DE3887019T2 - Verfahren zur herstellung von zusammensetzungen mit anti-magengeschwür-wirkung. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von zusammensetzungen mit anti-magengeschwür-wirkung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit Antiulcer-Wirkung, insbesondere Verbindungen mit dem folgenden allgemeinen Formel:
  • worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und der Gruppe:
  • Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel abgedeckt und bekannt sind, schließen ein:
  • (1) Ranitidin, wofür in der obigen Formel: R&sub1;=CH&sub3;,
  • (2) Niperotidin, wofür
  • Die therapeutische Wichtigkeit der in Frage stehenden Verbindungen macht jede Verbesserung im Verfahren und/oder der Ausbeute äußerst interessant. Ein Verfahren zur Herstellung von Niperotidin ist in GB-A-2104071 offenbart, wobei dieses nur im Labormaßstab verwendbar ist. Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Niperotidin und Ranitidin ist in WO-A-87/05902 beschrieben und betrifft ein Verfahren, das als letzten Schritt die Reaktion eines Carbodiimids mit Nitromethan umfaßt, wobei das Carbodiimid wiederum aus einem entsprechenden Harnstoff hergestellt wird.
  • Eine Reihe von Referenzen existieren im Stand der Technik (z. B. Synthesis Nr. 5 (1985), Seiten 509-510; C.A., Band 94, Nr. 7 (1981), 4680m; US-A-4 157 340, EP-A1-0064369; FR-A-2386525), die Verfahren zur Herstellung von entweder Cimetidin oder Ranitidin offenbaren, die als Einzelschritte die Umwandlung eines Harnstoffs in ein Carbodiimid und dann in die Nitroethendiamin-Funktion im Fall der Herstellung von Cyanoguanidin offenbaren.
  • Dasselbe gilt bezüglich der Reduktion einer -S-S-Gruppe im Fall von Nitroethendiamin-Derivaten und der Reaktion des Reaktionsprodukts mit einer Verbindung der Formel Ar-CH-Cl, worin Ar ein einfacher oder substituierter aromatischer Ring oder Heterocyclus ist.
  • Das primäre Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Ausführung eines Syntheseverfahrens für Verbindungen der allgemeinen Formel (V). Dieses Ziel wird durch ein Verfahren erreicht, das durch die folgenden Schritte gekennzeichnet ist:
  • a) Umsetzung eines Carbamats der Formel:
  • worin Z H, Halogen oder NO&sub2; ist, mit einem Bisdithioalkylamin der Formel:
  • H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-S-S-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2; (IX)
  • zum Erhalt eines Harnstoffs der Formel:
  • worin R&sub1; die oben angegebene Bedeutung hat, wobei die Reaktion in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel ausgeführt wird, das imstande ist, den Harnstoff (I) zu solubilisieren;
  • b) Umsetzung des Harnstoffs der Formel (I) mit einem Reaktanten ausgewählt aus Triphenylphosphin/Brom, Sulfurylchlorid und Thionylchlorid, der imstande ist, die Verbindung der Formel (I) in das entsprechende Biscarbodiimid der Formel:
  • R&sub1;N=C=N-(CH&sub2;)&sub2;-S-S-(CH&sub2;)&sub2;-N=C=NR&sub1; (II)
  • umzuwandeln, wobei die Reaktion ausgeführt wird, indem man bei einer Temperatur von 5ºC portionsweise die Verbindung (I) zur Reaktionsmischung, die aus dem Reaktanten, einem aprotischen Lösungsmittel und einem Säureakzeptor besteht, zugibt, und die Reaktion 1 bis 2 h bei Raumtemperatur geschehen läßt;
  • c) Umsetzung des Carbodiimids der Formel (II) mit einem molaren Überschuß von Nitromethan bezüglich des Carbodiimids zur Bildung eines Produkts der Formel:
  • wobei die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt wird, indem man eine Lösung des Carbodiimids in einem polaren aprotischen Lösungsmittel zu einer Nitromethanlösung in demselben Lösungsmittel, das eine starke Base wie Natriumhydrid enthält, zugibt;
  • d) Unterwerfen der Verbindung der Formel (III) einer Reduktion der -S-S-Gruppe in einem Lösungsmittel, das eine Mischung aus Wasser und einem Alkohol ist, so daß eine Verbindung der Formel:
  • erhalten wird, und
  • e) Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit einem Halogenid der Formel
  • zum Erhalt des gewünschten Produkts der Formel (V), wobei die Reaktion in einem polaren aprotischen Lösungsmittel ausgeführt wird, indem eine Lösung des Halogenids (VI), das vom Hydrochlorid befreit ist, zur Behandlung mit einer Base in eine Lösung eingebracht wird, die das Natriumsalz an der SH Gruppe enthält und erhalten wird durch Reaktion der Verbindung (IV) mit einer Base, und Bringen der resultieren Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 70 bis 80ºC während 1 bis 3 h.
  • Wie aus der obigen Schematisierung hervorgeht, ermöglicht es das Verfahren gemäß der Erfindung, direkt Ranitidin oder Niperotidin zu erhalten.
  • Aus den folgenden Beispielen kann leicht ersehen werden, daß zu den Hauptvorteilen der vorliegenden Erfindung die Verfahrensvereinfachung und die Erzielung quantitativer Ausbeute gezählt werden müssen, da das einzige Hindernis zur Erreichung des letzteren Vorteils in möglichen Verunreinigungen der Reaktanten liegt.
  • Im folgenden wird das Verfahren der vorliegenden Erfindung im Detail betrachtet: die Synthese des Harnstoffs der Formel (I) (Stufe (a)) wird ausgeführt durch Umsetzung eines Carbamats der Formel (VIII), gelöst im Lösungsmittel bei einer Temperatur von zwischen etwa 40ºC und 50ºC mit einer Verbindung der Formel (IX), die vom Hydrochlorid durch Behandlung mit wäßrigem Soda befreit wurde. Das Lösungsmittel muß imstande sei, den Harnstoff (I) zu solubilisieren und eine bestimmte Mischbarkeit mit Wasser haben.
  • Vorzugsweise ist dies Pyridin, und die wäßrige Sodalösung, die zur Freisetzung der Verbindung (IX) aus dem Hydrochlorid verwendet wird, muß die minimal mögliche Menge sein, da Wasser verursachen würde, daß der Harnstoff (I) wieder ausfällt.
  • Hinsichtlich der Synthese der Verbindung II (Stufe (b)) wird zunächst darauf hingewiesen, daß die Reaktanten, die imstande sind, den Harnstoff (I) in das entsprechende Carbodiimid (II) umzuwandeln, ausgewählt werden aus Triphenylphosphin (Ph&sub3;p), Sulfurylchlorid (SO&sub2;Cl&sub2;) und Thionylchlorid (SOCl2). Im Fall des Triphenylphosphins muß auch Brom vorliegen und in allen Fällen muß ein Säureakzeptor, vorzugsweise eine organische Base und besonders bevorzugt Triethylamin vorliegen.
  • Das Reaktionslösungsmittel ist ein aprotisches Lösungsmittel, vorzugsweise ein chlorierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform und andere.
  • Die Reaktion wird bei niedriger Temperatur ausgeführt und durchgeführt, indem man sehr langsam bei einer Temperatur in der Größenordnung von 5ºC kleine Portionen des Harnstoffs (I) in einen Reaktanten gibt, der ausgehend von einer Verbindung, ausgewählt aus Triphenylphosphin, Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid, die im Reaktionslösungsmittel gelöst sind und zu denen (erforderlichenfalls) Brom zugesetzt wurde, und dem Säureakzeptor, insbesondere Triethylamin, bereits im Reaktor gebildet wurde.
  • Der oben erwähnte Reaktant wird ebenfalls bei niedrigen Temperaturen, insbesondere unter 0ºC, und durch allmähliches Einbringen der verschiedenen Reaktanten gebildet.
  • Wenn der gesamte Harnstoff (I) zugegeben wurde, läßt man die Temperatur wieder spontan auf Raumtemperatur ansteigen, und die Reaktionsmischung wird unter Rühren während ungefähr 1 bis 2 h umgesetzt, wonach das Carbodiimid auf bekannte Weise isoliert wird. Vorzugsweise liegt der Reaktant, in den der Harnstoff (I) eingebracht wird, im Überschuß der stöchiometrischen Menge, die zur Umwandlung erforderlich ist, vor.
  • In der dritten Reaktionsstufe (c) wird, wenn die Herstellung der Verbindung (III) gewünscht wird, das Carbodiimid (II) in Lösung in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem dipolaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, langsam bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Nitromethan im selben Lösungsmittel, die zuvor hergestellt worden war und eine starke Base wie beispielsweise Natriumhydrid enthält zugegeben.
  • Vorzugsweise liegt das Nitromethan im molaren Überschuß zum Carbodiimid vor.
  • Sobald die Zugabe des letzteren beendet ist, wird die Reaktion in 15 bis 20 h bei einer Temperatur von ungefähr 40ºC mit quantitativer Ausbeute vervollständigt, wenn die Reaktanten frei von Verunreinigungen sind.
  • In der vierten Stufe (d) der Synthese werden auf die Verbindungen der Formel (III) geeignete Verfahren zur Reduktion der Disulfid-Brücken, die literaturbekannt sind, zum Erhalt der Verbindungen der Formel (IV) angewandt. Sie werden vorzugsweise mit beispielsweise Natriumborhydrid behandelt. Das Reaktionslösungsmittel ist eine Mischung von Wasser und Alkohol und vorzugsweise ist der Alkohol Methanol, wobei ein Überschuß des Alkohols vorliegt.
  • In der fünften und letzten Stufe (e) werden die Verbindungen der Formel (IV) mit einem Halogenid der Formel (VI) unter Erhalt von Ranitidin und Niperotidin umgesetzt. In allen Fällen wird die Reaktion in polaren aprotischen Lösungsmitteln und vorzugsweise dipolaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid ausgeführt. Die Reaktion wird ausgeführt, indem eine von dem Hydrochlorid zur Behandlung mit einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid, befreite Lösung des Halogenids (VI) in eine Lösung, die das Natriumsalz an der Gruppe SH enthält und durch Reaktion der Verbindungen (IV) mit einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid, erhalten wird, einbringt.
  • Nach diesem Einbringen wird die Reaktionsmischung 1 bis 3 h auf eine Temperatur von ungefähr 70 bis 80ºC gebracht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Ausbeuten sind quantitativ, wenn die Reaktanten frei von Verunreinigungen sind. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert, so daß das Lösungsmittel entfernt wird, und dann geht das Rohprodukt der Formel (V) zum Reinigungsverfahren.
  • Ein Beispiel wird nun für die Herstellung von Niperotidin gegeben:
    • Beispiel A N,N'-Di[N-(3,4-methylendioxybenzyl)-carbamoyl]-2,2'- dithiobisethanamin
  • In einen 500 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührapparat ausgestattet ist, werden 40 g O-Phenyl-N(3,4- methylendioxybenzyl)carbamat und 150 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wird dann auf 45ºC gebracht. Eine wäßrige Lösung (32 ml) mit einem Gehalt von 16,5 g Cystamindihydrochlorid und 5,88 g Natriumhydrid wird separat hergestellt. Die wäßrige Lösung wird zu der Pyridinlösung zugetropft und am Ende wird die Reaktionsmischung auf 90 bis 95ºC während ungefähr 20 h erhitzt. Nach Abkühlung (unter Ausfällung einer weißen Substanz) wird die Reaktionsmischung in 400 ml Wasser gegossen und nach 2 h kräftigem Rühren wird das ausgefällte Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen und mit Essigsäure angesäuert. Das Produkt wird wiederholt in Wasser aufgeschlämmt und filtriert, um Spuren von Pyridin zu entfernen, und wird dann in 60 ml Aceton gegossen, um Phenolspuren zu entfernen. Es wird filtriert und bei 60 bis 70ºC 12 h vakuumgetrocknet. 33 g Produkt werden mit einer Ausbeute von 88,7% erhalten und der Schmelzpunkt beträgt 181 bis 183ºC.
  • DC-Kontrolle (Merck 5554); (Eluierungsmittel: Ethylacetat/n- Hexan 1 : 1), Detektor: UV, Cerphosphormolybdat.
  • Rf = 0,78.
    • Beispiel B 1,1'-Di[(3,4-methylendioxybenzyl)carbodiimidyl]-2,2'- dithiobisethan
  • In einen 250 ml Vierhalskolben mit einem Rührmechanismus, einem Thermometer und einem Einfülltrichter werden 80 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 15,5 g Ph&sub3;P gegeben, bis eine klare farblose Lösung erhalten wird. Das Br&sub2; (3 ml, gelöst in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2;) wird sehr langsam bei einer Temperatur von zwischen 0 und 10ºC eingebracht. Die Reaktionsmischung wird weitere 30 min gerührt, dann das in Beispiel A erhaltene Produkt (10 g) portionsweise zugegeben, während die Temperatur zwischen 0 und 5ºC gehalten wird. Am Ende der Zugabe nach ungefähr 1 h ist das zugegebene Produkt vollständig solubilisiert. Eine IR-Analyse wird ausgeführt und ein Peak, der dem Carbodiimid entspricht, bei 2120 cm&supmin;¹ gefunden. Die Reaktionsmischung mit dunkelgelber Farbe enthält Et&sub3;NHBr und ist eine Suspension. Sie wird wiederum 1 h gerührt, während man die Temperatur spontan wieder auf 20ºC ansteigen läßt.
  • Sie wird bei einer Temperatur von unter 30ºC auf ungefähr die Hälfte des ursprünglichen Volumens im Vakuum konzentriert. Das gebildete Et&sub3;NHBr wird abfiltriert und dann die filtrierte Lösung zur Trockne konzentriert, so daß ein öliger Rückstand, bestehend aus Carbodiimid und Ph&sub3;PO, erhalten wird.
  • 28,8 g der Mischung werden erhalten. Die theoretische Ausbeute von Diimid plus Ph&sub3;PO beträgt 25,6 g.
    • Beispiel C N,N'-Di[N-(3,4-methylendioxybenzyl)-1-amino-2-nitroethenyl]- 2,2'-dithiobisethanamin
  • In einen 250 ml Dreihalskolben werden 80 ml Dimethylsulfoxid und 1,8 g Natriumhydrid gegeben. Die Mischung wird 10 min gerührt und CH&sub3;NO&sub2; (3,2 ml) wird zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 3 h wird eine gelbe heterogene Reaktionsmischung erhalten. Das zuvor erhaltene Carbodiimid (9,2 g), das in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst wird, wird Tropfen für Tropfen bei Raumtemperatur unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe (20 min) wird die Mischung auf 35ºC gebracht und 15 h gerührt. IR-Kontrollen werden in 30 min Abständen im Hinblick auf das Verschwinden der Carbodiimidbande ausgeführt, deren Peak vollständig nach 2 h verschwindet. Die Reaktionsmischung wird auf ein kleines Volumen bei einer Temperatur von ungefähr 80ºC vakuumkonzentriert und so ein öliger Rückstand erhalten, der durch Verteilung zwischen Chloroform und Wasser gereinigt wird (Eliminierung der Salze, Entfernung des restlichen DMSO und wasserlöslicher Nebenprodukte). Die getrocknete Chloroformphase (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;) wird zur Trockne konzentriert und so ein brauner fester Rückstand erhalten, der in 100 ml Aceton gelöst und mit einem Überschuß Essigsäure angesäuert wird.
  • Kontrolle (Merck, Eluierungsmittel: Ethylacetat/Methanol/NH&sub4;OH 9/0,5/0,1): Rf niedriger als der des Ausgangsprodukts, das in Beispiel A erhalten wurde (UV- Detektor). Schmelzpunkt 213 bis 215ºC.
    • Beispiel D N-(2-Mercaptoethyl)-N'-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-1,1- ethendiamin
  • In einen 100 ml Vierhalskolben werden unter Stickstoffatmosphäre Methanol (25 ml), Wasser (5 ml) und 5,5 g des in Beispiel C erhaltenen Produkts gegeben. 1,05 g NaBH&sub4; werden langsam in kleinen Portionen zugegeben. Wasserstoff wird intensiv und regelmäßig entwickelt. Am Ende der Zugabe wird das Rühren 18 h bei 45 bis 50ºC fortgesetzt. Die heterogene gelbe Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und in einen Ofen zur Trocknung gestellt. 4,8 g Produkt werden mit einer Ausbeute von 87,8% erhalten. DC-Kontrolle (Merck 5554; Eluierungsmittel: Ethylacetat/Methanol/H&sub2;O 9/0,5/0,1).
  • Detektor: Cerphosphormolybdat. Das Produkt (4) wird blaßblau. Schmelzpunkt 236 bis 238ºC.
    • Beispiel E N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2- furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- nitro-1,1-ethylendiamin (Niperotidin)
  • In einem mit einem Thermometer und einem mechanischen Rührwerk ausgestatteten 100 ml Dreihalskolben werden 20 ml Dimethylformamid gegeben und dazu 0,5 g NaOH in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur werden 4 g des in Beispiel D erhaltenen Produkts, abgeteilt in vier 1 g Portionen, in 15 min Abständen zugesetzt. Am Ende der Zugabe wird die Mischung bei Raumtemperatur ungefähr 1 h gerührt. Dann werden 3,38 g 5- Dimethylaminomethylfurfurylchlorid, die separat vom Hydrochlorid mit 0,53 g NaH in Dimethylformamid (20 ml) befreit wurden, zugegeben. Am Ende der Zugabe wird die Mischung auf 70 bis 75ºC 1 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird auf ein kleines Volumen konzentriert. Der Rückstand wird durch Verteilung zwischen 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform zur Eliminierung der Salze gereinigt.
  • Die Chloroformphase wird abfiltriert, wasserfrei gemacht (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockne konzentriert. Eine ölige Substanz (4,8 g) wird erhalten, die in 15 g Ethylacetat gelöst und unter 0ºC gehalten wird. Ein kristalliner Niederschlag (3 g) wird mit 51%iger Ausbeute gebildet. Schmelzpunkt 113 bis 115ºC.
  • DC-Kontrolle (Merck 5554, Eluierungsmittel: Ethylacetat/Methanol/NaOH 9/0,5/0,2; Detektor: Jod oder Cerphosphormolybdat). Rf = 0,2. Das IR-Spektrum (KBr) des Endprodukts entspricht der Referenzverbindung.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus CH&sub3; und der Gruppe:
besteht, wobei das Verfahren umfaßt:
a) Umsetzung eines Carbamats der Formel:
worin Z H, Halogen oder NO&sub2; ist, mit einem Bisdithioalkylamin der Formel:
H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-S-S-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2; (IX)
unter Erhalt eines Harnstoffs der Formel:
wobei R&sub1; die oben angegebene Bedeutung hat und die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, das mit Wasser mischbar ist und in der Lage ist, den Harnstoff (I) zu solubilisieren;
b) Umsetzung des Harnstoffs der Formel (I) mit einem Reaktanden, der aus Triphenylphosphin/Brom, Sulfurylchlorid und Thionylchlorid ausgewählt wird und in der Lage ist, die Verbindung der Formel (I) in das entsprechende Biscarbodiimid der Formel:
R&sub1;N=C=N-(C H&sub2;)&sub2;-S-S-(C H&sub2;)&sub2;-N=C=NR&sub1; (II)
umzuwandeln, wobei die Reaktion ausgeführt wird, indem man bei einer Temperatur von 5ºC die Verbindung (I) portionsweise zu der Reaktionsmischung zugibt, die aus dem Reaktanden in einem aprotischen Lösungsmittel und einem Säureakzeptor besteht, und die Reaktion 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur ablaufen läßt;
c) Umsetzung des Carbodiimids der Formel (II) mit einem molaren Überschuß, bezogen auf das Carbodiimid, von Nitromethan unter Bildung eines Produkts der Formel:
wobei die Reaktion bei Raumtemperatur durch Zugabe einer Lösung des Carbodiimids in einem polaren aprotischen Lösungsmittel zu einer Lösung von Nitromethan in demselben Lösungsmittel, das eine starke Base, wie etwa Natriumhydrid, enthält, ausgeführt wird;
d) Reduktion der -S-S-Gruppe der Verbindung der Formel (III) in einem Lösungsmittel, das eine Mischung aus Wasser und einem Alkohol ist, wodurch eine Verbindung der Formel:
erhalten wird, und
e) Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit einem Halogenid der Formel
unter Erhalt des gewünschten Produkts der Formel (V), wobei die Reaktion in einem polaren aprotischen Lösungsmittel ausgeführt wird, indem man eine Lösung des Halogenids (VI), die für die Behandlung mit einer Base vom Hydrochlorid befreit wurde, in eine Lösung einbringt, die das Natriumsalz an der SH-Gruppe, erhalten durch Reaktion der Verbindung (IV) mit einer Base, enthält und die resultierende Reaktionsmischung 1 bis 3 Stunden auf eine Temperatur von 70 bis 80ºC bringt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Bis-dithioalkylamin (IX) von seinem Hydrochlorid durch Behandlung mit einer wäßrigen Sodalösung befreit wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel in Stufe (a) Pyridin ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Säureakzeptor eine organische Base ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Base Triethylamin ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das aprotische Lösungsmittel von Stufe (b) ein chlorierter Kohlenwasserstoff ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der chlorierte Kohlenwasserstoff aus Dichlormethan und Chloroform ausgewählt ist.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Harnstoff (I) in einen Reaktanden eingebracht wird, der aus einer Verbindung, ausgewählt aus Triphenylphosphin unter Zusatz von Brom, Thionylchlorid und Sulfurylchlorid, die im Reaktionslösungsmittel gelöst ist, unter Zugabe des Säureakzeptors hergestellt wurde.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktand überschüssigen Harnstoff (I) enthält.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das polare aprotische Lösungsmittel von Stufe (c) dipolar ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das dipolare aprotische Lösungsmittel aus Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid ausgewählt ist.
12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Mischung aus Wasser und Alkohol als Lösungsmittel der Stufe (d) der Alkohol Methanol ist und einen Überschuß Wasser enthält, das das Reaktionslösungsmittel bildet.
13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das aprotische Lösungsmittel der Stufe (e) dipolar ist.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das dipolare aprotische Lösungsmittel aus Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid ausgewählt ist.
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