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Beschreibung
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Die Erfindung bezieht sich auf ein neues wertvolles Verfahren zur
Herstellung von 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl) thiomethyl7imidazol der Formel
Imidazolderivate der obigen Formel (3) besitzen eine wichtige Verwendung als Zwischenstufe
bei der Synthese von Cimetidin, das ein wichtiges Arzneimittel der Formel (4) ist:
Cimetidin der obigen Formel (4) ist als Histamin-H2-Akzeptorinhibitor wirksam und
besonders wertvoll bei der medizinischen Behandlung von Magen- und Darmgeschwüren.
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Das erfindungsgemäß angestrebte 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethylgimidazol
wurde bereits hergestellt, aber ausschließlich durch Umsetzen von 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol
mit Cysteamin (vgl. JA-OS 42661/1972).
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In jüngerer Zeit jedoch ist ein weiteres Verfahren entwickelt worden,
wonach 4-Methyl-5-f(2-aminoäthyl) thiomethyljimidazol
aus 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol
und 2-Aminoäthanthiolschwefelsäure synthetisiert wird (vgl. JaPanische Patentanmeldung
159895/1978).
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Das bei dem früheren Verfahren verwendete Cysteamin jedoch unterliegt
der Oxidation durch Luft. Außerdem sind bei dem früheren Verfahren die Verunreinigung
mit Nebenprodukten und geringe Ausbeuten unvermeidlich. Das letztere Verfahren hat
den ernsthaften Nachteil, daß die sehr mühsame Abtrennung der als Nebenprodukt anfallenden
Schwefelsäure unerläßlich ist.
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Aufgabe der Erfindung ist es, die ernsten Nachteile beider Verfahren
zu überwinden. Nach intensiven Untersuchungen mit dem Zweck der Erlangung einer
anstelle von Cysteamin oder 2-Aminoäthanthiolschwefelsäure verwendbaren Ausgangsverbindung
wurde nun gefunden, daß sich 2,2-disubstituiertes Thiazolidin der obigen Formel
(2) für diesen Zweck eignet.
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Damit ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethyl7-imidazol gemäß folgender Reaktionsfolge:
worin R1 und R2 jeweils eine Alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten oder R1 und R2 zusammen
einen Ring bilden.
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Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial eingesetzten 2,2-disubstituierten
Thiazolidine sind durch Luft schwer oxidierbar, da das Schwefelatom in Form der
Thioäther-Bindung vorliegt. Ein bei der Umsetzung nebenbei entstehendes Keton kann
durch Einengen bei Unterdruck leicht entfernt werden. Die 2,2-disubstituierten Thiazolidine
können als Ausgangsverbindung in sehr vorteilhafter Weise eingesetzt werden, da
ein Verfahren zur Herstellung der 2,2-disubstituierten Thiazolidine aus Monoäthanolamin-H-ydrogensulfat,
einem Keton und einem Hydrogensulfid bei geringen Kosten in jüngerer Zeit entwickelt
worden ist (vgl. die JA-PA 158130/1979). Auch wurde gefunden, daß im Stand der Technik
als Ausgangsmaterial eingesetztes Cysteamin leicht durch Hydrolyse des 2,2-disubstituierten
Thiazolidins erhalten werden kann (vgl. die Japanische Patentanmeldung 83922/1979)
Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann die obige Hydrolysestufe entfallen, während
das 2,2-disubstituierte
Thiazolidin als Ausgangsmaterial anstelle
von Cysteamin eingesetzt wird. Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältlichen
Wirkungen sind nicht nur auf die Leistungssteigerung durch Weglassen dieser Stufe
beschränkt, sondern es wird eine Ausbeutensteigerung oder Qualitätsverbesserung
herbeigeführt. So sind die Auswirkungen recht bemerkenswert.
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Durch die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Nachteile
der herkömmlichen Verfahren überwunden werden.
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Es wurde gefunden, daß die Umsetzung des 2,2-disubstituierten Thiazolidins
mit 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol selbst in wasserfreiem Eisessig ausreichend
abläuft.
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Nach dieser Feststellung wird das 2,2-disubstituierte Thiazolidin
mit 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol umgesetzt, wodurch der Ring geöffnet wird.
So kann man sagen, daß die erfindungsgemäße Umsetzung ganz entschieden eine neue
chemische Reaktion ist.
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Die erfindungsgemäße Umsetzung ist überraschenderweise keine Hydrolysereaktion.
Sie unterscheidet sich grundlegend von dem Verfahren, bei dem das 2,2-disubstituierte
Thiazolidin einmal in Cysteamin umgewandelt und dann mit Imidazol umgesetzt wird.
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Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann das 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol
in Form seines Salzes mit beispielsweise
einer Mineralsäure oder
die freie Base mit dem 2,2-disubstituierten Thiazolidin in Form der freien Base
oder eines Salzes mit z.B. einer Mineralsäure umgesetzt werden.
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Als 2,2-disubstituierte Thiazolidine können weithin z.B. 2,2-Dimethylthiazolidin,
2-Methyl-2-äthylthiazolidin, 2-Methyl-2-isobutylthiazolidin, Spirocyclohexan-1,2'-thiazolidin
und 2-Methyl-2-phenylthiazolidin verwendet werden. Unter diesen sind 2,2-Dimethylthiazolidin
und 2-Methyl-2-äthylthiazolidin besonders bevorzugt.
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Als Lösungsmittel können saure Lösungsmittel allgemein bei der organischen
Synthese verwendet werden. Unter diesen sind Essigsäure und Halogenwasserstoffsäuren
besonders bevorzugt.
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Die Reaktionszeit, die in Abhängigkeit von den anderen Bedingungen
variiert, liegt gewöhnlich bei 1 bits'10 h.
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Nach beendetet Reaktion wird das Produkt unter vermindertem Druck
zur Trockne eingeengt und in Isopropylalkohol oder Aceton dispergiert. Die anfallende
Dispersion wird gekühlt und filtriert, um 4-Methyl-5-f(2-aminoäthyl)thiomethylgimidazol-Dihydrohalogenid
zu erhalten.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele
für die Cimetidin-Synthese weiter veranschaulicht.
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Beispiel 1 4,5 g 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol-Hydrochlorid und
4,6 g 2,2-Dimethylthiazolidin-Hydrochlorid wurden in 25 cm3 Essigsäure gegeben.
Es wurde 2 h unter Rückfluß umgesetzt. Essigsäure wurde unter vermindertem Druck
entfernt. 50 cm3 Isopropylalkohol wurden zum Rückstand gegeben, um eine Dispersion
zu erhalten. Die Dispersion wurde gekühlt, filtriert und zu 5,9 g (81,2 % Ausbeute)
4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-thiomethylSimidazol-Dihydrochlorid, weiße Kristalle,
getrocknet. Das Produkt fiel mit einem Bezugs standard bei der Dünnschichtchromatographie
und im IR-Spektrum zusammen.
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Beispiel 2 4,5 g 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol-Hydrochlorid und
5,0 g 2-Methyl-2-äthylthiazolidin-Hydrochlorid wurden zu 25 cm³ Essigsäure gegeben.
Es wurde 2 h unter Rückfluß umgesetzt. Essigsäure wurde unter vermindertem Druck
abgezogen.
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Nach dem Dispergieren in 50 cm3 Isopropylalkohol und dem anschließenden
Kühlen, Filtrieren und Trocknen wurden 5,9 g (81,2 % Ausbeute) 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethyl7-Dimidazol-Dihydrochlorid,
weiße Kristalle, erhalten.
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Das Produkt fiel mit dem Bezugsstandard bei der Dünnschichtchromatographie
und im IR-Spektrum zusammen.
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Beispiel 3 4,5 g 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol-Hydrochlorid und
5,9 g 2-Methyl-2-isobutylthiazolidin-Hydrochlorid wurden in 80 cm3 konzentrierte
Salzsäure gegeben. Es wurde 2 h unter Rückfluß umgesetzt. Unter vermindertem Druck
wurde genügend Wasser abgezogen. Nach dem Dispergieren in 50 cm3 Isopropylalkohol
und dem anschließenden Kühlen, Filtrieren und Trocknen wurden 4,7 g (64,8 % Ausbeute)
4-Methyl-5-f(2-aminoäthyl)-thiomethylgimidazol-Dihydrochlorid, weiße Kristalle,
erhalten.
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Das Produkt fiel mit dem Bezugs standard bei der Dünnschichtchromatographie
und im IR-Spektrum zusammen.
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Beispiel 4 4,5 g 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol-Hydrochlorid und
5,8 g Spirocyclohexan-1,2'-thiazolidin-Hydrochlorid wurden in 60 cm3 48%ige Bromwasserstoffsäurelösung
gegeben. Es wurde 2 h unter Rückfluß umgesetzt. Unter vermindertem Druck wurde genügend
Wasser abgezogen. Nach dem Dispergieren in 50 cm3 Aceton und anschließendem Kühlen,
Filtrieren und Trocknen wurden 5,4 g (74,4 % Ausbeute) 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethylgimidazol-Dihydrochlorid,
weiße Kristalle, erhalten. Das Produkt fiel mit dem Bezugsstandard bei der Dünnschichtchromatographie
und im IR-Spektrum zusammen.
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Beispiel 5 4,5 g 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol-Hydrochlorid und
5,4 g 2-Methyl-2-phenylthiazolidin wurden zu 80 cm3 konzentrierter Salzsäure gegeben.
Es wurde 2 h unter Rückfluß um gesetzt. Unter vermindertem Druck wurde genügend
Wasser abgezogen. Nach dem Dispergieren in 50 cm³ Aceton und anschließendem Kühlen,
Filtrieren und Trocknen wurden 4,7 g (64,8 % Ausbeute) 4-Methyl-5-(2-aminoäthyl)
thiomethyljimidazol-Dihydrochlorid, weiße Kristalle, erhalten.
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Das Produkt fiel mit dem Bezugs standard bei der Dünnschichtchromatographie
und im IR-Spektrum zusammen.
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Bezugsbeispiel 4-Methyl-5-1(2-aminoäthyl) thiomethvljimidazol 4,6
g 2-Methyl-2-äthylthiazolidin-Hydrochlorid wurden zu 30 cm3 Essigsäure gegeben.
4,5 g 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol-Hydrochlorid wurden zugesetzt und das Ganze
10 h unter Rückfluß umgesetzt. Essigsäure wurde unter verminder-3 tem Druck abgezogen.
Nach dem Dispergieren in 50 cm Isopropylalkohol und dem anschließenden Kühlen, Filtrieren
und Trocknen wurden 7,0 g (95,9 % Ausbeute) 4-Methyl-5-((2-aminoäthyl) thiomethyljimidazol-Dihydrochlorid,
weiße Kristalle, erhalten.
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Das Produkt fiel mit dem Bezugsstandard bei der Dünnschichtchromatographie
und im IR-Spektrum zusammen.
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N-Cyano-N -12- ( (4-methyl-5-imidazol)methylthio) äthyl7-O-äthylisoharnstoff
4,9 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethylZimidazol-Dihydrochlorid, wie oben erhalten,
wurden mit einer Lösung mit 40 cm Wasser, 2,8 g Kaliumcarbonat, 2,9 g O-Äthyl-S-methylcyanothioimidocarbonat
und 40 cm3 Xthanol versetzt. Die Umsetzung erfolgte 2 h bei 600C. Äthanol wurde
unter vermindertem Druck abgezogen, der Rest wurde gekühlt, filtriert und zu 4,8
g (89,7 % Ausbeute) N-Cyano-N'-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)äthyl7-O-äthylisoharnstoff,
weiße Kristalle, getrocknet.
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Das Produkt fiel mit dem Bezugs standard bei der Dünnschichtchromatographie
und im IR-Spektrum zusammen.
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N-Cyano-N'-methyl-N"-S2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)-äthylguanidin
(Cimetidin) 4,0 g N-Cyano-N'-E2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)äthyl7-O-äthylisoharnstoff
wurdenmit 45 cm3 Äthanol und 45 cm3 Wasser und dann mit 56 cm3 40%iger wässrigerMonomethylaminlösung
unter Kühlen auf unter 5 0C mit Eis versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter
Kühlung gerührt und dann unter
vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
Der anfallende Feststoff wurde mit 20 cm Acetonitril versetzt. Nach dem Kühlen,
Filtrieren und Trocknen wurden 3,0 g (78,9 % Ausbeute) Cimetidin, d.h. N-Cyano-N'
-methyl-N"-[2-( (4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)-äthylguanidin, erhalten.
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Das Produkt fiel mit dem Bezugs standard bei der Dünnschichtchromatographie
und im IR-Spektrum zusammen.