JPH01502026A - 抗潰瘍作用を有する化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 抗潰瘍作用を有する化合物の製法 技術分野 本発明は、抗潰瘍（ａｎｔｉｕｌｃｅｒ）作用を有する化合物、特ｌ；式［式中 、Ｒ１は水素、アルキル、純粋な（ｓｉｎｇｌｅ）又は置換された芳香族環で或 いは純粋な又は置換された複素環族環で置換されｔ；アルキルを表わし、Ａｒは 純粋な又は置換された芳香族環或し％ｌｄ複素環族環を表わし、ｎ−１，２，３ ，４，５又は６．そしてＸはＣＨ−Ｎｏ２％Ｓ、Ｎ−（、：Ｎを表わす］を有す る化合物の製造法に関する。

背景の技術 上記一般式によって網羅される且つ十分公知である化合物は、（１）　ラニチジ ン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）　、即ち上式におし１て（２）　ニペロチジン（ｎ ｉｐｅｒｏｔｉｄｉｎｅ）　、即ちＡ　ｒ　＝　ＣＨ。

（３）　シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）　、即ちを含む。問題の化合物の 治療学的重要性は、非常に興味ある化合物の製造法及び／又は収率の改良をうな がした。本発明の主な目的は一般式（Ｖ）の化合物の合成法を完成することであ る。

詳細な説明 本発明の上述の目的は、 ［式中、Ｚ−Ｈ，ハロゲン、ＮＯ，］ のカーバメートを式 ＨｔＮ−（ＣＨｚ）ｎ−５−５−（ＣＨｘ）ｎ−ＮＨｚ　（ｒＸ）のビスジチオ −アルキルアミンと反応させて式％式％（） ［式中、Ｒ，、ｎは上述した意味を有する］の尿素を製造し、 ｂ）　式（Ｉ）の原素を、これを式 Ｒ＋−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−（Ｃ）Ｉｓ）ｎ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨｚ）ｎ−Ｎ：Ｃ；Ｎ−Ｒ＋ 　（ｎ　）の対応するビスカルボジイミドに転化しうる化合物と反応させ、Ｃ） 　式（ＩＩ）のカルボジイミドを強塩基の存在下におけるニトロメタン類及びシ アナミドの塩（ｓａｌｉｎｅ）誘導体の中から選択される化合物と反応させて式 ［式中、Ｘ＝ＣＨ−Ｎｏ、、Ｎ−Ｃ三Ｎｌの生成物を製造し、 ｄ）　式（ＩＩＩ）の化合物を、−５−Ｓ−基を還元する化合物と反応さの化合 物を製造し、 ｅ）　式（ＩＶ）の化合物を式Ａｒ−ＣＨ，−ＣＩ２の反応物と反応させて式 ［式中、Ｒ１、Ｘ５Ａｒ及びｎは上述の意味を有するコの所望の生成物を得る、 という工程が特色の方法によって達成される。

上記反応から明らかなように、本発明の方法は、Ｒ□、Ａｒ、Ｘ及びｎの意味に 依存してラニジチン、ニペロチジン又はシネチジンを直接製造することを可能に する。

下記の実施例から、本発明の主な利点には、収率の利点を達成するための唯一の 障害が反応物の可能な不純物にあるから、工程の簡易化及び定量的な収率を挙げ うろことが容易に理解できる。

今や本発明の方法を詳細に考察すると、式（Ｉ）の尿素の合成（工程（ａ））は 、溶媒に溶解した式（■）のカーバメートを、約４０〜５０℃の温度において、 水性ソーダでの処理によって塩酸塩から遊離させた式（［）の化合物と反応させ ることによって行なわれる。溶媒は尿素（Ｉ）を可溶化でき且つ水とある混和性 を有さねばならない。

好ましくはこれはピリジンであり、また化合物（ＩＩ）を塩酸塩から遊離させる ために用いられる溶液は水が尿素（Ｉ）を再び沈殿せしめるからできるだけ最小 量でなければならない。

化合物■の合成（工程（ｂ））に関すると、先ず尿素（Ｉ）を対応するカルボジ イミド（ｎ）に転化しうる反応物がトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、スル フリルクロライド（Ｓｏ□Ｃｌ２）及び塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）の中から選 択されるということが指摘される。トリフェニルホスフィンの場合、臭素も存在 しなければならず、すべての場合酸受容体、好ましくは有機塩基、更に好ましく はトリエチルアミンが存在しなければならない。反応溶媒は中性溶媒、好ましく は塩素化炭化水素例えばジクロルメタン、クロロホルムなどである。

この反応は低温で行なわれ、反応溶媒に溶解したトリフェニルホスフィン、塩化 チオニル又は塩化スルフリルの中から選択され！；化合物から出発し且つ（必要 ならば）添加した臭素及び酸受容体、特にトリエチルアミンを有する反応器中に おいてすでに生成した反応物に、原素（Ｉ）を５℃程度の温度で少しずつ非常に ゆっくり導入することによって遂行される。

上述の反応物は低温、特に０℃以下において、異なる反応物をゆっくり導入する ことによっても行なわれる。一端尿素（１）のすべてを添加した時、温度を再び 自然に室温まで上昇させ、そして反応混合物を約１〜２時間撹拌しつつ反応せし め、その後カルボジイミドを公知の方法で単離する。

好ましくは原素（Ｉ）を導入する反応物は転化のために必要な化学量論量以上で ある。

第３の反応工程（ｃ）において、化合物（Ｉ［Ｉ）を製造したい場合には、極性 非プロトン性溶媒好ましくは双極性例えばジメチルホルムアミド又はジメチルス ルホキシド中溶液のカルボジイミド（ｎ）を、予じめ準備した且つ例えば水素化 ナトリウムのような強塩基を含有する同一の溶媒中のニトロメタンの溶液に室温 でゆっくり添加する。好ましくはニトロメタンはカルボジイミドのモル過剰であ る。後者の添加が終るや否や、反応を約４０℃の温度で１５〜２０時間以内に完 結させる。この反応は、反応物が不純物を含まないならば収率が定量的である。

シメチジンを製造したいならば、化合物（Ｉｔ）をシアナミドの塩誘導体、好ま しくはナトリウム塩と反応せしめる。

合成の第４工程（ｄ）において、式（Ｉ［ｌ）の化合物に、文献に公知のジスル フィド橋の適当な還元法が適用され、式（ＩＶ）の化合物を得る。

これを好ましくは例えば水素化ホウ素ナトリウムで処理する。反応溶媒は水とア ルコールの混合物であり、そして好ましくはアルコールはメタノールであり、過 剰のアルコールが用いられる。

第５及び最後の工程（ｅ）では、式（ＴＶ）の化合物を、ラニチジン及びニペロ チジンを製造したいならば且つ置換基がＸ−ＣＨ−Ｎｏ、である時に式（Ｖｌ） のハロゲニドと或いは置換基がＸ−Ｎ−Ｃ：Ｎである時にシメチジンを得たいな らば式（■）の７１０ゲニドと反応せしめる。

すべての場合、反応は極性の中性溶媒、好ましくは双極性溶媒例えばジメチルホ ルムアミド及びジメチルスルホキシド中で行なわれる。反応は、適当な塩基好ま しくは水素化ナトリウムでの処理のために塩酸塩を含まないハロゲニド（Ｖｌ） 又は（■）の溶液を、式（ＴＶ）の適当な塩基好ましくは水素化ナトリウムとの 反応によって得られる基ＳＨにナトリウム塩を含む溶液中に導入することによっ て行なわれる。

この導入後、反応混合物を１〜３時間約７０〜８０℃の温度にもっていき、次い で室温まで冷却する。反応物が不純物を含まないならば収率は定量的である。反 応混合物を真空下に濃縮して溶媒を除去し、次し１で式（Ｖ）の組成物を精製工 程に供する。今やニペロチジンの製造に関して実施例を示すが、これは単なる例 であり、一般式で示したものの合成を限定するものではない。

実施例Ａ Ｎ、Ｎ’−ジー［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−カルバモイル］ −２．２’−ジチオビスエタナミン撹拌機を備えｔ：５００ｍＱの３ツロフラス コに、０−フェニル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−カーバメー ト４０ｇ及びピリジン１５０ｍＱを入れｔ；。次いで反応混合物を４５℃にした 。

シスタミン２塩酸塩１６．５ｇ及び水素化ナトリウム５．８８ｇを含有する水性 溶液（３２＋ａＱ）を別に準備した。この水溶液をピリジン溶液に添加し、その 終りに反応混合物を約２０時間９０〜９５℃に加熱しツ；。冷却（白色物質の沈 澱を伴う）後に反応混合物を水４００ｍａ中に注ぎ、そして激しく２時間撹拌し た後、沈澱した生成物を濾過し、酢酸で酸性にした水で洗浄した。

この生成物を繰返し水中にスラリーとし、濾過して痕跡量のピリジンを除去し、 次いでこれをアセトン６０ｍＱ中に注いで痕跡量のフェノールを除去した。これ を濾過し、６０〜７０℃で１２時間真空乾燥した。生成物は３３ｇ（収率８８． ７％）で得られ、その融点は１８１〜１８３°Ｃであった。

ＴＬＣ［メルク（Ｍｅｒｃｋ）　５５５４］：　（！！に開成−酢酸エチル／ｎ −ヘキサン−１＝１）。

検出器：ＵＶ、ホスホモリブデン酸セリウムＲｆ−０，７８ ５Ｉ！施例Ｂ １．１′−ジー［（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルポジイミジル］− ２．２’−ジチオビスエタン 撹拌機、温度計及び滴下雄叫を備えた２５０−の４ツロフラスコに、ＣＨｘＣ（ ｂ　８０−及びＰｈ５Ｐ　１５．５ｇを透明な溶液が得られるまでｒｉ、加シｔ ：。次＆’ｔ’Ｂｒｌ　（ＣＨ３ＣＯ２１０ｍ１に３ｍ（！を溶解）を０−１０ ℃の温度で非常にゆっくり添加した。この反応混合物を更に３０分間撹拌し、統 いて実施例Ａで得た生成物（１０ｇ）を、温度を０〜５℃に維持しながら一部ず つ添加した。約１時間後の添加の終りに添加した生成物は完全に溶解した。ＩＲ 分析を行ない、カルボジイミドに相当するピークを２１２０ｃＩｌ−’に観察し た。暗黄色の反応混合物はＥｔ、ＮＨＢｒを懸濁して含有した。温度を自然に再 び２０”Ｃまで上昇させながら反応混合物を１時間撹拌した。

これを３０℃以下の温度において元の容量の凡そ半分まで真空下に濃縮した。生 成したＥｔ＄ＮＨＢｒを濾過し、次いで濾過した溶液を濃縮乾固してカルボジイ ミド及びｐｈ、ｐｏからなる油状残渣を得た。

混合物は２８．８ｇ得られた。ジイミド＋Ｐｈ、Ｐ○の理論収量は２５゜６ｇで あった。

実施例Ｃ Ｎ、Ｎ’−ジー［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−アミノ−２ −ニトロ−エチニル］　−２，２’−ジチオビス−エタナミン２５０ｍＱの３ソ ロフラスコに、ジメチルスルホキシド８０＋ｎＱ及び水素化ナトリウム１．８ｇ を入れた。この混合物を１０分間撹拌し、ＣＨ，Ｎ０ｚ（３，２ｍＱ）を添加し た。

室温で３時間撹拌した後、黄色の不均一な反応混合物を得ｔ；。予じめ得ｔ；且 つジメチルスルホキシド２０ｍＱに溶解したカルボジイミド（９，２ｇ）を良く 撹拌しながら室温で滴々に添加しＩ；。添加の完了（２０分）後、混合物を３５ ℃までもっていき、１５時間撹拌した。カルボジイミドに相当する吸収帯の消失 に関して３０分間隔でＩＨにより追跡した。

カルボジイミドのピークは２時間後に完全に消失した。この反応混合物を約８０ ℃の温度で少容量まで真空下に濃縮して油状残渣を得た。これをクロロホルム及 び水の間に分配させることによって精製した（塩の除去、残渣ＤＭＳＯの除去、 及び水溶性副生物の除去）。乾燥した（無水Ｎａ、ＳＯ，）クロロホルム相を濃 縮乾固して褐色の固体残渣を得、これをアセトン１００＋ｏＱに溶解し、酢酸過 剰量で酸性にした。

生成しＩ；沈澱の濾過後、結晶生成物（３）５．７ｇ（収率４７％）を得た。

ＴＬＣ（メルク、展開剤：酢酸エチル／メタノール／ＮＨ，０Ｈ−９１０，５１ ０，１）：Ｒｆは５！施例Ａで得られＩ；出発生成物のそれより小さかった。融 点は２１３〜２１５℃であった。

実施例Ｄ Ｎ−（２−メルカプトエチル）−Ｎ’−（３，４−メチレンジオキシベンジル） −２−二トロー１．１−エテンジアミン】００ｒｎＱの４ソロフラスコに、メタ ノール（２５ｍＱ）、水（５ｍ（２）及び実施例（Ｃ）で得た生成物５．５２を 窒素雰囲気下に入れた。ＮａＢＨ。

１．０５１を少量ずつゆっくり添加した。水素が激しく且つ規則的に発生した。

添加の終了時に４０〜５０℃で１８時間撹拌しつづけた。不均一な黄色の反応混 合物を水中に注いだ。生成した沈澱を濾過し、オーブン中に入れて乾燥した。生 成物４．８１　（収率８７．８％）を得ｔ：。

ＴＬＣ（メルク５５５４　；展開剤：酢酸エチル／メタノール／Ｈ，０＝９１０ ．５１０．１）。検出剤：ホスホモリブデン酸セリウム。生成物（４）は淡青色 になった。融点２３６〜２３８℃であった。

実施例Ｅ Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）−メチル］−２−フラニル］メチル ］チオ］エチル］　−Ｎ’−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−ニト ロ−１，１−エチレンジアミンにペロチジン）温度計及び機械的撹拌機を備えた １００＋ｎＱの３ツロフラスコにジメチルホルムアミド２０ｍ（＋を入れ、これ に窒素雰囲気中ＮａＯＨ０，５７を添加した。室温で１０分間撹拌した後、実施 例りで得ｔ；生成物４Ｉを４つの１２に分け、これを１５分間隔で添加した。添 加の終りに、混合物を室温で約１時間撹拌した。次いで塩酸塩から別に遊離され た５−ジメチルアミノメチルフルフリルクロライド３．３８ｊ’をジメチルホル ムアミド（２０ＩＴｌ（１）中ＮａＨ０，５３Ｆと共に添加した。添加の終了時 に、混合物を７０〜７５℃に１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この反応 混合物を少容量まで濃縮しｔ；。残渣を水５０ｍＱ及びクロロホルム５０ｍＱｒ ａｆ！ｊこ分配させ、塩を除去することにより精製しｔ；。クロロホルム相を一 過し、無水（無水Ｎａ１ＳＯ４）にし、そして濃縮乾固した。油状物質（４，８ Ｊ　）を得、これを酢酸エチル１５ｆ！中に溶解し、０℃以下に保った。結晶沈 澱３２　（収率５１％）が生成した。融点：１１３〜１１５°ＣｅＴＬＣ（メル ク５５５４、展關剤：酢酸エチル／メタノール／ＮａＯＨ−９１０，５１０，２ ；検出剤：ヨウ素又はホスホモリブデン酸セリウム）。Ｒｆ−０，２゜最終生成 物のＩＲスペクトル（ＫＢｒ）はその参照化合物に相当した。

国際調査報告 ＋ｐ＋＊＋ｎｕｎｗ＋ｍｓｅｉｃｍ−Ｎ・ｐ（：”：／工？　εＥ１１０００４ １国際調査報告 εＰ　ａ８０００４１

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ１ は水素、アルキル、純粋な又は置換された芳香族環で或いは純粋な又は置換され た複素環族環で置換されたアルキルを表わし、Ａｒは純粋な又は置換された芳香 族環或いは複素環族環を表わし、ｎ−１．２，３，４，５又は６，そしてＸはＣ Ｈ−ＮＯ２、Ｓ，Ｎ−Ｃ＝Ｎを表わす］ を有する化合物を製造する際に、 ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）〔式中、Ｚ−Ｈ、ハロゲン、Ｎ Ｏ２］ のカーバメートを式 Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２（ＩＸ）のビスジチオ− アルキルアミンと反応させて式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中 、Ｒ１、ｎは上述した意味を有する］の尿素を製造し、 ｂ）式（Ｉ）の尿素を、これを式 Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１（ ＩＩ）の対応するビスカルボジイミドに転化しうる化合物と反応させ、ｃ）式（ ＩＩ）のカルボジイミドを強塩基の存在下におけるニトロメタン類及びシアナミ ドの塩（ｓａｌｉｎｅ）誘導体の中から選択される化合物と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｘ＝ＣＨ−ＮＯ２、Ｎ− Ｃ＝Ｎ］の生成物を製造し、 ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を、−Ｓ−Ｓ−基を還元する化合物と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）の化合物を製造し、 ｅ）式（ＩＶ）の化合物を式Ａｒ−ＣＨ２−Ｃｌの反応物と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ１、Ｘ、Ａｒ及びｎは上述 の意味を有する］の所望の生成物を得る、 という工程を含んでなる上式（ｖ）の化合物の製造法。
2. ２．工程（ａ）を、尿素（Ｉ）を可溶化しうる溶媒中４０〜５０℃の温度で行な う請求の範囲１の方法。
3. ３．該ビス−ジチオ−アルキルアミン（ＩＸ）が水性ソーダ溶液での処理によっ てその塩酸塩が除去された請求の範囲１の方法。
4. ４．該溶媒が少くとも一部水と混和しなければならない請求の範囲２の方法。
5. ５．該溶媒がピリジンである請求の範囲２の方法。
6. ６．尿素（Ｉ）を対応するビス−カルボジイミド（ＩＩ）へ転化しうる該化合物 がトリフエニルホスフイン、スルフリルクロライド及び塩かチオニルの中から選 択される請求の範囲１の方法。
7. ７．トリフエニルホスフインの場合に臭素も存在する請求の範囲６の方法。
8. ８．反応が酸受容体の存在下に起こる請求の範囲６の方法。
9. ９．該酸受容体が有機塩基である請求の範囲８の方法。
10. １０．該有機塩基がトリエチルアミンである請求の範囲８の方法。
11. １１．反応を中性溶媒中で行なう請求の範囲６の方法。
12. １２．該中性溶媒が塩素化炭化水素である請求の範囲１１の方法。
13. １３．該塩素化炭化水素をジクロルメタン及びクロロホルムから選択する請求の 範囲１２方法。
14. １４．反応を低温で行なう請求の範囲６の方法。
15. １５．尿素（Ｉ）を、必要ならば臭素を及び酸受容体を添加した反応溶媒に溶解 したトリフエニルホスフイン、塩化チオニル及び塩化スルフリルの中から選択し た化合物から準備した反応物中に導入する請求の範囲６の方法。
16. １６．核反応物が尿素（Ｉ）の過剰量中にある請求の範囲１５の方法。
17. １７．工程（ｃ）においてＸ＝ＣＨ−ＮＯ２の場合、反応を硬性の非プロトン性 溶媒中で行なう請求の範囲１の方法。
18. １８．該非プロトン性溶媒が双極性である請求の範囲１７の方法。
19. １９．該双極性の中性溶媒をジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドか ら選択する請求の範囲８の方法。
20. ２０．該ニトロメタンがカルボジイミド（ＩＩ）のモル過剰量中にある上記１７ の方法。
21. ２１．反応を約４０℃で１５〜２０時間行なう請求の範囲１７の方法。
22. ２２．ニトロメタンに添加する強塩基が水素化ナトリウムである請求の範囲１７ の方法。
23. ２３．工程（ｃ）においてＸ＝Ｎ−Ｃ≡Ｎの場合、反応をシアナミドのナトリウ ム塩を用いて行なう請求の範囲１の方法。
24. ２４．該工程（ｄ）を、溶媒としての水及びアルコールの混合物中で行なう請求 の範囲１の方法。
25. ２５．該アルコールがメタノールであり、そして反応溶媒を形成する水の過剰量 中にある請求の範囲２４の方法。
26. ２６．該最後の工程（ｅ）を極性非プロトン性溶媒中で行なう請求の範囲］の方 法。
27. ２７．該非プロトン性溶媒が双極性である請求の範囲２６の方法。
28. ２８．該双極性溶媒をジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドから選択 する請求の範囲２７の方法。
29. ２９．該工程（ｅ）を７０〜８０℃で行なう請求の範囲１の方法。