DE3336225C2 - - Google Patents

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DE3336225C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms

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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Herstellung von 4-Methyl-5-alkylthioimidazolen der allgemeinen Formel
worin Alk¹ eine Alkylengruppe und Alk² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie neue Zwischenprodukte für die Verwendung in diesem Verfahren.
In der GB-PS 15 33 380 ist ein Verfahren beschrieben, nach dem Verbindungen, wie z. B. solche der folgenden Formel
hergestellt werden, worin Het eine heterocyclische Gruppe, beispielsweise eine Imidazolgruppe, E S oder NCN und R¹H oder niederes Alkyl bedeuten, indem man eine Verbindung der Formel
Het-CH₂Z
worin Het wie oben definiert ist und Z eine abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Mercaptan der folgenden Formel reagieren läßt
worin R¹ wie oben definiert ist.
In der spanischen PS 4 63 839 ist die Herstellung von Cimetidin, N-Cyano-N′-methyl-N″-[2-[(4-methyl-5- imidazolyl)methylthio]ethyl]guanidin durch Behandlung von 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol mit Thioharnstoff und anschließende Umsetzung mit N-Cyano-N′-methyl-N″-(2- hydroxyethyl)guanidin beschrieben.
In der DE-OS 22 11 454 ist die Herstellung von beispielsweise Cimetidin beschrieben, indem man
Het-CH₂-Q
worin Q eine abspaltbare Gruppe bedeutet und Het eine 4-Methyl-5-imidazolylgruppe darstellt, mit
HSCH₂CH₂NH₂
reagieren läßt unter Bildung von
Het-CH₂SCH₂CH₂NH₂
das anschließend behandelt wird mit
unter Bildung von beispielsweise Cimetidin, worin R¹ CH₃, R² CN, R³ Alkyl oder Aryl und Z S bedeuten.
Es ist bekannt, daß die Ausgangsmaterialien, d. h. die substituierten Imidazole, für diese und andere bekannten Verfahren nicht leicht herzustellen sind. Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazolen sowie Zwischenprodukte zur Verwendung in diesem Verfahren zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit einem Verfahren der eingangs genannten Art gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
worin X eine abspaltbare Gruppe und einer der Substituenten A und B NOH und der andere O oder NOH bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt
worin Alk¹ und Alk² die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
die anschließend einem Ringschluß unterworfen wird durch Behandlung mit Formaldehyd oder einem Formaldehyddonor oder Gemischen von Formaldehyd oder Formaldehyddonoren und Ammoniak oder einem Ammoniakdonor oder mit Reagentien der allgemeinen Formel
YN=CH₂
worin Y H oder eine Benzylgruppe bildet, unter Bildung von
die
  • a) selektiv reduziert werden mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, falls Y eine Benzylgruppe ist, unter Bildung der Mono-N-oxide der Formel und Desoxygenieren dieser Verbindungen, die im Gleichgewicht mit ihren entsprechenden N-Hydroxy-Tautomeren vorliegen, mit Trialkylamin-Schwefeldioxid-Komplexen, Formamidinsulfinsäure oder Wasserstoff in der Anwesenheit eines Metallkatalysators; oder
  • b) desoxygeniert werden mit Trialkylamin-Schwefeldioxid- Komplexen, Formamidinsulfinsäure oder Wasserstoff in der Anwesenheit eines Metallkatalysators unter Bildung von die selektiv reduziert werden mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, falls Y eine Benzylgruppe ist. Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte sind Verbindungen der allgemeinen Formel worin einer der Substituenten A und B NOH und der andere O oder NOH bedeuten.
In den erfindungsgemäßen Verfahren besteht das Ausgangsmaterial aus einer Verbindung der Formel
worin einer der Substituenten A und B NOH und der andere O oder NOH bedeutet. X steht für eine geeignete abspaltbare Gruppe, wie z. B. Halogen oder OZ, worin Z ein Wasserstoffatom oder beispielsweise eine Acyl- oder eine Tosylgruppe darstellt, oder X steht für NR₃, worin R Alkyl darstellt; die bevorzugten Ausgangsmaterialien sind die leicht erhältlichen Halogenverbindungen, wie z. B. 1-Bromo-3-oximino-2-butanon und 4-Chloro-3-oximino-2- butanon. Die Verbindung (I) wird in der ersten Stufe behandelt mit
vorzugsweise unter kalten Bedingungen in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Natriumethylat, unter Bildung von
worin Alk¹ eine Alkylengruppe und Alk² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Verbindungen (III) sind neu. Sie sind die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte.
In einer zweiten Stufe wird bei der Verhinderung (III) ein Ringschluß erzeugt durch Behandlung mit Formaldehyd oder einem Formaldehyddonor, wie z. B. Paraformaldehyd, oder Gemischen von Formaldehyd und/oder Formaldehyddonoren und Ammoniak oder Ammoniakdonoren, wie z. B. Ammoniumacetat, oder mit Reagentien der Formel
YN=CH₂
worin Y H oder vorzugsweise Aralkyl bedeutet, wobei auch andere Gruppen geeignet sein können, unter Bildung eines Imidazol-N-oxids der Formel IV oder V
worin Y wie oben definiert ist. Wenn Y=H, können die Verbindungen aus einem Gemisch von zwei Tautomeren, wie z. B. einem N-Oxid und dem entsprechenden N-Hydroxy- Tautomeren bestehen.
Die Verbindung IV oder V wird anschließend selektiv reduziert, wenn Y eine Benzylgruppe ist, um die Y-Gruppe zu H zu reduzieren, und schließlich wird sie desoxygeniert (der Sauerstoff entfernt) unter Bildung des gewünschten Produkts
bei dem es sich bei der bevorzugten Verwendung von Alk¹= C₂H₄ und Alk²=CH₃ um Cimetidin handelt. Die Desoxygenierung kann auch vor der Reduktion durchgeführt werden.
Die Verbindungen III sind bisher unbekannt und da sie eine Vielzahl von reaktiven Zentren aufweisen, ist es unerwartet und überraschend, daß sie in guten Ausbeuten in Imidazol- N-oxide umgewandelt werden können. Es ist insbesondere überraschend, daß der N-Cyanoguanidin-Rest der Behandlung mit den für den Ringschluß erforderlichen Reagentien standhält und außerdem können nach der "Zeitschrift für Chemie", 10 (1970), 211 bis 215, 2-unsubstituierte Imidazol-N-oxide unter Reaktionsbedingungen, die analog zu den erfindungsgemäß angewendeten sind, nicht isoliert werden. Die selektive Reduktion der Verbindung 4 und der Verbindung 5 war nicht vorhersehbar und völlig überraschend; a priori war zu erwarten, daß die C-S-Bindung vom Benzyl-Typ die nach bekannten Verfahren am leichtesten zu reduzierende sein würde.
Es war auch nicht vorhersehbar, daß die Desoxygenierung der Verbindungen IV und V durchgeführt werden könnte wegen der Anzahl von anderen reaktionsfähigen Zentren, die für den Angriff durch bekannte Desoxygenierungsreagentien offen sind und die Verwendung derselben führte auch zu unbefriedigenden Ergebnissen. Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß Trialkylamin-Schwefeldioxid-Komplexe, wie z. B. (CH₃)₃N⁺-SO₂-, oder Formamidinsulfinsäure das gewünschte Produkt in guter Ausbeute ergaben; es war auch zu erwarten, daß das resultierende Schwefeltrioxid oder die resultierende Sulfonsäure unerwünschte Nebenreaktionen ergeben würden, vgl. "Synthesis" (1979), 36.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 (erste Reaktionsstufe) N-Cyano-N'-methyl-N″-[[2-(3-oximino-2-oxobutyl)thio]ethyl]- guanidin (IIIa)
11,0 g (0,48 Mol) Natrium werden zu 250 ml Ethanol zugegeben, danach wurden 76,0 g (0,48 Mol) N-Cyano-N′-methyl- N″-(2-mercaptoethyl)guanidin (II) zugegeben.
Zu der obigen Mischung wurde bei 20 bis 25°C eine Lösung von 86,0 g (0,524 Mol) 1-Bromo-3-oximino-2-butanon in 250 ml wasserfreiem Ethanol zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei 5°C über Nacht stehen gelassen, das ausgefallene Natriumbromid wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 800 ml Acetonitril gelöst und 30 min lang mit Siliciumdioxid gerührt, das Siliciumdioxid wurde anschließend durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Nach dem Verreiben mit Ether konnte die Titelverbindung isoliert werden (99,0 g, 80%). Durch Rühren mit Wasser und Filtrieren erhielt man eine analytisch reine Probe, F. 111 bis 112°C.
Analyse für C₉H₁₅N₅O₂S:
gef. (ber.): C 41,97 (42,00), H 5,90 (5,88), N 27,08 (27,22), S 12,66 (12,46).
Die IR- und ¹H-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 2 (erste Reaktionsstufe) N-(Cyano-N′-methyl-N″-[[2-(oximino-3-oxobutyl)thio]- ethyl]guanidin (IIIb)
5,75 g (0,250 Mol) Natrium wurden in 100 ml Ethanol gelöst und zu 39,6 g (0,250 Mol) N-Cyano-N′-methyl-N″-(2- mercaptoethyl)guanidin (II) in 60 ml Ethanol zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang unter Stickstoff gerührt und anschließend zu einer Lösung von 33,9 g (0,250 Mol) 4-Chloro-3-oximino-2-butanon in 80 ml Ethanol innerhalb eines Zeitraums von 40 min bei 25°C zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 5°C über Nacht stehen gelassen und der Niederschlag wurde durch Filtrieren und anschließendes Waschen mit Ethanol isoliert. Dieses Proddukt wurde 30 min lang mit Wasser gerührt und erneut isoliert, wobei man die Titelverbindung in Form von beige-farbenen Kristallen erhielt (36,8 g, 57%), F. 133 bis 134°C (Zers.).
Analyse für C₉H₁₅N₅O₂S:
gef. (ber.): C 42,15 (42,00), H 6,00 (5,88), N 26,96 (27,22), S 12,20 (12,46).
Die IR- und ¹H-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 3 (zweite Reaktionsstufe) N-Cyano-N′-methyl-N″-[2-[[(1-benzyl-3-oxido-4-methylimid- azol-5-yl)methyl]thioi]ethyl]guanidin (IVa)
67,5 g (0,262 Mol) der Verbindung IIIa in 1,0 l Methanol wurden mit 62,0 g (0,521 Mol) N-Benzylmethylenimin in 1,0 l Petrolether gemischt und die Mischung wurde 72 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Methanolphase wurde isoliert, mit Petrolether extrahiert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 40°C eingedampft. Der halbkristalline Rückstand wurde mit Ether gerührt, der zu einer weiteren Kristallisation führte, und die Kristalle wurden abfiltriert. Die Mutterlauge wurde erneut eingeengt und ein weiteres Mal mit Ether behandelt, wobei man eine neue Charge von kristallinem Material erhielt. Das vereinigte Produkt wurde in einer 1 : 4 Mischung von Methanol und Chloroform gelöst, die Lösung wurde mit Siliciumdioxid gerührt und das Siliciumdioxid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde mit Acetonitril gerührt und die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und mit Ether gewaschen, wobei man die Titelverbindung erhielt (66,0 g, 70%), F. 186 bis 187°C (Zers.).
Analyse für C₁₇H₂₂N₆OS:
gef. (ber.:) C 56,56 (56,95), H 6,17 (6,19), N 23,23 (23,45), S 8,78 (8,95).
Die IR-, ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein:
Beispiel 4 (zweite Reaktionsstufe) N-Cyano-N′-methyl-N″-[2-[[(1-benzyl-3-oxido-4-methyl-imidazol- 5-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin (IVa)
12,9 g (50 mMol) N-Cyano-N′-methyl-N″[[2-(3-oximino-2- oxobutyl)-thio]ethyl]guanidin (IIIa) in 60 ml Methanol wurden mit 9,0 g (75 mMol) N-Benzyl-methylenimin und 0,6 g (10 mMol) Essigsäure gemischt und 18 Stunden lang bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 60°C eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit 100 ml Aceton 30 min lang zum Rückfluß erhitzt, wobei eine Kristallisation auftrat. Nach dem Abkühlen auf 10°C wurden die Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt (15,2 g, 85%), F. 183 bis 184°C (Zers.).
Beispiel 5 (zweite Reaktionsstufe) N-Cyano-N′-methyl-N″-[2-[[(1-benzyl-3-oxido-5-methylimidazol- 4-yl)methyl]-thio]ethyl]guanidin (Va)
2,57 g (0,010 Mol) der Verbindung IIIb in 25 ml Methanol wurden mit 2,38 g (0,020 Mol) N-Benzylmethylenimin gemischt und 17 Stunden lang unter Stickstoff und unter Rückfluß erhitzt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Acetonitril kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt (2,87 g, 80%), F. 178 bis 180°C (Zers.).
Analyse für C₁₇H₂₂N₆OS
gef. (ber.): C 56.77 (56,96), H 6,20 (6,19), N 23,61 (23,45), S 9,03 (8,95).
Die IR- und ¹H-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 6 (Entfernungsstufe) N-Cyano-N′-methyl-N″-[2-[[(1-oxido-5-methylimidazol-4-yl)- methyl]thio]ethyl]guanidin (IVb)
35,0 g (0,0976 Mol) der Verbindung IVa wurden in 700 ml flüssigem Ammoniak suspendiert und es wurden 7,2 g (0,31 Mol) Natrium zugegeben. Das Ammoniak wurde anschließend durch Erhitzen auf Raumtemperatur entfernt, es wurden 200 ml wasserfreier Alkohol zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 30 min lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen, die Ethylacetatphase wurde abdekantiert und der resultierende Rückstand wurde in Methanol kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt (15,3 g, 58%), F. 161 bis 162°C.
Analyse für C₁₀H₁₆N₆Os:
gef. (ber.): C 43,65 (44,75), H 6,00 (6,01), N 30,86 (31,32), S 12,02 (11,95).
Die IR-, ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 7 (Entfernungsstufe) N-Cyano-N′-methyl-N″-[2-[[(1-oxido-4-methylimidazol-5- yl)methyl]thio]ethyl]guanidin (Vb)
3,59 g (10,0 mMol) der Verbindung IVb wurden in 100 ml flüssigem Ammoniak gelöst und es wurden 0,53 g (23 mMol) Natrium in kleinen Portionen zugegeben, anschließend wurden 1,23 g (23 mMol) Ammoniumchlorid zugegeben. Das Ammoniak wurde durch Erhitzen auf Raumtemperatur entfernt, es wurde Propanol zugegeben, die gebildete Suspension wurde 30 min gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Kristallen der Verbindung Vb geimpft und gekühlt. Das ausgefallene kristalline Material wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt (2,0 g, 75%), F. 176 bis 178°C (Zers.). Nach der Umkristallisation aus trockenem Methanol stieg der F. auf 180 bis 183°C (Zers.).
Analyse für C₁₀H₁₆N₆OS:
gef. (ber.): C 44,62 (44,75), H 5,96 (6,01), N 31,24 (31,32), S 11,98 (11,95).
Die IR- und ¹H-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 8 (zweite Reaktionsstufe - IIIb → Vb direkt) Verbindung Vb
2,57 g (10,0 mMol) der Verbindung IIIb, 1,15 g (15,0 mMol) Ammoniumacetat und 0,33 g (11,0 mMol) Paraformaldehyd in 20 ml 2 n Essigsäure wurden 2 Stunden lang bei 65°C gerührt. Die HPLC zeigte eine Ausbeute von 72% der Titelverbindung an. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 3 n Kaliumhydroxid auf pH 8 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Chloroform : Methanol (4 : 1) gelöst, danach mit Siliciumdioxid gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Methanol kristallisiert, wobei man 1,20 g der Verbindung Vb · H₂O erhielt. Die Mutterlauge ergab eine weitere Charge der Verbindung Vb · H₂O (0,51 g) durch Chromatographie an Silicagel. Die Gesamtausbeute an kristalliner Verbindung Vb · H₂O betrug 60%.
Analyse für C₁₀H₁₆N₆OS.H₂O:
gef. (ber.): C 41,70 (41,94), H 6,19 (6,34), N 29,42 (29,35), S 11,25 (11,20), H₂O 6,33 (6,29)
Nach der Umkristallisation aus trockenem Ethanol stieg der F. auf 181 bis 183°C (Zers.)
Die Verbindung war mit einer authentischen Probe (IR- und ¹H-NMR-Spektroskopie) identisch.
Beispiel 9 (zweite Reaktionsstufe - IIIb → Vb direkt) Verbindung Vb
5,15 g (20,0 mMol) der Verbindung IIIb, 2,30 g (20,0 mMol) Ammoniumdihydrogenphosphat, 1,32 g (10,0 mMol) Ammoniumhydrogenphosphat und 0,72 g (24 mMol) Paraformaldehyd in 40 ml Wasser wurden 2 Stunden lang bei 65°C gerührt, danach zeigte die HPLC-Analyse einen Gehalt an der Verbindung Vb von 57%. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßrigem Ammoniak auf pH 8 eingestellt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Chloroform : Methanol (3 : 1) als Eluierungsmittel. Die Hauptfraktion wurde in Methanol kristallisiert, wobei man 2,73 g (48%) der Verbindung Vb · H₂O erhielt.
Beispiel 10 (zweite Reaktionsstufe - IIIb → Vb direkt) Verbindung Vb
3,86 g (15,0 mMol) der Verbindung IIIb, 1,61 g (21,0 mMol) Ammoniumacetat und 0,63 g (21,0 mMol) Paraformaldehyd in 40 ml Essigsäure wurden 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert mit Chloroform : Methanol (3 : 1) als Eluierungsmittel. Die Hauptfraktion wurde in Methanol kristallisiert, wobei man die Verbindung Vb · H₂O erhielt (1,71 g, 41%), die durch IR und ¹H-NMR mit einer authentischen Probe identisch war.
Beispiel 11 (zweite Reaktionsstufe - IIIa → IVb) Verbindung IVb
2,57 g (10,0 mMol) der Verbindung IIIa, 1,15 g (11,0 Mol) Ammoniumacetat und 0,33 g (11,0 mMol) Paraformaldehyd in 20 ml 2 n Essigsäure wurden 2 Stunden lang bei 65°C gerührt, danach zeigte die HPLC-Analyse einen Gehalt einer Verbindung IVb von 40%. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 3 n Kaliumhydroxid auf pH 8 eingestellt, danach wurde erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert mit Chloroform : Methanol (3 : 1) als Eluierungsmittel. Die Hauptfraktion wurde in Methanol kristallisiert, wobei man 0,68 g (25%) der Verbindung IV erhielt.
Beispiel 12 (Desoxidationsstufe) N-Cyano-N′-methyl-N″-[[(4-methylimidazol-5-yl)methyl]- thio]ethyl]guanidin (Cimetidin)
3,00 g (11,2 mMol) der Verbindung IVb und 2,7 g (22 mMol) Trimethylamin-Schwefeldioxid ((CH₃)₃N⁺-SO₂-) in 60 ml Methanol wurden 5 Stunden lang in einem Autoklaven auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Es wurden 6 ml Wasser und 2,0 g (14,5 mMol) Kaliumcarbonat zugegeben, so daß eine nahezu quantitative Ausbeute an rohem Cimetidin isoliert werden konnte (2,83 g, F. 136 bis 138°C). Nach der Umkristallisation stieg der F. auf 142 bis 143°C.
Analyse für C₁₀H₁₆N₆S:
gef. (ber.): C 47,60 (47,60), H 6,42 (6,39), N 32,94 (33,31, S 12,81 (12,71).
Die IR- und ¹HNMR-Spektren waren mit denjenigen einer authentischen Probe identisch.
Beispiel 13 (Desoxidationsstufe) Cimetidin
121 mg (0,045 mMol) der Verbindung IVb wurden in 4,8 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 49 mg (0,45 mMol) Formamidinsulfonsäure ((H₂N)₂ ⁺C-SO₂-) zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 100°C erhitzt, danach wurde durch HPLC gezeigt, daß sie 48% Cimetidin enthielt.
Beispiel 14 (Desoxidationsstufe) Cimetidin
2,00 g (7,5 mMol) der Verbindung IVb wurden in 40 ml 2-Ethoxyethanol gelöst und es wurden 2,70 g (21,9 mMol) Trimethylammoniumsulfinat zugegeben und die Mischung wurde 15 min lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend zeigte die HPLC-Analyse die Gegenwart von 72% Cimetidin an, von dem 1,30 g (69%) isoliert werden konnten.
Beispiel 15 Cimetidin
Die Verbindung Vb wurde analog zu dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren desoxygeniert, wobei man Cimetidin erhielt.
Beispiel 16 (Desoxidation der Verbindung V vor der Entfernung der Benzylgruppe N-Cyano-N′-methyl-N″-[2-[[(1-benzyl-5-methyl-imidazol-4- yl)methyl]thio]ethyl]guanidin (A)
7,2 g (20 mMol) N-Cyano-N′-methyl-N″-[2-[[(1-benzyl-3- oxido-5-methyl-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin (V) wurden mit 1,7 M Trimethylamin-Schwefeldioxid in 24 ml Ethanol 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurden die Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt (6,2 g, 91%), F. 178-179°C.
Analyse für C₁₇H₂₂N₆S:
gef. (ber.): C 59,53 (59,62), H 6,55 (6,48), N 24,43 (24,54), S 9,41 (9,36).
Die ¹H-NMR und ¹³C-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 17 (Desoxidation der Verbindung IVa vor der Entfernung der Benzylgruppe) N-Cyano-N′-methyl-N″-[2-[[(1-benzyl-4-methyl-imidazol-5-yl)- methyl]thio]ethyl]guanidin (B), Verfahren I
17,9 g (50 mMol) N-Cyano-N′-methyl-N″-[2-[[(1-benzyl-3- oxido-4-methyl-imidazol-5-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin (IVa) wurden mit 1,7 M Trimethylamin-Schwefeldioxid in 60 ml Ethanol 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurden die Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt (14,9 g, 87%), F. 173 bis 175°C.
Analyse für C₁₇H₂₂N₆S:
gef. (ber.): C 59,81 (59,62), H 6,44 (6,48), N 24,83 (24,54), S 9,42 (9,36)
Die ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 18 (B) Verfahren II
3,58 g (10 mMol) der Verbindung IVa wurden in 50 ml Methanol gelöst und es wurden 0,36 g 5% Palladium auf Kohle zugegeben. Die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt.
Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, zu dem Rückstand wurden 60 ml Aceton zugegeben und es wurde zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt (3,05 g, 89%), F. 172-175°C.
Beispiel 19 (Entfernung der Benzylgruppe) N-Cyano-N′-methyl-N″-[2-[[(4-methyl-imidazol-5-yl)-methyl]- thio]ethyl]guanidin (Cimetidin)
274 g (0,80 Mol) der Verbindung B wurden in 1200 ml flüssigem Ammoniak suspendiert. Es wurden 40,0 g (1,74 Mol) Natrium zugegeben, danach wurden 93,1 g (1,74 Mol) Ammoniumchlorid, gelöst in 400 ml Wasser, zugegeben. Das überschüssige Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Die resultierende Suspension wurde filtriert. Der Niederschlag wurde getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt (185 g, 92%), F. 138-141°C. Die HPLC zeigte eine Reinheit von 97% an.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-alkylthioimidazolen der allgemeinen Formel worin Alk¹ eine Alkylengruppe und Alk² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel worin X eine abspaltbare Gruppe und einer der Substituenten A und B NOH und der andere 0 oder NOH bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt worin Alk¹ und Alk² die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel die anschließend einem Ringschluß unterworfen wird durch Behandlung mit Formaldehyd oder einem Formaldehyddonor oder Gemischen von Formaldehyd oder Formaldehyddonoren und Ammoniak oder einem Ammoniakdonor oder mit Reagentien der allgemeinen FormelYN=CH₂worin Y H oder eine Benzylgruppe bildet, unter Bildung von die
  • a) selektiv reduziert werden mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, falls Y eine Benzylgruppe ist, unter Bildung der Mono-N-oxide der Formel und Desoxygenieren dieser Verbindungen, die im Gleichgewicht mit ihren entsprechenden N-Hydroxy-Tautomeren vorliegen, mit Trialkylamin-Schwefeldioxid-Komplexen, Formamidinsulfinsäure oder Wasserstoff in der Anwesenheit eines Metallkatalysators; oder
  • b) desoxygeniert werden mit Trialkylamin-Schwefeldioxid-Komplexen, Formamidinsulfinsäure oder Wasserstoff in der Anwesenheit eines Metallkatalysators unter Bildung von die selektiv reduziert werden mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, falls Y eine Benzylgruppe ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Halogen, Acyloxy oder Tosyloxy oder NR₃ bedeuten, worin R Alkyl darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Alk¹ CH₂CH₂ und Alk² CH₃ bedeuten.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel worin einer der Substituenten A und B NOH und der andere O oder NOH bedeuten.
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