CN114853757A - 双功能大环螯合剂衍生物及其制备方法 - Google Patents

双功能大环螯合剂衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于放射性药物制备领域，特别是涉及双功能大环螯合剂衍生物的制备领域，更为具体的说是涉及双功能大环螯合剂衍生物及其制备方法，通过对双功能大环螯合剂进行修饰改造，利用NCS基团的修饰，从而可以提高双功能大环螯合剂偶联的DAR值，并且与氨基的小分子或大分子药物的偶联条件温和、工艺简单，偶联效率高。同时，本发明提供了该含NCS基团的双功能大环螯合剂衍生物化合物Ⅱ的制备方法，该方法不仅工艺简单，适合于工业化生产，而且通过纯化中间体化合物Ⅲ的转化衔接，可以快速、高效实现化合物Ⅰ的纯化和精制。

Description

双功能大环螯合剂衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于放射性药物制备领域，特别是涉及双功能大环螯合剂衍生物的制备领域，更为具体的说是涉及双功能大环螯合剂衍生物及其制备方法。
背景技术
放射性金属核素通常需要通过双功能螯合剂与靶分子连接，形成放射性探针。放射性探针在体内的稳定性是判断其性能的一个重要标准。由于放射性金属核素有其各自的优缺点，理想的放射性核素并不存在，因此现有技术中不同的核素需要匹配不同的双功能螯合剂。
目前常用的环状螯合剂为DOTA和NOTA或其衍生物，DOTA可以螯合诊断核素68Ga(t1/2＝68.1min)、111In和治疗核素177Lu，但是DOTA不能螯合Al[18F](t1/2＝109.8min)和89Zr(t1/2＝78.4h)，NOTA可以用于螯合Al[18F]、89Zr，DOTA和NOTA之间只能特定螯合一种或者几种放射性核素，并不能广谱的螯合放射性核素。
因此一种广谱的，能够螯合绝大多数核素的双功能螯合剂的制备和开发，以及具有更高螯合剂-抗体比值(DAR值)的双功能螯合剂的开发和制备，就成为本领域技术人员研究的重点和热点内容。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是制备一种具有较高DAR值偶联的双功能大环螯合剂衍生物。
为了解决这一技术问题，本发明公开了NCS基团化的双功能大环螯合剂衍生物，具有式(II)所示结构：
Figure BDA0003672596570000021
其中，n为1～10的整数；
其中优选地，所述n为1，当n为1时，式(II)化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0003672596570000022
式(II)化合物通过NCS基团化，从而可以在双功能大环螯合剂衍生物与带有氨基的小分子或大分子药物的偶联过程中，实现改善偶联条件的温和性、简化偶联工艺、提高偶联效率的技术效果。
进一步地，本发明还公开了该含NCS基团的双功能大环螯合剂衍生物的制备方法，所述式(II)含NCS基团的双功能大环螯合剂衍生物化合物的制备方法包括以下步骤：
第一步，
Figure BDA0003672596570000023
第二步，
Figure BDA0003672596570000031
进一步优选地，还包括有式(I)化合物的纯化步骤，在第一步反应首先得到的式(I)化合物转化为式(III)化合物，然后再将式(III)化合物转化为式(I)化合物，从而完成式(I)化合物的纯化，其中式(III)化合物的结构式如下：
Figure BDA0003672596570000032
进一步优选地，在本发明中还具体公开了式(I)化合物的纯化方法，包括以下步骤：
步骤A：式(I)化合物与二氯亚砜在甲醇溶液中反应制备得到式(III)化合物，
Figure BDA0003672596570000041
步骤B：式(III)化合物在四氢呋喃和混合水溶液中被LiOH水解得到式(I)化合物，
Figure BDA0003672596570000042
进一步地，在本发明中还进一步公开了式(I)化合物通过与硫代羰基二氯反应制备得到式(II)化合物，
Figure BDA0003672596570000043
本发明通过对双功能大环螯合剂进行修饰改造，利用NCS基团的修饰，从而可以提高双功能大环螯合剂与靶分子偶联的DAR值，并且与氨基的小分子或大分子药物的偶联条件温和、工艺简单，偶联效率高。同时，本发明提供了该含NCS基团的双功能大环螯合剂衍生物化合物D的制备方法，该方法不仅工艺简单，适合于工业化生产，而且通过纯化中间体化合物C的转化衔接，可以快速、高效实现化合物B的纯化和精制。
附图说明
图1为化合物D的1HNMR谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1化合物B的制备
Figure BDA0003672596570000051
在本实施例中具体地，向化合物A(1.00g,1.30mmol,1.00eq)的DMF(60.0mL)溶液中加入Et3N(1.97g,19.5mmol,2.71mL,15.0eq)，在20℃下，将HBTU(492mg,1.30mmol,1.00eq)的DMF(30.0mL)溶液滴加到溶液混合物中。随后将反应混合物在20℃搅拌14h。将反应混合物真空浓缩，得到残余物，用1N HCl将其酸化至pH 5，然后浓缩，得到浅色残余物。将残余物用100ml ACN洗涤，然后过滤，得到化合物B(930mg，粗品，6HCl)为黄色固体。
LCMS:[M+H]+＝875.5。
实施例2化合物B的纯化
化合物B的纯化是以化合物C作为纯化中间体，在本实施例中具体地，包括两个步骤：
步骤A：
Figure BDA0003672596570000061
步骤B：
Figure BDA0003672596570000062
并且进一步地，在本实施例中我们还公开了步骤A和步骤B具体如下：
步骤A：将粗化合物B(940mg,859μmol,1.00eq,6HCl)在MeOH(60.0mL)中的溶液冷却至-5℃，然后滴加SOCl2(20.6g,173mmol,12.5mL,201eq)，然后将反应混合物在25℃搅拌1h并在45℃加热12h。将反应混合物真空浓缩得到残余物并溶于水(5.00ml)中，用NaHCO3碱化以沉淀白色固体，将其用乙酸乙酯(20.0ml*3)萃取，分离有机相并真空浓缩给一个残留物。粗产物通过制备型HPLC纯化(乙腈中的水+0.225％FA，10分钟)并冻干，得到化合物C(0.120g,116μmol,产率25％,纯度89.0％)为白色固体。
步骤B：向化合物C(200mg,218μmol,1.00eq)的THF(10.0mL)和H2O(10.0mL)溶液中加入一份LiOH.H2O(183mg,4.36mmol,20.0eq)，然后将混合物在25℃下搅拌14小时。除去THF并用1N HCl将残余物酸化至pH 4。酸化的水溶液通过制备型HPLC纯化(B％：3％-23％水的ACN溶液+0.05％HCl，6分钟)得到白色固体化合物B(126mg,112.9μmol,产率51.8％,纯度96.5％,6HCl)。
LCMS:[M+H]+＝875.5。
实施例3化合物D的制备
Figure BDA0003672596570000071
在本实施例中，进一步公开了化合物B与硫代羰基二氯反应制备得到化合物D，其合成路线如下：
Figure BDA0003672596570000072
具体的制备方法为向化合物B(100mg,91.4μmol,1.00eq,6HCl)的去离子水(5.00mL)和DCM(3mL)溶液中加入硫代羰基二氯(105mg,914μmol,70.1uL,10.0eq)，然后将反应混合物在15℃搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷(5.00ml×3)萃取以除去过量的硫代羰基二氯，水层直接冻干干燥。得到黄色固体D(100mg,86.1μmol,94.2％产率,97.8％纯度,6HCl)。
LCMS：[M+H]+＝917.4。
实施例4
采用1HNMR对实施例3中获得的化合物D进行检测，检测结果如图1所示。
1HNMR(400MHz,D2O)δppm:7.92-7.88(m,2H),7.49-7.45(m,3H),7.36-7.34(m,1H),7.28-7.22(m,4H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),4.70-4.43(m,16H),4.18(s,2H),4.03(s,2H),3.89-3.87(m,6H),2.20(s,6H)。
实施例5偶联比对
5.1化合物A与抗体偶联
Figure BDA0003672596570000081
步骤：
取50mg化合物A置于西林瓶，加入2ml Tris缓冲液(pH 5，0.2M)，再加入10mg EDC与10mg NHS，室温反应1h。向西林瓶内加入20mg曲妥珠单抗，使用1M碳酸钠溶液将反应液pH调至7.5，室温反应2h。使用PD-10柱对上述液体进行纯化。得化合物A与曲妥珠单抗的偶联物E。通过LC-MS测定偶联物A-曲妥珠单抗的螯合剂-抗体比值(DAR值)为1.56。
5.2化合物D与抗体偶联
Figure BDA0003672596570000082
步骤：
取0.5mg化合物D置于西林瓶中，加入2ml的HEPES钠盐溶液(pH 9，0.2M),向西林瓶内加入20mg曲妥珠单抗，37℃反应1h；再使用PD-10柱对上述液体进行纯化，得化合物D与曲妥珠单抗的偶联物F。通过LC-MS测定偶联物D-曲妥珠单抗的DAR值为2.52。
可以看到，本发明公开的化合物D相较于修饰前的化合物A来说，不仅偶联工艺更加简单，条件更加温和，而且DAR值更高。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种双功能大环螯合剂衍生物，具有式(II)所示结构：
Figure FDA0003672596560000011
其中：n为0～10的整数。
2.如权利要求1所述的双功能大环螯合剂，其特征在于，所述n为1，其结构如下：
Figure FDA0003672596560000012
3.权利要求1所述的双功能大环螯合剂衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，
Figure FDA0003672596560000013
第二步，
Figure FDA0003672596560000021
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：还包括有式(I)化合物的纯化步骤，在第一步反应首先将得到的式(I)化合物转化为式(III)化合物，然后再将式(III)化合物转化为式(I)化合物，从而完成式(I)化合物的纯化，其中式(III)化合物的结构式如下：
Figure FDA0003672596560000022
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式(I)化合物的纯化方法包括以下步骤：
步骤A：式(I)化合物与二氯亚砜在甲醇溶液中反应制备得到式(III)化合物，
Figure FDA0003672596560000031
步骤B：式(III)化合物在四氢呋喃和水混合溶液中被LiOH水解得到式(I)化合物，
Figure FDA0003672596560000032
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式(I)化合物通过与硫代羰基二氯反应制备得到式(II)化合物，
Figure FDA0003672596560000033
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