JP5520816B2 - アミンおよびアミンオキシドで開始するアルキルホスフィン酸の合成方法 - Google Patents
アミンおよびアミンオキシドで開始するアルキルホスフィン酸の合成方法 Download PDFInfo
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Description
R1は、水素;C1−C10−アルキル;C1−C10−アルコキシ;フッ素;および塩素から選択され;
R2は、ヒドロキシ;フッ素;塩素;オキソ;およびC1−C10−アルコキシから選択され;
R3は、水素およびC1−C6−アルキルから選択され;
R4は、水素およびC(O)R5から選択され;
R5は、C1−C10−アルキルおよびC1−C10−アルコキシから選択される]
の化合物の合成方法であって、
R6は、水素;C1−C10−アルキル;C1−C10−アルコキシ;フッ素;および塩素から選択され;
R7は、ヒドロキシ;フッ素;塩素;オキソ;およびC1−C10−アルコキシから選択され;
R8は、水素およびC1−C6 −アルキルから選択され;
R9は、水素およびC(O)R10から選択され;
R10は、C1−C10−アルキルおよびC1−C10−アルコキシから選択され;かつ
Xは、ヨウ化物または臭化物である]
の化合物と、
R11およびR12は、それぞれ独立してC1−C10−アルキルおよびSi(R13)3から選択され;かつ
R13は、C1−C6−アルキルである]
の化合物とをアミンおよびアミンオキシドの存在下で反応させる工程を含む、方法に関する。
ACNは、アセトニトリルを意味し;
BTHPは、次亜リン酸ビス(トリメチルシリル)を意味し;
DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンを意味し;
EtOAcは、酢酸エチルを意味し;
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを意味し;
IPCは、インプロセス制御を意味し;
MEKは、メチルエチルケトンを意味し;
NMMは、N−メチルモルホリンを意味し;
PEGは、ポリエチレングリコールを意味し;
QIは、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを意味し;
TEMPOは、2,2,6,6−テトラメチルピペリジンオキシラジカルを意味し;
THFは、テトラヒドロフランを意味し;
TLCは、薄層クロマトグラフィーを意味する。
化合物1a(1.0当量、80kg)、ヨウ化ナトリウム(NaI、2.0当量、88.4kg)およびメチルエチルケトン(MEK、8容、640L)を仕込み、生成したスラリーを60℃で攪拌した。反応が完了したら(約20時間)、スラリーを20℃に冷却し、水(1.4容、112L)を加えて沈殿物を溶解させた。相が分離するにまかせ、水相を廃棄した。その後、Na2SO3(0.33当量、11.9kg)の水溶液(1.3容、100L)を、生成したヨウ素をヨウ化物に還元するために加えると、変色した有機相が生成した。相を分離し、水相を廃棄した。有機相を減圧下で約25%の総容量になるまで濃縮した。トルエン(6.5容、520L)を加え、減圧下での濃縮を総容量約50%まで繰り返した。水(0.6容、48L)をその溶液に加えて濃縮の間に沈殿した塩を溶解した。相を分離し、水相を廃棄した。トルエン(2.2容、176L)を加え、残りの溶液を総容量約65%まで濃縮した。化合物1bのトルエン溶液はそのままBTHP(以下)の溶液に加えた。1000Lスケールでの典型的な収率=90%。アッセイ 約30%w/w。
次亜リン酸アンモニウム(2.0当量、43.1kg)を、不活性雰囲気下で8〜10時間、トルエン(2容、156L)に溶解したヘキサメチルジシラザン(4.0当量、167.5kg)と100℃で反応させBTHPを生成させた。トルエン(2.3容、179L)に溶解した化合物1b(実施例1より)をBTHP溶液に−10℃で加え、その後アセトニトリル(0.13容、10L)に溶解したNMM−オキシド(0.01当量、301g)、次いでNMM(1.0当量、26.0kg)を制御添加した。混合物を、IPCが出発物質の完全な転換を示すまで(通常1時間)反応させた。反応混合物を水酸化アンモニウム25%w/w(4.0当量、70.0kg)および水(3.0容、236L)を加えることでクエンチした。得られた相を分離し、有機層を廃棄した。混合物を4.5Mの硫酸(約1.2当量、67.7L)を加えることで酸性化(pH 約4.5)し、そして硫酸アンモニウム水溶液(4.1当量、140.0kg、2.7容、208L)を加えた。溶液をn−ブタノール(2×4.1容、319L)で2度抽出した。合わせたn−ブタノール層を水酸化アンモニウム25%w/w(0.5当量、8.7kg)を加えることで塩基性化し、部分的に濃縮した(半分の容量まで)。アセトニトリル(4.2容、327L)を65℃でゆっくりと加えるとすぐ、生成物が沈殿した。得られた化合物2を濾過して単離し、アセトニトリル(4.2容、327L)で洗浄し、40℃で乾燥させた。1000Lでの典型的な収率=53〜57%。(化合物1aからの収率=50〜53%) アッセイ90〜93%w/w。
1H NMR(D2O,δ ppm)6.97(m,1H,1JPH=512Hz,H−P),4.80(m,1H,2JHF=43.4Hz,H−2),3.30(m,1H,H−3a),3.20(m,1H,H−3b),1.96(m,1H,H−1a),1.68(m,1H,H−1b),1.31(s,9H,t−Bu)
化合物1a(1.0当量、100kg)、ヨウ化ナトリウム(NaI、1.5当量、82.9kg)およびテトラヒドロフラン(THF、6.0容、600L)を仕込み、混合物を65〜68℃で反応させた。反応が完了したら(約24時間)スラリーを0℃に冷却し、塩を濾過した。沈殿をTHF(2容、200L)で洗浄した。濾液を、化合物1aの約3の量(volume)の相対質量になるまで濃縮した。化合物1bのTHF溶液をそのままBTHP(以下)の溶液に仕込んだ。次亜リン酸アンモニウム(1.5当量、45.9kg)を、不活性雰囲気下、THF(1.5容、150L)中のヘキサメチルジシラザン(3.0当量、178.5kg)と68℃で15時間反応させ、BTHPを生成させた。
化合物1a(1.0当量、600g)、ヨウ化ナトリウム(NaI、1.5当量、497g)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(QI、0.2当量、163g)およびトルエン(6.0容、3600mL)を仕込み、混合物を65〜68℃で反応させた。反応が完了したら(約24時間)スラリーを20℃に冷却し、水(2.0容、1200mL)を加えた。相を分離し、有機層を化合物1aの約3の量(volume)の相対質量になるまで濃縮した。化合物1bのトルエン溶液をそのままBTHP(以下)の溶液に仕込んだ。次亜リン酸アンモニウム(1.5当量、275g)を、不活性雰囲気下、トルエン(1.5容、900mL)に溶解したヘキサメチルジシラザン(3.0当量、1071g)と100℃で12時間反応させ、BTHPを生成させた。
化合物1a(1.0当量、600g)、ヨウ化ナトリウム(NaI、1.5当量、497g)およびEtOAc(4.0容、2400mL)を仕込み、混合物を65〜68℃で反応させた。反応が完了したら(約24時間)スラリーを20℃に冷却し、水(1.5容、900mL)およびトルエン(2.0容、1200mL)を加えた。相を分離し、有機層を化合物1aの約3の量(volume)の相対質量になるまで濃縮した。化合物1bのEtOAc/トルエン溶液をそのままBTHP(以下)の溶液に仕込んだ。次亜リン酸アンモニウム(1.5当量、275g)を、不活性雰囲気下、トルエン(1.5容、900mL)に溶解したヘキサメチルジシラザン(3.0当量、1071g)と100℃で12時間反応させ、BTHPを生成した。
Claims (9)
- 式I
R1は、水素;C1−C10−アルキル;C1−C10−アルコキシ;フッ素;および塩素から選択され;
R2は、ヒドロキシ;フッ素;塩素;オキソ;およびC1−C10−アルコキシから選択され;
R3は、水素およびC1−C6−アルキルから選択され;
R4は、水素およびC(O)R5から選択され;
R5は、C1−C10−アルキルおよびC1−C10−アルコキシから選択される]
の化合物の合成方法であって、
式II
R6は、水素;C1−C10−アルキル;C1−C10−アルコキシ;フッ素;および塩素から選択され;
R7は、ヒドロキシ;フッ素;塩素;オキソ;およびC1−C10−アルコキシから選択され;
R8は、水素およびC1−C6−アルキルから選択され;
R9は、水素およびC(O)R10から選択され;
R10は、C1−C10−アルキルおよびC1−C10−アルコキシから選択され;かつ
Xは、ヨウ化物または臭化物である]
の化合物と、
式III
R11およびR12は、それぞれ独立してC1−C10−アルキルおよびSi(R13)3から選択され;かつ
R13は、C1−C6−アルキルである]
の化合物とをN−メチルモルホリンおよびN−メチルモルホリンオキシドの存在下で反応させる工程を含む、方法。 - 式IIの化合物が、Xがメシルオキシである式IIの別の化合物を1つまたはそれ以上のハロゲン化物と反応させることによって製造される、請求項1に記載の方法。
- ハロゲン化物が、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムから選択される、請求項2に記載の方法。
- 式IIIの化合物が、次亜リン酸ビス(トリメチルシリル)である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 反応が、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルの存在下またはこれらの混合物中で行われる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 反応が、−70℃〜20℃の温度で行われる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 反応が−70℃〜0℃の温度で行われる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
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