JP2015502934A - ステロール誘導体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、溶媒として3個〜5個の炭素原子を含むアルコール中でα-エポキシ化合物とアミンを反応させるステップを含む、ステロール誘導体の製造方法に関する。
Description
本発明は、ステロール誘導体の調製方法であって、溶媒として3個〜5個の炭素原子を有するアルコール中でα-エポキシ化合物とアミンを反応させるステップを含む方法に関する。
アルキルアミノキシステロールは低用量で細胞を分化させる強力な誘導物質である(de Medinaら、J. Med. Chem.、2009年)。
このクラスの化合物のうち、最も強力な分子は以下に示す式を有するデンドロゲニンAおよびデンドロゲニンBであると思われる。
De Medinaらは、デンドロゲニンAおよびデンドロゲニンBならびに他の6β-アミノアルキルオキシステロールの2段階合成法を開示している。
第１のステップはステロールまたはステロイドの5,6-エポキシ化からなる。したがって、塩化メチレン中のメタクロロ過安息香酸（mCPBA）を、塩化メチレン中のステロールまたはステロイドと室温で反応させる。このステップによって、チャート1に示された5,6-エポキシド化合物の合成が行われる。
第２のステップは上記5,6-エポキシド化合物のアミノリシスからなる。したがって、第1のステップにおいて得られた5,6-エポキシド化合物の無水エタノール溶液を、無水エタノールに溶かした遊離塩基としてのアミン（ヒスタミン、プトレシン、スペルミジン、またはスペルミン）と、触媒として過塩素酸リチウムの存在下で反応させる。このステップによって、チャート１に示された6β-アミノアルキルオキシステロールの合成が行われる。
WO03/089449にも、ステロール誘導体、特に6β-アミノアルキルオキシステロールの調製方法であって、第１のステップにおけるエポキシ化および第２のステップにおけるアミノリシスを含む方法が開示されている。そのアミノリシスのステップでは、第１のステップにおいて得られたエポキシド化合物を溶媒Cに溶かし、溶媒Cと混和できる溶媒Eに溶かしたアミンと、活性化剤D（過塩素酸リチウム）の存在下で反応させる。溶媒Cとして、無水エタノールおよびピリジンしか開示されていない。さらに、5,6-エポキシドのアミノリシスを行うために活性化剤の使用が必須である。
エポキシドのアミノリシスは他の刊行物にも記載されている。
Carreら（Tetrahedron Lett., 1985年, 26, 3107〜3110頁）は、極性非プロトン性溶媒であるTHF中での、エポキシドおよびハロマグネシウムアルキルアミドからのβ-アミノアルコール類の調製を開示している。
Fujiwaraら（Tetrahedron Lett., 1989年, 30, 739〜742頁）は、触媒量のテトラフェニルスチボニウムトリフラートの存在下における、アミン類のオキシラン類への求核付加を開示している。メタノールやジクロロメタンなどの様々な溶媒が使用される。Fujiwaraらは、プロトン性溶媒（メタノールなど）はその反応に適していなかったことを報告している。したがって、アミノアルコールの形成は非プロトン性条件下（ジクロロメタンなど）でのみ実現することができる。
Yamadaら（Tetrahedron Lett., 1989年, 30, 4255〜4258頁)は、アミノ鉛化合物を用いたエポキシドの位置選択的開環を開示している。すべての反応は、溶媒としてエーテル中で実施される。
Chiniら（Tetrahedron Lett., 1990年, 31, 4661〜4664頁）は、触媒として金属塩を使用した、種々のアミンによるオキシラン類（1,2-エポキシド類）のアミノリシスを開示している。このアミノリシスは、様々な溶媒、それは非プロトン性溶媒（アセトニトリルまたはアセトン）または非極性溶媒（トルエンまたはエーテル）中で実施される。
Chiniら（Tetrahedron Lett., 1990年, 39, 5641〜5644頁）は、低極性非プロトン性溶媒であるアセトニトリル中でのアジ化ナトリウムによる、金属塩によって触媒されたエポキシドのアジドリシスを開示している。Chiniらは、特にメタノールなどのプロトン性溶媒を使用する他の方法と比較すると、アセトニトリルはかなりの優位性をもたらすと思われることを報告している。
Chiniら（Tetrahedron Lett., 1994年, 35、433〜436頁）は、Yb(OTf)3、Nd(OTf)3およびGd(OTf)3などのランタニド(III)トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）が、1,2-エポキシドのアミノリシスを非常に効率的に触媒して、室温でかつ低極性非プロトン性溶媒（ジクロロメタンまたはトルエン）中において、非常に好収率で対応するβ-アミノアルコールをもたらすことを開示している。
de Medinaら, J. Med. Chem., 2009年
Carreら, Tetrahedron Lett., 1985年, 26, 3107〜3110頁
Fujiwaraら, Tetrahedron Lett., 1989年, 30, 739〜742頁
Yamadaら, Tetrahedron Lett., 1989年, 30, 4255〜4258頁
Chiniら, Tetrahedron Lett., 1990年, 31, 4661〜4664頁
Chiniら, Tetrahedron Lett., 1990年, 39, 5641〜5644頁
Chiniら, Tetrahedron Lett., 1994年, 35, 433〜436頁
T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and sons, 1991年
HarrisonおよびHarrisonら, Compendium of Synthetic Organic Methods, 1〜8巻, John Wiley and Sons, 1971年〜1996年
本発明は、ステロール誘導体、特に6β-アミノアルキルオキシステロールの調製方法であって、先行技術において説明されているアミノリシスの収率と比較して、5,6-エポキシド化合物のアミノリシスの収率が向上する方法を提供することを目的とする。
本目的は、アミンによるエポキシドのアミノリシスの溶媒として、3個〜5個の炭素原子を有するアルコールまたはその混合物を使用することによって達成される。
de Medinaらによって開示された、エタノールを溶媒として使用する方法と比べて、本発明の方法には以下の利点がある：
- 溶媒の使用量が少ない（8分の1まで）、
- 好収率を得るために、アミノリシスを促進する金属性触媒などの触媒を使用する必要がない、
- 反応時間が速い、
- 収率が向上する、
- 費用がかからない、
- 環境への影響が少ない。
- 溶媒の使用量が少ない（8分の1まで）、
- 好収率を得るために、アミノリシスを促進する金属性触媒などの触媒を使用する必要がない、
- 反応時間が速い、
- 収率が向上する、
- 費用がかからない、
- 環境への影響が少ない。
前述の先行技術が、当業者にTHF、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒を使用することを動機付けていることを考慮すると、上記の有利な点は予想外のことである。
さらに、De Medinaら（2009年）によって開示された方法に関連して、3個〜5個の炭素原子を有するアルコールを用いることで、その反応媒体中に触媒が存在しない場合でさえ収率が向上することは全く予想外である。De Medinaらの文献で使用される触媒（過塩素酸リチウム）は毒性があるので、この利点は重要である。したがって、本発明の方法は、環境への影響が少なく、かつ臨床的な観点からより安全である。
〔式(I)のステロール誘導体の調製方法〕
したがって、本発明は、下記式(I)：
したがって、本発明は、下記式(I)：
［式中、
点線は単結合または二重結合を表し、
- R1およびR'1は同じかまたは異なり、HまたはCH3を表し、
- R2はH、CH3、またはC2H5であり、
- R3は-NRR'であり、ここでRおよびR'は同じかまたは異なり、下記のものからなる群から選択される：
-H、
-(CH2)n-OH、ここでnは1から4までの間に含まれる整数である、
-(CH2)n-NHP、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、PはHまたは保護基である、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP'、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
mは1から6までの間に含まれる整数であり、
PおよびP'は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP"、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
mは1から6までの間に含まれる整数であり、
pは1から6までの間に含まれる整数であり、
P、P'およびP"は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-X、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
X = OH、NH2、及びSHのうちから選択される1個または複数の基で任意選択により場合によって置換されていてもよいイミダゾール、インドール、またはフェニルである、
- R4はOH、アセトキシ、またはブトキシである］
の化合物の調製方法に関し、この方法は、
(a) 下記式(II)：
点線は単結合または二重結合を表し、
- R1およびR'1は同じかまたは異なり、HまたはCH3を表し、
- R2はH、CH3、またはC2H5であり、
- R3は-NRR'であり、ここでRおよびR'は同じかまたは異なり、下記のものからなる群から選択される：
-H、
-(CH2)n-OH、ここでnは1から4までの間に含まれる整数である、
-(CH2)n-NHP、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、PはHまたは保護基である、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP'、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
mは1から6までの間に含まれる整数であり、
PおよびP'は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP"、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
mは1から6までの間に含まれる整数であり、
pは1から6までの間に含まれる整数であり、
P、P'およびP"は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-X、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
X = OH、NH2、及びSHのうちから選択される1個または複数の基で任意選択により場合によって置換されていてもよいイミダゾール、インドール、またはフェニルである、
- R4はOH、アセトキシ、またはブトキシである］
の化合物の調製方法に関し、この方法は、
(a) 下記式(II)：
［式中、R1、R'1、R2、およびR4は式(I)と同じ意味を有し、点線は単結合または二重結合を表す］
のα-エポキシ化合物を、下記式(III)：
R3H (III)
［式中、R3は式(I)と同じ意味を有する］
のモノアミンまたはポリアミンと、反応媒体中で還流状態にて反応させるステップ；
(b) 化合物(I)を反応媒体から回収するステップ
を含み、3個〜5個の炭素原子を有するアルコールまたはその混合物を、反応媒体中の溶媒として用いる。
のα-エポキシ化合物を、下記式(III)：
R3H (III)
［式中、R3は式(I)と同じ意味を有する］
のモノアミンまたはポリアミンと、反応媒体中で還流状態にて反応させるステップ；
(b) 化合物(I)を反応媒体から回収するステップ
を含み、3個〜5個の炭素原子を有するアルコールまたはその混合物を、反応媒体中の溶媒として用いる。
所望により、分子中に存在する保護基を除去するために、化合物(I)を脱保護剤と反応させてもよい。
したがって、本発明の別の目的は、上で定義した式(I)の化合物の調製方法であって、ステップb)で回収された化合物が少なくとも1個のアミノ保護基を含み、その化合物からそのアミノ保護基を除去するためにその化合物を脱保護剤とさらに反応させる方法である。
「保護基」は、分子中の反応性基に結合すると、その反応性をマスクし、低下させ、または妨害する原子群のまとまりを指す。保護基の例は、T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and sons, 1991年) ならびにHarrisonおよびHarrisonら, Compendium of Synthetic Organic Methods, 1〜8巻 (John Wiley and Sons, 1971年〜1996年) に見られる。
代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、トリメチルシリル（TMS）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル（SES）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル（NVOC）などが挙げられる。
〔式(III)のアミン〕
式(III)のアミンは式NHRのモノアミンまたはポリアミンであることが好ましく、式中、Rは下記のものからなる群から選択される。
-(CH2)n-OH、ここでnは1から4までの間に含まれる整数である、
-(CH2)n-NHP、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
PはHまたは保護基である、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP'、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
mは1から6までの間に含まれる整数であり、
PおよびP'は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP"、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
mは1から6までの間に含まれる整数であり、
pは1から6までの間に含まれる整数であり、
P、P'およびP"は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-X、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
X = OH、NH2、及びSHのうちから選択される1個または複数の基で任意選択により場合によっては置換されていてもよいイミダゾール、インドール、またはフェニルである。
式(III)のアミンは式NHRのモノアミンまたはポリアミンであることが好ましく、式中、Rは下記のものからなる群から選択される。
-(CH2)n-OH、ここでnは1から4までの間に含まれる整数である、
-(CH2)n-NHP、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
PはHまたは保護基である、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP'、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
mは1から6までの間に含まれる整数であり、
PおよびP'は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP"、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
mは1から6までの間に含まれる整数であり、
pは1から6までの間に含まれる整数であり、
P、P'およびP"は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-X、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
X = OH、NH2、及びSHのうちから選択される1個または複数の基で任意選択により場合によっては置換されていてもよいイミダゾール、インドール、またはフェニルである。
式(III)のアミンは式NHRのモノアミンまたはポリアミンであることがより好ましく、式中、Rは下記からなる群から選択される。
-(CH2)n-OH、ここでnは1から4までの間に含まれる整数である、
-(CH2)n-NHP、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
PはHまたは保護基である、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP'、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
mは1から4までの間に含まれる整数であり、
PおよびP'は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP"、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
mは1から4までの間に含まれる整数であり、
pは1から4までの間に含まれる整数であり、
P、P'およびP"は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-X、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
X = OH、NH2、及びSHのうちから選択される1個または複数の基で任意選択により場合によっては置換されていてもよいイミダゾール、インドール、またはフェニルである。
-(CH2)n-OH、ここでnは1から4までの間に含まれる整数である、
-(CH2)n-NHP、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
PはHまたは保護基である、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP'、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
mは1から4までの間に含まれる整数であり、
PおよびP'は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP"、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
mは1から4までの間に含まれる整数であり、
pは1から4までの間に含まれる整数であり、
P、P'およびP"は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-X、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
X = OH、NH2、及びSHのうちから選択される1個または複数の基で任意選択により場合によっては置換されていてもよいイミダゾール、インドール、またはフェニルである。
より好ましくは、式(III)のアミンは、ヒスタミン、スペルミジン、スペルミン、プトレシン、エタノールアミン、ジアミノプロピルアミン、ジアミノブチルアミン、トリプタミン、セロトニン、1,3-ジアミノプロパン、またはN1,N8-ジ-tert-ブチルオキシカルボニルスペルミジンのうちから選択される。
〔式(II)のエポキシ化合物〕
式(II)の化合物は、コレスタン-5α,6α-エポキシ-3β-オール、コレスタ-7-エン-5α,6α-エポキシ-3β-オール、シトスタン-5α,6α-エポキシ-3β-オール、カンペスタン-5α,6α-エポキシ-3β-オール、3β-アセトキシ-コレスタン-5α,6α-エポキシド、3β-アセトキシ-シトスタン-5α,6α-エポキシド、及び3β-アセトキシ-カンペスタン-5α,6α-エポキシドのうちから選択されることが好ましい。
式(II)の化合物は、コレスタン-5α,6α-エポキシ-3β-オール、コレスタ-7-エン-5α,6α-エポキシ-3β-オール、シトスタン-5α,6α-エポキシ-3β-オール、カンペスタン-5α,6α-エポキシ-3β-オール、3β-アセトキシ-コレスタン-5α,6α-エポキシド、3β-アセトキシ-シトスタン-5α,6α-エポキシド、及び3β-アセトキシ-カンペスタン-5α,6α-エポキシドのうちから選択されることが好ましい。
〔式(I)のステロール誘導体〕
本発明の方法は、例えば式(I)の以下の化合物を合成することを可能にする。
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]コレスタン-3β-オール(デンドロゲニンA)、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]シトスタン-3β-オール、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]シトスタン、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]コレスタ-7-エン-3β-オール、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]コレスタ-7-エン、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]シトスタン-3β-オール、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]シトスタン、
5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]コレスタ-7-エン-3β-オール(デンドロゲニンB)、
5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)シトスタン-3β-オール、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)カンペスタン、または
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)シトスタン。
本発明の方法は、例えば式(I)の以下の化合物を合成することを可能にする。
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]コレスタン-3β-オール(デンドロゲニンA)、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]シトスタン-3β-オール、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]シトスタン、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]コレスタ-7-エン-3β-オール、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]コレスタ-7-エン、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]シトスタン-3β-オール、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]シトスタン、
5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]コレスタ-7-エン-3β-オール(デンドロゲニンB)、
5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)シトスタン-3β-オール、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピル)アミノ]シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)カンペスタン、または
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)シトスタン。
本発明によれば、ステップ(a)は、上で定義した式(III)のアミンによる、上で定義した式(II)のα-エポキシ化合物のアミノリシスを含む。
アミノリシスは、3個〜5個の炭素原子を有するアルコールまたはその混合物を溶媒として還流状態にて実施される。これらの条件下で、アミノリシスの収率は、溶媒としてエタノール中での同じ反応に比べて、触媒を使用しない場合でさえ顕著に向上する。
アミノリシスにおける溶媒の性質および量は、その沸点において反応物質（すなわち、上で定義した式(III)のアミンおよび式(II)のα-エポキシ化合物）の完全な溶解が可能になるように選択されることが好ましい。
実際には、アミノリシスは、3個〜5個の炭素原子を有するアルコールまたはその混合物に溶かした式(III)のアミンを、3個〜5個の炭素原子を有する同じかもしくは異なるアルコールまたはその混合物、好ましくは同じアルコールに式(II)のα-エポキシ化合物を溶かした溶液に添加することによって実施することができる。アミノリシスは、フラスコまたは反応器に予め仕込んだ反応物質に、3個〜5個の炭素原子を有するアルコールまたはその混合物を単に添加することによって実施することもできる。
典型的には、4容量〜6容量の溶媒、好ましくは5容量の溶媒を、1容量の反応物質に添加して、アミノリシスを実施する。これに対して、エタノールを溶媒として用いる場合には、同様の収率を得るには40容量の溶媒が必要である。
反応媒体は、反応物質自体に由来するものであって、C3〜C5アルコールではない溶媒を少量含有してもよい。例えば、式(II)のアミンがエタノールアミンであるとき、エタノールアミンは反応媒体中の反応物質および溶媒として使用される。
反応媒体中の溶媒として使用されるアルコールは3個〜5個の炭素原子を有するアルコールまたはその混合物であり、それにはプロパノール、ブタノール、ペンタノール、およびそれらの混合物が含まれる。プロパノールとしては、1-プロパノールまたは2-プロパノールが挙げられる。ブタノールとしては、1-ブタノール、2-ブタノールおよび2-メチル-プロパン-2-オールが挙げられる。ペンタノールとしては、1-ペンタノール、2-ペンタノール、または3-ペンタノールが挙げられる。アルコールは、1-プロパノール、1-ブタノールもしくは2-ブタノール、またはそれらの混合物のうちから選択されることが好ましい。
本発明によれば、ステップ(a)のアミノリシスは還流状態で実施される。反応媒体を撹拌して、反応を改善することが好ましい。
本発明によれば、ステップ(a)のアミノリシスは、触媒を使用してまたは使用せずに実施することができる。触媒が存在してもアミノリシスの収率は向上しないことが明らかなので、触媒を使用せずにアミノリシスを実施することが好ましい。
触媒を使用してステップ(a)のアミノリシスを行う場合、触媒は、ルイス酸、例えば、LiClO4、Sc(Otf)3、Yb(OTf)3またはCa(Otf)2、から選択することができる。触媒はCa(Otf)2であることが好ましい。
還流および撹拌下において、ステップ(a)のアミノリシスは、5容量の1-ブタノール中で、4当量のアミンで18時間後または2当量のアミンで40時間後に収率100%で完了することができる。これに対して、エタノールを用いて同じ反応を実施すると、4当量のアミンで120〜144時間後に収率12%〜25%で完了する。触媒を1-ブタノール中で還流状態にて使用しても、反応時間は顕著には短縮されない。
3個〜5個の炭素原子を有するアルコールまたはその混合物を反応媒体中の溶媒として使用すると、エタノールを用いた同じ反応に比べて反応時間が短縮される。それによって、反応は数時間内で最高で100%の収率で完了することが可能になる。
本発明の方法によれば、最高で100%の収率をステップ(a)で得ることができる。
式(III)のアミンが複数の求核性アミノ基を含むポリアミン、例えばスペルミジンなどであるとき、位置異性体の混合物となることを防ぐためにこれらのアミノ基のうち1個または複数を保護することが必要な場合がある。例えば、de Medinaらが記載しているように、スペルミジンの3個のアミノ基のうち1個または2個をBoc保護基で保護してもよい。アミンの脱保護をアミノリシス後に適切な脱保護剤（トリフルオロ酢酸など）で行って、期待する式(I)の遊離アミンが得られる。
アミノ保護基またはアミノ脱保護剤、およびアミノ基を保護または脱保護する方法は、T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and sons, 1991年) ならびにHarrisonおよびHarrisonら, Compendium of Synthetic Organic Methods, 1〜8巻 (John Wiley and Sons、1971年〜1996年) に開示されている。例えば、アミノ基を、DCM中でのBoc2Oとの反応、またはTHF中でのBocONとの反応により保護することができる（de Medinaらを参照されたい）。保護された基をTFA; Bu4N+F-; KF.H2O, CH3CN, 50℃; HCl 3M, EtOAc, 25℃; Me3SiI, CH3CNまたはCHCl3, 25℃との反応によって脱保護することができる。
ステップ(a)が終了すると、化合物(I)を反応媒体から回収する。例えば、反応媒体の溶媒を蒸発させる。残渣を溶媒、例えば酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させる。
回収された粗生成物は、適切な溶媒中での再結晶、液体クロマトグラフィー、またはシリカパッドに通す濾過によって精製してもよい。
〔式(II)のα-エポキシ化合物の調製方法〕
上で定義した式(II)：
上で定義した式(II)：
のα-エポキシ化合物は、
a) メタクロロ過安息香酸と式(IV)：
a) メタクロロ過安息香酸と式(IV)：
［式中、R1、R'1、R2、およびR4は上記式(I)と同じ意味を有し、点線は単結合または二重結合を表す］
の化合物を反応させるステップ、
b) 前記式(II)のα-エポキシ化合物を回収するステップ
によって得ることができる。
の化合物を反応させるステップ、
b) 前記式(II)のα-エポキシ化合物を回収するステップ
によって得ることができる。
したがって、本発明の目的は、上で定義した式(I)の化合物の調製方法でもあって、その方法は以下のステップを含む：
a) メタクロロ過安息香酸と式(IV)：
a) メタクロロ過安息香酸と式(IV)：
［式中、R1、R'1、R2、およびR4は上記式(I)と同じ意味を有し、点線は単結合または二重結合を表す］
の化合物を反応させて、式(II)：
の化合物を反応させて、式(II)：
のα-エポキシ化合物を得るステップ、
b) 式(II)のα-エポキシ化合物を回収するステップ、
c) 式(II)のα-エポキシ化合物と式(III)：
R3H (III)
［式中、R3は式(I)と同じ意味を有する］
のアミンを反応媒体中で還流状態において反応させるステップであって、3個〜5個の炭素原子を有するアルコールまたはその混合物を反応媒体中の溶媒として使用するステップ、
d) 化合物(I)を反応媒体から回収するステップ。
b) 式(II)のα-エポキシ化合物を回収するステップ、
c) 式(II)のα-エポキシ化合物と式(III)：
R3H (III)
［式中、R3は式(I)と同じ意味を有する］
のアミンを反応媒体中で還流状態において反応させるステップであって、3個〜5個の炭素原子を有するアルコールまたはその混合物を反応媒体中の溶媒として使用するステップ、
d) 化合物(I)を反応媒体から回収するステップ。
本発明によれば、化合物(IV)は、コレステロール、シトステロール、カンペステロール、7-デヒドロコレステロール、7-デヒドロシトステロール、及び7-デヒドロカンペステロールのうちから選択されることが好ましい。
（実施例１）
5,6α-エポキシコレスタ-7-エン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびスペルミジン（6.4g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tertブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分をため、溶媒を減圧下で除去して、デンドロゲニンB（5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)-ブチルアミノ]-コレスタ-7-エン-3β-オール）を白色固体（7.0g、58%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は14%であった。
5,6α-エポキシコレスタ-7-エン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびスペルミジン（6.4g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tertブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分をため、溶媒を減圧下で除去して、デンドロゲニンB（5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)-ブチルアミノ]-コレスタ-7-エン-3β-オール）を白色固体（7.0g、58%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は14%であった。
（実施例２）
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オールエポキシド（8.9g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tertブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、デンドロゲニンA（5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-コレスタン-3β-オール）を白色固体（6.8g、60%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は17%であった。
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オールエポキシド（8.9g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tertブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、デンドロゲニンA（5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-コレスタン-3β-オール）を白色固体（6.8g、60%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は17%であった。
（実施例３）
5,6α-エポキシコレスタ-7-エン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびスペルミン（8.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tertブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-N-{3-[4-(3-アミノ-プロピルアミノ)-ブチルアミノ]-プロピルアミノ}-コレスタ-7-エン-3β-オールを明黄色固体（7.4g、48%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は8%であった。
5,6α-エポキシコレスタ-7-エン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびスペルミン（8.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tertブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-N-{3-[4-(3-アミノ-プロピルアミノ)-ブチルアミノ]-プロピルアミノ}-コレスタ-7-エン-3β-オールを明黄色固体（7.4g、48%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は8%であった。
（実施例４）
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびスペルミジン（6.4g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tertブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)-ブチルアミノ]-コレスタン-3β-オールを明黄色固体（6.1g、50%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は11%であった。
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびスペルミジン（6.4g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tertブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)-ブチルアミノ]-コレスタン-3β-オールを明黄色固体（6.1g、50%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は11%であった。
（実施例５）
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびプトレシン（3.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tertブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール/酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)-コレスタン-3β-オールを白色固体（6.6g、61%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は19%であった。
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびプトレシン（3.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tertブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール/酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)-コレスタン-3β-オールを白色固体（6.6g、61%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は19%であった。
（実施例６）
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）および1,3-ジアミノプロパン（3.3g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール/酢酸エチル（60容量）で溶離した。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)-コレスタン-3β-オールを白色固体（6.3g、60%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は20%であった。
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）および1,3-ジアミノプロパン（3.3g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール/酢酸エチル（60容量）で溶離した。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)-コレスタン-3β-オールを白色固体（6.3g、60%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は20%であった。
（実施例７）
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびトリプタミン（7.1g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tertブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)-コレスタン-3β-オールを白色固体(7.3g、59%)として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は21%であった。
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびトリプタミン（7.1g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tertブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)-コレスタン-3β-オールを白色固体(7.3g、59%)として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は21%であった。
（実施例８）
5,6α-エポキシコレスタ-7-エン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびプトレシン（3.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tertブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)-コレスタ-7-エン-3β-オールを白色固体（6.9g、64%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は23%であった。
5,6α-エポキシコレスタ-7-エン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびプトレシン（3.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tertブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)-コレスタ-7-エン-3β-オールを白色固体（6.9g、64%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は23%であった。
（実施例９）
5,6α-エポキシカンペスタン-3β,17-ジオール（6.8g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、(5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-カンペスタン-3β,17-ジオール)を白色固体（5.7g、49%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は13%であった。
5,6α-エポキシカンペスタン-3β,17-ジオール（6.8g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、(5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-カンペスタン-3β,17-ジオール)を白色固体（5.7g、49%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は13%であった。
（実施例１０）
5,6α-エポキシシトスタン-3β-オール（9.5g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、(5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-シトスタン-3β-オール)を白色固体（7.3g、61%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は11%であった。
5,6α-エポキシシトスタン-3β-オール（9.5g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、(5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-シトスタン-3β-オール)を白色固体（7.3g、61%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は11%であった。
（実施例１１）
5,6α-エポキシコレスタ-7-エン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tertブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール/酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-コレスタ-7-エン-3β-オールを白色固体（7.2g、64%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は18%であった。
5,6α-エポキシコレスタ-7-エン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tertブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール/酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-コレスタ-7-エン-3β-オールを白色固体（7.2g、64%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は18%であった。
（実施例１２）
5,6α-エポキシカンペスタン-3β-オール（9.2g、22.1mmol、1当量）およびスペルミジン（6.4g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)-ブチルアミノ]-カンペスタン-3β-オールを明黄色固体（4.8g、39%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は10%であった。
5,6α-エポキシカンペスタン-3β-オール（9.2g、22.1mmol、1当量）およびスペルミジン（6.4g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)-ブチルアミノ]-カンペスタン-3β-オールを明黄色固体（4.8g、39%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は10%であった。
（実施例１３）
5,6α-エポキシシトスタン-3β-オール（9.5g、22.1mmol、1当量）およびスペルミジン（6.4g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流した。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)-ブチルアミノ]-シトスタン-3β-オールを明黄色固体（6.5g、51%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は12%であった。
5,6α-エポキシシトスタン-3β-オール（9.5g、22.1mmol、1当量）およびスペルミジン（6.4g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流した。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)-ブチルアミノ]-シトスタン-3β-オールを明黄色固体（6.5g、51%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は12%であった。
（実施例１４）
5,6α-エポキシコレスタ-7-エン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）および1,3-ジアミノプロパン（3.3g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tertブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)-コレスタ-7-エン-3β-オールを白色固体（6.9g、66%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は21%であった。
5,6α-エポキシコレスタ-7-エン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）および1,3-ジアミノプロパン（3.3g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tertブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)-コレスタ-7-エン-3β-オールを白色固体（6.9g、66%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は21%であった。
（実施例１５）
5,6α-エポキシコレスタ-7-エン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびトリプタミン（7.1g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tertブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-(3-プロピルアミノ)-コレスタ-7-エン-3β-オールを白色固体（7.3g、59%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は23%であった。
5,6α-エポキシコレスタ-7-エン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびトリプタミン（7.1g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tertブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-(3-プロピルアミノ)-コレスタ-7-エン-3β-オールを白色固体（7.3g、59%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は23%であった。
（実施例１６）
5,6α-エポキシコレスタ-7-エン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびN1,N8-ジ-tert-ブチルオキシカルボニル-スペルミジン（15.2g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[(4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノブチル)-(3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノプロピル)-アミノ]-コレスタ-7-エン-3β-オールを白色固体（9.9g、60%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は15%であった。
5,6α-エポキシコレスタ-7-エン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびN1,N8-ジ-tert-ブチルオキシカルボニル-スペルミジン（15.2g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[(4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノブチル)-(3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノプロピル)-アミノ]-コレスタ-7-エン-3β-オールを白色固体（9.9g、60%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は15%であった。
（実施例１７）
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびN1,N8-ジ-tert-ブチルオキシカルボニル-スペルミジン（15.2g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[(4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノブチル)-(3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノプロピル)-アミノ]-コレスタン-3β-オールを白色固体（9.1g、55%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は12%であった。
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびN1,N8-ジ-tert-ブチルオキシカルボニル-スペルミジン（15.2g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[(4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノブチル)-(3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノプロピル)-アミノ]-コレスタン-3β-オールを白色固体（9.1g、55%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は12%であった。
（実施例１８）
5,6α-エポキシコレスタン-3β-イルアセテート（9.8g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-コレスタン-3β-イルアセテートを白色固体（7.5g、58%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は14%であった。
5,6α-エポキシコレスタン-3β-イルアセテート（9.8g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-コレスタン-3β-イルアセテートを白色固体（7.5g、58%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は14%であった。
（実施例１９）
5,6α-エポキシコレスタン-3β-イルブチレート（10.4g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-コレスタン-3β-イルブチレートを白色固体（7.8g、57%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は13%であった。
5,6α-エポキシコレスタン-3β-イルブチレート（10.4g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-コレスタン-3β-イルブチレートを白色固体（7.8g、57%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は13%であった。
（実施例２０）
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびエタノールアミン（2.7ml、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[2-ヒドロキシエチルアミノ]-コレスタン-3β-オールを白色固体（9.4g、98%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は17%であった。
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびエタノールアミン（2.7ml、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を40時間加熱還流させた。反応混合物を室温にて冷やし、メチル-tert-ブチル-エーテル（5容量）で希釈し、水（5容量）および塩水（5容量）で洗浄した。有機層をシリカパッド（40g）に通し、メチル-tert-ブチル-エーテル（3容量）、次いで10%メタノール／酢酸エチル（60容量）で溶離させた。目的とする画分を貯め、溶媒を減圧下で除去して、5α-ヒドロキシ-6β-[2-ヒドロキシエチルアミノ]-コレスタン-3β-オールを白色固体（9.4g、98%）として得た。同じ条件で、溶媒としてエタノール（40容量）および触媒としてCa(OTf)2を使用すると、収率は17%であった。
（比較例１）
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を室温で40時間撹拌した。反応混合物のTLCは、転換生成物がないことを示した。
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-ブタノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を室温で40時間撹拌した。反応混合物のTLCは、転換生成物がないことを示した。
（比較例２）
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-プロパノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を室温で40時間撹拌した。反応混合物のTLCは、転換生成物がないことを示した。
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-プロパノール（70ml、5容量）を添加し、混合物を室温で40時間撹拌した。反応混合物のTLCは、転換生成物がないことを示した。
（比較例３）
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-プロパノール（70ml、5容量）、次いでCa(OTf)2（3当量）を添加し、混合物を室温で40時間撹拌した。反応混合物のTLCは、転換生成物がないことを示した。
5,6α-エポキシコレスタン-3β-オール（8.9g、22.1mmol、1当量）およびヒスタミン（4.9g、44.1mmol、2当量）を、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに仕込んだ。1-プロパノール（70ml、5容量）、次いでCa(OTf)2（3当量）を添加し、混合物を室温で40時間撹拌した。反応混合物のTLCは、転換生成物がないことを示した。
Claims (12)
- 式(I)：
点線は単結合または二重結合を表し、
- R1およびR'1は同じかまたは異なり、HまたはCH3を表し、
- R2はH、CH3、またはC2H5であり、
- R3は-NRR'であり、ここでRおよびR'は同じかまたは異なり、以下の：
-H、
-(CH2)n-OH、ここでnは1から4までの間に含まれる整数である、
-(CH2)n-NHP、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、PはHまたは保護基である、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP'、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
mは1から6までの間に含まれる整数であり、
PおよびP'は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP"、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
mは1から6までの間に含まれる整数であり、
pは1から6までの間に含まれる整数であり、
P、P'、およびP"は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、及び
-(CH2)n-X、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
X = OH、NH2、及びSHのうちから選択される1個または複数の基で任意選択により場合によっては置換されていてもよいイミダゾール、インドール、またはフェニルである、
からなる群から選択され、
- R4はOH、アセトキシ、またはブトキシである]
の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
(a) 式(II)：
のα-エポキシ化合物を、式(III)：
R3H (III)
［式中、R3は式(I)と同じ意味を有する］
のモノアミンまたはポリアミンと、反応媒体中で還流状態において反応させるステップ、及び
(b) 化合物(I)を前記反応媒体から回収するステップ、
を含み、3個〜5個の炭素原子を有するアルコールまたはその混合物を、前記反応媒体中の溶媒として用いる製造方法。 - 前記アルコールが、1-プロパノール、1-ブタノール、及び2-ブタノールのうちから選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法。
- 式(III)のアミンが式NHRのモノアミンまたはポリアミンであり、式中、Rが下記のもの：
-(CH2)n-OH、ここでnは1から4までの間に含まれる整数である、
-(CH2)n-NHP、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
PはHまたは保護基である、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP'、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
mは1から6までの間に含まれる整数であり、
PおよびP'は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP"、ここでnは1から6までの間に含まれる整数であり、
mは1から6までの間に含まれる整数であり、
pは1から6までの間に含まれる整数であり、
P、P'、およびP"は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、及び
-(CH2)n-X、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
X = OH、NH2、及びSHのうちから選択される1個または複数の基で任意選択により場合によっては置換されていてもよいイミダゾール、インドール、またはフェニルである、
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 式(III)のアミンが式NHRのモノアミンまたはポリアミンであり、式中、Rが下記のもの：
-(CH2)n-OH、ここでnは1から4までの間に含まれる整数である、
-(CH2)n-NHP、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
PはHまたは保護基である、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP'、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
mは1から4までの間に含まれる整数であり、
PおよびP'は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、
-(CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP"、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
mは1から4までの間に含まれる整数であり、
pは1から4までの間に含まれる整数であり、
P、P'およびP"は同じかまたは異なり、Hまたは保護基を表す、及び
-(CH2)n-X、ここでnは1から4までの間に含まれる整数であり、
X = OH、NH2、及びSHのうちから選択される1個または複数の基で任意選択により場合によっては置換されていてもよいイミダゾール、インドール、またはフェニルである、
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 式(III)のアミンが、ヒスタミン、スペルミジン、スペルミン、プトレシン、エタノールアミン、ジアミノプロピルアミン、ジアミノブチルアミン、トリプタミン、セロトニン、1,3-ジアミノプロパン、及びN1,N8-ジ-tert-ブチルオキシカルボニルスペルミジンのうちから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造方法。
- 式(II)の化合物が、コレスタン-5α,6α-エポキシ-3β-オール、コレステン-5α,6α-エポキシ-3β-オール、シトスタン-5α,6α-エポキシ-3β-オール、カンペスタン-5α,6α-エポキシ-3β-オール、3β-アセトキシ-コレスタン-5α,6α-エポキシド、3β-アセトキシ-シトスタン-5α,6α-エポキシド、及び3β-アセトキシ-カンペスタン-5α,6α-エポキシドのうちから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造方法。
- 反応媒体が触媒を全く含まない、請求項１から６のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造方法。
- 反応媒体が、触媒、例えば、LiClO4、Sc(Otf)3、Yb(OTf)3、またはCa(Otf)2を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造方法。
- 化合物(I)が、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]シトスタン-3β-オール、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ]シトスタン、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]コレスタ-7-エン-3β-オール、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]コレスタ-7-エン、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[2-(2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]シトスタン-3β-オール、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[2-(1H-インドール-3-イル-5-オール)エチルアミノ]シトスタン、
5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピルアミノ)]コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピルアミノ)]コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピルアミノ)]カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピルアミノ)]シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)シトスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)コレスタ-7-エン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)コレスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)カンペスタン-3β-オール、
5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)シトスタン-3β-オール、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[3-(4-アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピルアミノ)]コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピルアミノ)]コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピルアミノ)]カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-[(4-アミノブチル)(3-アミノプロピルアミノ)]シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)コレスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)カンペスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(4-アミノブチルアミノ)シトスタン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)コレスタ-7-エン、
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)コレスタン、または
3β-アセトキシ-5α-ヒドロキシ-6β-(3-アミノプロピルアミノ)カンペスタン、
である、請求項１から８のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - ステップb)で回収された化合物が少なくとも1個のアミノ保護基を含み、前記化合物から前記アミノ保護基を除去するために前記化合物を脱保護剤とさらに反応させる、請求項１から８のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造方法。
- 式(II)のα-エポキシ化合物を、以下のステップ：
a) メタクロロ過安息香酸を、式(IV)：
の化合物と反応させるステップ、
b) 式(II)のα-エポキシ化合物を回収するステップ、
によって得る、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 化合物(II)が、コレステロール、シトステロール、カンペステロール、7-デヒドロコレステロール、7-デヒドロシトステロール、及び7-デヒドロカンペステロールのうちから選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造方法。
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