18芳基羰基、取代或未取代的C6-C18芳基、取代或未取代的C5-C18杂芳基、取代或未取代的C2-C4烯烃基或取代或未取代的C2-C4炔烃基；
R2选自氢、取代或未取代的C1-C5烷基或取代或未取代的C6-C18芳基。
在本发明中，通过式I所示烯烃化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷(CF3CHN2)在路易斯碱存在下，可以制备得到式II所示三氟甲基取代的吡唑啉类化合物，具有较高的选择性和较高的收率。
在本发明中，产物高选择性地生成式II所示三氟甲基取代的吡唑啉类化合物，而其异构体
Figure BDA0004170170120000012
的选择性和产率较低。
在本发明中，所述取代的C6-C18芳基、取代的C5-C18杂芳基、取代的C2-C4烯烃基、取代的C2-C4炔烃基或取代的C1-C5烷基中取代基选自卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素取代的C1-C5烷基、苯基或乙酰氧基。
在本发明中，所述基团的限定中包括对碳原子个数的限定，所述限定范围表示所述基团中碳原子的个数可以是所述范围内的任意整数，例如C6-C18芳基，代表所述芳基的碳原子个数可以为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18，以此类推。
优选地，R1选自氰基、
Figure BDA0004170170120000021
苯基、吡啶基、/>
Figure BDA0004170170120000022
Figure BDA0004170170120000023
其中R3选自C1-C5烷基、卤素、C1-C5烷氧基、苯基或卤素取代的C1-C5烷基，R4选自氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基中的任意一种或至少两种的组合，X选自氢或卤素。
优选地，R2选自氢、甲基、乙基、苯基、甲氧基取代的苯基或三氟甲基。
优选地，式I所示烯烃化合物为如下化合物中的任意一种：
Figure BDA0004170170120000024
Figure BDA0004170170120000031
Figure BDA0004170170120000032
其中Me为甲基，t-Bu为叔丁基，OAc为乙酰氧基，OMe为甲氧基。
优选地，所述2,2,2-三氟重氮乙烷溶解在储备溶剂中，所述储备溶剂选自甲苯、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、甲基叔丁基醚(MTBE)或四氢呋喃(THF)中的任意一种。
在本发明中，由于2,2,2-三氟重氮乙烷为气体，因此将其溶解在储备溶剂中以方便反应操作。
优选地，所述2,2,2-三氟重氮乙烷为溶解在储备溶剂中的摩尔浓度为1.0-2.0M，例如1.0M、1.3M、1.5M、1.8M或2.0M。
优选地，所述式I所示烯烃化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷的摩尔比为1:3-1:5，例如1:3、1:3.3、1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.3、1:4.5、1:4.8或1:5。
优选地，所述路易斯碱选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)或四甲基乙二胺(TMEDA)中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述路易斯碱的用量为式I所示烯烃化合物摩尔量的5-20％，例如5％、8％、10％、12％、15％、18％或20％。
优选地，所述反应不再额外添加溶剂或者所述反应在额外增加溶剂的情况下进行。
优选地，所述额外增加的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合，优选甲基叔丁基醚。
优选地，所述反应的温度为60-80℃，例如60℃、63℃、65℃、68℃、70℃、73℃、75℃、78℃或80℃。
优选地，所述反应的时间为10-72h，例如10h、15h、18h、20h、24h、27h、30h、34h、36h、40h、44h、48h、50h、55h、58h、60h、62h、64h、68h、70h或72h。
第二方面，本发明提供了一种三氟甲基取代的吡唑啉类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
式III所示烯烃化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷(CF3CHN2)在路易斯碱存在下反应得到式IV所示三氟甲基取代的吡唑啉类化合物，反应式如下：
Figure BDA0004170170120000033
其中，R5选自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基，R6选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C18芳基，所述取代的基团的取代基选自苯基、苯氧基、苯硫基、羧酸酯基、C3-C10环烷基、酰胺基或烯基硫醚基。
优选地，R5选自
Figure BDA0004170170120000034
Figure BDA0004170170120000035
甲基或环丙基。
优选地，R6选自氢、甲基、环丙基或苯基。
优选地，式III所示烯烃化合物为如下化合物中的任意一种：
Figure BDA0004170170120000041
Figure BDA0004170170120000042
优选地，所述2,2,2-三氟重氮乙烷溶解在储备溶剂中，所述储备溶剂选自甲苯、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、甲基叔丁基醚(MTBE)或四氢呋喃(THF)中的任意一种。
优选地，所述2,2,2-三氟重氮乙烷为溶解在储备溶剂中的摩尔浓度为1.0-2.0M，例如1.0M、1.3M、1.5M、1.8M或2.0M。
优选地，所述式III所示烯烃化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷的摩尔比为1:3-1:5，例如1:3、1:3.3、1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.3、1:4.5、1:4.8或1:5。
优选地，所述路易斯碱选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)或四甲基乙二胺(TMEDA)中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述路易斯碱的用量为式I所示烯烃化合物摩尔量的5-20％，例如5％、8％、10％、12％、15％、18％或20％。
优选地，所述反应不再额外添加溶剂或者所述反应在额外增加溶剂的情况下进行。
优选地，所述额外增加的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合，优选甲基叔丁基醚。
优选地，所述反应的温度为60-80℃，例如60℃、63℃、65℃、68℃、70℃、73℃、75℃、78℃或80℃。
优选地，所述反应的时间为10-72h，例如10h、15h、18h、20h、24h、27h、30h、34h、36h、40h、44h、48h、50h、55h、58h、60h、62h、64h、68h、70h或72h。
第三方面，本发明提供了一种三氟甲基取代的吡唑啉类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
式V所示烯烃化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷(CF3CHN2)在路易斯碱存在下反应得到式VI和式VII所示三氟甲基取代的吡唑啉类化合物，反应式如下：
Figure BDA0004170170120000043
其中，R选自
Figure BDA0004170170120000044
Figure BDA0004170170120000051
优选地，所述2,2,2-三氟重氮乙烷溶解在储备溶剂中，所述储备溶剂选自甲苯、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、甲基叔丁基醚(MTBE)或四氢呋喃(THF)中的任意一种。
优选地，所述2,2,2-三氟重氮乙烷为溶解在储备溶剂中的摩尔浓度为1.0-2.0M。
优选地，所述式III所示烯烃化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷的摩尔比为1:3-1:5，例如1:3、1:3.3、1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.3、1:4.5、1:4.8或1:5。
优选地，所述路易斯碱选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)或四甲基乙二胺(TMEDA)中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述路易斯碱的用量为式I所示烯烃化合物摩尔量的5-20％，例如5％、8％、10％、12％、15％、18％或20％。
优选地，所述反应不再额外添加溶剂或者所述反应在额外增加溶剂的情况下进行。
优选地，所述额外增加的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合，优选甲基叔丁基醚。
优选地，所述反应的温度为60-80℃，例如60℃、63℃、65℃、68℃、70℃、73℃、75℃、78℃或80℃。
优选地，所述反应的时间为10-72h，例如10h、15h、18h、20h、24h、27h、30h、34h、36h、40h、44h、48h、50h、55h、58h、60h、62h、64h、68h、70h或72h。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种路易斯碱催化的未活化的三氮烯烃环加成策略，选择性合成一系列三氟甲基吡唑啉类化合物，收率高，该反应可以扩展到与药物分子的连接，天然产物和生物活性杂环的支架多样化反应，这对于药物化学的研究很有吸引力。这些结果扩展了CF3CHN2环加成反应的范围，其中未活化的烯烃可以成功地参与产生氮杂环。
附图说明
图1为实施例37得到的产物的Z构型异构体的晶体衍射结构图。
图2为实施例37得到的产物的E构型异构体的体衍射结构图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
在本发明中，部分原料可根据已知的文献方法制备得到，其制备具体如下：
Figure BDA0004170170120000052
搅拌下向烯丙基膦酸二乙酯(3.0mmol，1.5当量)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入氢化钠(72mg，3.0mmol，1.5当量)在0℃的氮气气氛下搅拌15分钟后，将4-甲氧基苯甲醛(2.0mmol)的四氢呋喃溶液加入到反应的混合溶液中。将反应液在0℃下搅拌直至完成反应(由TLC监测)。然后用氯化铵水溶液和乙酸乙酯(2×20mL)对反应液进行淬灭和萃取。对合并的有机层使用无水硫酸钠进行干燥并浓缩。以石油醚/乙酸乙酯(9：1)为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到(E)-1-(4-甲氧基苯基)丁二烯。
Figure BDA0004170170120000061
搅拌下向烯丙基膦酸二乙酯(3.0mmol，1.5当量)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入氢化钠(72mg，3.0mmol，1.5当量)在0℃的氮气气氛下搅拌15分钟后，将4-溴苯甲醛(2.0mmol)的四氢呋喃溶液加入到反应的混合溶液中。将反应液在0℃下搅拌直至完成(由TLC监测)。然后用氯化铵水溶液和乙酸乙酯(2×20mL)对反应液进行淬灭和萃取。对合并的有机层使用无水硫酸钠进行干燥并浓缩。以石油醚/乙酸乙酯(9：1)为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到(E)-1-(4-溴苯基)丁二烯。
Figure BDA0004170170120000062
搅拌下向烯丙基膦酸二乙酯(3.0mmol，1.5当量)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入氢化钠(72mg，3.0mmol，1.5当量)在0℃的氮气气氛下搅拌15分钟后，将2-溴-4氟苯甲醛(2.0mmol)的四氢呋喃溶液加入到反应的混合溶液中。将反应液在0℃下搅拌直至完成(由TLC监测)。然后用氯化铵水溶液和乙酸乙酯(2×20mL)对反应液进行淬灭和萃取。对合并的有机层使用无水硫酸钠进行干燥并浓缩。以石油醚/乙酸乙酯(9：1)为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到(E)-1-(2-溴-4氟苯基)丁二烯。
Figure BDA0004170170120000063
搅拌下向烯丙基膦酸二乙酯(3.0mmol，1.5当量)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入氢化钠(72mg，3.0mmol，1.5当量)在0℃的氮气气氛下搅拌15分钟后，将4-甲氧基苯甲醛(2.0mmol)的四氢呋喃溶液加入到反应的混合溶液中。将反应液在0℃下搅拌直至完成(由TLC监测)。然后用氯化铵水溶液和乙酸乙酯(2×20mL)对反应液进行淬灭和萃取。对合并的有机层使用无水硫酸钠进行干燥并浓缩。以石油醚/乙酸乙酯(9：1)为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到(E)-1-(2-溴-4，5甲氧基苯基)丁二烯。
Figure BDA0004170170120000064
搅拌下向烯丙基膦酸二乙酯(3.0mmol，1.5当量)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入氢化钠(72mg，3.0mmol，1.5当量)，在0℃的氮气气氛下搅拌15分钟后，将4-甲氧基苯甲醛(2.0mmol)的四氢呋喃溶液加入到反应的混合溶液中。将反应液在0℃下搅拌直至完成(由TLC监测)。然后用氯化铵水溶液和乙酸乙酯(2×20mL)对反应液进行淬灭和萃取。对合并的有机层使用无水硫酸钠进行干燥并浓缩。以石油醚/乙酸乙酯(9：1)为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到(E)-1-(1-萘基)丁二烯。
Figure BDA0004170170120000071
搅拌下向烯丙基膦酸二乙酯(3.0mmol，1.5当量)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入氢化钠(72mg，3.0mmol，1.5当量)，在0℃的氮气气氛下搅拌15分钟后，将4-甲氧基苯甲醛(2.0mmol)的四氢呋喃溶液加入到反应的混合溶液中。将反应液在0℃下搅拌直至完成(由TLC监测)。然后用氯化铵水溶液和乙酸乙酯(2×20mL)对反应液进行淬灭和萃取。对合并的有机层使用无水硫酸钠进行干燥并浓缩。以石油醚/乙酸乙酯(9：1)为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到(E)-1-(萘-1-基)丁二烯。
Figure BDA0004170170120000072
搅拌下向烯丙基膦酸二乙酯(3.0mmol，1.5当量)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入氢化钠(72mg，3.0mmol，1.5当量)在0℃的氮气气氛下搅拌15分钟后，将4-甲氧基苯甲醛(2.0mmol)的四氢呋喃溶液加入到反应的混合溶液中。将反应液在0℃下搅拌直至完成(由TLC监测)。然后用氯化铵水溶液和乙酸乙酯(2×20mL)对反应液进行淬灭和萃取。对合并的有机层使用无水硫酸钠进行干燥并浓缩。以石油醚/乙酸乙酯(9：1)为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到(E)-1-(1-吡啶基)丁二烯。
Figure BDA0004170170120000073
搅拌下向烯丙基膦酸二乙酯(3.0mmol，1.5当量)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入氢化钠(72mg，3.0mmol，1.5当量)，在0℃的氮气气氛下搅拌15分钟后，将2-苯基乙醛(2.0mmol)的四氢呋喃溶液加入到反应的混合溶液中。将反应液在0℃下搅拌直至完成(由TLC监测)。然后用氯化铵水溶液和乙酸乙酯(2×20mL)对反应液进行淬灭和萃取。对合并的有机层使用无水硫酸钠进行干燥并浓缩。以石油醚/乙酸乙酯(9：1)为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到(E)-1-苯基-2,4-戊二烯。
Figure BDA0004170170120000074
在0℃下向甲基三苯基溴化膦(1.2当量)在四氢呋喃(0.15M)中的搅拌悬浮液中缓慢加入叔丁基锂(1.2当量，2.4M正己烷溶液)。将混合物加热至室温并搅拌30分钟，得到深红色溶液。然后在室温下滴加10mLα溴肉桂醛(10mmol)的四氢呋喃溶液并搅拌过夜。向反应混合物中加入等体积的石油醚并再搅拌一小时。将反应物通过一小块塞玻利特过滤并在真空中浓缩。残余物用闪柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯)纯化，得到(Z)-(2-溴丁-1,3-二烯-1-基)苯。
Figure BDA0004170170120000081
在搅拌下向烯丙基膦酸二乙酯(3.0 mmol，1.5当量)的四氢呋喃(25 mL)溶液中加入氢化钠(72 mg，3.0 mmol，1.5当量)，在0℃的氮气气氛下搅拌15分钟后，将4-甲氧基苯甲醛(2.0 mmol)的四氢呋喃溶液加入到反应的混合溶液中。将反应液在0℃下搅拌直至完成(由TLC监测)。然后用氯化铵水溶液和乙酸乙酯(2×20 mL)对反应液进行淬灭和萃取。对合并的有机层使用无水硫酸钠进行干燥并浓缩。以石油醚/乙酸乙酯(9：1)为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到(Z)-3-苯基丙烯腈。
Figure BDA0004170170120000082
将磷钨酸水合物(0.253 g，0.05当量)加入到双氢青蒿素(0.5 g，1.76 mmol)的干燥二氯甲烷(20 mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。向混合物中加入烯丙醇(70 mg，2.18 mmol，1.25当量)，并将反应混合物进一步搅拌3小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液，粗品经TLC色谱，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到10-烯丙氧基-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环氧杂物[4,3-i]异色烯。
Figure BDA0004170170120000083
将胆固醇(3.86 g，10 mmol)，氢化钠(0.288 g，30.00 mmol)和烯丙基溴(1.04mL，12 mmol)溶在四氢呋喃(30.00 mL)中，并将混合物回流12小时。然后将其冷却至室温，并在真空中除去溶剂。将残留物用二氯甲烷和饱和盐水猝灭，并用二氯甲烷(2×10 mL)提取水层，将合并的有机提取物用盐水(2×10 mL)洗涤，干燥并真空浓缩。所得残余物通过硅胶快速色谱纯化(用己烷洗脱)并真空浓缩，得到烯丙基胆固醇醚。
Figure BDA0004170170120000084
将齐墩果酸(3.86 g，10 mmol)，氢化钠(0.288 g，30.00 mmol)和烯丙基溴(1.04mL，12 mmol)溶在四氢呋喃(30.00 mL)中，并将混合物回流12小时。然后将其冷却至室温，并在真空中除去溶剂。将残留物用二氯甲烷和饱和盐水猝灭，并用二氯甲烷(2×10 mL)提取水层，将合并的有机提取物用盐水(2×10 mL)洗涤，干燥并真空浓缩。所得残余物通过硅胶快速色谱纯化并真空浓缩，得到烯丙基齐墩果酸醚。
Figure BDA0004170170120000091
在室温下3-羟基黄酮(1.00g，4.20mmol，1.0当量)加入到烯丙基溴化物(0.54mL，6.30mmol，1.5当量，通过碱性氧化铝过滤)的干燥丙酮(100mL)混合溶液中，然后加入碳酸钾(870.0mg，6.30mmol，1.5当量)。将温度缓慢升至65℃，并将反应混合物搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温，并加入30mL乙醚。盐通过硅藻土垫过滤后，真空除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到烯丙基黄酮醚。
Figure BDA0004170170120000092
将呋喃葡萄糖(1.00g，3.84mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液和烯丙基溴(0.487mL，5.76mmol)加入到氢化钠(60％油溶液；184g，4.60mmol)N,N-二甲基甲酰胺(2.34mL)的冷溶液(0℃)中。将反应混合物在40℃搅拌1小时后，在0℃下加入另一份氢化钠(60％油溶液；0.046g，0.958mmol)。将混合物在40℃搅拌3h后，通过在0℃加入甲醇(0.06mL)淬灭反应。将混合物用水(4mL)稀释并用乙酸乙酯(4×2mL)萃取。合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物与甲苯共蒸发，得到3-O-烯丙基-1,2:5,6-二-O-异丙吡啶-α-D-葡萄糖甲糖。
Figure BDA0004170170120000093
将装有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入吲哚(234mg，2.00mmol)和压碎的氢氧化钾(336mg，6.00mmol)。然后，将二甲基亚砜(5mL)加入烧瓶中，并将溶液在室温下搅拌15分钟。接下来，加入烯丙基溴化物(484mg，4.00mmol)。将反应混合物在室温下进一步搅拌18小时。然后，将反应混合物用二氯甲烷(15mL)稀释并用水(15mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到1-烯丙基-1H-吲哚。
Figure BDA0004170170120000094
向含有吖啶酮(635mg，3.25mmol)的四氢呋喃(7.0mL)溶液中加入6N氢氧化钾水溶液(7.0mL)和四丁基溴化铵(250mg，0.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后将烯丙基溴化物(1mL，11.55mmol)加入到所得悬浮液中。在室温下搅拌16h后，通过旋转蒸发器除去四氢呋喃，并用二氯甲烷(3×20mL)进一步提取所得的水层。合并的有机层用去离子水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪柱色谱纯化，得10-烯丙基-9(10H)-吖啶酮。
Figure BDA0004170170120000101
将溶解在N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中的亚氨基二苄(2.92g，14.9mmol，1当量.)与氢化钠(2.36g，59.7mmol，4当量)和烯丙基溴(3.86mL，44.6mmol，3当量)反应，产物经柱层析(戊烷)纯化，得到目标化合物5-烯丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓。
在本发明中，其他原料均可以购买得到。
实施例1
在本实施例中，提供一种三氟甲基化吡唑啉的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0004170170120000102
具体步骤如下：
在干燥的密封管中充入苯乙烯1a(0.2mmol，1.0当量)，CF3CHN2(0.75mmol，3.75当量)的无水甲苯(0.5mL，称为储备溶剂)溶液。随后，加入碱性物质DMAP(0.06mmol，20mol％)。在搅拌下使所得黄色溶液在60℃下反应12小时。反应结束后，减压蒸发溶剂，粗品经快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯体积比50:1至5:1)，得到2-苯基-5-三氟甲基吡唑啉。
色谱分离得到产物3a(22.7mg)和3a'(8.8mg)，产率分别为54％和21％。
对得到的产物3a进行结构表征，
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.79–7.77(m,1H),7.65(t,J＝1.8Hz,1H),7.63(t,J＝1.9Hz,1H),7.42–7.38(m,2H),7.38–7.33(m,1H),4.56–4.44(m,1H),3.46(dd,J＝17.3,12.2Hz,1H),3.09(dd,J＝17.3,9.0Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝149.7,132.1,128.9,128.7,126.1(q,JC-F＝277.8Hz),125.9,59.2(q,JC-F＝28.7Hz),33.3ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.65(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C10H10N2F3[M+H]+:215.0634,found 215.0631。
实施例2
与实施例1不同的是，将实施例1中碱性物质DMAP替换为等摩尔量的三乙胺(Et3N)，其余均与实施例1相同。得到产物3a和3a'的产率分别为76％和15％。
实施例3
与实施例1不同的是，将实施例1中碱性物质DMAP替换为等摩尔量的DIPEA，其余均与实施例1相同。得到产物3a和3a'的产率分别为34％和55％。
实施例4
与实施例1不同的是，将实施例1中碱性物质DMAP替换为等摩尔量的DBU，其余均与实施例1相同。得到产物3a和3a'的产率分别为80％和16％。
实施例5
与实施例1不同的是，将实施例1中碱性物质DMAP替换为等摩尔量的TMG，其余均与实施例1相同。得到产物3a和3a'的产率分别为74％和20％。
实施例6
与实施例1不同的是，将实施例1中碱性物质DMAP替换为等摩尔量的TMEDA，其余均与实施例1相同。得到产物3a和3a'的产率分别为77％和12％。
实施例7
与实施例4不同的是，将实施例4中储备溶剂替换为等体积的无水DCM，得到产物3a和3a'的产率分别64％和27％。
实施例8
与实施例4不同的是，将实施例4中储备溶剂替换为等体积的无水DCE，得到产物3a和3a'的产率分别67％和30％。
实施例9
与实施例4不同的是，将实施例4中储备溶剂替换为等体积的无水MTBE，得到产物3a和3a'的产率分别81％和10％。
实施例10
与实施例4不同的是，将实施例4中储备溶剂替换为等体积的无水THF，得到产物3a和3a'的产率分别55％和36％。
实施例11
在本实施例中，提供一种三氟甲基化吡唑啉的制备方法，具体步骤如下：
在干燥的密封管中充入苯乙烯1a(0.2mmol，1.0当量)，CF3CHN2(0.75mmol，3.75当量)的无水甲苯(0.5mL，称为储备溶剂)溶液。随后，加入碱性物质DBU(0.06mmol，20mol％)和反应溶剂无水DCM(0.25mL)。在搅拌下使所得黄色溶液在60℃下反应12小时。反应结束后，减压蒸发溶剂，粗品经快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯体积比50:1至5:1)，得到产物3a和3a'的产率分别为56％和31％。
实施例12
与实施例11不同之处在于，将实施例11中反应溶剂无水DCM替换为等体积的THF，得到产物3a和3a'的产率分别67％和24％。
实施例13
与实施例11不同之处在于，将实施例11中反应溶剂无水DCM替换为等体积的MTBE，得到产物3a和3a'的产率分别86％和5％。
实施例14
与实施例13不同之处在于，将实施例13中反应温度调整为80℃，得到产物3a产率分别95％，3a'微量。
实施例15
与实施例13不同之处在于，将实施例13中反应温度调整为40℃，得到产物3a产率分别39％，3a'微量。
实施例16
与实施例14不同之处在于，将实施例14中DBU用量调整为0.03mmol(10mol％)，得到产物3a产率分别83％，3a'微量。
对比例1
与实施例1不同之处在于，在该对比例中不加入任何碱性物质，得到产物3a和3a'的产率分别28％和3％。
实施例1-16以及对比例1的反应情况总结于表1。
表1
Figure BDA0004170170120000111
Figure BDA0004170170120000121
由如上实施例1-16以及对比例1可以看出，路易斯碱的使用能够促使反应具有更高的产物3a的选择性，可以提高反应的效率和选择性。而且在甲苯作为储备溶剂，DBU作为碱性物质，MTBE作为反应溶剂，在80℃下反应能够具有更高的产物3a的选择性和收率(收率达到95％)。
实施例17
在本实施例中，制备提供一种三氟甲基化吡唑啉的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0004170170120000122
具体步骤如下：
在干燥的密封管中充入苯乙烯1b(0.2mmol，1.0当量)，CF3CHN2(0.75mmol，3.75当量)的无水甲苯(0.5mL，称为储备溶剂)溶液。随后，加入碱性物质DBU(0.06mmol，20mol％)和反应溶剂无水MTBE(0.25mL)。在搅拌下使所得黄色溶液在80℃下反应10小时。反应结束后，减压蒸发溶剂，粗品经快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯体积比50:1至5:1)，得到产物3b(40.1mg)，产率为88％。
对得到的产物进行结构表征，
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝7.9Hz,2H),6.43(d,J＝6.4Hz,1H),4.58(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H),3.43–3.36(m,1H),3.18(dd,J＝17.0,2.7Hz,1H),2.39(s,3H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝144.1,134.1,129.4,128.4,126.0(q,JC-F＝282.8Hz),65.3(q,JC-F＝30.3Hz),38.8,21.3ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-77.91(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C11H12N2F3[M+H]+:229.0795,found 229.0789。
实施例18-49
与实施例17不同的是，使用不同的乙烯类单体，经不同的反应时间，制备得到相应产物，其余物质用量以及反应温度，以及具体操作均与实施例17相同，具体如表2中所示。
表2
Figure BDA0004170170120000131
/>
Figure BDA0004170170120000141
/>
Figure BDA0004170170120000151
/>
Figure BDA0004170170120000161
如表2可以看出，当未活化烯烃中芳基环随机位置处带有供电子(如甲基、叔丁基和甲氧基)或吸电子(如三氟甲基和卤化物)基团的芳香族烯烃均反应平稳，得到相应的5-三氟甲基吡唑啉，收率良好至优异。通常，含有供电子基团的芳香族烯烃的反应活性略高于具有吸电子基团的芳族烯烃，两种大块烯烃(如2-乙烯基萘和9-乙烯基蒽)和杂环烯烃(如2-乙烯基苯并[b]噻吩和4-乙烯基吡啶)也适应该反应，得到产物的收率为73-90％。强吸电子丙烯酸甲酯也适用于该反应，以90％的收率提供所需的产物。除了探索的烯烃外，共轭物1,3-二烯烃/烯炔也在末端C＝C键上平稳且区域选择性地经历了环加成，并获得了目标产物5-三氟甲基吡唑啉(例如实施例34-实施例43)，产率为57-91％，然而，实施例37的产物的Z/E选择性可能是由于共轭系统的富电子效应。此外，还检查了各种1,2-二取代的内部烯烃(实施例44-实施例49)。正如预期的那样，除了具有至少一个吸电子基团的内部烯烃非常适合该反应外，未活化的反式β-甲基苯乙烯还提供了中等产率的相应产物。
同时我们通过X射线衍射分析明确证实了实施例37的产物的Z/E的结构和相对立体化学性质，结果如图1和图2所示。
如上实施例18-49的产物结构表征数据如下：
实施例18：
1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ＝7.94(d,J＝1.8 Hz,1H),7.93(d,J＝1.8 Hz,1H),7.56(d,J＝1.8 Hz,1H),7.55(d,J＝1.8 Hz,1H),6.43(d,J＝6.3 Hz,1H),4.57(dd,J＝13.8,6.7 Hz,1H),3.39(dd,J＝16.9,9.3 Hz,1H),3.18(dd,J＝16.9,2.8 Hz,1H),1.31(d,J＝5.8 Hz,9H)ppm。
13C NMR(101 MHz,DMSO-d6):δ＝156.7,134.1,128.3,126.0(q,JC-F＝283.4 Hz),125.7,65.3(q,JC-F＝31.3 Hz),38.9,35.0,30.9 ppm。
19F NMR(376 MHz,DMSO-d6):δ＝-77.91(d,JC-F＝7.5 Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C14H18N2F3[M+H]+:271.1562,found 271.1558。
实施例19：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.42(d,J＝6.5Hz,1H),4.56(dd,J＝14.0,6.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.39–3.35(m,1H),3.12(dd,J＝16.9,2.4Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝163.6,130.7,129.6,126.1(q,JC-F＝283.9Hz),114.1,65.4(q,JC-F＝31.7Hz),55.7,38.6ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-77.89(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C11H12ON2F3[M+H]+:245.0896,found 245.0895。
实施例20：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.77(d,J＝4.4Hz,1H),7.47–7.44(m,2H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),4.54–4.46(m,1H),3.45(dd,J＝17.3,12.2Hz,1H),3.09(dd,J＝17.3,9.0Hz,1H),2.33(s,3H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝149.8,137.9,132.0,129.6,128.6,126.1(q,JC-F＝283.9Hz),126.5,123.1,59.2(q,JC-F＝30.2Hz),33.4,21.1ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.73(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C11H12N2F3[M+H]+:229.0792,found 229.0787。
实施例21：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.85(s,1H),7.42–7.40(m,1H),7.26–7.23(m,3H),4.47–4.41(m,1H),3.48(dd,J＝17.1,12.0Hz,1H),3.16(dd,J＝17.1,9.0Hz,1H),2.48(s,3H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝150.5,136.5,131.4,130.9,128.7,128.2,126.1(q,JC-F＝277.8Hz),126.0,58.6(q,JC-F＝28.7Hz),35.5,22.9ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.57(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C11H12N2F3[M+H]+:229.0790,found 229.0786。
实施例22：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.05–8.01(m,2H),7.64–7.60(m,2H),6.45(d,J＝6.4Hz,1H),4.63–4.52(m,1H),3.43(dd,J＝17.2,9.3Hz,1H),3.24(dd,J＝17.2,2.7Hz,1H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝138.6,135.2,130.3,129.0,125.9(q,JC-F＝277.8Hz),65.2(q,JC-F＝31.3Hz),39.10ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-77.94(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C10H9 N2ClF3[M+H]+:249.0246,found 249.0240。
实施例23：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.96–7.93(m,2H),7.78–7.75(m,2H),6.47(d,J＝6.4Hz,1H),4.62–4.52(m,1H),3.45–3.21(m,1H),3.24(dd,J＝17.2,2.7Hz,1H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝135.5,133.0,132.0,130.2,127.9,129.0(q,JC-F＝283.8Hz),65.2(q,JC-F＝31.3Hz),38.9ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-77.93(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C10H9N2BrF3[M+H]+:292.9742,found 292.9740。
实施例24：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝8.14(d,J＝3.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),4.61–4.56(m,1H),3.51(dd,J＝17.3,12.4Hz,1H),3.17(dd,J＝17.3,9.0Hz,1H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝148.4,136.3,129.0(q,JC-F＝32.3Hz),126.6,125.9(q,JC-F＝4.0Hz),124.6(q,JC-F＝272.6Hz),59.9(q,JC-F＝30.3Hz),33.2ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-61.12(s,3F),-77.81(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C11H9N2F6[M+H]+:283.0678,found 283.0672。
实施例25：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.83(d,J＝4.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),4.59–4.47(m,1H),3.47(dd,J＝17.3,12.2Hz,1H),3.12(dd,J＝17.3,9.0Hz,1H),2.28(s,3H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝169.3,150.9,149.2,129.8,127.0,126.1(q,JC-F＝277.8Hz),122.2,59.4(q,JC-F＝28.7Hz),33.4,20.9ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.82(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C12H12O2N2F3[M+H]+:273.0845,found 273.0840。
实施例26：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.11–8.09(m,2H),7.87–7.85(m,2H),7.78–7.76(m,2H),7.54–7.51(m,2H),7.47–7.43(m,1H),6.47(d,J＝6.3Hz,1H),4.64–4.57(m,1H),3.51–3.44(m,1H),3.27(dd,J＝17.0,2.8Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝145.3,139.3,135.7,129.6,129.4,128.9,127.5,127.4,127.3,126.3(q,JC-F＝268.8Hz),65.3(q,JC-F＝30.2Hz),39.4.
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-77.89(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C16H14N2F3[M+H]+:291.1231,found 291.1226。
实施例27：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.98(s,1H),7.64(s,1H),7.60–7.58(m,1H),7.44–7.38(m,2H),4.55–4.53(m,1H),3.45(dd,J＝17.4,12.3Hz,1H),3.13(dd,J＝17.4,9.0Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝148.4,134.2,133.6,130.6,128.5,125.9(q,JC-F＝277.8Hz),125.4,124.4,59.5(q,JC-F＝28.7Hz),33.1ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.81(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C10H9 N2ClF3[M+H]+:249.0244,found 249.0241。
实施例28：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.65–7.62(m,1H),7.51–7.48(m,1H),7.41–7.35(m,2H),4.61–4.49(m,1H),3.54(dd,J＝17.4,12.1Hz,1H),3.24(dd,J＝17.4,9.0Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝148.0,131.1,131.0,130.7,130.4,130.2,127.4,125.9(q,JC-F＝277.8Hz),59.6(q,JC-F＝30.2Hz),35.7ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.76(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C10H9 N2ClF3[M+H]+:249.0245,found 249.0240。
实施例29：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.54(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.29(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),4.56–4.51(m,1H),3.51(dd,J＝17.3,12.1Hz,1H),3.24(ddd,J＝17.3,9.0,1.4Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝149.1,133.9,133.2,130.8,130.4,127.8,125.9(q,JC-F＝279.8Hz),120.5,59.6(q,JC-F＝29.3Hz),35.74ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.72(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C10H9N2BrF3[M+H]+:292.9739,found 292.97346.
实施例30：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝8.02(s,1H),7.95–7.93(m,3H),7.89(t,J＝6.9Hz,2H),7.55–7.50(m,2H),4.61–4.54(m,1H),3.58(dd,J＝17.1,12.2Hz,1H),3.24(dd,J＝17.1,9.0Hz,1H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝149.8,133.1,133.0,129.7,128.3,128.1,127.7,126.7,126.6,126.1(q,JC-F＝279.8Hz),125.7,123.1,59.4(q,JC-F＝29.3Hz),33.3ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.65(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C14H12N2F3[M+H]+:265.0790,found 265.0787.
实施例31：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.68(s,1H),8.15–8.13(m,2H),8.06–8.05(m,1H),7.93–7.91(m,2H),7.59–7.55(m,4H),4.91–4.79(m,1H),3.62–3.54(m,1H),3.22–3.15(m,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝149.4,131.0,129.6,128.8,128.0,127.1,126.8,126.2(q,JC-F＝278.6Hz),125.7,125.0,59.1(q,JC-F＝29.4Hz)ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.61(d,J＝7.6Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C18H14N2F3[M+H]+:315.1152,found 315.1146.
实施例32：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.04(d,J＝4.3Hz,1H),7.93–7.90(m,1H),7.82–7.80(m,1H),7.53(s,1H),7.38–7.35(m,2H),4.68–4.56(m,1H),3.55(dd,J＝17.1,12.2Hz,1H),3.22(dd,J＝16.9,8.7Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝146.0,139.6,139.1,135.6,126.2(q,JC-F＝277.8Hz),125.6,124.9,124.1,124.0,122.6,59.8(q,JC-F＝28.7Hz),33.7ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.73(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C12H10N2F3S[M+H]+:271.0511,found 271.0509。
实施例33：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.59(dd,J＝4.5,1.6Hz,2H),8.29(d,J＝3.4Hz,1H),7.55(dd,J＝4.5,1.6Hz,2H),4.68–4.56(m,1H),3.46(dd,J＝17.5,12.5Hz,1H),3.14(dd,J＝17.5,9.0,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝150.1,150.0,147.2,139.2,139.1,125.8(q,JC-F＝279.4Hz),119.9,59.7(q,JC-F＝30.2Hz),32.4ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.90(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C9H9N3F3[M+H]+:216.0586,found 216.0583。
实施例34：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.72(d,J＝4.6Hz,1H),7.51–7.49(m,2H),6.94–6.90(m,3H),6.73(d,J＝16.4Hz,1H),4.50–4.40(m,1H),3.77(s,3H),3.28(dd,J＝16.9,12.1Hz,1H),2.92(dd,J＝16.9,8.7Hz,1H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝159.5,151.2,133.3,129.1,128.2,126.0(q,JC-F＝279.8Hz),118.8,114.3,59.0(q,JC-F＝29.3Hz),55.2,32.3ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.81(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C13H14ON2F3[M+H]+:271.1052,found 271.1051。
实施例35：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.91(d,J＝4.3Hz,1H),7.54–7.49(m,4H),7.09(d,J＝16.4Hz,1H),6.74(d,J＝16.4Hz,1H),4.54–4.44(m,1H),3.29(dd,J＝17.0,12.2Hz,1H),2.94(dd,J＝17.0,8.7Hz,1H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝150.95,136.13,132.37,132.08,129.02,126.2(q,JC-F＝279.8Hz),122.28,121.51,59.8(q,JC-F＝29.3Hz),32.45ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.93(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C12H10N2BrF3[M+H]+:319.0052,found 319.0051。
实施例36：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.01(d,J＝4.2Hz,1H),7.88(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),7.60(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.26(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.06(d,J＝16.3Hz,1H),6.82(d,J＝16.3Hz,1H),4.54–4.45(m,1H),3.35–3.28(m,1H),2.93(dd,J＝16.8,8.8Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝162.2,160.6,150.1,132.5(d,JC-F＝4.5Hz),129.5,128.6(d,JC-F＝9.0Hz),126.1(q,JC-F＝279.8Hz),124.2(d,JC-F＝1.5Hz),123.3(d,JC-F＝9.0Hz),120.10(d,JC-F＝22.6Hz),115.7(d,JC-F＝22.6Hz),59.3(q,JC-F＝30.2Hz),31.9ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.82(d,JC-F＝7.5Hz,3F),-111.64(q,JC-F＝3.8Hz,1F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C12H10N2BrF4[M+H]+:336.9958,found 336.9955。
实施例37中Z构型：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.85–7.84(m,1H),7.19(s,1H),6.92(s,1H),6.59–6.56(d,J＝12.0Hz,1H),6.46–6.43(d,J＝12.0Hz,1H),4.38–4.26(m,1H),3.79–3.75(m,6H),2.62–2.55(m,1H),2.38–2.32(m,1H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝149.2,148.3,147.7,131.1,129.1,125.7(q,J＝278.8Hz),124.0,115.0,114.0,113.3,59.5(q,J＝29.3Hz),56.0,55.8,34.0ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-75.24(d,J＝7.4Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C14H15O2N2BrF3[M+H]+:379.0230,found 379.0225。
实施例37中E构型：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.90–7.89(m,1H),7.31(s,1H),7.14–7.08(m,2H),6.79(d,J＝16.0Hz,1H),4.53–4.41(m,1H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),3.32–3.27(m,1H),2.95–2.89(m,1H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝150.6,149.8,148.7,130.7,127.7,125.9(q,J＝278.3Hz),122.3,115.5,114.2,109.2,59.2(q,J＝29.5Hz),56.0,55.9,32.0ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.82(d,J＝7.3Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C14H15O2N2BrF3[M+H]+:379.0230,found 379.0225。
实施例38：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.41–8.39(m,1H),7.91–7.85(m,4H),7.59–7.55(m,4H),7.13(d,J＝16.1Hz,1H),4.57–4.47(m,1H),3.48(dd,J＝17.2,12.2Hz,1H),3.18(dd,J＝17.2,8.9Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝151.7,133.9,133.8,131.0,130.1,128.9,128.8,126.4(q,JC-F＝279.8Hz),124.2,124.0,123.8,59.60(q,JC-F＝28.7Hz),32.68.
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.68(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
实施例39：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.98(s,1H),7.92–7.86(m,4H),7.81–7.78(m,1H),7.50–7.47(m,2H),7.22(d,J＝16.0Hz,1H),6.93(d,J＝16.0Hz,1H),4.55–4.47(m,1H),3.38–3.31(m,1H),3.04–3.01(m,1H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝150.9,134.1,133.4,133.3,132.9,128.4,128.1,127.7,126.9,126.6,126.4,126.0(q,J＝278.5Hz),123.7,121.6,59.2(q,J＝29.5Hz),32.2ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.81(d,J＝7.6Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C16H14N2F3[M+H]+:291.1207,found 291.1199。
实施例40：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.53(dd,J＝6.1,1.3Hz,2H),8.14(d,J＝4.0Hz,1H),7.52(d,J＝6.1Hz,2H),7.34(d,J＝16.5Hz,1H),6.74(d,J＝16.5Hz,1H),4.59–4.50(m,1H),3.40–3.27(m,1H),2.96(dd,J＝17.1,8.6Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝150.1,150.0,143.8,130.5,125.8(q,JC-F＝279.4Hz),125.5,121.1,59.4(q,JC-F＝30.2Hz),31.9ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.68(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C11H11N3F3[M+H]+:242.0899,found 242.0897。
实施例41：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.55(d,J＝5.5Hz,1H),7.32(dd,J＝7.8,1.6Hz,2H),7.24–7.22(m,3H),6.29(d,J＝15.9Hz,1H),6.06(dt,J＝15.9,6.9Hz,1H),4.40–4.31(m,1H),3.50(d,J＝6.9Hz,2H),3.15(dd,J＝17.2,12.1Hz,1H),2.78(dd,J＝17.1,8.8Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝150.8,139.6,135.6,128.7,128.6,126.3,126.0(q,JC-F＝279.3Hz),123.9,58.8(q,JC-F＝28.7Hz),38.5,32.4ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.77(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C13H14N2F3[M+H]+:255.1143,found 255.1138。
实施例42：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.78(s,2H),7.77(s,1H),7.45–7.34(m,4H),7.34(d,J＝3.7Hz,1H),4.71–4.59(m,1H),3.48–3.41(m,1H),3.15(dd,J＝17.0,8.9Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝148.9,135.3,132.6,129.6,128.7,128.4,125.8(q,JC-F＝279.4Hz),115.2,60.8(q,JC-F＝30.2Hz),33.2ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.93(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C12H11N2BrF3[M+H]+:319.0052,found 319.0051。
实施例43：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(d,J＝3.2Hz,1H),7.54–7.51(m,2H),7.45–7.43(m,3H),4.60–4.50(m,1H),3.25(dd,J＝17.4,12.5Hz,1H),2.93(dd,J＝17.4,8.8Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝133.1,131.5,129.5,129.0,125.5(q,JC-F＝279.4Hz),121.4,92.7,82.7,59.4(q,JC-F＝30.2Hz),36.2ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-75.15(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C12H10N2F3[M+H]+:238.0782,found 238.0791。
实施例44：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.66(s,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.39(t,J＝7.1Hz,1H),7.30(s,1H),7.28(s,1H),4.91–4.84(m,1H),4.80(d,J＝8.3Hz,1H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝136.9,129.5,128.7,127.9,124.6(q,JC-F＝280.8Hz),123.8,114.3,68.1(q,JC-F＝30.3Hz),51.3,51.2ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-75.29(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C11H9N3F3[M+H]+:240.0743,found 240.0741。
实施例45：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.17(s,1H),7.10–7.06(m,2H),6.93–6.90(m,2H),4.52–4.48(m,1H),4.38(d,J＝6.2Hz,1H),4.10–3.98(m,2H),3.73(s,3H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝161.1,158.8,141.6,131.5,128.5,125.0(q,J＝280.6Hz),114.4,68.5(q,J＝29.2Hz),60.4,55.2,49.7,14.0ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-76.36(d,J＝7.7Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C14H16O3N2F3[M+H]+:317.1107,found 317.1103。
实施例46：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.78(s,1H),7.98–7.96(m,2H),7.59–7.57(m,1H),7.50–7.46(m,2H),7.38–7.34(m,2H),7.30–7.23(m,3H),4.74–4.65(m,2H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝185.8,148.5,139.6,137.0,132.6,129.5,129.1,128.3,127.7,127.4,124.9(q,J＝275.57Hz),68.0(q,J＝29.5Hz),50.0ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-76.25(d,J＝7.2Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C17H14ON2F3[M+H]+:319.1052,found 319.1048。
实施例47：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.67(t,J＝1.8Hz,1H),7.66(q,J＝1.9Hz,1H),7.41–7.40(m,1H),7.37(t,J＝1.8Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),4.15–4.07(m,1H),3.76–3.69(m,1H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝141.8,129.2,128.8(q,J＝268.8Hz),128.7,127.8,126.2,110.9,48.8,18.1,8.1ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-75.79(d,JC-F＝7.5Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C11H12N2F3[M+H]+:229.0976,found 229.0969。
实施例48：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.93(s,1H),5.25–5.17(m,1H),4.57–4.49(m,1H),4.27–4.19(m,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝160.6,131.0,124.3(q,J＝279.9Hz),123.7(q,J＝281.2Hz),61.4(q,J＝32.5Hz),60.9,48.3(q,J＝30.5Hz),14.1ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-68.73(d,J＝8.6Hz,3F),-77.13(d,J＝7.6Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C8H9N2F6[M+H]+:279.0550,found 279.0541。
实施例49：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.02(s,1H),4.35-4.27(m,1H),4.23–4.11(m,2H),3.29–3.27(m,1H),1.26–1.21(m,6H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝161.50,142.45,125.12(q,J＝280.1Hz),66.68(q,J＝29.3Hz),60.40,17.62,14.19ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-76.14(d,J＝7.7Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C8H12O2N2F3[M+H]+:225.0845,found 225.0845。
实施例50-实施例59
与实施例17不同的是，使用不同的乙烯类单体，经不同的反应时间，制备得到相应产物，其余物质用量以及反应温度，以及具体操作均与实施例17相同，具体如表3中所示。
表3
Figure BDA0004170170120000221
/>
Figure BDA0004170170120000231
可以看出，当脂肪族烯烃代替芳香族和内部烯烃进行反应时，化学选择性地获得了相应的异构体3-三氟甲基吡唑啉。烷基链末端含有芳基、芳基(硫代)醚基团、丙二酸二乙酯的脂酸烯烃以中等至良好的产率成功获得目标产物(实施例50-53的产物)。同样，具有更多脂肪族链(如大块环己基和正戊基)的烷基末端烯烃也是合适的底物，3-三氟甲基吡唑啉(实施例54-55的产物)的产率高达75％。值得注意的是，对富电子的乙烯基酰胺进行了高效的环加成反应，得了3-三氟甲基吡唑啉(实施例56的产物)，收率达到60％，这不仅将烯烃偶极亲极分子扩增为富电子亲电子，而且提供了一种新型的5-氨基取代的3-三氟甲基吡唑啉支架。此外，二烯丙基硫磺具有良好的反应性，得到相应的双吡唑啉(实施例57的产物)收率为91％。最后，1,1-二取代烯烃均相容，使3-三氟甲基吡唑啉具有一个季铵盐，产率适中(实施例58-59)。
实施例50-实施例59的产物结构表征数据如下：
实施例50：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.89(s,1H),7.32–7.28(m,2H),7.24–7.19(m,3H),4.16(dt,J＝16.7,8.3Hz,1H),2.85(dd,J＝13.6,5.1Hz,1H),2.79(dd,J＝10.4,6.3Hz,1H),2.71(dd,J＝13.5,7.8Hz,1H),2.57–2.50(m,1H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝137.7,136.9(q,JC-F＝36.4Hz),129.3,128.7,128.6,128.5,126.5,121.6(q,JC-F＝268.7Hz),62.4,34.0ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-65.06(d,JC-F＝22.56Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C11H12N2F3[M+H]+:229.0947,found 229.0945。
实施例51：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.09(s,1H),7.31–7.27(m,2H),6.96(dd,J＝7.5,0.8Hz,2H),6.93(s,1H),4.30–4.27(m,1H),3.99(dd,J＝9.9,5.0Hz,1H),3.95(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),3.04–3.01(m,1H),2.75(dd,J＝16.9,8.7Hz,1H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝158.4,137.4(q,JC-F＝36.4Hz),129.6,121.5(q,JC-F＝269.7Hz),121.0,114.6,69.1,59.9,32.2ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-65.00(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C11H12ON2F3[M+H]+:245.0896,found 245.0895.
实施例52：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.98(s,1H),7.39(d,J＝1.5Hz,1H),7.37(d,J＝1.5Hz,1H),7.35–7.31(m,2H),7.24–7.20(m,1H),4.05–4.04(m,1H),3.14(dd,J＝13.5,5.4Hz,1H),3.05(dd,J＝13.5,7.4Hz,1H),3.02–2.94(m,1H),2.69(dd,J＝17.0,8.5Hz,1H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝137.3(q,JC-F＝36.4Hz),135.4,129.3,128.8,126.2,121.4(q,JC-F＝269.7Hz),60.2,36.0,34.3ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-64.94(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C11H12N2F3S[M+H]+:261.0667,found 261.06675。
实施例53：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.97(s,1H),4.20–4.10(m,4H),3.92–3.83(m,1H),3.65(t,J＝7.4Hz,1H),2.96–2.89(m,1H),2.58(dd,J＝16.8,9.5Hz,1H),2.02–1.98(m,2H),1.21–1.17(m,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝169.2,169.1,138.9(q,JC-F＝36.2Hz),121.8(q,JC-F＝269.8Hz),61.61,61.55,59.44,48.54,40.18,40.04,39.91,39.77,39.63,34.78,33.02,14.25ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-65.22(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C12H18O4N2F3[M+H]+:311.1277,found 311.1273。
实施例54：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.93(s,1H),3.86–3.81(m,1H),2.91(dd,J＝16.4,11.0Hz,1H),2.44(dd,J＝16.4,10.1Hz,1H),1.51–1.38(m,2H),1.32–1.30(m,6H),0.88–0.84(m,3H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝137.0(q,JC-F＝36.2Hz),121.7(q,JC-F＝268.8Hz),61.6,34.6,34.1,31.3,25.2,22.2,14.0ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-64.93(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C9H16N2F3[M+H]+:209.1286,found 209.1280。
实施例55：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.87(s,1H),4.00–3.91(m,1H),2.98–2.91(m,1H),2.46–2.38(m,1H),1.73–1.60(m,5H),1.46–1.11(m,6H),0.92–0.83(m,2H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝137.2(q,JC-F＝34.7Hz),121.7(q,JC-F＝268.8Hz),59.3,42.0,35.2,34.3,33.1,32.7,26.2,25.9,25.8ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-64.84(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C11H18N2F3[M+H]+:235.1456,found 235.1450。
实施例56：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23(s,1H),5.87(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),3.16–3.04(m,2H),2.95–2.80(m,2H),2.27–2.13(m,2H),1.93–1.85(m,2H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝174.0,135.9(q,JC-F＝36.4Hz),121.3(q,JC-F＝268.7Hz),66.3,41.1,32.5,30.6,17.4ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-64.36(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C8H11N3F3[M+H]+:222.0743,found 222.0741。
实施例57：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.92(s,2H),4.12–4.04(m,2H),3.01–2.94(m,2H),2.73–2.70(m,2H),2.67(dd,J＝11.8,4.7Hz,4H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ＝137.3(q,JC-F＝36.4Hz),121.5(q,JC-F＝269.7Hz),60.8,35.1,34.3ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-64.99(s,3F),-65.06(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C10H13N4F6S[M+H]+:335.0759,found 335.0757。
实施例58：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.45(s,1H),7.42–7.39(m,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(t,J＝7.1Hz,1H),3.10(dd,J＝16.7,1.2Hz,1H),2.92(dd,J＝16.7,2.0Hz,1H),1.45(s,3H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝145.9,135.8(q,JC-F＝36.2Hz),128.6,127.2,125.6,121.6(q,JC-F＝268.8Hz),70.1,43.5,27.4ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-64.73(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C11H12N2F3[M+H]+:229.0895,found 229.0889。
实施例59：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.42(s,1H),7.41(s,1H),7.39(s,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(t,J＝7.1Hz,1H),3.17(d,J＝17.0Hz,1H),3.05(d,J＝17.0Hz,1H),1.31–1.23(m,1H),0.47–0.43(m,1H),0.36(d,J＝6.1Hz,1H),0.33–0.31(m,1H),0.20(dt,J＝14.8,5.5Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝145.2,134.9(q,JC-F＝36.2Hz),128.4,127.1,126.0,121.6(q,JC-F＝267.3Hz),72.5,42.1,20.4,1.7,1.0ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-64.70(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C13H14N2F3[M+H]+:255.1156,found 255.1150。
实施例60-67
与实施例17不同的是，使用不同的乙烯类单体，经不同的反应时间，制备得到相应产物，其余物质用量以及反应温度，以及具体操作均与实施例17相同，具体如表4中所示。
表4
Figure BDA0004170170120000251
/>
Figure BDA0004170170120000261
如实施例60-67所示，本发明对于天然产物和生物活性杂环的各种烯烃支架进行了衍生化反应，来自临床药物青蒿素的烯烃用于治疗疟疾，在本发明所述反应条件下以69％的收率提供所需的产物(实施例60的产物)，本发明还研究了几种来自天然产物的烯烃，如胆固醇、受保护的齐墩果酸和类黄酮，并采用这种环加成策略直接合成了相应的含三氟甲基吡唑啉的产物(实施例61-63)，收率很高。此外，呋喃糖衍生的烯烃和其他源自吲哚、吖啶酮和二氢氮杂环的烯烃均适用该反应，以优异的产率构建了相应的三氟甲基吡唑啉产物(实施例64-67)。然而，在所述反应条件下，实施例63-66的产物观察到两种区域异构体，主要原因是功能化支架(实施例63-66的产物)产生的亲电和空间位阻效应，这为进一步的结构开发提供了广泛可能性。
实施例60--实施例67的产物结构表征数据如下：
实施例60：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.88(s,1H),5.40(s,1H),4.70–4.68(m,1H),4.13–4.09(m,1H),3.76–3.73(m,1H),3.32–3.28(m,2H),3.27–3.26(m,1H),2.99–2.92(m,1H),2.73–2.67(m,1H),2.39–2.38(m,1H),2.18(td,J＝14.0,3.9Hz,1H),2.01–1.96(m,1H),1.83–1.78(m,1H),1.68–1.47(m,3H),1.41–1.28(m,5H),1.15–1.10(m,1H),0.88(d,J＝3.5Hz,3H),0.82(d,J＝3.5Hz,3H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝136.4(q,JC-F＝36.2Hz),136.2(q,JC-F＝36.2Hz),121.7(q,JC-F＝268.8Hz),121.6(q,JC-F＝268.8Hz),103.5,103.4,101.5,100.8,87.1,87.0,80.7,80.6,69.9,69.4,59.9,59.8,52.2,52.1,43.9,36.5,36.4,36.2,36.1,34.3,34.3,32.3,31.8,30.6,30.6,25.8,25.8,24.5,24.4,24.0,23.8,20.3,20.3,12.7,12.6ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-64.97(s,3F),-76.30(d,J＝7.2Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C20H30O5N2F3[M+H]+:435.2157,found 435.2147。
实施例61：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.18(s,1H),5.34(d,J＝3.9Hz,1H),4.14–4.06(m,1H),3.42(dd,J＝9.2,4.7Hz,1H),3.39–3.35(m,1H),3.19–3.11(m,1H),2.93(ddd,J＝16.8,10.7,1.5Hz,1H),2.54(dd,J＝16.9,6.5Hz,1H),2.32(dd,J＝13.1,3.4Hz,1H),2.21–2.14(m,1H),2.02–1.95(m,2H),1.87(s,1H),1.84–1.78(m,2H),1.60–1.55(m,1H),1.50(ddd,J＝24.6,12.0,5.5Hz,5H),1.43(d,J＝3.9Hz,1H),1.41–1.33(m,2H),1.31–1.17(m,3H),1.16–1.11(m,3H),1.09–1.04(m,2H),1.03(d,J＝12.7Hz,2H),0.99(s,4H),0.92(s,2H),0.90(s,2H),0.87(d,J＝1.7Hz,3H),0.85(d,J＝1.7Hz,3H),0.67(s,3H)ppm。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ＝141.2(q,JC-F＝37.8Hz),140.5,122.0,120.7(q,JC-F＝268.8Hz),79.79,69.03,60.58,56.73,56.12,50.11,42.30,39.73,39.50,38.96,37.08,37.07,36.83,36.17,35.79,32.55,31.92,28.23,28.02,24.28,23.82,22.83,22.57,21.05,19.36,18.71,11.85ppm。
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ＝-67.09(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C32H52ON2F3[M+H]+:537.4026,found 537.4024.
实施例62：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.76(s,1H),7.37–7.28(m,5H),5.18(s,1H),5.05(d,J＝12.7Hz,1H),5.00(d,J＝12.7Hz,1H),4.01(d,J＝5.5Hz,1H),3.53(dt,J＝9.0,4.6Hz,1H),3.20(dd,J＝18.8,9.6Hz,1H),2.95–2.87(m,1H),2.78(dd,J＝12.9,11.2Hz,2H),2.62(dd,J＝16.7,7.8Hz,1H),1.97(dd,J＝14.7,11.4Hz,1H),1.78(s,2H),1.67–1.60(m,3H),1.56(dd,J＝15.2,6.7Hz,3H),1.47(d,J＝3.9Hz,2H),1.44(s,1H),1.39–1.26(m,4H),1.23(s,1H),1.17–1.12(m,2H),1.07(d,J＝10.6Hz,4H),0.98(d,J＝13.3Hz,1H),0.91(d,J＝4.7Hz,3H),0.86(s,6H),0.82(s,3H),0.69(d,J＝8.1Hz,4H),0.52(s,3H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ＝176.4,143.4,136.8(q,JC-F＝36.2Hz),136.4,128.5,128.0,127.8,121.6(q,JC-F＝267.3Hz),122.1,86.3,70.6,65.4,60.6,55.0,47.1,46.2,45.5,41.3,41.1,38.9,38.5,37.8,36.6,33.2,32.8,32.4,32.3,32.1,30.5,28.1,27.1,25.7,23.44,23.0,22.7,22.2,17.9,16.7,16.4,15.2ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-64.92(d,JC-F＝33.8Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C42H60O3N2F3[M+H]+:697.4523,found 697.4518。
实施例63中
Figure BDA0004170170120000271
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12–8.06(m,3H),7.96(s,1H),7.84(t,J＝7.7Hz,1H),7.77–7.75(m,1H),7.61–7.58(m,3H),7.53–7.49(t,J＝7.5Hz,1H),4.24–4.17(m,1H),4.05–4.01(m,1H),3.93–3.89(m,1H),2.93–2.86(m,1H),2.76–2.70(m,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝174.1,155.7,155.0,139.6,137.6(q,J＝36.0Hz),134.4,131.2,130.4,128.8,128.7,125.3,125.1,123.6,121.4(q,J＝268.4Hz),118.6,72.5,60.3,32.1ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-64.95(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C20H16O3N2F3[M+H]+:389.1174,found 389.1168。
实施例63中
Figure BDA0004170170120000281
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),8.03–8.01(m,2H),7.87–7.83(m,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.62–7.60(m,3H),7.55–7.50(m,2H),6.72(s,1H),4.48–4.39(m,1H),4.12–4.09(m,1H),4.03–4.00(m,1H),3.49–3.47(m,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝173.9,156.0,155.0,142.5,139.2,134.4,131.3,130.3,128.8,128.6,127.8(q,J＝268.4Hz),125.4,125.1,123.6,118.7,69.8,59.6(q,J＝29.2Hz),49.6ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.25(d,J＝7.8Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C20H16O3N2F3[M+H]+:389.1174,found 389.1168。
实施例64：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.81(s,1H),5.81-5.80(m,1H),4.65-4.64(m,1H),4.24(q,J＝6.3Hz,1H),4.05–3.95(m,3H),3.86-3.85(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.63-3.59(m,1H),3.47-3.43(m,1H),2.96–2.89(m,1H),2.69-2.62(m,1H),1.39-1.32(m,6H),1.26-1.25(m,6H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝137.3(q,J＝35.9Hz),121.5(q,J＝268.3Hz),111.0,108.2,104.8,82.2,81.6,80.5,72.2,71.1,66.2,60.1,32.1,26.7,26.7,26.1,25.2ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-64.88(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C17H26O6N2F3[M+H]+:411.1807,found 411.1799。
实施例65中
Figure BDA0004170170120000282
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.99(s,1H),7.56–7.51(m,2H),7.41–7.40(m,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),6.46–6.45(m,1H),4.33–4.24(m,3H),2.92–2.85(m,1H),2.61–2.55(m,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝137.5(q,J＝36.0Hz),136.1,129.1,128.2,121.4(q,J＝268.5Hz),121.3,120.6,119.3,110.0,101.2,61.3,48.1,32.9ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-64.97(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C13H13N3F3[M+H]+:268.1223,found 268.1217。
实施例65中
Figure BDA0004170170120000283
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.39–7.35(m,2H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),6.48–6.47(m,1H),5.06(s,2H),4.31–4.23(m,1H),2.79–2.72(m,1H),2.55–2.52(m,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝150.1,136.0,129.0,128.4,125.9(q,J＝278.0Hz),121.4,120.6,119.4,110.0,101.4,58.7(q,J＝29.4Hz),44.6,34.1ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.87(d,J＝7.7Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C13H13N3F3[M+H]+:268.1223,found 268.1217。
实施例66中
Figure BDA0004170170120000291
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.37(d,J＝7.3Hz,2H),7.98–7.92(m,3H),7.82(t,J＝7.3Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,2H),4.90-4.83(m,1H),4.77–4.71(m,1H),4.50–4.48(m,1H),3.19–3.12(m,1H),2.86–2.79(m,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝176.7,138.4(q,J＝36.0Hz),134.0,126.8,121.9,121.5,121.1(q,J＝268.8Hz),60.2,47.5,33.2ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-64.90(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C18H15ON3F3[M+H]+:346.1179,found 346.1170。
实施例66中
Figure BDA0004170170120000292
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.82–7.75(m,4H),7.35–7.30(m,3H),5.39(s,2H),4.36(d,J＝8.0Hz,1H),3.23–3.16(m,1H),3.01–2.95(m,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝176.8,149.0,142.2,134.2,126.7,126.0(q,J＝278.3Hz),121.7,121.5,116.4,59.1(q,J＝29.3Hz),45.0,34.5ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-74.64(d,J＝7.7Hz,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C18H15ON3F3[M+H]+:346.1179,found 346.1170。
实施例67：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.84(s,1H),7.14(s,2H),7.13(s,3H),7.11(s,1H),6.96–6.92(m,2H),4.02–3.94(m,1H),3.85(dd,J＝13.1,6.2Hz,1H),3.65(dd,J＝13.0,7.1Hz,1H),3.11(s,4H),2.91–2.84(m,1H),2.65(dd,J＝16.9,8.0Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ＝148.0,137.5(q,JC-F＝36.2Hz),134.0,130.0,126.6,123.0,121.5(q,JC-F＝268.8Hz),119.9,58.8,53.4,33.7,31.5ppm。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ＝-64.85(s,3F)ppm。
HRMS(ESI):calcd for C19H19N3F3[M+H]+:345.1573,found 345.1568。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种三氟甲基取代的吡唑啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
式I所示烯烃化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷在路易斯碱存在下反应得到式II所示三氟甲基取代的吡唑啉类化合物，反应式如下：
Figure FDA0004170170110000011
其中R1选自氰基、羧酸酯基、C6-C18芳基羰基、取代或未取代的C6-C18芳基、取代或未取代的C5-C18杂芳基取代或未取代的C2-C4烯烃基或取代或未取代的C2-C4炔烃基；
R2选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基或取代或未取代的C6-C18芳基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代的C6-C18芳基、取代的C5-C18杂芳基、取代的C2-C4烯烃基、取代的C2-C4炔烃基或取代的C1-C10烷基中取代基选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素取代的C1-C10烷基、苯基或乙酰氧基；
优选地，R1选自氰基、
Figure FDA0004170170110000012
苯基、吡啶基、/>
Figure FDA0004170170110000013
Figure FDA0004170170110000014
其中R3选自C1-C5烷基、卤素、C1-C5烷氧基、苯基或卤素取代的C1-C5烷基，R4选自氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基中的任意一种或至少两种的组合，X选自氢或卤素；
优选地，R2选自氢、甲基、乙基、苯基、甲氧基取代的苯基或三氟甲基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，式I所示烯烃化合物为如下化合物中的任意一种：
Figure FDA0004170170110000015
Figure FDA0004170170110000021
Figure FDA0004170170110000022
其中Me为甲基，t-Bu为叔丁基，OAc为乙酰氧基，OMe为甲氧基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述2,2,2-三氟重氮乙烷溶解在储备溶剂中，所述储备溶剂选自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的任意一种；
优选地，所述2,2,2-三氟重氮乙烷为溶解在储备溶剂中的摩尔浓度为1.0-2.0M；
优选地，所述式I所示烯烃化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷的摩尔比为1:3-1:5；
优选地，所述路易斯碱选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,1,3,3-四甲基胍或四甲基乙二胺中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述路易斯碱的用量为式I所示烯烃化合物摩尔量的5-20％；
优选地，所述反应不再额外添加溶剂或者所述反应在额外增加溶剂的情况下进行；
优选地，所述额外增加的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合，优选甲基叔丁基醚；
优选地，所述反应的温度为60-80℃；
优选地，所述反应的时间为10-72h。
5.一种三氟甲基取代的吡唑啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
式III所示烯烃化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷(CF3CHN2)在路易斯碱存在下反应得到式IV所示三氟甲基取代的吡唑啉类化合物，反应式如下：
Figure FDA0004170170110000023
其中，R5选自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基，R6选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C18芳基，所述取代的基团的取代基选自苯基、苯氧基、苯硫基、羧酸酯基、C3-C10环烷基、酰胺基或烯基硫醚基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，R5选自
Figure FDA0004170170110000031
Figure FDA0004170170110000032
甲基或环丙基；
优选地，R6选自氢、甲基、环丙基或苯基；
优选地，式III所示烯烃化合物为如下化合物中的任意一种：
Figure FDA0004170170110000033
Figure FDA0004170170110000034
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述2,2,2-三氟重氮乙烷溶解在储备溶剂中，所述储备溶剂选自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的任意一种；
优选地，所述2,2,2-三氟重氮乙烷为溶解在储备溶剂中的摩尔浓度为1.0-2.0M；
优选地，所述式III所示烯烃化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷的摩尔比为1:3-1:5；
优选地，所述路易斯碱选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,1,3,3-四甲基胍或四甲基乙二胺中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述路易斯碱的用量为式I所示烯烃化合物摩尔量的5-20％；
优选地，所述反应不再额外添加溶剂或者所述反应在额外增加溶剂的情况下进行；
优选地，所述额外增加的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合，优选甲基叔丁基醚；
优选地，所述反应的温度为60-80℃；
优选地，所述反应的时间为10-72h。
8.一种三氟甲基取代的吡唑啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
式V所示烯烃化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷在路易斯碱存在下反应得到式VI和式VII所示三氟甲基取代的吡唑啉类化合物，反应式如下：
Figure FDA0004170170110000035
其中，R选自
Figure FDA0004170170110000041
Figure FDA0004170170110000042
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述2,2,2-三氟重氮乙烷溶解在储备溶剂中，所述储备溶剂选自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的任意一种；
优选地，所述2,2,2-三氟重氮乙烷为溶解在储备溶剂中的摩尔浓度为1.0-2.0M；
优选地，所述式V所示烯烃化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷的摩尔比为1:3-1:5。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯碱选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,1,3,3-四甲基胍或四甲基乙二胺中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述路易斯碱的用量为式I所示烯烃化合物摩尔量的5-20％；
优选地，所述反应不再额外添加溶剂或者所述反应在额外增加溶剂的情况下进行；
优选地，所述额外增加的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合，优选甲基叔丁基醚；
优选地，所述反应的温度为60-80℃；
优选地，所述反应的时间为10-72h。
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